耳鼻喉科

感音神經(jīng)性耳聾研究是耳科領(lǐng)域的重中之重。嚴(yán)格意義上，感音神經(jīng)性耳聾從病變部位上可劃分為感音性和神經(jīng)性。感音性耳聾從發(fā)生時(shí)間可分為先天性和后天獲得性兩大類。先天性感音性耳聾又可分為遺傳性耳聾和環(huán)境因素致聾（孕期病毒感染等），后天獲得性感音性耳聾包括突發(fā)性耳聾、噪聲性耳聾、老年性耳聾、藥物性耳聾等。聽神經(jīng)病屬于神經(jīng)性耳聾范疇。目前臨床上對(duì)重度極重度感音神經(jīng)性耳聾的治療很大程度上依賴于人工耳蝸移植，因費(fèi)用昂貴，多數(shù)耳聾患者及家庭無力承受。因此，對(duì)感音神經(jīng)性耳聾的有效預(yù)防和低成本治療一直是耳鼻咽喉科臨床多年未解的難題，加強(qiáng)感音神經(jīng)性聾的防治研究是解決這一難題的有效途徑。近十余年來，感音神經(jīng)性耳聾的基礎(chǔ)研究與干預(yù)治療在繼承、創(chuàng)新、發(fā)展的主題下已經(jīng)有了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，并有望在早期診斷、治療和預(yù)防等方面有新的突破。診斷方面，通過耳聾基因診斷為超過30%的中國聾人明確了病因；預(yù)防干預(yù)方面，利用婚前咨詢和產(chǎn)前診斷逐步實(shí)現(xiàn)總體降低耳聾發(fā)病率的目標(biāo)，通過新生兒聽力篩查結(jié)合同步進(jìn)行基因篩查，實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)目標(biāo)；治療方面，在生物新技術(shù)的研究中進(jìn)行毛細(xì)胞再生藥物研究，有望攻克感音神經(jīng)性耳聾藥物治療的難關(guān)；加快研發(fā)國產(chǎn)化人工耳蝸并進(jìn)行基地建設(shè)，實(shí)現(xiàn)人人享有健康聽力的目標(biāo)。然而，目前為實(shí)現(xiàn)上述突破仍有很多問題亟待解決，如我國耳聾群體發(fā)病率高的原因有哪些，遺傳因素在中國群體中的負(fù)荷怎樣，致聾機(jī)制如何，老年性耳聾的遺傳易感性如何，噪聲性耳聾如何進(jìn)行防護(hù)，突發(fā)性耳聾及聽神經(jīng)病的致聾分子機(jī)制如何，如何發(fā)展低廉高效的檢測(cè)儀器和檢測(cè)方法以提高農(nóng)村地區(qū)的聽力篩查率，如何進(jìn)行早期干預(yù)，如何研發(fā)新型的治療手段和實(shí)用的康復(fù)設(shè)備，如何建立防御預(yù)警系統(tǒng)來降低耳聾的總體發(fā)病率等等。這一系列問題需要耳鼻咽喉、神經(jīng)生物、聽力及言語康復(fù)、遺傳學(xué)、生物醫(yī)學(xué)工程等多學(xué)科相互支持協(xié)作解決。感音神經(jīng)性聾的分子流行病學(xué)研究 我國第二次殘疾人抽樣調(diào)查（2006年）顯示：全國殘疾人總數(shù)8296萬人，其中，聽力語言殘疾者達(dá)2780萬人，占全部殘疾人總數(shù)的27%，而7歲以下的聾啞兒童高達(dá)80萬人，并以每年3萬聾兒的速度在持續(xù)增長[1]。自2003年，通過建立的感音神經(jīng)性聾遺傳資源收集網(wǎng)絡(luò)，國內(nèi)開展了耳聾人群的分子流行病學(xué)調(diào)查。研究揭示中國耳聾人群的發(fā)病病因：遺傳因素約占55%；病因不明（環(huán)境或其他原因）占45%[2]。