乳腺科

乳腺Paget’s病是一種少見的乳頭乳暈區(qū)的惡性腫瘤，國外報道此病患者約占所有乳腺癌患者的1%-4%[1-3]，國內比例略低。2005年美國新發(fā)乳腺癌患者211,240例，其中乳腺Paget’s病患者僅有11,000例。男性亦可發(fā)病，但較罕見。Velpeau于1856年第一次報道了乳頭乳暈的濕疹樣病變以及隨后出現的乳腺其它區(qū)域的癌[4]，1874年Sir James Paget對其進行了具體的精確的描述，“乳頭呈紅色的細顆粒狀的表面猶如表皮剝脫的改變，極像急性的蔓延的濕疹，…隨后一年內或最多兩年內出現乳腺實質癌”，并由此而得名[5]。乳腺Paget’s病臨床上以腫瘤在乳頭及乳暈區(qū)表面的浸潤生長為特征，組織學上則以表皮內出現腫瘤細胞為特征，細胞多巨大、呈圓或卵圓形、胞質豐富透明，核深染有空泡，核仁明顯[6]。伴發(fā)乳腺實質癌是Paget重點描述的，在最近的大部分研究中，其發(fā)生率在67%-100%之間，絕大多數在90%以上[2,7-11]。乳腺Paget’s病目前在組織發(fā)生、臨床診斷、治療及預后相關因素等方面仍存在較大爭議。1. 病因與病理：關于乳腺Paget’s病的組織發(fā)生現存兩種理論。親表皮論認為Paget’s細胞是由導管原位癌或浸潤性導管癌細胞自深部乳腺實質遷移至乳頭表皮的。而原位轉化論則認為作為癌細胞的乳頭上皮內的Paget’s細胞的產生與任何乳腺實質的病變過程無關，是由乳頭內的角化細胞轉化而來。在上個世紀，親表皮論一直占據主要地位。由Paget對此病進行的具體描述可以看出，伴發(fā)乳腺實質癌是乳腺Paget’s病的重要臨床特征，近期研究也證明其發(fā)生率多在90%以上，這是親表皮論最重要的臨床依據。而Paget’s細胞與乳腺導管癌細胞在細胞形態(tài)、免疫組化及基因表達的一致性則為其奠定了重要的理論基礎[12-14]。1927年，Muir進行組織學觀察，發(fā)現乳頭表皮內的Paget’s細胞與乳腺導管內的癌細胞相似，提出作為腫瘤細胞的Paget’s細胞是由乳腺實質內導管癌的癌細胞游走到乳頭表皮下而形成的[15]。免疫組化及基因表達方面的研究亦支持此觀點。Nadji等人對乳腺Paget’s病做CEA分布的研究，證實Paget’s細胞與其實質中乳腺癌細胞的CEA分布一致[16]。其后Kirkham等人做乳脂球膜抗原研究，證明Paget’s細胞為惡性導管上皮細胞[17]。Wei Fu等人對14例患者進行了c-erbB-2, p53, Ki-67, Cyclin D1, Bcl-2,ER,PR的檢測，發(fā)現c-erbB-2, Ki-67, Cyclin D1陽性率極高，其余陽性率較低，并且其與深部乳癌的表達一致[18]，并且Paget’s細胞及實質中的乳癌neu基因產物呈陽性[19]，此均證明了Paget’s細胞的來源。另外還有研究證實了其可能的遷移途徑。Kien T等人對30例乳腺Paget’s病患者及10例乳腺癌患者的組織病理標本進行了大規(guī)模切片觀察，發(fā)現30例Paget’s病患者僅有5例其乳頭與深部乳癌之間沒有聯系，其余均由深部乳癌沿乳管呈連續(xù)或間斷播散至乳頭，另外10例乳腺癌患者中有2例癌腫經乳管播散至乳暈，在以上切片中還發(fā)現毛細淋巴管及血管中有癌細胞存在[20]。