神經(jīng)外科

摘要目的：ACNS1123（ClinicalTrials.gov注冊(cè)號(hào)：NCT01602666）是一項(xiàng)COG主導(dǎo)的臨床II期試驗(yàn)，研究的第一組（Stratum 1）目的是評(píng)估在局灶性非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤（NG-GCT）的兒童和青少年中，減少放療（RT）劑量和照射野的療效。主要目的是評(píng)估減量放療對(duì)無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）的影響，目的是保護(hù)神經(jīng)認(rèn)知功能?；颊吆头椒? 患者接受卡鉑和依托泊苷交替異環(huán)磷酰胺和依托泊苷的六個(gè)周期化療，方案同先前研究（ACNS0122；ClinicalTrials.gov注冊(cè)號(hào)：NCT00047320）。與ACNS0122中使用的36 Gy顱脊髓照射（CSI）加54 Gy腫瘤床增強(qiáng)相比，在進(jìn)行或不進(jìn)行二次手術(shù)后獲得完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的患者可以使用減量放療，定義為30.6 Gy全腦室照射（WVF）和54 Gy腫瘤床強(qiáng)化照射。結(jié)果：本組共納入107例符合條件的患者。中位年齡為10.98歲（范圍為3.68至21.63歲），75%為男性。107例患者中有66例（61.7%）獲得CR或PR，并開(kāi)始減量放療。與ACNS0122中的92%和94.1%相比，3年P(guān)FS、總生存率和標(biāo)準(zhǔn)誤差分別為87.8%±4.04%和92.4%±3.3%。有10例復(fù)發(fā)，促使研究提早結(jié)束；然而，在回顧性中心回顧后，66名符合減量放療條件的患者中，只有8名（12.1%）的疾病隨后進(jìn)展；6名患者單獨(dú)出現(xiàn)遠(yuǎn)處脊柱復(fù)發(fā)，2名患者同時(shí)出現(xiàn)局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。血清和腦脊液AFP和beta-HCG水平與PFS無(wú)關(guān)。結(jié)論：局灶性NGGCT患者在化療中獲得CR或PR，并接受低RT治療，其PFS與接受全劑量全腦全脊髓照射的ACNS0122患者接近；然而，治療失敗的模式差異很大，減量放療的病例組中都存在脊髓轉(zhuǎn)移。研究設(shè)計(jì)診斷為NG-GCT的患者，進(jìn)行化療治療，交替使用CE/IE方案。第2、4、6周期后評(píng)估。實(shí)現(xiàn)CR或者PR，或者二次探查術(shù)后CR/PR患者，進(jìn)行30.6Gy全腦室照射，局部增量至54Gy。二次探查術(shù)后依然進(jìn)展或穩(wěn)定的病例則出組?；颊叩囊话闱闆r腫瘤標(biāo)志物情況Beta-HCG最高9999.9（應(yīng)該是達(dá)到了檢測(cè)上限），血清AFP最高3128.5，腦脊液4214。 病例組的生存情況藍(lán)色是全部病例的生存曲線。紅色是符合減量放療的病例組生存曲線。復(fù)發(fā)病例：共10例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，2例是腦脊髓同時(shí)復(fù)發(fā)，其余8例均為脊髓復(fù)發(fā)，所有病例均存脊髓復(fù)發(fā)。作為對(duì)比，ACNS0122研究中，102例中16例復(fù)發(fā)（復(fù)發(fā)率15.7%），10例為局部復(fù)發(fā)，1例為局部和遠(yuǎn)處同時(shí)復(fù)發(fā)，3例為遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，2例為單純腫瘤指標(biāo)上升、未見(jiàn)病灶。兩者復(fù)發(fā)模式截然不同，提示未進(jìn)行全脊髓放療會(huì)增加脊髓復(fù)發(fā)率。個(gè)人理解在純生殖細(xì)胞瘤中，新輔助化療+減量放療的治療效果已經(jīng)得到確認(rèn)。但NGGCT惡性程度更高，更容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。