在中國GJB2突變是最常見的致聾原因，突變檢出率達(dá)21%，明確的由該基因突變致聾的比例達(dá)15%；SLC26A4基因突變?yōu)榱硪怀Ｒ娭旅@原因，突變檢出率至少為15%，明確的由該基因突變致聾的比例達(dá)12%[3]；線粒體12S rRNA基因的A1555G突變和C1494T突變?yōu)橹袊@人群體中常見的母系遺傳藥物性耳聾致病突變，這兩種突變的檢出率達(dá)4.4%[4]。也就是說，在中國平均40%的耳聾發(fā)病與上述三個(gè)基因突變有關(guān)，31%的中國耳聾人群可以通過常見耳聾基因篩查明確診斷。中國聾人中GJB2、SLC26A4和線粒體基因突變導(dǎo)致的耳聾比例較高的事實(shí)催生了新的耳聾預(yù)防思路和方法的誕生，也迫切需要規(guī)范的耳聾基因診斷網(wǎng)絡(luò)的建立。感音神經(jīng)性聾分子遺傳機(jī)制研究 1998年夏家輝院士在我國克隆了第一個(gè)耳聾相關(guān)基因，實(shí)現(xiàn)了本土克隆耳聾基因零的突破，開創(chuàng)了國內(nèi)耳聾基因克隆研究的先河[5]。2004年，中國學(xué)者在國際上首次發(fā)現(xiàn)了線粒體12SrRNA C1494T同質(zhì)性突變是家族成員接觸氨基糖甙類藥物出現(xiàn)重度耳聾的致病原因，發(fā)現(xiàn)和闡明了線粒體母系遺傳12SrRNA C1494T突變致聾的新的分子機(jī)理[6,7]。采用基因定位連鎖分析、候選基因突變篩查技術(shù)，將兩個(gè)X-連鎖極重度耳聾家系定位在X染色體上，分別發(fā)現(xiàn)了致病基因 POU3F4的新突變[8]和PRPS1基因的致病突變[9]；將一個(gè)中國聽神經(jīng)病家系定位在X染色體 Xq23–27.3區(qū)域內(nèi)，命名為AUNX1基因座[10]。在收集的遺傳資源中發(fā)現(xiàn)一個(gè)罕見的中國耳聾大家系，提出Y-連鎖遺傳的概念，并將此家系定位在Y染色體上，命名為 DFNY1基因座[11]。通過連鎖分析方法，將6個(gè)常染色體顯性遺傳遲發(fā)型聽力減退家系定位在不同的染色體上，并在其中兩個(gè)家系發(fā)現(xiàn)了COCH和DFNA5基因在中國群體中的新的致聾突變[12,13]。遺傳性感音神經(jīng)性耳聾基因組學(xué)研究盡管擁有諸多的機(jī)遇，但同時(shí)也面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。耳聾表型的多樣性和異質(zhì)性及目前科學(xué)發(fā)展的有限性尚不能詮釋聽覺基因的突變導(dǎo)致聽力損失的真正分子病理。同樣是GJB2突變導(dǎo)致的極重度聽力損失，有的患者是單雜合突變，但其父親或母親同樣攜帶此突變聽力卻完全正常；同樣是前庭水管擴(kuò)大，中國人群中的突變形式多達(dá)100余種，期臨床表型似乎很難鑒定出不同。遲發(fā)性顯性遺傳聽力損失，患者雖然一出生就攜帶致病突變，但是早期并未出現(xiàn)聽力問題，而是在第一個(gè)或第二、第三個(gè)十年發(fā)現(xiàn)聽力逐漸下降。環(huán)境的影響、DNA甲基化和修飾基因的作用導(dǎo)致的聽覺基因網(wǎng)絡(luò)的如何互作仍然是一個(gè)謎團(tuán)。目前估測(cè)的聽覺相關(guān)基因約有250~300個(gè)，但是克隆的（包括綜合癥型耳聾）只有70多個(gè)，還有很多耳聾表型的致病基因不清楚。