De Potter等人經研究推斷Paget’s細胞在表皮內的擴散可能受表皮角化細胞產生的一種趨化因子介導，此因子依靠neu蛋白產物起作用[21]。Vera R等人證實了De Potter等人的推斷，發(fā)現正常的乳頭上皮角化細胞可以產生并釋放一種致病因子叫Heregulin-a,其可與Paget’s細胞表面的HER2/NEU受體結合，包括HER3和HER4等類似受體，從而引起Paget’s 細胞的趨化作用，從深部乳癌遷移至乳頭表面[22]。Ellis PE等人檢測到大部分患者Paget’s細胞中PD-ECGF/ TP表達升高，暗示其經血行轉移的可能[23]。根據以上病理檢查結果，我們可推測深部乳癌累及乳頭表皮的途徑可能有：① 沿乳腺導管向上侵犯累及表皮；② 乳癌直接累及表皮；③ 沿堵塞之淋巴管逆行播散到表皮；④ 沿血管逆行播散至表皮。盡管親表皮論對乳腺 Paget’s 病的組織發(fā)生作出了合理的解釋，但臨床及病理出現的某些特殊的情況，其不能給予滿意的答復。雖然乳腺 Paget’s 病約有90%以上伴發(fā)乳腺實質癌，但少數仍只出現乳頭的濕疹樣變化，乳腺實質無論是臨床觸診還是病理切片均未發(fā)現導管原位癌或浸潤癌，或雖有導管癌但病理切片上與乳頭部病變缺少連續(xù)性。因此誕生了原位變換論，認為乳腺Paget’s病起源于乳頭表皮的角化細胞或由黑色素細胞轉化而來，與是否有乳腺實質病變無關。Paone等報道的50例乳腺 Paget’s 病患者中，有6例經多次切片未發(fā)現乳腺深部的癌與乳頭 Paget’s 病有解剖學上的聯系，其中有1例先天乳頭缺如的患者乳腺 Paget’s病發(fā)生在乳暈部，其乳房深部的癌未見經導管累及到表皮的解剖學相關性[24]。Kien T 等人在其研究中亦發(fā)現5例患者乳頭病變與深部乳癌之間無解剖學聯系[20]。由以上兩種觀點，我們可推斷乳腺Paget’s病可能是一種多中心獨立原發(fā)的腫瘤，乳腺深部的實質癌與乳頭Paget’s病兩者互相獨立，可因腫瘤的對外浸潤而顯示似有解剖學上的連續(xù)性。2. 診斷：任何一種乳腺疾病我們均可從臨床表現、影像學及病理學三個方面對其進行綜合判斷，乳腺Paget’s病的診斷也不例外，但要求我們必須三方面相互結合，并以病理學診斷為金標準。2.1 臨床表現乳腺Paget’s病好發(fā)于中老年女性，發(fā)病年齡40-60歲，國內文獻報道平均發(fā)病年齡在50歲左右[25]，國外與之類似，均較乳腺癌的發(fā)病年齡晚。從初有臨床癥狀至患者就診間隔平均為兩年，大部分患者因自覺癥狀似良性病變而延誤診治時間。男性亦可患此病，其臨床及組織學行為與女性無顯著差異。乳腺Paget’s病早期常表現為乳頭乳暈區(qū)的感覺異常，如瘙癢及燒灼感，可有乳頭溢液，常為血性。后皮膚漸粗糙，糜爛如濕疹樣，進而形成潰瘍，有時覆蓋黃褐色鱗屑樣痂皮，揭去痂皮后呈紅色肉芽面及有少量滲出物，最終乳頭及乳暈遭破壞，病變開始向周圍發(fā)展累及乳腺皮膚。當病變向深處擴展時，乳頭開始內陷、破壞以致消失。雖有90%以上的乳腺Paget’s病患者伴發(fā)乳腺實質癌，但僅有約50%的患者可臨床觸及腫塊[26]，腫塊多質硬，邊界欠清，表面不光滑，活動差，似乳腺浸潤性癌的臨床表現，常伴有腋窩淋巴結的腫大。