感染性疾病科

一、臨床意義：1、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT，參考范圍：0-48U/L）升高的原因：（1） 各種急、慢性病毒性肝炎（如：乙肝、丙肝、甲肝、戊肝、EB病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染等）；（2）肝硬化（特別是失代償期肝硬化可以輕、中度升高，大結(jié)節(jié)性肝硬化可以持續(xù)升高）；（3）酒精性肝損傷，藥物性肝損傷 ；（4）脂肪肝（包括酒精性脂肪肝和肥胖性脂肪肝）；（5）肝癌（包括原發(fā)性肝癌、轉(zhuǎn)移性肝癌、膽管系統(tǒng)腫瘤等）；（6）肝膿腫（是一種肝實(shí)質(zhì)內(nèi)細(xì)菌感染化膿的疾病）；（7）肝臟淤血性疾?。ㄈ缧乃ァ⒉技邮暇C合癥等引起的肝臟淤血）；（8）膽囊炎或膽道疾?。ㄈ缪装Y、結(jié)石、癌癥等）；（9）其他引起ALT異常因素（感冒發(fā)燒、劇烈運(yùn)動(dòng)、情緒激動(dòng)、勞累、睡眠不好等） 。2、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST，0-48U/L）升高：AST升高的意義在診斷肝膽疾病方面與ALT相似，在一般情況下，其升高幅度不及ALT，如果AST值高于ALT，說明肝細(xì)胞損傷、壞死的程度比較嚴(yán)重。由于AST主要分布于心肌，其次是肝臟、骨骼肌和腎臟等組織中，故除了肝膽系統(tǒng)疾病外，AST升高還可見于：心肌梗死急性期、心肌炎、腎炎、肌炎等。 3、ALT/AST比值升高：可見于：①肝細(xì)胞壞死嚴(yán)重；②酒精性肝炎。4、γ-谷氨酶轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT或GGT，0-48U/L）升高：（1）各種急、慢性病毒性肝炎，在一般情況下GGT升高幅度＜ALT和AST；（2）肝癌（包括原發(fā)性肝癌、轉(zhuǎn)移性肝癌、膽管系統(tǒng)腫瘤等） ； （3）阻塞性黃疸：膽管炎、膽囊息肉、膽結(jié)石、原發(fā)性膽汁性肝硬化、胰腺炎、胰頭癌、膽道癌等阻塞膽道，阻塞越嚴(yán)重、時(shí)間越長，GGT升高越明顯；（4）長期或大量的飲酒，會(huì)導(dǎo)致該酶明顯升高；（5）某些藥物性肝損傷，如苯巴比妥、苯妥英納、安替比林者，口服避孕藥等也會(huì)使GGT升高；（6）其他引起GGT升高的疾病（心肌梗塞、急性胰腺炎、前列腺癌等）。5、堿性磷酸酶（ALP或AKP，0-48U/L）：ALP廣泛分布于人體肝臟、骨骼、腸、腎和胎盤等組織，經(jīng)肝臟向膽外排出的一種酶。臨床上測(cè)定ALP主要用于肝膽系統(tǒng)疾病、骨骼疾病的診斷和鑒別診斷，尤其是黃疸的鑒別診斷。生理性增高：兒童在生理性的骨骼發(fā)育期，堿性磷酸酶活力可比正常人高1～2倍。處于生長期的青少年，以及孕婦和進(jìn)食脂肪含量高的食物后均可以升高。病理性升高：（1）肝膽疾?。焊蝺?nèi)外膽道阻塞性疾病（如膽道結(jié)石、膽道腫瘤、胰頭癌壓迫膽道、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎）、原發(fā)性肝癌、肝硬化、急性肝炎等；（2）骨骼疾病：如佝僂病、軟骨病、骨惡性腫瘤、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移、肢端肥大癥等；（3）其他疾?。喝缂谞钆韵贆C(jī)能亢進(jìn)。病理性降低：見于重癥慢性腎炎、兒童甲狀腺機(jī)能不全、貧血等。6、膽堿酯酶（CHE，4000-11000U/L）：膽堿酯酶是由肝臟合成的一種酶，該酶由肝細(xì)胞合成后以一定速度釋放入血中，是肝臟合成蛋白質(zhì)功能標(biāo)志物之一。肝實(shí)質(zhì)損害后血清 CHE 水平降低，其降低程度與肝功能損害的嚴(yán)重程度相平行。另外血清CHE測(cè)定對(duì)診斷有機(jī)磷農(nóng)藥中毒也有重要價(jià)值，有機(jī)磷農(nóng)藥中毒時(shí)血清CHE會(huì)明顯升高，升高程度與中毒嚴(yán)重程度成正比。7、總膽紅素（TBIL，0-25umol/L）、直接膽紅素（DBIL，0-10umol/L）、間接膽紅素（IBIL，0-15umol/L）：總膽紅素?cái)?shù)值 = 間接膽紅素?cái)?shù)值 + 直接膽紅素?cái)?shù)值。引起膽紅素升高的病因很多，除了肝膽疾病外，還可見于血液系統(tǒng)疾病，胰腺腫瘤，新生兒生理性黃疸，抽血時(shí)溶血等。就光是肝膽疾病引起膽紅素升高的情況也很復(fù)雜，需要具體情況具體分析，現(xiàn)大致分析如下：總膽紅素增高常見于：(1)肝臟疾?。阂?yàn)椴还苁侵苯幽懠t素升高，還是間接膽紅素升高都可以引起總膽紅素升高，所以，各種急性病毒性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎、肝硬化、肝癌、酒精肝、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷等幾乎所有肝病發(fā)展到一定程度都可以引起總膽紅素升高；(2)肝外的疾?。喝苎忘S疸、血型不合的輸血反應(yīng)、膽囊炎、膽石癥、紅細(xì)胞增多癥等、新生兒黃疸、胰腺癌等腫瘤壓迫膽道；間接膽紅素升高常見于：（1）溶血性黃疸。由于一些溶血性疾病，能夠使紅細(xì)胞毀壞過多，招致血中的間接膽紅素增加；（2）肝細(xì)胞性黃疸：當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)作病變時(shí)，因膽紅素不能正常地轉(zhuǎn)化成膽汁，因肝細(xì)胞腫脹，使肝內(nèi)的膽管受壓，排泄膽汁受阻，使血中的膽紅素升高；（3）血型不合輸血：血型不符輸血，能夠招致溶血，使大量紅細(xì)胞毀壞，而招致大量間接膽紅素釋放到血液中；（4）新生兒型黃疸：當(dāng)新生兒出生以后，48-72小時(shí)出現(xiàn)黃疸（并不按照面部、頂部、軀干、四肢的順序出現(xiàn)黃疸），精神不好，且2周內(nèi)沒有消退，這主要是因此母子血型或者新生兒先天性膽道畸形等引起的，這種情況也會(huì)導(dǎo)致血液中的間接膽紅素偏高。直接膽紅素升高常見于：（1）阻塞性黃疸。