核醫(yī)學(xué)科

1 背景流行病學(xué)研究顯示,生活在非缺碘地區(qū)的人群中,有5%的女性和1%的男性有可觸及的甲狀腺結(jié)節(jié)。甲狀腺結(jié)節(jié)是一種臨床常見病，近年來甲狀腺結(jié)節(jié)和腫瘤的診斷治療發(fā)生了很大變化，本《指南》發(fā)布的前一年，美國甲狀腺學(xué)會(ATA)根據(jù)近10年來新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，曾在Thyroid雜志2006年第1期發(fā)布了甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌治療指南，更新了1996年所發(fā)布的指南，其主要內(nèi)容包括甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷與處理，分化性甲狀腺癌的初始治療及長期隨訪與治療[2]。本《指南》中有關(guān)甲狀腺結(jié)節(jié)和腫瘤的診療內(nèi)容主要是妊娠期該病發(fā)生的特點(diǎn)和惡變的發(fā)生率，診斷方法，診斷檢測和治療的時機(jī)及其對妊娠結(jié)果和哺乳的影響，有關(guān)的建議等。1.1 甲狀腺結(jié)節(jié)的生長和發(fā)生率 三個研究對妊娠期甲狀腺結(jié)節(jié)狀態(tài)的發(fā)生率進(jìn)行了評估。每個研究均在輕微碘缺乏或碘充足臨界線地區(qū)進(jìn)行。Glinoer等人對來自布魯塞爾（一個中等碘缺乏的地區(qū)）的輕度甲狀腺異常孕婦，進(jìn)行了一個前瞻性的研究。20例甲狀腺抗體陰性婦女，妊娠初期經(jīng)超聲波檢查法測定有甲狀腺結(jié)節(jié)。產(chǎn)后3天超聲波掃描復(fù)查顯示60％的患者結(jié)節(jié)增大，且有20％的人(n = 4)探測到新的結(jié)節(jié)。Struve等人在德國北部的一個碘缺乏地區(qū)進(jìn)行了一次超聲波檢查的普查。根據(jù)其產(chǎn)科史將受檢婦女分成四組，每組53人(總計n =212)。各組分別由先前無妊娠史、一次妊娠、兩次妊娠、三次或更多次妊娠組成。早先有妊娠史的婦女其甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率顯著高于先前無妊娠史者(25.1% vs. 9.4%, P < 0.05)。此外，三次或更多次妊娠史婦女甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生比例較一次或兩次妊娠史者高(33.9% vs. 20.7%, P < 0.05)。Kung等人前瞻性地隨訪了212例來自中國南部一個碘充足臨界線地區(qū)的婦女，整個妊娠的三個時期及產(chǎn)后1.5和3個月期均納入隨訪時段。15.3% (n = 34)的孕婦在孕12－14周時檢測到結(jié)節(jié)。雖然結(jié)節(jié)的直徑大小在整個孕期一直維持不變，但檢測到的結(jié)節(jié)容積卻顯著增大。隊(duì)列的11.3% (n = 25)在孕期檢測到新的結(jié)節(jié)。 總上述，在輕度碘缺乏或碘充足臨界線地區(qū)，先前就存在的結(jié)節(jié)其大小在孕期有增大的可能。而且，妊娠過程中約15％的孕婦將被檢測到有新的結(jié)節(jié)。所獲得的有關(guān)結(jié)節(jié)形成和生長的資料在碘充足地區(qū)不適用。1.2. 妊娠中甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷方法。對妊娠期發(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié)進(jìn)行診斷性的評估，應(yīng)類似于非孕患者，但如繼續(xù)妊娠的話卻提出了有關(guān)手術(shù)處理時機(jī)的具體問題。應(yīng)檢測甲狀腺的功能，以明確有否甲亢或甲減。在某些情況下，評估甲狀腺自身抗體或檢查血清降鈣素水平可能是有用的，后者在懷疑甲狀腺髓樣癌時特別有用。孕期不適宜行甲狀腺放射性核素掃描檢查。孕期被診斷有一個結(jié)節(jié)的背景下，診斷和治療決策及綜合處理最初依賴于甲狀腺超聲和細(xì)針穿刺（FNA）活檢（FNAB）的結(jié)果。盡管實(shí)事上少數(shù)(5–20%)甲狀腺結(jié)節(jié)是惡性的，但孕婦中可能會突顯對癌癥的懼怕。因此，在大多數(shù)的孕婦中，推薦使用FNAB作診斷的探查。雖然與孕中期手術(shù)切除惡性病灶比較，一個結(jié)節(jié)的病情檢查延遲到分娩后進(jìn)行其病因并未改變最終的預(yù)期，但通過FNA細(xì)胞學(xué)檢查明確了診斷，常有助于母親計劃產(chǎn)后進(jìn)程，包括有關(guān)母乳喂養(yǎng)和癌手術(shù)切除后可能需要的放射性碘附加治療的決策。如同非孕病例，甲狀腺超聲檢查有利于描述突出病灶（襄腫灶、實(shí)性灶）、識別多結(jié)節(jié)甲狀腺腫中存在的其它不可觸及到的結(jié)節(jié)、監(jiān)測突出結(jié)節(jié)的生長、識別甲狀腺炎、最后描述可疑淋巴結(jié)是否存在。甲狀腺超聲也是指導(dǎo)FNAB過程的一個有用手段。 FNAB是安全和可信的診斷方法，任何一個單一或突出的甲狀腺結(jié)節(jié)已被發(fā)現(xiàn)大于1cm時，應(yīng)執(zhí)行FNAB檢查。獲得成功的FNAB結(jié)果決定于兩個重要的因素：操作者獲得一個對細(xì)胞學(xué)分析有效的針吸樣本的能力和細(xì)胞病理學(xué)專家解釋細(xì)胞涂片的專業(yè)知識及技術(shù)。在孕期結(jié)節(jié)鑒別的特定背景下，且因有治療的可能性，由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療組執(zhí)行FNAB并進(jìn)行分析，這是非常重要的。然而，即便是最好的操作和分析者，該技術(shù)也有一定的局限性，并應(yīng)牢記少部分FNA結(jié)果（小于5％較為理想）可能出現(xiàn)假陽性和假陰性。 當(dāng)獲得一個有效的FNAB結(jié)果時，隨之結(jié)節(jié)性甲狀腺疾病的處置決定于細(xì)胞學(xué)分析的結(jié)果。大多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)的細(xì)胞學(xué)結(jié)果是良性病灶不需外科手術(shù)。如果細(xì)胞學(xué)結(jié)果甲狀腺癌可疑或陽性，則作出治療決策必須考慮幾種情況：孕齡、明確腫瘤的分期、患者個人嗜好。如果FNA結(jié)果符合或高度提示乳頭狀、濾泡狀或髓樣癌腫瘤的診斷，則常于孕中期胎兒發(fā)育前施行手術(shù)。對于乳頭狀瘤，如果患者對于孕期接受手術(shù)猶豫不決，則手術(shù)可延期至分娩后進(jìn)行。 