雙側同時發(fā)病的極為少見。2.2 影像學乳腺彩超可作為乳腺Paget’s病患者是否有乳腺實質病變的篩選檢查，乳腺腫塊常表現為低回聲的實性腫塊，視腫塊的具體性質不同，表現稍有差別。用于診斷乳腺疾病的最常見的影像學手段為乳腺鉬鈀照相，但其在乳腺Paget’s病診斷中的意義尚存爭議。有資料顯示乳腺Paget’s病患者的鉬鈀照相檢查結果正常的比率為2.5%-100%[27-33]（見表1）。不同機構研究數值差距較大，各作者對X線檢查的意義亦持較大分歧。我們認為由于乳腺Paget’s病伴發(fā)乳腺實質癌的比率達90%以上，并且臨床可觸及腫塊的患者即可達50%以上，因此建議常規(guī)行乳腺鉬鈀照相進行輔助診斷或活檢定位。乳腺Paget’s病的X線表現及可能的病理基礎可歸納為以下兩點：1. 乳頭乳暈的改變：(1)乳頭乳暈皮膚增厚。其病理基礎為乳頭乳暈皮膚水腫；腫瘤細胞直接浸潤；腫瘤細胞沿淋巴管播散。(2)乳頭凹陷。一般都伴有乳暈后或深部乳房內腫塊，因癌巢周圍纖維結締組織收縮造成乳頭凹陷。(3)乳頭乳暈皮膚鈣化。2.乳房內改變：(1)邊緣不規(guī)則、形態(tài)各異的腫塊，伴有或不伴有砂礫樣鈣化。(2)成簇、成片或沿輸乳管形成一束砂礫樣鈣化。(3)結構紊亂。這些表現既可單獨存在，亦可同時出現[29]。近年有學者開始利用MRI進行乳腺Paget’s病的影像學診斷，尤其對臨床上未觸及腫塊，乳腺X線檢查陰性的，擬進行保乳治療的患者。 乳腺Paget’s病行乳腺X線檢查正常比率列表正常比率患者數目Egan[27]2.5%41蔡豐等[29]12.5%8Sawyer et al.[30]29%17Ceccherini AF et al . [31]44%27Ikeda et al. [32]50%34Dixon et al.[33]62%34Edeikin[28]100%92.3 病理學診斷組織學檢查是乳腺Paget’s病診斷的金標準。包括術前的刮片、印片或空芯針活檢檢查，術中的快速冰凍病理，術后的常規(guī)病理及其各種分子生物學標記物的檢測。其中術前、術中及術后所進行的細胞學及病理學檢查其診斷標準均是在顯微鏡下找到Paget細胞。鏡下Paget細胞多巨大、呈圓或卵圓形、胞質豐富透明，似氣球樣；核大深染有小空泡，呈圓或卵圓形，核仁明顯。各種特征均似腺上皮細胞。術中術后病理檢查除可在乳頭表皮內找到成群的Paget細胞之外，還可觀察到乳腺實質病變與乳頭Paget’s病的解剖學關系。有的學者還通過對Paget細胞累及表皮所引起的表皮變化將乳腺Paget’s病分為兩型：一種表皮呈現增生樣改變，真皮內大量漿細胞及淋巴細胞浸潤稱增生型。另一種表皮出現萎縮，真皮內少見漿細胞及淋巴細胞稱萎縮型[34]。由于免疫組化技術的發(fā)展，越來越多的分子生物學標記物被檢測并且用到乳腺Paget’s病的診斷、治療方法的選擇及預后判斷上。這些標記物有c-erbB-2, p53, Ki-67, Cyclin D1, Bcl-2,ER,PR, AR,EMA等，其中c-erbB-2,Ki-67,Cyclin D1,AR,EMA陽性率很高，EMA可證明病變是上皮性的來源，c-erbB-2,Ki-67,Cyclin D1,AR則常暗示腫瘤侵襲性高，預后不良。p53,Bcl-2,ER,PR陽性率較低，但它們陽性卻常顯示腫瘤預后良好[18]。