主要是由于膽道阻塞引起的（如膽石癥、肝癌、胰頭癌、原發(fā)性膽汁性肝硬化PBC等）；（2）引起肝細(xì)胞毀壞過多一些疾病，如急慢性肝炎、肝細(xì)胞性黃疸、肝硬化等。8、總蛋白（TP，60-82g/L）、白蛋白（ALB，35-55g/L）、球蛋白（GLB，15-30g/L）的結(jié)果分析：總蛋白數(shù)值 = 白蛋白數(shù)值 + 球蛋白數(shù)值，約各占60%和40%。白蛋白（ALB)為血液中主要蛋白質(zhì)，由肝臟合成，其半衰期為21天左右。白蛋白主要生理作用包括維持血漿膠體滲透壓的恒定、物質(zhì)結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)、協(xié)調(diào)血管內(nèi)皮完整性、保護(hù)血細(xì)胞，調(diào)節(jié)凝血、抗氧化，損傷修復(fù)等 。白蛋白降低原因：（1）合成不足：常見于各種肝臟損害(慢性肝病時(shí)，ALB下降比急性肝炎明顯；失代償期肝硬化低于代償期肝硬化）；（2）原料攝入不足：如長期饑餓、腹瀉、消化道腫瘤和消化不良等；（3）丟失增加：如腎炎、腎病綜合征、大量胸腹水、嚴(yán)重?zé)齻褪а倪^多：甲亢、糖尿病、惡性腫瘤等。白蛋白升高原因：血液濃縮而致相對(duì)性增高（即血液中的水份相對(duì)減少），如嚴(yán)重脫水和休克、嚴(yán)重?zé)齻?、急性出血、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減低癥。球蛋白 (GLB)為血清總蛋白中除去白蛋白以外的蛋白質(zhì)，是多種蛋白質(zhì)的混合物，球蛋白主要是由單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)合成，與機(jī)體免疫有關(guān)。球蛋白增高原因：（1）慢性炎癥和感染：如病毒性肝炎、結(jié)核、寄生蟲病等；（2）慢性肝?。郝曰顒?dòng)性肝炎、肝硬化、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎等；（3）M蛋白血癥：淋巴瘤、骨髓瘤；（4）自身免疫性疾?。喝缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。白球比（A/G）：（正常值在1.5-2.5之間），血漿白蛋白（ALB）和球蛋白（GLB）的比值。白球比偏低原因：（1）肝病患者出現(xiàn)白球比偏低的情況，多是由于肝臟受到損傷造成的，特別是對(duì)于重度慢性肝炎、肝硬化、肝癌等重癥肝炎患者，肝臟出現(xiàn)了嚴(yán)重的損傷，白蛋白減少，這個(gè)時(shí)候如果機(jī)體的免疫系統(tǒng)被激活，同乙肝病毒進(jìn)行對(duì)抗時(shí)，球蛋白就會(huì)增加，這樣就會(huì)導(dǎo)致白球比偏低；（2）當(dāng)患者出現(xiàn)腎臟疾病或者類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合癥等自身免疫疾病時(shí)也會(huì)導(dǎo)致白球比偏低；（3）當(dāng)患者出現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤時(shí)，白球比也會(huì)明顯降低。白球比偏高的原因：主要是因?yàn)榍虻鞍椎闹挡蛔兊那闆r下，白蛋白的值偏高。引起白蛋白的值偏高的原因是血液濃縮或者是攝入過多蛋白質(zhì)造成。9、前白蛋白（PA，10-40mg/dl或280-360mg/L）：前白蛋白也是肝臟合成的一種蛋白，與白蛋白相比，半衰期短（僅為1.9天）、含量低，能更敏感的反應(yīng)肝細(xì)胞合成功能。二、總結(jié)分析：1、反映肝實(shí)質(zhì)損害的指標(biāo):主要包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）等，其中ALT是最常用的敏感指標(biāo)，1%的肝細(xì)胞發(fā)生壞死時(shí)，血清ALT水平即可升高1倍。AST持續(xù)升高，數(shù)值超過ALT往往提示肝實(shí)質(zhì)損害嚴(yán)重，是慢性化程度加重的標(biāo)志。 2、反映膽紅素代謝及膽汁淤積的指標(biāo):主要包括總膽紅素（TBil）、直間接膽紅素、尿膽紅素、尿膽原、血膽汁酸（TBA）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT或GGT）及堿性磷酸酶（ALP）等。肝細(xì)胞變性壞死，膽紅素代謝障礙或者肝內(nèi)膽汁淤積時(shí)，可以出現(xiàn)上述指標(biāo)升高。溶血性黃疸時(shí)，可以出現(xiàn)間接膽紅素升高。 3、反映肝臟合成功能的指標(biāo):主要包括白蛋白、前白蛋白、膽堿脂酶及凝血酶原時(shí)間等，長期白蛋白、前白蛋白、膽堿脂酶降低，凝血酶原時(shí)間下降，補(bǔ)充維生素K不能糾正時(shí)，說明正常肝細(xì)胞逐漸減少，肝細(xì)胞合成蛋白、凝血因子功能差，肝臟儲(chǔ)備功能減退，預(yù)后不良。 最后,要強(qiáng)調(diào)的是：以上知識(shí)，僅限于對(duì)大家有個(gè)科普性的簡介，讓大家大致有個(gè)參考。切不可根據(jù)以上內(nèi)容，自己來做判斷。有問題，一定要找醫(yī)生!!!

乙肝患者服用核苷類藥物抗病毒治療過程中，隨著時(shí)間的延長，會(huì)出現(xiàn)病毒耐藥問題（就是藥物對(duì)病毒不起作用了或敏感性下降了），發(fā)生耐藥后，首先病毒量（HBV-DNA）會(huì)逐漸升高，繼而，有可能會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。如果懷疑耐藥，就需要抽血做耐藥基因檢測(cè)，通過檢測(cè)，可以知道病毒是否已經(jīng)對(duì)正在服用的藥物耐藥了，還有助于了解對(duì)哪種藥敏感，以助于選藥。如果定期檢查時(shí)未發(fā)現(xiàn)病毒量升高或轉(zhuǎn)氨酶升高，一般不建議進(jìn)行耐藥基因檢測(cè)。這就需要患者定期檢查（3至6個(gè)月查一次肝功、乙肝五項(xiàng)、病毒量、彩超），發(fā)現(xiàn)有耐藥跡象及時(shí)做耐藥基因檢測(cè)，從而及時(shí)加藥或換藥。如果已經(jīng)耐藥，但卻沒有及時(shí)發(fā)現(xiàn)，會(huì)出現(xiàn)病毒量升高，轉(zhuǎn)氨酶升高，肝炎復(fù)發(fā)，甚至個(gè)別病人會(huì)誘發(fā)重型肝炎而危及生命！