當(dāng)細(xì)胞學(xué)結(jié)果證實(shí)為濾泡瘤時，惡性的危險性是10－15％，如果首選手術(shù)治療的話，甲狀腺手術(shù)可推遲至分娩后很短的時間內(nèi)進(jìn)行。大多數(shù)濾泡癌有輕微擴(kuò)散且包膜完整。需要消除恐慌心理或孕中期前突出結(jié)節(jié)明顯增大的患者，在胎兒生長發(fā)育前的孕中期接受手術(shù)治療是一個有效的選擇。顯示Hurthle細(xì)胞特征(嗜酸性的、線粒體豐富的細(xì)胞質(zhì))的濾泡瘤可作為Hurthle細(xì)胞癌的一個特例，這類濾泡癌變型可能更具侵襲力。有關(guān)這類腫瘤的處理尚存爭議。這類腫瘤少見、可能更具侵襲性、與較高的轉(zhuǎn)移發(fā)生率相關(guān)、極少對碘治療有反應(yīng)、并具有較高的死亡率。鑒于可能更具侵襲性的行為，如果細(xì)胞學(xué)檢查已清楚地顯示Hurthle細(xì)胞的特征，應(yīng)鼓勵患者考慮在孕中期時實(shí)施手術(shù)。 當(dāng)細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果不確定時，必須作出決定，是立即重新執(zhí)行FNAB程序（特別是如果第一次活檢尚未使用超聲引導(dǎo)）？還是等待分娩后再完成患者的病情檢查？ 普遍認(rèn)為，如果結(jié)節(jié)是在孕末期被發(fā)現(xiàn)（即便是高度懷疑癌癥時），則更進(jìn)一步的病情檢查和治療可推遲到分娩后。例外情況是：生長迅速的病灶、FNA顯示為未分化性腫瘤（所幸在這一年齡組極其罕見）、或如果等待分娩后再行處理會對母親產(chǎn)生一個嚴(yán)重的心理壓力。2. 證據(jù)2.1.妊娠期檢測到的甲狀腺結(jié)節(jié)惡性變的發(fā)生率 妊娠期檢測到的甲狀腺結(jié)節(jié)惡性變的發(fā)生率是大多數(shù)文獻(xiàn)中討論焦點(diǎn)。Rosen介紹了28例1982年至1985年間在多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)院和多倫多Mount Sinai醫(yī)院就診的甲狀腺結(jié)節(jié)女患者。37％的患者為腺瘤，43％的為癌，相應(yīng)的的腫瘤總體發(fā)生率為80％。一個66例結(jié)節(jié)孕婦的隨訪研究證實(shí)惡性率為50％。Tan等人描述了40例在Mayo診所就診的甲狀腺結(jié)節(jié)孕婦，62％的孕婦為良性膠質(zhì)結(jié)節(jié)，15％的結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)是惡性的。Marley和Oertel評估了57例在George Washington大學(xué)醫(yī)學(xué)中心就診的妊娠期或產(chǎn)后頭三個月被發(fā)現(xiàn)為甲狀腺結(jié)節(jié)的婦女。隊(duì)列的30％為乳頭狀瘤（21％）或?yàn)V泡癌（9％）。但上述三個研究無一個回答妊娠期存在的甲狀腺結(jié)節(jié)惡變發(fā)生率的問題，是因?yàn)樗醒芯烤芟抻诓±x擇的偏差。 在一個病例對照研究中，McTiernan等人對華盛頓州西部的婦女和匹配對照組進(jìn)行了甲狀腺癌診斷的比較。一個或多個妊娠婦女甲狀腺癌的危險性有一個輕微但卻具著意義的增加（相對危險度1.8，可信期間1.1–3.1）。在Kung等人完成的前瞻性研究中，所有婦女的結(jié)節(jié)均大于5 mm，并接受了細(xì)針穿刺檢查，21例被評估的婦女無一例發(fā)現(xiàn)為甲狀腺癌。 總之，限于這些研究資料，提示結(jié)節(jié)惡性率或者類似于或者可能大于在總?cè)巳褐兴玫降慕Y(jié)果。2.2.新近診斷為甲狀腺癌患者的手術(shù)指征 還無證據(jù)支持妊娠會惡化孕期所發(fā)現(xiàn)的分化良好的甲狀腺癌的預(yù)期，因此，無充分的理由建議對妊娠進(jìn)行干預(yù)。Moosa等人所完成的一個回顧性隊(duì)列研究比較了61例妊娠時診斷為甲狀腺癌的患者和528例年齡匹配、腫瘤類型(> 80% 是乳頭狀瘤)分布和分期類似的非孕婦女。發(fā)現(xiàn)妊娠婦女的復(fù)發(fā)率為15％，非孕婦女為23％，二者結(jié)果無差異。妊娠婦女的癌癥死亡率為0％，非妊娠婦女為1.2%。此外，平均隨訪22.4年的較早接受手術(shù)的患者和手術(shù)推遲的患者間其結(jié)果無差別。13％的腫瘤為Ⅰ期、69％的腫瘤為Ⅱ期、16％的腫瘤為Ⅲ期、和2％的腫瘤為Ⅳ期。腫瘤的診斷30％是在孕頭三月、43％的是在孕中三月、28％在孕末三月。20％的患者在孕中三月內(nèi)接受手術(shù)，77％的是在分娩后接受甲狀腺手術(shù)切除。妊娠中診斷后平均1.1月接受手術(shù)的患者和診斷后平均16個月手術(shù)推遲到產(chǎn)后進(jìn)行的患者，其腫瘤復(fù)發(fā)率分別為14％和15％。 Yasmeen等人回顧了來自癌癥檔案的資料。他們比較了595例妊娠期或分娩后1年內(nèi)診斷為甲癌的婦女和一組年齡匹配的非孕隊(duì)列的結(jié)果。他們觀察到隨訪11年期間的結(jié)果無差異。這些作者也發(fā)現(xiàn)，孕期執(zhí)行外科手術(shù)對妊娠結(jié)果無不良作用。 盡管對于分化良好的甲狀腺癌孕婦還無資料支持終止妊娠，但有不充足的資料支持，對于更為晚期的疾病或者與較差預(yù)后有關(guān)的其他類型甲癌（包括髓樣癌、未分化癌、或退行性腫瘤）患者終止其妊娠。如果患者妊娠小于22周，則應(yīng)給予外科治療，如果妊娠已超過23周，則應(yīng)考慮有關(guān)分娩的較早時機(jī)。 如果一個甲癌或可疑惡性結(jié)節(jié)的外科治療被推遲至產(chǎn)后進(jìn)行，則推薦給予外源性甲狀腺素以達(dá)到使TSH水平受抑但可測的目的。還無研究在甲癌或高度懷疑惡性結(jié)節(jié)的婦女中調(diào)查孕期TSH受抑的最佳程度。在非孕狀態(tài)下，應(yīng)通過評估腫瘤將產(chǎn)生侵襲的可能性來確定TSH的受抑水平。不過，應(yīng)維持FT4水平在非孕正常范圍的上限，以免發(fā)生母體和胎兒的并發(fā)癥?；蛘?，如果三個月具體正常妊娠范圍適宜的話，可調(diào)整FT4水平至該范圍，或者調(diào)整TT4至正常非孕范圍的1.5倍。 2.3. 妊娠中的外科手術(shù)風(fēng)險和時機(jī) 如果妊娠中選擇了手術(shù)，最好避免在孕頭三個月和末三個月中進(jìn)行。孕頭三個月期間進(jìn)行手術(shù)，人們擔(dān)心的是可能對胎兒的致畸影響、和任何類型的手術(shù)均與早早孕丟失（EFL，亞臨床的自然流產(chǎn)）的發(fā)生率增高有關(guān)。孕末三個月中的任何類型的手術(shù)均與較高的早產(chǎn)分娩發(fā)生率有關(guān)。對于孕早期發(fā)現(xiàn)的腫瘤，在胎兒發(fā)育開始前（＜22周）的孕中三個月期間的手術(shù)似乎對患者和胎兒都是安全的。