本研究是嘗試對(duì)局灶性的NG-GCT進(jìn)行減量放療的臨床二期研究。雖然PFS和OS與ACNS0122研究中無(wú)明顯差異，但是本研究中所有復(fù)發(fā)病例均存在脊髓復(fù)發(fā)。這提示脊髓放射劑量不足會(huì)造成脊髓復(fù)發(fā)率增加。這也導(dǎo)致本研究提前終止。因此，全腦全脊髓放療依然是NGGCT治療的基石。NGGCT是一個(gè)高度惡性的腫瘤，無(wú)論手術(shù)還是化療，只能減少腫瘤負(fù)荷。散落的腫瘤細(xì)胞或者腫瘤碎片，可能沿著腦脊液系統(tǒng)播散。即使影像或者細(xì)胞學(xué)未證實(shí)轉(zhuǎn)移，依然需要全腦全脊髓照射，以殺死這些可能散落的細(xì)胞，減少遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率。

兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤（pLGG）是最常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤，總體預(yù)后良好。手術(shù)切除是pLGG首選治療手段。大量的回顧性研究表明，根治性切除術(shù)（全切除或近全切除）可以讓患兒長(zhǎng)期無(wú)事件生存，但前瞻性研究很少。前瞻性研究的數(shù)據(jù)對(duì)于低級(jí)別膠質(zhì)瘤一期切除術(shù)后的處理策略有重要意義。為了明確手術(shù)切除的作用，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)研究所的CCG（兒童癌癥協(xié)作組）和POG（兒科腫瘤協(xié)作組），合并成立COG（兒童腫瘤協(xié)作組），制定了一項(xiàng)前瞻性研究（CCG-9891/POG-9130），以評(píng)估手術(shù)對(duì)腫瘤控制的持久性，以及治療后的生存率。本文發(fā)表于2011年Neurosurgery雜志。第一作者是紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心的Jeffrey H. Wisoff博士。摘要背景：中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤是兒童中最常見(jiàn)的實(shí)體腫瘤，而40%以上是低級(jí)別膠質(zhì)瘤。不同的位置，切除范圍，術(shù)后神經(jīng)診斷評(píng)估和組織學(xué)已經(jīng)使得治療手段和結(jié)果變得復(fù)雜。目的：探討手術(shù)后疾病控制與生存的關(guān)系。方法：從1991年到1996年的前瞻性研究產(chǎn)生了一組手術(shù)后觀察的低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者。如果可能的話，患者的腫瘤位置、切除范圍，通過(guò)手術(shù)醫(yī)生的記錄、病理診斷、術(shù)前術(shù)后影像學(xué)檢查等證實(shí)。主要終點(diǎn)為總生存期（OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和進(jìn)展后的生存期。結(jié)果：726例患者中，518例資料完整可以用于分析。5年和8年OS率分別為97%±0.8%和96%±0.9%，PFS率為80%±1.8%和78%±2.0%。在單因素分析中，組織學(xué)類(lèi)型，殘余腫瘤的程度，以及病變部位與PFS、OS顯著相關(guān)。在多元分析中，無(wú)殘留病變的全切除術(shù)（GTR）是PFS的主要預(yù)測(cè)因子。在殘留疾病有限的患者，56%在5年內(nèi)沒(méi)有進(jìn)展。結(jié)論：如果對(duì)功能的影響可以接受的話下，全切除應(yīng)該作為手術(shù)的目標(biāo)。不完全切除術(shù)后腫瘤進(jìn)展情況多變，需要新的因素預(yù)測(cè)腫瘤行為。研究基本情況一項(xiàng)針對(duì)低級(jí)別膠質(zhì)瘤自然史的前瞻性臨床試驗(yàn)于1991年啟動(dòng)，1996年結(jié)束。該試驗(yàn)由參與機(jī)構(gòu)的評(píng)審委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其監(jiān)護(hù)人給予知情同意。