藥物性肝損傷診治指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組2015年10月一、背景藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1-4]。TCM是指在我國中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學(xué)理論指導(dǎo)下生產(chǎn)和使用的各種草藥和非草藥類的中藥材、飲片和復(fù)方中成藥，NM是指應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)藥理論和技術(shù)制備的天然藥用物質(zhì)及其制劑。DILI是最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)（ADR）之一[1,5]，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡[6]。迄今仍缺乏簡便、客觀、特異的診斷指標(biāo)和特效治療手段。本指南采用GRADE系統(tǒng)對(duì)推薦意見的級(jí)別（見表1）和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量（見表2）進(jìn)行評(píng)估。在形成推薦意見時(shí)，不僅考慮到證據(jù)的質(zhì)量，還要權(quán)衡干預(yù)的利弊與負(fù)擔(dān)、患者偏好和價(jià)值觀的可變性，以及資源的合理利用、推薦措施的公平性與可實(shí)施性等。二、流行病學(xué)（一）發(fā)病率和流行趨勢(shì)在發(fā)達(dá)國家，DILI發(fā)病率估計(jì)介于1/100000～20/100000或更低。（二）引起DILI的藥物已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和TCM-NM-HP-DS等[3,10]。不同藥物可導(dǎo)致相同類型肝損傷，同一種藥物也可導(dǎo)致不同類型的肝損傷，詳細(xì)信息參見LiverTox和HepaTox網(wǎng)站。在歐美發(fā)達(dá)國家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食補(bǔ)充劑（HDS）是導(dǎo)致DILI的常見原因。其中，對(duì)乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因[13,14]。TCM-NM-HP-DS或HDS作為DILI的病因在全球越來越受到重視。2013年冰島一項(xiàng)前瞻性研究表明該國HDS占DILI病因的16%[1]，美國DILIN數(shù)據(jù)顯示HDS占DILI病因的20%以上。國內(nèi)有報(bào)道相關(guān)藥物涉及TCM（23%）、抗感染藥（17.6%）、抗腫瘤藥（15%）、激素類藥（14%）、心血管藥物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制劑（4.7%）、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）等[6]。國內(nèi)報(bào)道較多的與肝損傷相關(guān)的TCM-NM-HP-DS有何首烏、土三七，以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等。但由于組分復(fù)雜，很難確定究竟是哪些成分引起肝損傷[3]。我國中成藥被要求按照《藥品注冊(cè)管理辦法》完成藥學(xué)、藥理、毒理和臨床研究，經(jīng)嚴(yán)格評(píng)審合格后方可批準(zhǔn)上市?！端幍洹芬?guī)定，除藥食兩用的飲片外，中藥飲片均按照處方藥進(jìn)行管理。雖然中成藥、中藥飲片均須按照《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（GMP）和《藥品經(jīng)（3）妊娠：妊娠期DILI常見可疑藥物有甲基多巴、肼苯達(dá)嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ART）等。PTU可致孕婦暴發(fā)性肝炎，病死率高[20]，F(xiàn)DA已給予黑框警示。（4）基礎(chǔ)疾?。河新愿尾』A(chǔ)的患者更易發(fā)生DILI的證據(jù)有限。但一旦發(fā)生，出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高[21]。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗結(jié)核藥發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)。人類免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影響HIV感染者DILI發(fā)病率和病死率的重要因素[22,23]。自身免疫性肝病也可能增加患者對(duì)DILI的易感性，特別是使慢性DILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[24]。尚不清楚非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和肥胖是否增加DILI的風(fēng)險(xiǎn)[25]。糖尿病是某些藥物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病與DILI嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)。腫瘤及心臟病也是慢性DILI的可能危險(xiǎn)因素[15]。2.藥物因素藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用?？捎绊慏ILI的潛伏期、臨床表型、病程和結(jié)局。