至于這些標記物的具體意義還需進一步的研究。2.4 鑒別診斷乳腺Paget’s病由于臨床表現復雜，發(fā)病又少，極易漏診誤診，需與以下乳腺疾病鑒別：乳頭濕疹與接觸性皮炎；Bowen’s病；黑色素瘤。1. 乳頭糜爛性Paget’s病易與乳頭濕疹或接觸性皮炎混淆。一般濕疹觸之軟，邊緣不硬，而Paget’s病的表皮內因癌細胞浸潤，使皮膚變硬，邊緣陡峭。接觸性皮炎常為雙側性，常有明顯的致敏原，且以老年婦女多見，最終均靠病理組織活檢鑒別。2. Bowen’s病(即皮膚原位癌)：乳房Paget’s病皮膚呈慢性濕疹樣改變，皮膚原位癌則皮膚粗糙、質硬，隆起或顆粒狀斑塊。Paget’s病表皮內癌細胞浸潤，有時很象上皮內癌或Bowen’s病。但Paget細胞是在鱗狀上皮之間， 呈單個散在， 聚積成群或偶爾圍成腺樣結構。Bowen’s病是由大片瘤細胞構成，且常伴有結構不良或間變的鱗狀細胞。3. 當Paget細胞漿內含有大量黑色素時，應與類濕疹樣癌的原位黑色素瘤相鑒。 Paget’s病病程長，發(fā)展緩慢、皮膚似慢性濕疹，而原位黑色素瘤臨床上似色素痣， 病程短，常在一年內即出現潰瘍或出血等變化。鏡下Paget’s病基底部之Paget細胞與導管癌的癌細胞相似，常被擠壓變?yōu)楸馄降幕准毎c真皮分開，其下方為導管癌。而原位黑色素瘤之瘤細胞位于真皮上，真皮常有浸潤現象。3. 治療：乳腺Paget’s病的治療方法應是以手術治療為主[36]，輔以術后的放療、化療及內分泌治療的綜合治療。手術方式包括乳腺癌改良根治術、單純乳房切除術及保乳手術。具體方法的選擇與是否伴發(fā)乳腺實質癌、實質癌的性質及腋窩是否有腫大淋巴結相關。最常用的術式為單純乳房切除術，適用于臨床觸及乳腺腫塊，乳腺X 線有陽性表現，腫塊術中快速冰凍病理為導管原位癌的患者，若術中病理伴發(fā)癌為浸潤性導管癌或直徑較大的導管原位癌時，應行乳腺癌改良根治術[35,36]。行改良根治術時，對于淋巴結的清掃范圍亦有爭論，有學者認為若前哨淋巴結活檢未發(fā)現轉移癌可單純清掃I組腋淋巴結，否則常規(guī)清掃三組淋巴結。術后如需放化療，可參照乳腺癌的放化療方案。病變手術由于較好的保留了患者患側乳房的外觀，近年來越來越受到重視。適用于病變只累及乳頭乳暈區(qū)，臨床乳房無可觸及的腫塊，乳腺X 線檢查未見異常的患者，最近有人將伴發(fā)腫塊在乳頭周圍50px以內的患者亦列入此手術范圍。手術將乳頭病變區(qū)或乳頭、周圍受累區(qū)域及可能含腫塊在內的乳腺組織完整切除，術后常輔以全乳的放射治療，并對乳頭乳暈區(qū)或腫瘤床追加劑量[35-37]。Kawase等人對104例乳腺Paget’s病手術患者（92例行乳房切除術，12例行病變切除手術）進行了長達10年的隨訪，發(fā)現兩種術式在局部控制及總生存率間無統計學差異[38]。Marshall等人對36例病變切除手術后的乳腺Paget’s病患者進行了長達15年的隨訪，證明了該手術后患者預后良好，其5,10,15年的無病生存率均為97%，5年總生存率為93%，10,15年為90%[39]。除手術之外，對于僅有乳頭乳暈病變的患者還可行保乳手術，即行單純的放射治療，亦可獲得滿意的療效。