共有726名患者在首次手術(shù)后登記。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：年齡低于22歲；除腦干腫瘤和局限于視神經(jīng)的腫瘤外，所有顱內(nèi)部位均合格；腫瘤類(lèi)型包括所有低度膠質(zhì)瘤；排除具有間變性特征的腫瘤。全切除（GTR）定義為手術(shù)報(bào)告和術(shù)后影像均顯示無(wú)殘留腫瘤，未觀察到殘留腫瘤影像學(xué)證據(jù)的患者。最初研究設(shè)計(jì)是未能完全切除腫瘤的患者術(shù)后隨機(jī)分組，分別進(jìn)入觀察組或者放療組，但這個(gè)設(shè)計(jì)被放棄了。有殘余腫瘤的患者，根據(jù)患者的選擇進(jìn)行觀察或者接受放射治療。在疾病進(jìn)展后，由研究者自行決定對(duì)患者進(jìn)行額外的手術(shù)、放療或化療（單獨(dú)或聯(lián)合）。入組病例的病理診斷、術(shù)前和術(shù)后CT或MRI影像、外科醫(yī)生的手術(shù)報(bào)告均由研究中心審查，確定病例是否合格，并復(fù)核腫瘤位置和切除范圍。統(tǒng)計(jì)分析的主要終點(diǎn)是總生存率（OS），定義為從研究開(kāi)始到任何原因死亡的時(shí)間；無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），定義為從研究開(kāi)始到疾病進(jìn)展、疾病復(fù)發(fā)或因任何原因死亡的最短時(shí)間；進(jìn)展后生存期，定義為從疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)到因任何原因死亡的時(shí)間。結(jié)果在726名參與本研究的患者中，208名排除出組。排除原因包括：接受術(shù)后放射治療（n=51）、病例資料不合格（n=25），病理診斷不明（n=44），缺乏影像或復(fù)查信息（n=63），但腫瘤部位不符合要求（n=16），或不能參與其他治療原因（n=9）。本研究最終總共納入518例患者，年齡0-20.5歲。病理類(lèi)型主要為毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（占76%）。位置以小腦為主，占了一半以上。其中中腦半球32%、小腦蚓部25%。其他部位包括大腦半球（24%）、中線部位（14%）、視交叉/下丘腦（4%）?？傮w生存期OS與無(wú)進(jìn)展生存期PFS全病例組5年P(guān)FS為80%，而8年P(guān)FS為78%。而5年OS為97%，8年OS為96%。總體預(yù)后良好。不同病理類(lèi)型PFS存在差異。其中毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（JPA）與節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤預(yù)后更為良好。低級(jí)別星形細(xì)胞瘤及其他腫瘤預(yù)后更差。部位對(duì)預(yù)后影響比較大。整體趨勢(shì)是：小腦＞大腦半球＞中線部位＞視路-下丘腦。全切除（GTR）后預(yù)后更好，OS和PFS均有明顯差異。殘留小于1.5cc與殘留大于1.5cc差距不明顯。根據(jù)切除程度、病例類(lèi)型、部位進(jìn)行分類(lèi)。全切除的病例，5年P(guān)FS多為90%以上，而OS均非常高。只有中線部位、非毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤的幾個(gè)個(gè)例OS比較差。 而未全切除的病例，5年P(guān)FS均僅有50-60%，但OS仍有90-100%。只有中線部位+非毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤的幾例OS較低。個(gè)人感受本文是COG研究中手術(shù)后觀察，研究設(shè)計(jì)是前瞻性的，可以明確兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后的預(yù)后情況。低級(jí)別膠質(zhì)瘤全切除術(shù)后，基本上可以達(dá)到較好的預(yù)后。尤其是小腦、大腦半球的病灶。