一種藥物可改變其他藥物的吸收、分布、代謝、排泄和藥理作用。藥物相互作用是臨床上DILI風(fēng)險(xiǎn)增加不容忽視的因素，如當(dāng)抗結(jié)核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或APAP等藥物同時(shí)使用時(shí)，DILI的發(fā)生率將增加[26,27]。中藥材種植和炮制等過程中的污染也是增加DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。3.環(huán)境因素過量飲酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及異煙肼等引起DILI的風(fēng)險(xiǎn)[3]。吸煙對(duì)DILI易感性的影響尚不清楚。四、發(fā)病機(jī)制DILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果，迄今尚未充分闡明。通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|(zhì)性肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的“上游”事件以及肝臟靶細(xì)胞損傷通路和保護(hù)通路失衡構(gòu)成的“下游”事件。五、DILI的病理DILI損傷的靶細(xì)胞主要是肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞及肝竇和肝內(nèi)靜脈系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞，損傷模式復(fù)雜多樣，與基礎(chǔ)肝病的組織學(xué)改變也會(huì)有相當(dāng)多的重疊，故其病理變化幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇。在某些DILI病例，所用藥物與肝損傷類型相對(duì)固定；而在大多數(shù)DILI病例，僅有某種藥物所致肝損傷的個(gè)案報(bào)告和有限的肝穿刺活檢資料。病理學(xué)檢查應(yīng)結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和用藥史對(duì)組織學(xué)改變進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)描述肝損傷的類型和程度，這對(duì)于明確診斷至關(guān)重要。DILI病理組織學(xué)類型見附表1[71]。損傷類型有助于判定鑒別診斷方向，因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物都與一組有限的肝損傷類型存在一定的相關(guān)性六、DILI的臨床分型和表現(xiàn)（一）DILI的臨床分型靶細(xì)胞類型的分類。由國際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)（CIOMS）初步建立、后經(jīng)修訂的前三種DILI的判斷標(biāo)準(zhǔn)為[3,77,83]：（1）肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3ULN，且R≥5；（2）膽汁淤積型：ALP≥2ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且2＜R＜5。若ALT和ALP達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則稱為“肝臟生化學(xué)檢查異?！薄＝（ALT實(shí)測(cè)值/ALTULN）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALPULN）。在病程中的不同時(shí)機(jī)計(jì)算R值，有助于更準(zhǔn)確地判斷DILI的臨床類型及其演變。新近有研究提出“新R值（newR,NR）”，與R的不同是取ALT或AST兩者中的高值進(jìn)行計(jì)算[84]。膽汁淤積型DILI約占DILI總數(shù)的30%，有認(rèn)為此估算可能偏低[69]。肝血管損傷型DILI相對(duì)少見，發(fā)病機(jī)制尚不清楚，靶細(xì)胞可為肝竇、肝小靜脈和肝靜脈主干及門靜脈等的內(nèi)皮細(xì)胞，臨床類型包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。⊿OS/VOD）[85,86]、紫癜性肝?。≒H）[87,88]、巴德-基亞里綜合征（BCS）、可引起特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區(qū)硬化和門靜脈栓塞、肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生（NRH）等[71]。致病藥物包括含吡咯雙烷生物堿的草藥、某些化療藥、同化激素、避孕藥、免疫抑制劑及ART等，其靶向的血管內(nèi)皮細(xì)胞各有不同或存在交叉。例如，SOS/VOD與肝竇和肝臟終末小靜脈內(nèi)皮的損傷有關(guān)，臨床上主要由大劑量放化療[86]以及含吡咯雙烷生物堿的植物如土三七等引起[85]。土三七等引起的SOS/VOD近10年來我國已報(bào)道100余例。應(yīng)注意感染、免疫紊亂、各種能導(dǎo)致血液高凝、高粘或促血栓形成的因素、微量元素異常及腫瘤等也可引起肝血管損傷，這些因素可單獨(dú)或共同起作用。4.DILI相關(guān)肝臟良性和惡性腫瘤（二）DILI的臨床表現(xiàn)急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長達(dá)數(shù)月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀[3,6]。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)ALF或亞急性肝衰竭（SALF）。慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD及肝臟腫瘤等[77]。