已有報道，早孕丟失僅與大范圍的頸部探查術(shù)有關(guān)。大多數(shù)新近的報道提到，使用當(dāng)代的監(jiān)測技術(shù)無胎兒并發(fā)癥的發(fā)生。妊娠期手術(shù)的決策應(yīng)考慮到病人有關(guān)除胎兒風(fēng)險的顧慮以外的對產(chǎn)前預(yù)防性治療的態(tài)度。 2.4.先前診斷為甲癌患者的監(jiān)測和管理 還無資料說明甲癌復(fù)發(fā)的危險性隨妊娠而增高。一些系列研究調(diào)查了接受甲癌治療后妊娠婦女中癌癥復(fù)發(fā)的自然史。無證據(jù)證實(shí)甲癌受妊娠的影響。Rosvoll報道了38例妊娠前2－15年疾病無發(fā)作婦女孕期和妊娠后均無甲癌復(fù)發(fā)。 Hill等人類似的研究，比較了70例甲癌診斷后妊娠的婦女和109例無妊娠甲癌婦女的隨訪結(jié)果。兩組婦女間的復(fù)發(fā)率相同，由此作者認(rèn)為：繼甲癌診斷后的妊娠似乎對甲癌的病程無影響。妊娠前接受外源性甲狀腺素抑制劑量治療甲癌的婦女，妊娠后只要FT4或TT4水平的增高不超過妊娠的正常值范圍，仍可繼續(xù)治療。盡管無妊娠的結(jié)果資料，但根據(jù)疾病持續(xù)存在的證據(jù)(< 0.1 mU/ L)或無疾病存在的臨床表現(xiàn)(0.1–0.5 mU/liter)，使用相同的非孕指南明確TSH的受抑程度，似乎是合理的。已接受了放射性碘（RAI）清除治療的婦女中，使用TG監(jiān)測作為復(fù)發(fā)的證據(jù)是有利的。TG水平不適當(dāng)?shù)脑龈咛崾疽紤]有殘留病灶并需仔細(xì)觸診和頸部超聲檢查。2.5.131I清除治療對哺乳和隨之妊娠的影響 早先的131I治療似乎并不影響隨后的妊娠結(jié)果。一些系列研究已經(jīng)證實(shí)，先前的RAI治療并無先天性畸形的不良作用，對于成功的分娩、分娩方式、活嬰、或新生兒1年死亡率并無不良影響。在某個研究中，研究收集了1044例非選擇性甲癌治療婦女的妊娠信息，妊娠前一年期間接受131I治療者中的流產(chǎn)率略有增高。這種情況被認(rèn)為是甲狀腺切除術(shù)后甲狀腺激素狀態(tài)控制不當(dāng)所致。在該研究中，無證據(jù)說明RAI暴露將會影響到死產(chǎn)、低出生體重、早熟、先天性畸形、或兒童中非甲狀腺惡性腫瘤發(fā)生率。此外，在一個78例先前有治療史的活產(chǎn)分娩婦女的系列研究中，有關(guān)平均8歲兒童的信息是可用的，且無異常發(fā)育的指征。一個較大的清除劑量(> 80 mCi)和較短的兩次RAI治療間期(< 1 yr)并懷孕對妊娠結(jié)果并無明顯的影響。由于同位素濃聚于乳腺分泌的乳汁中并傳遞給胎兒，故哺乳期婦女不應(yīng)接受131I治療。一般建議131I治療前終止哺乳1－2個月（至少幾天），以免乳腺的過度暴露。已證實(shí)甲癌病情減輕且甲狀腺功能已達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)后，可以考慮懷孕，這常需131I清除治療后的一年時間。3.結(jié)論 妊娠期發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)存在或生長，應(yīng)行超聲介導(dǎo)下的活組織檢查，如適宜外科手術(shù)的話，可在孕中三月時進(jìn)行。低分化腫瘤延遲至分娩后治療不考慮有風(fēng)險。不認(rèn)為妊娠會對甲狀腺惡性化進(jìn)程產(chǎn)生不利影響。妊娠期間TSH受抑至可測定水平和T4維持在正常妊娠水平范圍的上限可抑制腫瘤的生長。妊娠期和哺乳期禁忌給予放射性碘（RAI）。妊娠期發(fā)現(xiàn)有明顯甲狀腺結(jié)節(jié)者應(yīng)執(zhí)行針吸病理學(xué)檢查。4. 建議4.1.如孕期發(fā)現(xiàn)大于1 cm的單一或?qū)嵭约谞钕俳Y(jié)節(jié)，應(yīng)執(zhí)行FNA細(xì)胞學(xué)檢查。超聲導(dǎo)向FNA可最大程度地減少不適當(dāng)?shù)娜印SPSTF建議水平為B；證據(jù)中等(GRADE 1級| )。4.2. 孕頭三個月或孕中三個月早期發(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié)，病理學(xué)分析證實(shí)為惡性或顯示出快速生長的特性時，不應(yīng)終止妊娠，而應(yīng)在胎兒發(fā)育前的孕中三個月實(shí)施手術(shù)。大多數(shù)分化良好的甲癌生長緩慢，患者對疾病的恐懼心理可能已消除，且分娩后不久的手術(shù)治療不可能改變疾病的預(yù)期。所以，已發(fā)現(xiàn)有乳頭狀癌或?yàn)V泡狀瘤的細(xì)胞學(xué)指征而無疾病惡化證據(jù)的患者，最好等到產(chǎn)后期再行明確的外科手術(shù)。USPSTF建議水平為B；證據(jù)中等(GRADE 1級| )。4.3.在先前已接受甲癌治療、或FNA癌陽性或癌疑診、及手術(shù)治療擇期推遲到產(chǎn)后進(jìn)行的孕婦中，為了達(dá)到使TSH水平受抑但又可測的目的，給予甲狀腺素治療是適宜的。與低危險性患者相比，最大程度地使TSH水平受抑，對于高危險性的患者來說，可能更為有益。FT4或TT4理想的水平應(yīng)不超過正常妊娠范圍的上限。USPSTF建議水平為I；證據(jù)差( )。 4.4.哺乳期婦女不應(yīng)接受RAI治療。USPSTF建議水平為B，證據(jù)中等。此外，接受了治療量RAI治療的甲癌患者，為確保甲狀腺功能的穩(wěn)定和病情緩解，6個月至1年內(nèi)應(yīng)避免懷孕。USPSTF建議水平為B；證據(jù)中等(GRADE 1級| )。

妊娠期甲狀腺疾病分為妊娠前原有甲狀腺疾病和妊娠中伴發(fā)甲狀腺疾病, 其發(fā)病率為1%～2%, 不包括大量的未被發(fā)現(xiàn)的亞臨床甲減與亞臨床甲亢 。妊娠合并甲亢的發(fā)生率, 國內(nèi)文獻(xiàn)報道約0. 02% ～0. 5% ,國外為0. 05% ～0. 2%[2，3]； 統(tǒng)計資料顯示：妊娠合并甲亢的發(fā)生率已由20世紀(jì)80年代的0.03%增高至21世紀(jì)頭3年的0.86%。另外，國外文獻(xiàn)報道0.1%-0.4%的妊娠受孕期甲狀腺毒癥（高甲狀腺激素血癥）發(fā)展的影響。由于妊娠引起甲狀腺功能較大的變化，且母親的甲狀腺疾病可對妊娠和胎兒產(chǎn)生不利的影響，因此，妊娠可能影響這些甲狀腺疾病的進(jìn)程，相反，甲狀腺疾病也可能影響妊娠。一個有甲亢病史或妊娠初期表現(xiàn)為甲狀腺毒癥的孕婦，有否甲亢復(fù)發(fā)？或妊娠合并甲亢還是正常妊娠的高代謝狀態(tài)？是否終止妊娠？等問題是臨床實(shí)踐中經(jīng)常遇到的。甲亢孕婦作為一類特殊的患者，其診療措施有別于非孕患者，合理的處置可保證妊娠的正常進(jìn)行、避免孕婦和胎兒并發(fā)癥或不良妊娠結(jié)果的發(fā)生、同時也可避免在嚴(yán)密觀察下能順利完成的妊娠不必要終止事件的發(fā)生。