Bulens等人對13例符合條件的患者僅行放射治療，中位隨訪期52個月，未發(fā)現有局部復發(fā)及遠處轉移的患者[40]。此亦奠定了放射治療在乳腺Paget’s病治療中的地位。隨著手術范圍的不斷縮小，要求我們術前體格檢查務必細致，以免造成對某些特殊患者的治療不足或過度治療。術后是否行內分泌治療還需參照激素受體的表達狀況。藥物及選擇原則與乳腺癌治療相同。4. 預后：乳腺Paget’s病僅有乳頭乳暈變化時是乳腺癌中預后最好的一種，但當其伴發(fā)乳腺實質癌時，其預后則受多種因素影響。我們對近幾十年來有關對乳腺Paget’s病預后影響因素所進行的研究進行了總結，并歸納了其可能的預后影響因素（表2）。從表中可以看出術前臨床是否可以觸及明顯的乳房腫塊是影響預后的關鍵因素，其中可以觸及明顯腫塊的患者大部分腫塊性質為浸潤性導管癌，并且腋淋巴結陽性。術后腫塊的性質與腋淋巴結是否轉移也是重要的預后影響因素。楊名添等人還發(fā)現腫塊有無乳頭下浸潤的患者5，10年生存率亦存在明顯差異，結果具統計學意義。Kothari等人進行的研究中，除證明腫塊為導管原位癌及腋淋巴結陰性預后良好以外，還將40例伴發(fā)乳腺浸潤性導管癌的患者（c-erbB-2陽性率82.5%）與120浸潤性導管癌不伴乳腺Paget’s病的患者相比較，10年生存率分別為49%與64%。再將其與40例在年齡、腫塊大小、分級、淋巴結及c-erbB-2狀況相匹配的乳腺浸潤性導管癌做比較，發(fā)現10年總生存率相當。因此得出結論：浸潤性導管癌伴或不伴乳腺Paget’s患者生存率上的差別緣于c-erbB-2的高表達。2005年Kawase等人綜合既往可能影響預后的因素對104例乳腺Paget’s病患者進行分組并行單因素分析發(fā)現，年齡小于60歲，分期大于II期，淋巴結陽性，腫塊為浸潤性，或者術前可觸及腫塊的患者疾病相關10年生存率減低，復發(fā)率升高，均有統計學意義。乳腺Paget’s病預后影響因素的研究例數分組情況觀察指標(5年,10年生存率)Salvadori(1976)[42]91腋淋巴結(+)腋淋巴結(--)38% 22%92% 82%Paone(1981)[10]50腋淋巴結(+) 22% 9.9%Freund(1977)[43]29臨床可及乳腺腫塊,其中腋淋巴結(+)占50%臨床未及乳腺腫塊,其中腋淋巴結(+)占10.5%40% 33%94% 91%Kollmorgen(1998)[44]6830例臨床可及乳腺腫塊腋淋巴結(+)占57%38例臨床未及乳腺腫塊腋淋巴結(+)占16%42個月(中位生存期)126個月(中位生存期)Liu N(2000)[45]34臨床可及乳腺腫塊其中腋淋巴結(+)占52.6%臨床未及乳腺腫塊其中腋淋巴結(+)占26.7%60.5%,53.8%,53.8%(20年)93.1%,78.1%,67%(20年)Shye Ming(2001)[46]31臨床可及乳腺腫塊19例,其中腋淋巴結(+)占84%,腫塊為浸潤性導管癌73%臨床未及乳腺腫塊12例,其中腋淋巴結(+)占50%,腫塊非浸潤性導管癌8%94% (5年生存率)19% (5年生存率)Kothari(2002)[47]70腫塊為浸潤性導管癌40例,其中腋淋巴結(+)23例,腋淋巴結(--)17例腫塊為原位導管癌29例26% , 