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)[77]。七、實(shí)驗(yàn)室、影像和病理檢查（一）實(shí)驗(yàn)室檢查多數(shù)DILI患者的血常規(guī)較基線并無明顯改變。過敏特異質(zhì)患者可能會(huì)出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增高（＞5%）。需注意基礎(chǔ)疾病對(duì)患者血常規(guī)的影響。血清ALT、ALP、GGT和TBil等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI的主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。血清ALT的上升較AST對(duì)診斷DILI意義可能更大[89]，其敏感性較高，而特異性相對(duì)較低，一些急性DILI患者ALT可高達(dá)正常值上限100倍以上，但也應(yīng)注意某些DILI未必出現(xiàn)血清ALT顯著上升，如50%服用他克林的患者可表現(xiàn)為ALT輕度升高，通常不進(jìn)展為更嚴(yán)重的肝損傷。對(duì)于ALP升高，應(yīng)除外生長發(fā)育期兒童和骨病患者的非肝源性ALP升高。血清GGT對(duì)膽汁淤積型/混合型DILI的診斷靈敏性和特異性可能不低于ALP。血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝損傷較重。其中，血清白蛋白水平下降需除外腎病和營養(yǎng)不良等病因，凝血功能下降需除外血液系統(tǒng)疾病等病因。通常以凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）≥1.5判斷為凝血功能下降，也可參考凝血酶原活動(dòng)度（PTA）等指標(biāo)加以判斷。（二）影像檢查急性DILI患者，肝臟超聲多無明顯改變或僅有輕度腫大。藥物性ALF患者可出現(xiàn)肝臟體積縮小。少數(shù)慢性DILI患者可有肝硬化、脾臟腫大和門靜脈內(nèi)徑擴(kuò)大等影像學(xué)表現(xiàn)，肝內(nèi)外膽道通常無明顯擴(kuò)張。影像學(xué)對(duì)SOS/VOD的診斷有較大價(jià)值，CT平掃見肝腫大，增強(qiáng)的門靜脈期可見地圖狀改變（肝臟密度不均勻，呈斑片狀）、肝靜脈顯示不清、腹水等[85]。超聲、CT或MRI等常規(guī)影像學(xué)檢查和必要的逆行胰膽管造影對(duì)鑒別膽汁淤積型DILI與膽道病變或胰膽管惡性腫瘤等有重要價(jià)值。（四）病理組織學(xué)檢查經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能確診DILI或需進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，行肝活檢病理組織學(xué)檢查有助于進(jìn)一步明確診斷和評(píng)估病損程度。八、診斷和鑒別診斷當(dāng)前，DILI的診斷仍屬排他性診斷。首先要確認(rèn)存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過因果關(guān)系評(píng)估來確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度。（一）診斷要點(diǎn)1.全面細(xì)致的追溯可疑藥物應(yīng)用史和除外其他肝損傷病因。2.有多種肝損傷病因共存時(shí)要仔細(xì)甄別肝損傷的最可能原因。3.下列情況應(yīng)考慮肝組織活檢：（1）經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能確診DILI，尤其是AIH仍不能排除時(shí)；（2）停用可疑藥物后，肝臟生化指標(biāo)仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象；（3）停用可疑藥物1~3個(gè)月，肝臟生化指標(biāo)未降至峰值的50%或更低；（4）懷疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病時(shí)；（5）長期使用某些可能導(dǎo)致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤等。（二）因果關(guān)系評(píng)估方案DILI的診斷評(píng)估方案主要有RousselUclaf因果關(guān)系評(píng)估法（RUCAM）[105]。RUCAM由CIOMS在1989年首次推出，1993年修改完善（稱為Danan方案）[105]。曾有過多種評(píng)估法[106]，實(shí)踐證明，RUCAM仍是當(dāng)前設(shè)計(jì)最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準(zhǔn)確率相對(duì)較高的DILI診斷工具[3,107]。其特點(diǎn)是：（1）不受年齡、性別和種族影響，可重復(fù)性相對(duì)較好；（2）主次參數(shù)全面且相對(duì)合理客觀；半定量診斷分析構(gòu)架較為完整，也適合非肝病專業(yè)醫(yī)生應(yīng)用；（3）對(duì)不同類型DILI的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了區(qū)分。其缺點(diǎn)是：有些評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的界定較含糊，需要改進(jìn)參數(shù)和權(quán)重，填表指導(dǎo)應(yīng)更清楚完整[105,108]。有評(píng)估認(rèn)為Maria&Victorino評(píng)估法[106,109]和Naranjo計(jì)分系統(tǒng)[110]均遜于RUCAM。