極其情重要的是，需通過臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查對患者進(jìn)行多學(xué)科的隨訪觀察，并就患者當(dāng)前的病情進(jìn)行有關(guān)與甲亢過度治療或治療不足相關(guān)的孕婦和胎兒潛在并發(fā)癥發(fā)生的教育。本文根據(jù)目前該疾病最新的診療指南和相關(guān)文獻(xiàn)報道并結(jié)合本人臨床經(jīng)驗(yàn)，就妊娠期甲亢的鑒別診斷、治療、早期診斷和多學(xué)科隨訪觀察的重要性及甲亢獲得適當(dāng)控制避免孕婦和胎兒并發(fā)癥發(fā)生的重要性等問題進(jìn)行討論。1妊娠期甲亢的鑒別診斷1.1妊娠期甲亢的病因與妊娠有關(guān)的高代謝狀態(tài)是正常妊娠常見的一個生理變化，由于心悸、皮膚潮濕、顫抖、和收縮期心音低鈍等這些非特異性的甲亢體征酷似正常妊娠時的表現(xiàn)，所以，孕期甲亢的診斷有一定困難。首先我們要明確，甲狀腺毒癥（thyrotoxicosis）和甲亢（hyperthyroidism）是兩個完全不同的概念，前者是指血循環(huán)中甲狀腺激素過量時發(fā)生的臨床癥侯群；后者則為甲狀腺產(chǎn)生甲狀腺激素過多所致。甲狀腺內(nèi)的病變（多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、毒性腺瘤）和自身免疫性甲狀腺疾?。℅raves病、亞急性和慢性甲狀腺炎）是甲亢發(fā)生的主要病因。GD（Graves’s disease, Graves?。┦羌卓鹤畛Ｒ姷牟∫?，占所有甲亢病例的85％，且婦女多發(fā)、生殖年齡期為發(fā)病高峰，所以也是孕期甲亢的主要病因。而妊娠期甲狀腺毒癥則是一個發(fā)生于孕早期非甲狀腺固有疾病所致的短暫、輕微的甲狀腺激素水平升高、類似于甲亢的臨床表現(xiàn)，通常發(fā)生于多胎妊娠、惡心嘔吐、妊娠劇吐、葡萄胎、對黃體的反應(yīng)過度、家族性妊娠甲狀腺毒癥（TRAb突變）等情況下。其它如單一毒性腺瘤、多結(jié)節(jié)毒性甲狀腺腫、和甲狀腺炎等所致甲亢易于作出診斷。因此，妊娠期甲亢的診斷首先是GD和妊娠期甲狀腺毒癥的鑒別診斷。1.2妊娠期甲狀腺毒癥在孕頭三個月中末期間hcG（Human chorionic gonadotropin , 人絨毛膜促性腺激素）達(dá)最高水平，因其具有刺激TSH（thyroid stimulating hormone, 促甲狀腺素）受體的能力，在其水平較高或活性增強(qiáng)的情況下，可使甲狀腺素水平增高和TSH濃度受抑而出現(xiàn)甲亢癥狀和體征。在大多數(shù)的病例中，妊娠期甲狀腺毒癥的甲亢癥狀輕微，孕20周時自然緩解不需ATD治療，其最嚴(yán)重的類型是妊娠劇吐，如已知的妊娠劇吐短暫性甲亢。妊娠劇吐所致的高甲狀腺血癥因?yàn)閲?yán)重脫水和典型甲亢的血清學(xué)改變而表現(xiàn)為心動過速等甲亢體征，臨床表現(xiàn)多為嚴(yán)重的惡心和嘔吐、脫水、體重明顯減輕和酮尿的特征，非常嚴(yán)重者常需住院治療，故該狀態(tài)與Graves甲亢的鑒別對于內(nèi)分泌和產(chǎn)科醫(yī)師均極富挑戰(zhàn)性，因?yàn)椴煌脑\斷將直接影響到接下來治療決策的制定。1.3妊娠期甲亢雖然妊娠期Graves甲亢的癥狀體征與正常妊娠或妊娠期甲狀腺毒癥有相似之處，但仔細(xì)的病史詢問和體格檢查結(jié)合TRAb的實(shí)驗(yàn)室檢查有助于診斷的明確。首先甲亢孕婦大多具有如下幾種不同的病史：妊娠期開始診斷為甲亢時，大多數(shù)患者妊娠前就已有癥狀；先前診斷為甲亢的患者受孕時正在接受ATD的治療；ATD治療好轉(zhuǎn)妊娠后甲亢復(fù)發(fā)；此前曾接受外科或131I治療甲亢患者；先前出生過一個甲狀腺功能不全的嬰兒。當(dāng)然也有患者妊娠前無上述病史，此類患者明確Graves甲亢的診斷需進(jìn)一步的體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，甚至癥狀較輕者可隨訪觀察。典型的甲狀腺眼病、明顯甲狀腺腫（少數(shù)孕婦也可出現(xiàn)生理性的甲狀腺腫）、或脛前粘液性水腫（雖然罕見）的存在，可有助于Graves甲亢的準(zhǔn)確診斷，如伴有TRAb的存在則可明確診斷。妊娠期間Graves甲亢的活動度期Graves甲亢患者的體重減輕原因有別，前者多為嘔吐和營養(yǎng)缺乏所致?？赡苡衅鸱?，早孕期可能惡化，隨之孕期過半后逐步改善。2 實(shí)驗(yàn)室檢查在解釋甲狀腺功能檢測結(jié)果的時候，必須清楚懷孕期間發(fā)生的血清TSH水平降低與hCG的介入有關(guān)。正常妊娠整個孕期的血清TSH水平變化取決于早中晚三個階段的hcG水平，早孕期由于hcG的效應(yīng)TSH值較非孕人群低（0.2-2.5 mIU/L），晚孕期則升高至3.5 mIU/L以上。早孕期至中孕期TSH水平典型下降與hCG水平升高的時間是一致的，因此，妊娠前半期低于正常的血清TSH水平不應(yīng)作為甲亢診斷的依據(jù)。因?yàn)橐阎膬蓚€甲狀腺激素結(jié)合蛋白的改變（血清TBG水平增高和血清白蛋白濃度降低），血TT3和TT4亦相應(yīng)升高，加之妊娠期的高代謝癥候群和生理性甲狀腺腫，這些均給甲亢的診斷帶來困難。一般認(rèn)為妊娠期測定FT3和FT4較為適宜，早孕期其水平都高于非孕正常參考值，晚孕期下降。血清FT4濃度的95％可信區(qū)間較非孕參考值范圍低30％，故在臨床實(shí)踐中保持FT4水平在非孕正常范圍的上限是適宜的。60％以上的妊娠劇吐孕婦血清TSH低于正常，近50％的人FT4濃度增高。目前對孕期甲狀腺生理學(xué)的理解更為完善，加之更為靈敏的甲狀腺相關(guān)激素檢測技術(shù)的發(fā)展，已闡明孕期這些激素的變化趨勢——隨著妊娠的進(jìn)行，F(xiàn)T3和FT4水平逐漸降低，TSH水平逐漸升高。最新的文獻(xiàn)已確認(rèn)，如果使用非孕人群的正常參考值，則對孕婦FT4檢測值的闡釋存在固有的缺陷。因此，建立甲狀腺激素水平的孕期具體參考值范圍，有利于改善孕期甲狀腺疾病的管理和孕期甲狀腺功能變化的評定。也有文獻(xiàn)提出，因孕期TT4水平的變化是可預(yù)期的，非孕正常值的1.5倍可作為妊娠期TT4的正常參考值。具有刺激活性的TRAb是孕期Graves甲亢評估的一個重要內(nèi)容，大多數(shù)Graves甲亢患者TRAb陽性。因?yàn)槿焉锲诜羌谞钕偌膊∷赂呒谞钕偎匮Y的TRAb是陰性，所以TRAb的測定也可有助于早孕期甲狀腺毒癥與Graves’病的鑒別。3甲亢對妊娠的影響3.1母體并發(fā)癥或妊娠結(jié)果甲亢未控制和持續(xù)時間與不良妊娠結(jié)果直接相關(guān)。妊娠高血壓是母體甲亢的最常見并發(fā)癥，在甲亢控制較差的孕婦中，嚴(yán)重先兆子癇發(fā)生的危險性增高了2-5倍。