因此，兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤首選手術(shù)切除，并且應(yīng)該盡量完整切除腫瘤。但是，中線部位、非毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤的低級(jí)別膠質(zhì)瘤，可能有一部分是今天的彌漫性中線膠質(zhì)瘤（DMG）。這類(lèi)預(yù)后比較差，需要特別注意。未能全切的低級(jí)別膠質(zhì)瘤，也有相對(duì)數(shù)量的病例保持穩(wěn)定。但總體而言復(fù)發(fā)進(jìn)展可能比較大，然而復(fù)發(fā)進(jìn)展后再進(jìn)行相應(yīng)處理，總體生存期仍可達(dá)到較高水平。因此，術(shù)后腫瘤殘留，如果沒(méi)有特別強(qiáng)烈的指征，可以考慮觀察病情，密切隨訪，腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展后再治療。尤其是放療，在兒童中可以盡量推遲進(jìn)行。

新輔助化療±二次探查手術(shù)治療NG-GCT的效果 COG II期臨床研究目的這項(xiàng)II期試驗(yàn)評(píng)估了新輔助化療加或不加二次手術(shù)對(duì)新診斷的惡性非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤（NG-GCT）患兒的療效和生存結(jié)果。病人和方法誘導(dǎo)化療包括6個(gè)周期的卡鉑/依托泊苷交替異環(huán)磷酰胺/依托泊苷。誘導(dǎo)化療后出現(xiàn)反應(yīng)不完全的患者進(jìn)行二次探查手術(shù)?；熀笪催_(dá)到完全緩解/部分緩解的患者，無(wú)論是否進(jìn)行二次手術(shù)，均在放療前接受自體外周血干細(xì)胞移植支持下的大劑量化療（噻替哌和依托泊苷）。結(jié)果該研究包括2004年1月至2008年7月接受治療的102名患者，中位年齡為12歲，其中76%為男性；松果體區(qū)占53.9%，鞍上占23.5%。69%的患者通過(guò)新輔助化療達(dá)到完全緩解或部分緩解。5年時(shí)，無(wú)事件生存率為84%±4%，總生存率為93%±3%。在平均5.1年的隨訪中，16例患者復(fù)發(fā)或進(jìn)展，其中7例復(fù)發(fā)后死亡。沒(méi)有死亡歸因于治療相關(guān)的毒性。復(fù)發(fā)發(fā)生在原發(fā)病部位10例，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)3例，或兩者同時(shí)發(fā)生1例。在兩名患者中，僅通過(guò)標(biāo)記物升高檢測(cè)到進(jìn)展。血清甲胎蛋白升高是一個(gè)預(yù)后不佳的變量。組織學(xué)亞型和β-人絨毛膜促性腺激素升高與不良預(yù)后無(wú)顯著相關(guān)性。結(jié)論新輔助化療加或不加第二次手術(shù)能獲得較高的應(yīng)答率，有助于提高新診斷的惡性非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤（NG-GCT）患兒的生存率。這個(gè)方案應(yīng)該作為進(jìn)一步研究的基礎(chǔ)。 主要內(nèi)容摘錄基本背景本研究是美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組（COG）主導(dǎo)的臨床研究ACNS 0122，研究名稱(chēng)：評(píng)估新輔助化療加或不加二次手術(shù)在NG-GCT放療前消除所有可測(cè)量病灶的能力的臨床II期研究(Phase II Study to Assess the Ability of Neoadjuvant Chemotherapy With or Without Second Look Surgery to Eliminate All Measurable Disease Prior to Radiotherapy for NGGCT) 第一作者和通訊作者均為芝加哥兒童醫(yī)院（Ann and Robert H. Lurie Children’s Hospital of Chicago）的血液腫瘤科教授Stewart Goldman。