如噪聲及年齡相關(guān)聽力損失的遺傳易感性、不明原因的遲發(fā)性聽力損失以及中樞聽力損失聽覺通路相關(guān)基因等等。已完成的人類基因組單體型圖譜將有可能為這些研究提供有力工具，但是尚需很長一段時(shí)間來破譯聽覺系統(tǒng)的分子病理機(jī)制。更多的期望放在小鼠模型的功能基因研究方面，但無論如何小鼠基因的表達(dá)和功能狀態(tài)都無法替代人類在體的聽覺系統(tǒng)機(jī)制，因此仍面臨著諸多挑戰(zhàn)。聽覺神經(jīng)生物研究生物新技術(shù)的應(yīng)用推動(dòng)了感音神經(jīng)性聾基礎(chǔ)與臨床研究。毛細(xì)胞再生研究方面也取得了新的進(jìn)展。我們知道，過度聲刺激、老化、耳毒性藥物、感染及自身免疫性疾病等多種因素均可引發(fā)耳蝸毛細(xì)胞和聽覺神經(jīng)元的不可逆性損傷，從而導(dǎo)致永久性的感音神經(jīng)性聾。感音神經(jīng)性聾最終得以治療之最關(guān)鍵技術(shù)是毛細(xì)胞再生，而實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用最重要的是研發(fā)具有臨床應(yīng)用前景的產(chǎn)品——高效安全可靠的基因載體。通過基因?qū)雽?shí)現(xiàn)毛細(xì)胞再生和聽覺恢復(fù)，對(duì)感音神經(jīng)性聾基因治療進(jìn)行臨床應(yīng)用前期的探索。Math1內(nèi)耳轉(zhuǎn)導(dǎo)使內(nèi)耳損傷致聾的成年豚鼠聽力得到改善，受損的毛細(xì)胞得到恢復(fù)甚或產(chǎn)生新的毛細(xì)胞[14,15]。2003年，華人學(xué)者李華偉等報(bào)道了干細(xì)胞研究新發(fā)現(xiàn)：可分化為毛細(xì)胞前體細(xì)胞的多能干細(xì)胞[16]，這一發(fā)現(xiàn)為通過毛細(xì)胞再生治療感音神經(jīng)性耳聾帶來了曙光。這些令人振奮的結(jié)果使我們看到感音神經(jīng)性耳聾基因治療的美好前景，對(duì)感音神經(jīng)性耳聾的治療充滿信心。感音神經(jīng)性聾基因的功能研究是未來感音神經(jīng)性聾干預(yù)的重要發(fā)展方向，基因敲除是近年來發(fā)展和成熟起來的一項(xiàng)生物學(xué)新技術(shù)。利用已經(jīng)建立的基因缺陷導(dǎo)致感音神經(jīng)性聾的動(dòng)物模型，了解基因失活后對(duì)發(fā)育、生長、衰老以及器官、組織和細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能的影響，并對(duì)smad5基因剔除小鼠進(jìn)行了大量的聽功能和內(nèi)耳形態(tài)研究，發(fā)現(xiàn)基因缺陷可以導(dǎo)致小鼠嚴(yán)重聽力障礙，并且內(nèi)耳聽覺器官包括毛細(xì)胞、支持細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)等出現(xiàn)不同程度的損害[17]。這一研究對(duì)聽覺基因功能和感音神經(jīng)性聾的分子機(jī)制研究有重要的意義，可以此作為感音神經(jīng)性聾基因研究的新策略。感音神經(jīng)性耳聾的基因治療內(nèi)耳作為基因治療比較理想的模型，有幾個(gè)獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：首先，內(nèi)耳相對(duì)獨(dú)特的解剖結(jié)構(gòu)可以極大地減少基因感染其他組織所引起的副作用，治療基因的濃度和劑量容易把握，非常適合進(jìn)行在體的研究。