控制欠佳的甲亢也與早產(chǎn)、低出生體重、胎盤早期剝離、宮內(nèi)生長遲緩和自然流產(chǎn)有關(guān)，與經(jīng)治療后甲狀腺功能已正常的孕婦相比，發(fā)生死胎的可能性較大。研究結(jié)果提示88％的未治療者、25％的部分治療者和8％的充分治療者可能發(fā)生早產(chǎn)；8例未治療的甲亢孕婦有4例發(fā)生死產(chǎn)。充血性心衰是嚴(yán)重甲亢的另一個并發(fā)癥，有心臟病臨床表現(xiàn)的甲亢孕婦應(yīng)通過連續(xù)的超聲心動圖檢查評價左心室功能，以發(fā)現(xiàn)不同程度的心功能不全，早期干預(yù)。 甲狀腺危象是母體甲亢的一個非常罕見且危急生命的并發(fā)癥，發(fā)生于病情控制較差或未治療的患者，突發(fā)事件如感染、外傷、手術(shù)、糖尿病酮癥酸中毒、前置胎盤和引產(chǎn)術(shù)，均可導(dǎo)致其發(fā)生。3.2胎兒和新生兒并發(fā)癥胎兒和新生兒的風(fēng)險直接與母體甲亢的控制相關(guān)。母體甲亢未控制或療效差最常見的表現(xiàn)是宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)、低出生體重和死產(chǎn)。Graves甲亢孕婦的刺激性TRAb穿過胎盤屏障刺激胎兒的甲狀腺，出現(xiàn)胎兒甲狀腺毒癥的典型體征：胎兒心動過速、甲狀腺腫、羊水過少、宮內(nèi)發(fā)育遲緩和骨成熟加快，具有這些征象者可通過胎兒臍帶血樣檢查確診并給予治療。以前因GD行131I治療者如孕24周后仍有持續(xù)的高滴度TRAb，則可能發(fā)生胎兒的甲亢。雖然僅不到0.01%的妊娠需要治療胎兒的甲亢，但對于有Graves甲亢病史的孕婦均應(yīng)考慮到這種情況發(fā)生的可能性。另外，在ATD治療的母親中，超聲檢查示胎兒甲狀腺腫大，這是發(fā)生胎兒甲減的一個指征，需減量或停藥，這種病例多存在羊水過多。因此，一般推薦32周開始接受連續(xù)的超聲波檢查以評估胎兒的健康狀態(tài)。新生兒甲亢是一個罕見的情況。1－5％的Graves病母親所生新生兒，出生后幾天發(fā)生甲亢或新生兒Graves病的危險性增高；孕前有I131治療史、分娩時母體刺激性TRAb增高或持續(xù)存在是新生兒Graves病的潛在危險因子。TRAb的半衰期約2-8周，因此，新生兒甲亢的發(fā)生是一個短暫的過程，但在新生兒體內(nèi)母體抗體的清除速度較硫脲類藥的清除慢，有時導(dǎo)致新生兒Graves病延遲表現(xiàn)。母體甲狀腺功能狀態(tài)與新生兒Graves病的發(fā)生率無直接的關(guān)系。另外，有癥狀的新生兒甲亢應(yīng)作為一個急性疾病給予適當(dāng)?shù)闹委?。抑制性TRAb導(dǎo)致Graves病母親所生新生兒短暫的甲減。曾有報道，在整個孕期甲亢未得到控制的母親所生嬰兒中發(fā)生新生兒下丘腦或中樞性甲減，這些兒童也被證明甲狀腺體積縮小且喪失正常的甲狀腺形態(tài)學(xué)特征，對這類兒童建議給予甲狀腺激素替代治療并長期隨訪觀察。病例1：患者24歲，因“劇吐伴心悸、乏力15天”就診。體查有突眼和彌漫性甲狀腺腫等甲亢征；實(shí)驗(yàn)室檢查血清甲狀腺激素水平升高、TSH受抑、hcG＞10萬IU/L。初診妊“1。孕4周，娠劇吐甲狀腺毒癥”，未予ATD治療隨訪觀察。一月后復(fù)診，甲亢癥狀加重、血清甲狀腺激素水平持續(xù)升高、TRAb陽性，確診Graves甲亢，遂予ATD治療持續(xù)至分娩后未停藥，新生兒出生時足跟血TSH水平增高（58IU/L），因無甲減臨床表現(xiàn)未行替代治療，目前隨訪中。分析該新生兒TSH水平升高的原因除母體抑制性TRAb的作用外，尚不能排除孕期ATD治療所致，故雖然丙硫氧嘧啶被認(rèn)為不易通過胎盤，但此類病例應(yīng)引起足夠的重視。綜上所述，胎兒甲亢的診斷與母體的高水平TRAb、骨成熟加速和胎兒甲狀腺腫有關(guān)；胎兒甲減與低水平的TRAb、高劑量的母體ATD治療、母體的T4水平低于正常、骨成熟延遲、和胎兒甲狀腺腫有關(guān)。對有Graves病和131I治療史的孕婦以及甲亢甲減孕婦，建議在妊娠初期檢測TRAb水平、孕期定期（每月）檢測一次甲狀腺相關(guān)激素水平，對TRAb水平增高或ATD治療的妊娠要密切觀察并在20周后每月對胎兒進(jìn)行超聲檢查。一般TRAb陰性及未行ATD治療的孕婦無胎兒甲狀腺腫或甲狀腺疾病發(fā)生的危險。4 妊娠期甲亢的治療 孕期甲亢有效的治療對于預(yù)防孕婦、胎兒、和新生兒并發(fā)癥的發(fā)生是必要的。ATD仍然是孕期甲亢的首選治療方法，治療的目標(biāo)是以最低的劑量維持FT4水平在參考值范圍的三分之一以上或略高于正常值范圍。 ATD過量可能影響胎兒的甲狀腺功能，而發(fā)生甲減和/或甲狀腺腫，因此，隨著癥狀和體征的改善以及FT4水平恢復(fù)正常，應(yīng)減少用藥量。同時定期檢測甲狀腺相關(guān)激素水平，以保證最低劑量的ATD維持患者的甲狀腺功能穩(wěn)定。因甲亢可能復(fù)發(fā)而影響妊娠，不主張在孕32周前停藥。PTU（propylthiouracil,丙基硫尿嘧啶）和MMI（methimazole, 甲硫咪唑）及甲亢平都曾經(jīng)被用于妊娠期的治療。由于通過胎盤的MMI相對PTU增多，加之MMI和甲亢平可能與胎兒的異常發(fā)育（胎兒皮膚發(fā)育不全和鼻后孔/食道閉鎖）有關(guān)，故PTU被推薦作為妊娠甲亢的首選治療藥物?？紤]到新的有關(guān)MMI使用或出生前MMI暴露嬰兒皮膚發(fā)育不全的流行病學(xué)資料以及GD背景資料尚不足，且與PTU有關(guān)的肝功能衰竭發(fā)生率較高，目前推薦早孕期使用PTU，中孕和晚孕期更換為MMI，但該建議尚存爭議。研究發(fā)現(xiàn)，對于有亞臨床甲亢（TSH低于正常限值，F(xiàn)T4和T4在正常妊娠范圍值內(nèi)，無明確的甲亢臨床表現(xiàn)）的妊娠劇吐患者，ATD治療并未改善妊娠結(jié)果，相反其治療還可能帶來胎兒對ATD不必要暴露的危險。根據(jù)筆者的經(jīng)驗(yàn)，對于妊娠初期的妊娠劇吐短暫甲亢患者，可暫不予ATD治療，僅給予對癥處理觀察4周后如明確GD，再行ATD治療也不遲。病例2：患者33歲，因“甲亢病史三年，劇吐10天”就診。擬診“1。孕8周，妊娠劇吐并甲亢復(fù)發(fā)”，予PTU、對癥支持治療，二月后因嘔吐加重、進(jìn)食少、服藥困難收住我院消化科治療并繼續(xù)服用PTU。孕20周復(fù)診消化道癥狀明顯減輕、能正常按處方劑量服用ATD；一般情況改善、體重明顯增加；甲狀腺激素水平恢復(fù)正常但TSH仍受抑、hcG水平降至30751IU/L，停PTU（隨訪中）。該患者具有如下臨床特征：1 孕20周前兩次檢測甲狀腺激素和hcG水平均顯著升高，尤其是hcG均超過10萬IU/L（孕期高峰值持續(xù)時間長）；2 高齡孕婦，因顧慮甲亢對妊娠的影響而一直未計劃懷孕，此次意外受孕，早孕反應(yīng)嚴(yán)重且持續(xù)時間長；3 因嘔吐嚴(yán)重?zé)o法維持ATD的有效治療劑量，甲亢控制較差。