Stewart Goldman 研究設(shè)計(jì) 診斷為NG-GCT的患者，進(jìn)行6個(gè)周期的化療（交替使用卡鉑+依托泊苷，異環(huán)磷酰胺+依托泊苷）。達(dá)到完全緩解（CR）則進(jìn)行放療?；熀竽[瘤進(jìn)展，則退出研究。有反應(yīng)但未能達(dá)到CR，則考慮二次探查手術(shù)。術(shù)后CR或者PR伴標(biāo)志物正常，則進(jìn)行放療。術(shù)后SD或者PR伴標(biāo)志物異常，則干細(xì)胞支持下大劑量化療。 放療方案為36Gy全腦全脊髓，腫瘤局部增量至54Gy。而脊髓轉(zhuǎn)移灶則增量至45Gy。研究組病例基本情況：總共104例病例，90例進(jìn)入化療。病例的一般情況男性為主（76%），腫瘤主要位于松果體區(qū)（53.9%）和鞍區(qū)（23.5%）。根據(jù)QARC中心復(fù)核，化療后實(shí)現(xiàn)CR的病例達(dá)到51%，PR為36%，疾病進(jìn)展（PD）的為8%。腫瘤標(biāo)志物情況：血β-HCG大于50為37%，腦脊液為46%。血AFP大于10為53%，腦脊液為44%。腦脊液β-HCG常常高于血β-HCG，但腦脊液AFP一般低于血AFP。 預(yù)后情況102例的總體預(yù)后情況：5年OS為93%，EFS為84%。總體預(yù)后良好。主要的失敗都是發(fā)生于初始階段AFP升高是預(yù)后不良的主要因素。AFP大于10, EFS明顯降低。β-hCG的影響則較小。β-hCG無(wú)論是以10還是以1000分組，兩組間均無(wú)顯著差異。對(duì)于局限病灶的NGGCT，5年OS達(dá)到98%，而5年EFS也為93%。因此局灶性的NGGCT是否需要全腦全脊髓照射，是否可以進(jìn)行放療減量，是一個(gè)值得探討的問(wèn)題。這個(gè)問(wèn)題將在ACNS 1123臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步研究。個(gè)人感受1.本研究為COG主導(dǎo)的NG-GCT新輔助化療±二次探查手術(shù)的臨床研究。旨在放療前將腫瘤負(fù)荷降低到最低。研究最終證實(shí)CE/IE方案±二次探查手術(shù)能夠較為有效的實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。而這個(gè)治療路徑下的NG-GCT患者，其OS和EFS分別超過(guò)了90%和80%，明顯高于歐洲、日本等同類(lèi)研究。因此，這種新輔助化療配合二次探查手術(shù)的治療方案，應(yīng)該作為今天NG-GCT的首選治療方式。2.NG-GCT是一個(gè)非常特殊的腫瘤。首先，NG-GCT是惡性腫瘤，在沒(méi)有放化療控制之下，非常容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。其次，NGGCT對(duì)放療和化療均非常敏感，只要進(jìn)行了放化療，都可以使腫瘤迅速縮小。同時(shí)，NG-GCT又可以是混合性腫瘤，混有良性和惡性成分，很多病例中，單純放化療不能徹底清除病灶。手術(shù)、放療、化療，三種治療手段都對(duì)NG-GCT有效，這三種方案的順序就非常重要。本研究中的新輔助化療±二次探查的策略，其內(nèi)在邏輯是：1）大多數(shù)NG-GCT通過(guò)影像結(jié)合生化指標(biāo)就能診斷，無(wú)需病理證實(shí)。因此活檢是沒(méi)必要的。2）NG-GCT中的惡性成分對(duì)化療極其敏感，因此可以化療進(jìn)行減瘤。未行化療行手術(shù)存在很大風(fēng)險(xiǎn)，單純的活檢手術(shù)可以刺激腫瘤生長(zhǎng)。而切除手術(shù)術(shù)中，腫瘤碎片脫落可以造成轉(zhuǎn)移，術(shù)后恢復(fù)時(shí)間久，在放化療之前腫瘤即可迅速生長(zhǎng)。3）NG-GCT可以是一個(gè)良惡性的混合腫瘤，其中的良性或者偏良性的成分對(duì)放化療無(wú)效，因此需要二次手術(shù)切除。不切除這些病灶，良性病灶依然可以進(jìn)展、甚至惡變。4）NGGCT是一個(gè)惡性腫瘤，容易播散轉(zhuǎn)移，其細(xì)胞碎片需要使用放療徹底殺滅，以降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率。放療前使用化療、手術(shù)將腫瘤負(fù)荷降至最低，可以有效提高放療對(duì)腫瘤的控制率。