76%(10年生存率)導管原位癌預后好楊名添等(2004)[48]45有,無乳腺腫塊乳頭下有,無浸潤有,無腋淋巴結53.8%36.4%,95.5%78.6%69.6%43.8%,100%88.9%50.0%25.0%,92.0%76.5%Kawase(2005)[39]104對患者進行10年隨訪,進行單因素分析年齡,分期;腋淋巴結,腫塊性質或臨床是否可及腫塊綜上，乳腺Paget’s病在僅有乳頭乳暈區(qū)變化時預后較好，但一旦出現乳房腫塊，無論術前是否可觸及，預后均隨之變差，其原因可能為大部分乳腺Paget’s病患者病變中c-erbB-2的高表達。

濟南市婦幼保健院是集醫(yī)療、教學、科研和預防保健于一體的濟南市唯一一家三級甲等婦幼保健醫(yī)院，是濟南市及周邊地市大多數女性及兒童就醫(yī)及保健查體的首選醫(yī)院。其乳腺病診療中心正式組建于2014年1月，其前身是由有10余年歷史的乳腺外科擴展而來，自成立以來，始終堅持“以病人為中心”的服務宗旨，堅持人性化的服務理念和個性化的診療特色，目標打造成濟南市乳腺專業(yè)的龍頭科室。隨著科室知名度的提高，住院患者的增加，能選擇合適的時間入院手術和更舒適的住院環(huán)境變得越來越困難。為了更好的滿足不同住院患者對診治及住院環(huán)境的要求，能讓患者“任性”的入院診療，我們中心在醫(yī)院領導的大力支持下，擬于2015年11月中旬起運行“1+1+1”病房及周末病房（周五-周日），住院時間均為3天，不但可以縮短患者的入院等待時間及住院時間，還大幅降低了患者的住院費用及日?；ㄙM，并可與其他患者一樣享受醫(yī)保報銷，實實在在的減輕了患者的經濟負擔，更重要的是讓患者享受到了更具人性化的就醫(yī)體驗，有種我來醫(yī)院我做主的感覺。兩種病房類型目前主要針對乳腺良性病變患者，如乳腺纖維腺瘤、脂肪瘤等；住院流程：門診就診時預約住院日期并于病房登記→按時入院辦理手續(xù)→第1天行術前及相關檢查→第2天手術或化療→第3天觀察及對癥處理→出院并報銷結算。

哺乳期乳房膿腫，是女性哺乳期的常見疾病，其成因多以哺乳期乳腺炎為誘因，在治療過程中因為抗炎不及時或細菌耐藥、按摩推拿手法暴力等原因所致。臨床多表現為乳腺炎經治療后乳房紅腫不減輕反加重，持續(xù)多日高熱不退，乳房腫塊逐漸增大并出現跳痛等典型癥狀，亦有一過性高熱后出現難以消退的乳房腫塊等不典型癥狀。配合乳腺B超多較易診斷。哺乳期乳房膿腫是女性哺乳期最常見、最嚴重的病癥之一，處理不當會導致乳房變形、皮膚瘢痕殘留及停止哺乳等嚴重后果。不僅對女性乳房的外觀及產生巨大影響，而且使許多患者失去母乳喂養(yǎng)的機會，產生明顯的愧疚感及抑郁情緒。我院作為山東省少數三甲級別的婦幼保健院，每年接收約2萬名產婦，因哺乳期乳房膿腫到我院乳腺外科就診的患者每年均在近千例，經過我們多年治療經驗的累積及探索，在經歷了傳統的乳房膿腫切開引流術、小切口切開引流或留置引流管后，我們在全國率先開展無痕治療乳房膿腫，已先后治愈各類膿腫患者數百例，無一例復發(fā)，無一例殘留乳房皮膚瘢痕，無一例出現乳房變形，最重要的是無一例因病患而停止哺乳。哺乳期乳房膿腫的無痕治療，不僅消除乳房病患，而且真正從心理上及生理上雙重治愈患者，得到廣大患者的一致好評。如果您還在因為哺乳期出現的乳房膿腫輾轉于多家醫(yī)院猶豫不決時，我想我們的治療是您最好的選擇。