該患者在早孕反應(yīng)嚴(yán)重的期間曾多次提出終止妊娠的要求，但考慮到患者已將來再次妊娠同樣面臨類似此次的不良反應(yīng)風(fēng)險、產(chǎn)科檢查示胎兒發(fā)育正常、其家屬有維持妊娠的強(qiáng)烈愿望等客觀情況，在告知患者及家屬繼續(xù)妊娠有可能發(fā)生的各種不良妊娠結(jié)果的同時，也向患者分析在嚴(yán)密觀察的情況下成功妊娠的可能較大并豎立其信心。我們的診療體會是，針對此類產(chǎn)科檢查示胎兒發(fā)育正常的病例，終止妊娠還是繼續(xù)ATD和對癥治療？對于醫(yī)生和患者來說都是兩難決策的問題，答案不是唯一，適宜的處理措施最終決定于患者及其家屬的選擇和醫(yī)生對病情發(fā)展演變的準(zhǔn)確判斷。如果患者不能耐受治療或?qū)TD過敏和巨大甲狀腺腫或自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié)需大劑量ATD治療，則在中孕期的甲狀腺次全切除術(shù)仍是有效的療法。另外，孕期甲亢禁用131I 治療，對于任何一個準(zhǔn)備接受131I診斷或治療劑量的育齡婦女，必須進(jìn)行妊娠試驗(yàn)。育齡婦女如已行131I 治療并計劃懷孕，應(yīng)在131I 治療后1年受孕。 5 結(jié)論對于大多數(shù)內(nèi)科醫(yī)師，妊娠前半期甲亢的診斷，都面臨著一個挑戰(zhàn)：妊娠期甲狀腺毒癥與Graves甲亢鑒別可能比較困難。妊娠期的甲狀腺毒癥是孕期甲亢最常見的形式并在孕14-20周自然緩解。完整的病史、詳細(xì)的體格和實(shí)驗(yàn)室檢查有助于二者的鑒別。少數(shù)有甲狀腺激素水平明顯升高（FT4超過參考值范圍或TT4大于正常妊娠參考值上限的150％及TSH< 0.1μU/ml）和甲亢證據(jù)的孕婦可接受ATD治療。ATD仍是妊娠期甲亢主要的治療手段。一般主張早孕期服用PTU，中孕和晚孕期換用MMI。 ATD治療的目標(biāo)是維持血清FT4水平在非孕正常參考值范圍的上限（上三分之一），三分之一以上的患者在孕末4-8周可停藥。如出現(xiàn)不能耐受或需大劑量ATD治療等前述情況之一時，可考慮甲狀腺次全切除術(shù)，手術(shù)最佳時間是中孕期。已懷孕或可能懷孕的患者不應(yīng)服用131I。如果不小心給予了，應(yīng)迅速告之患者放射性對胎兒的危害作用，如果治療是在孕12周后進(jìn)行的，要告之患者甲狀腺可能受到破壞。還無資料支持或反對131I暴露后終止妊娠的建議。孕婦和圍產(chǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率直接與母親甲亢的控制有關(guān)。TRAb增高或ATD治療的孕婦，應(yīng)接受超聲檢查以尋找胎兒可能發(fā)生甲狀腺機(jī)能障礙的證據(jù)。對所有妊娠劇吐（體重減輕5％、脫水、和酮尿）患者均應(yīng)測定甲狀腺功能。最后，對于一個成功的合并甲亢的妊娠，及時的咨詢和內(nèi)分泌、產(chǎn)科、新生兒或小兒內(nèi)分泌等多學(xué)科協(xié)作的隨訪觀察尤為重要。

1. 臨床流行病學(xué)和病因.流行病學(xué)資料顯示，孕妊期間甲減發(fā)生率為：明顯甲減（OH）0.3–0.5%，亞臨床甲減(SCH).2–3%。在5–15%的育齡婦女中發(fā)現(xiàn)存在甲狀腺自身抗體，且慢性自身免疫性甲狀腺炎是孕妊期間甲減發(fā)生的主要原因。2000年，美國一個前瞻性的調(diào)查研究對9471例孕婦在孕中三個月期間檢測了血清TSH水平，結(jié)果顯示：總?cè)巳旱?.2%被診斷為甲減，55％的亞臨床甲減患者存在自身免疫性甲狀腺炎，80％以上的OH（血清TSH水平為11–200 mU/L）患者存在自身免疫性甲狀腺炎。該研究還提示，甲減孕婦胎兒死亡率增加了4倍，由此認(rèn)為孕中三個月以前，妊娠人群中與TSH增高有關(guān)的主要的產(chǎn)科不利結(jié)果是胎兒死亡率的增高。甲減的其它原因還有甲亢治療（使用放射性碘或外科手術(shù)切除）或甲狀腺腫瘤外科手術(shù)。下丘腦垂體性甲減罕見，可能包括妊娠期或產(chǎn)后發(fā)生的淋巴細(xì)胞性垂體炎。但從世界范圍來說，眾所周知的影響了12億多人的碘缺乏（ID）是導(dǎo)致甲狀腺機(jī)能不足的最重要的原因。2. 臨床特征。癥狀和體征可能會加大妊娠期甲減的臨床懷疑（體重增加、怕冷、皮膚干燥等），但乏力、嗜睡、便秘等癥狀可能未引起注意。由于一些孕婦可能無臨床癥狀，當(dāng)?shù)谝淮谓邮墚a(chǎn)前診斷檢查時，產(chǎn)科醫(yī)護(hù)人員要特別注意這方面的情況以利診斷并更為系統(tǒng)地評估甲狀腺的功能狀態(tài)。只有甲狀腺功能檢測才能明確診斷。3.診斷特征。血清TSH增高提示原發(fā)性甲減，血清FT4水平更進(jìn)一步的鑒別SCH和OH：FT4正常為SCH，明顯低于正常育齡者的水平為OH。測定甲狀腺自身抗體濃度——甲狀腺過氧化物酶（TPO）和甲狀腺球蛋白（TG）抗體（TPO－Ab和TG－Ab），可以明確甲狀腺機(jī)能失調(diào)的自身免疫性起源。在T4結(jié)合球蛋白（TBG）水平快速增高的影響下，孕期正常的血清TT4水平會發(fā)生改變。因此，在正常妊娠的孕中三月和末三月總T4水平可達(dá)非妊娠正常值范圍(5–12μg/dl 或50–150 nmol/L)的1.5倍水平。大多數(shù)FT4檢測藥盒生產(chǎn)廠家提供的正常參考值范圍均由非妊娠正常血清所建立。因此，此參考值范圍不宜用于妊娠期，這是因?yàn)镕T4的分析受血清內(nèi)容物改變（主要是TBG和血清白蛋白）的影響。最近有人建議針對具體的實(shí)驗(yàn)室或孕早中晚期建立妊娠期FT4的參考值范圍，但在這個問題上還未獲得一致的意見。因此，《指南》建議注意對妊娠期血清FT4水平的闡釋，且每個實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立孕期三個階段（孕頭三月、中三月和末三月）的具體參考值范圍。 循環(huán)血中人絨毛膜促性腺激素濃度增高的促甲狀腺活性可影響血清TSH值水平，特別是（但不是唯一）臨近頭三個月末期。因此，使用傳統(tǒng)的血清TSH正常參考值范圍(0.4 mIU/L－4.0 mIU/ L) ，一種可能是將TSH已有輕度升高的孕婦誤診為正常，相反，有可能會將血清TSH值輕度降低的正常孕婦懷疑為甲亢。2005年Dashe等人發(fā)表了一個孕期血清TSH變化的列線圖，評估13599例單胎和132例雙胎妊娠的血清TSH參考范圍，孕頭三個月期間血清TSH水平顯著降低，與單胎妊娠比較，雙胎妊娠甚至有較大的降低（0.4 mIU/L），圖表顯示，342例血清TSH值高于平均值以上2個標(biāo)準(zhǔn)差的單胎妊娠，其28％的患者使用非妊娠血清TSH參考值（0.4–4.0 mIU/L）將不能被識別。其他研究者曾經(jīng)建議使用“具體的三個月”參考值范圍對孕期血清TSH水平作出判定。例如，有研究提示，頭三個月和中三個月血清TSH的正常低限是0.03 mIU/L，到末三個月時仍減至0.13 mIU/L。