2004年日本學(xué)者提出在改良RUCAM基礎(chǔ)上增加藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)（DLST）或稱LTT[111]，但由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和可重復(fù)性不夠，其一直未獲美國FDA批準(zhǔn)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組于2007年推出一簡要方案[112]，其主要不足是將肝細(xì)胞損傷型和膽汁淤積型及混合型DILI混淆計(jì)分，并對(duì)R值作了不恰當(dāng)?shù)暮喕?。最近美國提出的結(jié)構(gòu)性專家觀點(diǎn)程序（SEOP）[113]，因程序繁瑣而不適合臨床廣泛應(yīng)用，但可作為DILI臨床研究及疑似病例進(jìn)一步評(píng)估的工具。RUCAM和SEOP之間的評(píng)估一致率存在差異[113]。本指南推薦采用RUCAM量表（附表3）對(duì)藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行綜合評(píng)估：（1）用藥史，特別是從用藥或停藥至起病的時(shí)間；（2）病程長短和生化異常的動(dòng)態(tài)特點(diǎn)；（3）危險(xiǎn)因素；（4）合并應(yīng)用的其他藥物；（5）肝損傷非藥物性因素的排除或權(quán)重，以及血液生化異常非肝損傷相關(guān)因素的排除。對(duì)于需要排除的其他肝損傷病因，除了RUCAM量表已列出的AIH、PBC、PSC、CHB和CHC等疾病外，在我國還需排除急性戊型肝炎和發(fā)病率相對(duì)較低的IgG4膽管炎等疾病。（6）藥物以往的肝毒性信息；（7）藥物再激發(fā)反應(yīng)。對(duì)難以確診DILI的病例，必要時(shí)可行肝活檢組織學(xué)檢查。RUCAM量表根據(jù)評(píng)分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為5級(jí)[105]。極可能（Highlyprobable）：＞8分；很可能（Probable）：6～8分；可能（Possible）：3～5分；不太可能（Unlikely）：1～2分；可排除（Excluded）：≤0分。SEOP評(píng)估結(jié)果分為6級(jí)。明確(Definite)：量化可能性＞95%，排除任何合理的懷疑；極可能(Highlylikely)：量化可能性75%～95%，證據(jù)清楚或令人信服，但并不確定；很可能(Probable)：量化可能性50%～74%，證據(jù)優(yōu)勢(shì)支持存在因果關(guān)系；可能(Possible)：量化可能性25%～49%，證據(jù)優(yōu)勢(shì)不支持因果關(guān)系，但不能排除可能性；不太可能(Unlikely)：量化可能性＜25%，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)高度提示不太可能；信息不足(Insufficientinformation)：因缺乏關(guān)鍵證據(jù)而無法進(jìn)行有意義的評(píng)分。（三）診斷流程DILI的診斷流程參見圖2。（四）DILI嚴(yán)重程度分級(jí)目前國際上通常將急性DILI的嚴(yán)重程度分為1～5級(jí)[92]。美國DILIN前瞻性研究[2,82]對(duì)其進(jìn)一步數(shù)據(jù)化。結(jié)合我國肝衰竭指南，對(duì)分級(jí)略作修正：?0級(jí)（無肝損傷）：患者對(duì)暴露藥物可耐受，無肝毒性反應(yīng)。?1級(jí)（輕度肝損傷）：血清ALT和/或ALP呈可恢復(fù)性升高，TBil＜2.5ULN（2.5mg/dL或42.75μmol/L），且INR＜1.5。多數(shù)患者可適應(yīng)?？捎谢驘o乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀[3,114]。?2級(jí)（中度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5ULN，或雖無TBil升高但I(xiàn)NR≥1.5。上述癥狀可有加重。?3級(jí)（重度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5ULN（5mg/dL或85.5μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。患者癥狀進(jìn)一步加重，需要住院治療，或住院時(shí)間延長。?4級(jí)（ALF）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥10ULN（10mg/dL或171μmol/L）或每日上升≥1.0mg/dL（17.1μmol/L）[115]，INR≥2.0或PTA＜40%，可同時(shí)出現(xiàn)（1）腹水或肝性腦??；或（2）與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭。?5級(jí)（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。肺功能不全等引起的全身組織器官缺氧性損傷。需注意SOS/VOD可以腹水為首發(fā)臨床表現(xiàn)。2.與AIH等的鑒別少數(shù)DILI患者因臨床表現(xiàn)與經(jīng)典AIH相似，可出現(xiàn)相關(guān)自身抗體陽性，臨床較難與經(jīng)典AIH鑒別。下列三種情況需特別注意：（1）在AIH基礎(chǔ)上出現(xiàn)DILI；（2）藥物誘導(dǎo)的AIH（DIAIH）；（3）自身免疫性肝炎樣的DILI（AL-DILI)。AL-DILI最多見，是指肝損傷同時(shí)伴有血清免疫球蛋白顯著升高，抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗肝腎微粒體抗體-1（LKM-1）陽性，偶見抗線粒體抗體（AMA）陽性；往往呈慢性病程，表現(xiàn)為AIH樣癥狀，但急性發(fā)作也可致肝功能衰竭，對(duì)糖皮質(zhì)激素應(yīng)答良好且停藥后不易復(fù)發(fā)，支持AL-DILI的診斷。