相反，血清TSH水平頭三個月超過2.3 mIU/L、中和末三個月超過3.1–3.5 mIU/L時，則提示可能已發(fā)生了亞臨床甲減。4.妊娠甲減的結(jié)果：母體方面。雖然甲減并不排除懷孕的可能性，但已證明甲減與生育率降低二者間有一定的關(guān)系。Abalovich等人對150例孕婦進(jìn)行的研究（114例為原發(fā)性甲減）顯示，34％的因妊娠未行治療的女性甲減患者，11％為OH，89％為SCH，99例甲狀腺素治療后甲狀腺功能正常，當(dāng)甲狀腺素治療用量不足時，60％的OH患者和70％的SCH患者發(fā)生自然流產(chǎn)。另外，還觀察到20％的OH患者和90％的SCH患者早產(chǎn)。相反，當(dāng)甲狀腺素治療用量充足且甲狀腺功維持正常時，100％的OH孕婦和91％的SCH孕婦足月分娩且無一人工流產(chǎn)。研究認(rèn)為妊娠結(jié)果并不決定于甲減最初是OH還是SCH，而決定于最初適宜的甲狀腺素治療。甲減患者懷孕并維持妊娠后，她們就面臨著諸如流產(chǎn)率增高、貧血、妊娠高血壓、胎盤剝離和產(chǎn)后出血等早期和晚期產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率增加的風(fēng)險。OH發(fā)生這些并發(fā)癥較SCH更為常見，最為重要的是充足的甲狀腺素治療大大地降低了不良產(chǎn)科結(jié)果的風(fēng)險。5.妊娠甲減的結(jié)果：胎兒方面。母體的OH未治療與新生兒不良結(jié)果的發(fā)生相關(guān)，這些不良結(jié)果包括早產(chǎn)、低出生體重，和新生兒呼吸性疾病。雖然胎兒和圍產(chǎn)期死亡率增高未被所有研究結(jié)果證實(shí)，但已有研究報道。諸如妊娠高血壓此類產(chǎn)科不良影響可能也促成了新生兒危險整體的增高。雖然在SCH母體這些并發(fā)癥的發(fā)生較OH母體少見，但在SCH的母體新生兒中也有了一些報道。多項(xiàng)研究證實(shí)，SCH孕婦的早產(chǎn)（32周前）率發(fā)生成倍（1－3倍）增加。新近一項(xiàng)預(yù)期性隨機(jī)干預(yù)試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，已接受甲狀腺素治療的甲狀腺抗體陽性孕婦，較之未接受甲狀腺素治療的甲狀腺抗體陽性孕婦和孕期甲狀腺功能顯示有逐漸發(fā)展成SCH的孕婦其早產(chǎn)率顯著降低。一項(xiàng)甲減患者圍產(chǎn)期的研究顯示，妊娠高血壓(即子癇驚厥、先兆子癇、和妊娠誘發(fā)的高血壓）的發(fā)生較之對照人群（8％）在OH(22%)和SCH(15%)中明顯地更為常見。另外，直到分娩時仍為甲減的36％的OH和25％的SCH患者發(fā)展為妊娠高血壓，該研究還觀察到在OH和SCH的孕婦中因妊娠高血壓所致的低出生體重的發(fā)生率，僅次于早產(chǎn)的發(fā)生。另一個在SCH發(fā)病率為2.3%的孕婦人群中的研究顯示，與對照組比較，SCH孕婦發(fā)生胎盤剝離的可能更高，達(dá)3倍多（相對危險度為3；95％可信區(qū)間1.1–8.2），孕婦早產(chǎn)兒（孕34周或之前分娩）發(fā)生率幾乎為對照組的2倍多（相對危險度1.8，95％可信期間1.1–2.9）。6.母體甲狀腺激素和胎兒腦發(fā)育。大量的證據(jù)強(qiáng)力提示，甲狀腺激素對于正常胎兒的腦發(fā)育具有重要的促進(jìn)作用。因至孕中期胎兒才具產(chǎn)生甲狀腺激素的能力，所以在孕早期，存在于胎兒體內(nèi)的甲狀腺激素只能解釋為來自于母體。甲狀腺激素和特異性核受體在懷孕后8周的胎兒腦內(nèi)被發(fā)現(xiàn)。在頭三個月發(fā)育中的胎兒體腔液和羊水中發(fā)現(xiàn)了生理量的FT4。人胎兒不同腦區(qū)的研究提示，懷孕后11－18周存在T4和T3濃度的增高。甲狀腺激素濃度和碘化甲狀腺原氨酸脫碘酶活性的個體發(fā)育類型顯示出妊娠期特異性D2和D3脫碘酶活性變化二者間復(fù)雜的相互作用。雙酶系統(tǒng)說明調(diào)整T3于適宜水平的路徑中需要正常腦發(fā)育的參與，同時要避免T3過量。7.母體甲減對孕期神經(jīng)心理結(jié)果作用方面的臨床研究。由于常提及的妊娠“甲減”的異質(zhì)性，所心必需考慮不同的臨床狀態(tài)。甲狀腺功能不全的發(fā)病時間（頭三個月對末三個月）、病情嚴(yán)重程度（SCH對OH）、隨妊娠時間病情逐漸加重（依賴于病因）、和治療的充分性均有很大的變數(shù)。要使這些可變的臨床情況成為母親甲減對后代影響的因素，這樣一個全球性性一致的觀點(diǎn)是困難的。不過，大體已形成一個一致性的意見，研究結(jié)果顯示，甲減母親后代的神經(jīng)心理發(fā)育指數(shù)、IQ評分、和學(xué)校學(xué)習(xí)能力受影響的危險性顯著增高。三十年前Evelyn Man及其同事發(fā)表的一系列文章提示，甲減不適當(dāng)治療的母親所生子女IQ顯著降低。然而，Haddow及其同事于1999年首次報道了一項(xiàng)妊娠期甲減母親所生子女結(jié)果的大規(guī)模預(yù)期性研究。在該研究中，受調(diào)查學(xué)齡兒童母親中甲減嚴(yán)重程度從OH到可能的SCH不等。大量的心理學(xué)測試主要結(jié)果是未治療甲減母親所生子女的平均IQ（滿分7分）低于健康和甲狀腺素治療母親所生子女的平均IQ。此外，有三倍之多甲減未治療母親所生兒童的IQ低于對照組的平均IQ。研究表明，妊娠期未暴露或未治療甲減（或可能SCH）與不良妊娠結(jié)果發(fā)生和學(xué)習(xí)能力喪失發(fā)生率增加3倍的危險性有關(guān)。有趣的是一頂引人注目的研究結(jié)果是雙重性的，研究者調(diào)查了妊娠期因甲減而接受治療但甲狀腺素用量不足（平均TSH值5－7mIU/L）的母親所生子女，并采用非常先進(jìn)的技術(shù)測試隨訪這些兒童至5歲，結(jié)果，智力因素一些受到影響，而另一些并未受影響。學(xué)齡前兒童研究病例大體上智力有輕度降低，其降低程度與末三個月時母體的TSH水平呈逆相關(guān)。其它方面，語言、視覺空間能力精細(xì)運(yùn)動完成或入學(xué)前能力均未受負(fù)面影響。結(jié)論是甲減治療未獲滿意療效的母親所生子女可能具有發(fā)生與認(rèn)知功能障礙相關(guān)的隱蔽和選擇性臨床問題的危險，這具體決定于病情程度和母體甲狀腺素治療不足的時間。研究發(fā)現(xiàn)大約十個月年齡兒童的發(fā)育指數(shù)與母體早期FT4水平有關(guān)，且至妊娠晚期FT4水平自然恢復(fù)正常的早期低T4母親所生的幼兒發(fā)育正常，提示，持續(xù)低T4狀態(tài)將會影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。 碘缺乏（ID）時的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育：因?yàn)镮D可引起母體和胎兒的甲狀腺功能低下，所以必需個別地考慮母親妊娠甲減的后果。一項(xiàng)所含病例幾乎都是嚴(yán)重ID的meta分析證實(shí)，ID導(dǎo)致嬰兒的神經(jīng)－運(yùn)動和認(rèn)知功能平均降低13.5個IQ分。新近一個妊娠期ID的母親所生兒童的研究結(jié)果表明，這些兒童的IQ平均減低較總體值還多10分，此外，研究還指出要注意在69％的曾發(fā)生妊娠低甲狀腺素血癥母親所生兒童中發(fā)現(xiàn)的減低和亢進(jìn)的功能失調(diào)。 8. 治療因?yàn)椋焉锖骉BG水平的迅速增加，導(dǎo)致雌激素水平生理性增高、甲狀腺激素分布容積（血管、肝臟、胎盤）增大，最后母體T4的胎盤傳輸和代謝增加。所以如果碘營養(yǎng)充足的話，甲減母親的治療給予左旋甲狀腺素。甲減孕婦需要較非孕患者還大的甲狀腺素替代劑量，妊娠前已經(jīng)服用甲狀腺素的孕婦，日服量通常需平均增加原用量的30－50％以上。 甲狀腺素的初始治療劑量應(yīng)為100–150 μg /天，或者按體重（bw）確定。非孕婦完全的甲狀腺素替代治療劑量為1.7–2.0 μg/kg體重，妊娠期因需要量增加，完全的甲狀腺素替代量應(yīng)增加至2.0–2.4 μg/kg體重。嚴(yán)重甲減初期，最早幾天開始給予的甲狀腺素劑量可能相當(dāng)于最終每日替代量的兩倍，以使甲狀腺外的甲狀腺素池迅速正?；?。懷孕前已經(jīng)接受了甲狀腺素治療的孕婦需要早于孕4–6周調(diào)整預(yù)先的每日甲狀腺素劑量至適宜的甲狀腺素替代量，以確保維持母體妊娠早期甲狀腺功能正常。一些甲狀腺學(xué)專家建議，懷孕前或一但確認(rèn)已妊娠就先于預(yù)期的血清TSH水平增高前就增加甲狀腺素劑量。需要注意的是，25％的甲減孕婦在孕頭三個月可維持正常的血清TSH水平，其中35％的人未增加每日替代劑量的情況下，正常的血清TSH水平可維持到孕中三個月，但在后續(xù)妊娠期間將需要增加甲狀腺素替代量，以維持一個正常的甲狀腺功能狀態(tài)，這是十分重要的。妊娠期間甲狀腺素量增加的大小主要決定于甲減的病因，即決定于殘留的有功能甲狀腺組織的存在與否。 有功能的甲狀腺組織無殘留的孕婦（放射性碘治療、甲狀腺全切除術(shù)后，或腺體先天性發(fā)育不全所致）較通常仍殘存一些有功能甲狀腺組織的Hashimoto’s病人需要增加較大的甲狀腺素量。作為一個簡單的經(jīng)驗(yàn)法則，可根據(jù)TSH最初升高的程度來增加甲狀腺素劑量：血清TSH在5–10 mIU/L間者，甲狀腺素劑量平均每天25–50 μg ；10－20 mIU /L者，平均50–75μg/d ；大于20 mIU/L者，平均75–100 μg/d 。 初始治療后一個月內(nèi)應(yīng)檢測血清FT4和TSH水平。總體目的是在整個懷孕期間維持正常的FT4和TSH水平以確保正常的妊娠。理想的甲狀腺素治療目標(biāo)是使血清TSH值達(dá)到2.5mIU/L以下。由于妊娠情況下有時難于正確地解釋檢測到的FT4和TSH結(jié)果，所以通過建立妊娠期FT4具體的實(shí)驗(yàn)室參考值范圍和血清TSH三個月具體的參考值范圍，使妊娠期治療監(jiān)測達(dá)到最佳化，這是非常有用的。一但通過治療，甲狀腺功能檢測結(jié)果已正常，則這些孕婦應(yīng)每6–8周檢測一次。如果甲功測定結(jié)果仍有異常，則應(yīng)調(diào)整甲狀腺素劑量并于30天后復(fù)查等，直到甲功檢測結(jié)果正常為止。分娩后約四周以上，大多數(shù)病人需減少妊娠期甲狀腺素的服用量。應(yīng)牢記，有甲狀腺自身免疫證據(jù)的孕婦具有發(fā)展成產(chǎn)后甲狀腺炎（PPT）的危險，因此分娩后至少6個月內(nèi)繼續(xù)監(jiān)測甲狀腺功能是重要的。直到孕頭三個月后才確診甲減的孕婦中，有跡象表明其所生子女的智力和認(rèn)知能力可能遭受損害。目前一致的意見是，通過給予甲狀腺素使母體的甲狀腺功能迅速正常，以維持妊娠進(jìn)程。雖然如此，但未來的父母親不可能完全放心，他們?nèi)該?dān)心小孩存在潛在的腦損傷，如果宮內(nèi)嚴(yán)重的甲減長時間存在，則這種腦損傷可能已經(jīng)發(fā)生。9.結(jié)論由于甲減可潛在地?fù)p害胎兒的神經(jīng)發(fā)育并增加流產(chǎn)和早產(chǎn)的發(fā)生率，所以防止母體（和胎兒）甲減的發(fā)生最為重要。10. 《指南》的建議(1).眾所周知，母體和胎兒的甲減均可對胎兒產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。因此應(yīng)避免母體的甲減（對于OH，USPSTF建議水平是A；證據(jù)中等。GRADE：1級 ）。建議在出生前首次隨訪時查找目標(biāo)病例（USPSTF建議水平是B；證據(jù)中等。GRADE：2級 )。 (2).如果懷孕前已確診甲減，建議調(diào)整此前甲狀腺素的服用劑量，以使TSH達(dá)到孕前小于2.5 mIU/L的水平（USPSTF建議水平是I；證據(jù)差。GRADE：2級 )。(3).孕4－6周常需增加甲狀腺素劑量且可能需增加30－50％的量（USPSTF建議水平是A；證據(jù)好。GRADE：1級 ) (4).如果妊娠期已診為OH，應(yīng)盡快正?；坠y試。甲狀腺素劑量應(yīng)盡早達(dá)到使甲功正常的量，此后在孕頭三個月維持血清TSH水平小于2.5mI/L（或在中三個月和末三個月小于3mI/L）或小于TSH三個月具體正常參考值范圍。應(yīng)30－40天檢測一次甲功（USPSTF建議水平是A，證據(jù)好。GRADE：1級 )。(5).妊娠早期階段甲狀腺功能正常的自身免疫性甲狀腺疾?。═AI）患者具有發(fā)展成甲減的風(fēng)險，對于TSH水平超過正常值范圍上限者應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測（USPSTF建議水平：A，證據(jù)良好。GRADE：1級 ）。 (6).已有研究結(jié)果顯示，SCH (血清TSH濃度超過正常值上限，F(xiàn)T4正常)與母體和子代的不良結(jié)果密切相關(guān)。研究結(jié)果已顯示甲狀腺素治療可改善產(chǎn)科結(jié)果，但子代長期的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育改變還未被證實(shí)。雖然如此，甲狀腺素治療所獲得的潛在益處超過了潛在的風(fēng)險，因此專門小組建議對SCH孕婦給予甲狀腺素替代治療。對于產(chǎn)科結(jié)果，USPSTF建議水平是B，證據(jù)中等。GRADE：1級 ；對于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的結(jié)果，USPSTF建議水平是I，證據(jù)差。GRADE：非常低 ）。 (7).分娩后，多數(shù)甲減孕婦需要減少孕期服用的甲狀腺素劑量（USPSTF建議水平是A，證據(jù)好。GRADE：1級 )。