肝組織學(xué)同樣也為鑒別AL-DILI和經(jīng)典AIH的主要手段之一[117,118]，AIH特征性組織學(xué)表現(xiàn)包括漿細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞呈“玫瑰花環(huán)”樣改變，以及淋巴細(xì)胞穿入（emperipolesis）現(xiàn)象；而匯管區(qū)中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤及肝細(xì)胞膽汁淤積等更多見于AL-DILI[117,118]。對(duì)初次發(fā)病、用藥史明確、自身免疫特征明顯而不能確診者，在停用可疑藥物后，可考慮糖皮質(zhì)激素治療，病情緩解后逐漸減量直至停藥；隨訪過程中如無復(fù)發(fā)跡象則支持DILI診斷，若未再次用藥而病情復(fù)發(fā)則多可診斷為AIH[119]。推薦意見：1.DILI臨床診斷目前仍為排他性診斷，應(yīng)結(jié)合用藥史、臨床特征和肝臟生化學(xué)指標(biāo)動(dòng)態(tài)改變的特點(diǎn)、藥物再刺激反應(yīng)、其他肝損傷病因的排除等進(jìn)行綜合分析。肝活檢組織學(xué)檢查有助于診斷和鑒別診斷。（1B）2.推薦RUCAM因果關(guān)系評(píng)分量表作為臨床實(shí)踐中DILI臨床診斷的應(yīng)用量表。＞8分為極可能（Highlyprobable），6～8分為很可能（Probable），3～5分為可能（Possible），1～2分為不太可能（Unlikely），≤0分為可排除（Excluded）。（1B）3.完整的DILI臨床診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評(píng)分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級(jí)。（1B）4.在自身免疫性肝炎（AIH）基礎(chǔ)上發(fā)生的DILI、藥物誘導(dǎo)的AIH和伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）常難以鑒別。應(yīng)詳細(xì)采集用藥史和分析自身免疫指標(biāo)，動(dòng)態(tài)觀察臨床治療應(yīng)答及免疫抑制劑停藥后的反應(yīng)，必要時(shí)行肝組織學(xué)檢查加以鑒別。（2C）5.有基礎(chǔ)肝病背景或存在多種肝損傷病因的患者，應(yīng)用具有潛在肝毒性的藥物時(shí)應(yīng)注意更密切的監(jiān)測(cè)。診斷DILI時(shí)應(yīng)十分慎重，需排除原有肝病的發(fā)作和加重，仔細(xì)甄別肝損傷的最可能原因，以便正確治療。（1B）九、DILI的治療DILI的基本治療原則是[120]：（1）及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；（2）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；（3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?；?）ALF/SALF等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對(duì)DILI有更好的療效，因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。在抗結(jié)核治療等DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高的治療中，目前也無確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生[121]，但應(yīng)在用藥期間，特別是用藥的前3個(gè)月加強(qiáng)生化檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損并給予合理的治療。（一）停藥及時(shí)停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑DILI診斷后立即停藥，約95%患者可自行改善甚至痊愈；少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進(jìn)展為ALF/SALF。有報(bào)道，肝細(xì)胞損傷型恢復(fù)時(shí)間約（3.3±3.1）周，膽汁淤積型約（6.6±4.2）周[6]。由于機(jī)體對(duì)藥物肝毒性的適應(yīng)性在人群中比較普遍，ALT和AST的暫時(shí)性波動(dòng)很常見，真正進(jìn)展為嚴(yán)重DILI和ALF的情況相對(duì)少見，所以多數(shù)情況下血清ALT或AST升高≥3ULN而無癥狀者并非立即停藥的指征；但出現(xiàn)TBil和/或INR升高等肝臟明顯受損的情況時(shí)，若繼續(xù)用藥則有誘發(fā)ALF/SALF的危險(xiǎn)。美國FDA于2013年制定了藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)DILI的停藥原則[122,123]。出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物：（1）血清ALT或AST＞8ULN；（2）ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5％）。上述原則適用對(duì)象為藥物臨床試驗(yàn)受試者，且有待前瞻性系統(tǒng)評(píng)估，因此在臨床實(shí)踐中僅供參考。對(duì)固有型DILI，在原發(fā)疾病必須治療而無其他替代治療手段時(shí)可酌情減少劑量。（二）藥物治療重型患者可選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多種自由基，臨床越早應(yīng)用效果越好。成人一般用法：50～150mg/（kg·d），總療程不低于3d。治療過程中應(yīng)嚴(yán)格控制給藥速度，以防不良反應(yīng)。NAC是2004年被美國FDA批準(zhǔn)用來治療APAP引起的固有型DILI的唯一解毒藥物。美國ALF研究小組8年24個(gè)中心173例非APAP所致ALF患者的前瞻性對(duì)照研究顯示，NAC可提高早期無肝移植患者的生存率[128-131]。2011年美國肝病學(xué)會(huì)（AASLD）ALF指南推薦NAC用于藥物及毒蕈引起的ALF的治療[132]。2014年ACG的IDILI臨床診治指南推薦應(yīng)用NAC治療早期ALF患者[3]。因在兒童非APAP引起的ALF隨機(jī)對(duì)照治療研究中結(jié)果不一致，故不建議NAC用于兒童非APAP所致藥物性ALF的治療，尤其是0~2歲的患兒[3]。糖皮質(zhì)激素對(duì)DILI的療效尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應(yīng)充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)。由于在注冊(cè)的隨機(jī)對(duì)照研究中可較好地降低DILI患者的ALT水平，我國CFDA最近批準(zhǔn)增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應(yīng)證，可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI[133]。對(duì)于兒童藥物性ALF/SALF，暫不推薦應(yīng)用NAC。（2B）（三）肝移植對(duì)于出現(xiàn)肝性腦病及嚴(yán)重凝血障礙及失代償肝硬化的可以考慮肝移植。十、DILI的預(yù)后急性DILI患者大多預(yù)后良好。慢性DILI的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個(gè)月～3年恢復(fù)[78]；少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。韓國一項(xiàng)回顧性研究提示[144]，213例DILI患者其30d短期預(yù)后不良的比例高達(dá)13.1%，終末期肝病模型評(píng)分（MELD）和血紅蛋白水平是患者短期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，而入院時(shí)肝損傷的臨床類型（肝細(xì)胞損傷型、混合型或膽汁淤積型）與30d短期預(yù)后的關(guān)系不大。藥物性ALF/SALF病死率高。美國DILIN多中心、前瞻性、大型隊(duì)列研究初步結(jié)果顯示[79]，660例藥物相關(guān)性肝損傷成年患者，發(fā)病6個(gè)月內(nèi)有30例患者接受了肝移植，32例患者死亡，死亡病例中約53%與嚴(yán)重肝損傷直接相關(guān)。美國ALF研究小組收集的133例藥物性ALF患者中，3周內(nèi)未行肝移植者生存率僅為23%，接受肝移植者生存率為42%[128]。Hy’s法則對(duì)判斷DILI預(yù)后有重要參考價(jià)值。其核心內(nèi)容是[3]：若一種藥物在臨床Ⅲ期試驗(yàn)中有患者出現(xiàn)血清ALT或AST＞3ULN和TBil＞2ULN的肝細(xì)胞性黃疸，則約10%可發(fā)展為ALF。在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)1例Hy’s法則案例是令人擔(dān)心的，如出現(xiàn)2例就強(qiáng)烈提示該藥在擴(kuò)大人群的應(yīng)用中可能引起嚴(yán)重的DILI問題[145]。地來洛爾臨床試驗(yàn)中，1000個(gè)受試者中出現(xiàn)了2例符合Hy’s法則的案例，因此未獲美國FDA批準(zhǔn)；后該藥在葡萄牙上市，發(fā)現(xiàn)存在致命性肝損傷。他索沙坦臨床試驗(yàn)中，因出現(xiàn)1例Hy’s案例而被要求上市前提供更多安全性數(shù)據(jù)，最終被放棄。新近歐美一項(xiàng)多中心、大樣本研究顯示[84]，R或NR＞5對(duì)預(yù)測(cè)DILI的臨床分型和重型DILI均有較大幫助。推薦意見：13.Hy’s法則對(duì)判斷DILI預(yù)后有重要參考價(jià)值。若在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)符合Hy’s法則的案例，應(yīng)高度重視相關(guān)藥物的肝毒性問題。（1B）十一、DILI的預(yù)防、管理我國人口眾多，臨床不規(guī)范用藥較為普遍，醫(yī)護(hù)人員和公眾對(duì)DILI的認(rèn)知和警惕性相當(dāng)欠缺。另一方面，人群中普遍存在TCM-NM-HP-DS無害及自然植物無毒的觀念。因此，DILI防治形勢(shì)較為嚴(yán)峻，需要采用系統(tǒng)方法減少整體風(fēng)險(xiǎn)和增加獲益。目前已有多種方法用于DILI的風(fēng)險(xiǎn)管理，主要包括：（1）對(duì)藥物肝毒性在說明書中給予黑框警示、警告和預(yù)防措施。（2）上市后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，在監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)過程中充分引入藥物警戒理念[146]。我國現(xiàn)已建成擁有34個(gè)省級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心、20萬基層用戶和超過660萬份個(gè)案報(bào)告的國家ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，ADR個(gè)案報(bào)告可通過基層單位自發(fā)上報(bào)，為其及時(shí)發(fā)現(xiàn)和快速應(yīng)對(duì)提供了良好的技術(shù)和制度保障[147]。（3）遵循臨床指南合理用藥[148-150]?？刂扑幬锾幏搅浚苊鉃E用藥物。（4）用藥期間定期進(jìn)行肝臟生化學(xué)檢測(cè)。（5）加強(qiáng)用藥知情同意管理，促使患者對(duì)DILI保持警覺。（6）加強(qiáng)安全用藥的公眾健康教育，特別是要消除TCM-NM-HP-DS無肝毒性的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)。如能開發(fā)出可靠的預(yù)測(cè)DILI的易感和損傷加重的新生物標(biāo)志物并經(jīng)驗(yàn)證和轉(zhuǎn)化應(yīng)用，將會(huì)對(duì)DILI的風(fēng)險(xiǎn)管理有很大幫助。