其次，有很多的技術(shù)手段可以檢測(cè)內(nèi)耳各種細(xì)胞的功能，以實(shí)時(shí)評(píng)估內(nèi)耳基因治療的效果和安全性，如耳蝸微音電位和耳聲發(fā)射可以評(píng)估外毛細(xì)胞的損傷程度，復(fù)合動(dòng)作電位可以評(píng)估內(nèi)毛細(xì)胞的功能，而單細(xì)胞記錄可以評(píng)估螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的功能，耳蝸內(nèi)電位可以監(jiān)測(cè)耳蝸內(nèi)淋巴離子平衡的狀態(tài)。再次，可用于內(nèi)耳基因治療的基因選擇非常多，目前已知有90多種基因與內(nèi)耳的功能和發(fā)育有關(guān)，神經(jīng)營養(yǎng)因子是用于內(nèi)耳基因治療的非常好的選擇。對(duì)內(nèi)耳基因治療的研究始于1996年，近十年來對(duì)內(nèi)耳基因治療的探索主要集中在以下幾方面：預(yù)防毛細(xì)胞死亡；導(dǎo)入并調(diào)控治療基因的表達(dá)；抑制負(fù)性調(diào)控因子的作用；干細(xì)胞基因治療[18]。內(nèi)耳基因治療研近五年進(jìn)步顯著，導(dǎo)入方法的改進(jìn)已經(jīng)能夠完好的保護(hù)內(nèi)耳的功能，基因治療可以改變內(nèi)耳細(xì)胞微環(huán)境及細(xì)胞表型。這些在實(shí)驗(yàn)研究中觀察到的現(xiàn)象奠定了全新內(nèi)耳治療學(xué)的基礎(chǔ)，最終將基因治療技術(shù)用于耳聾治療的關(guān)鍵步驟目前已取得成功；病毒和非病毒載體已被證明可將外源基因?qū)胪庵苈犛X系統(tǒng)并表達(dá)。未來更精細(xì)的工作將是發(fā)展整合了病毒載體的高感染性和穩(wěn)定性以及脂質(zhì)體的安全性等優(yōu)點(diǎn)的新型嵌合型載體，基因?qū)胍矊⑹走x能最大程度地減輕耳蝸組織和聽力損傷的方法，如顯微注射或圓窗膜導(dǎo)入載體，治療制劑的局部和遠(yuǎn)距離擴(kuò)散也將被實(shí)施監(jiān)控并減到最低?，F(xiàn)階段探索耳聾基因治療研究的主要工作都集中在用遺傳學(xué)方法將內(nèi)耳缺失的關(guān)鍵成分補(bǔ)足，很多努力都失敗了，這一領(lǐng)域的研究結(jié)果還遠(yuǎn)沒有達(dá)到我們的期望值。相對(duì)而言，反義RNA或RNA干擾技術(shù)已經(jīng)顯示出在耳聾基因治療中更好的潛力，但RNA干擾技術(shù)在臨床應(yīng)用還有很多障礙，如合適有效的導(dǎo)入方法，持續(xù)穩(wěn)定的沉默致病基因的表達(dá)并對(duì)抗干擾素的反應(yīng)等?？傊ㄟ^改進(jìn)導(dǎo)入方法，修飾負(fù)性調(diào)節(jié)基因和細(xì)胞周期基因，將有助于促進(jìn)新毛細(xì)胞的生長。隨著對(duì)細(xì)胞死亡、細(xì)胞周期和增殖分化分子機(jī)制更深入的了解及基因?qū)爰夹g(shù)的不斷改進(jìn)，隨著對(duì)聽覺傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)日益深入的揭示，耳聾基因治療將不再局限于某一單一方法的探索，而是整合了干細(xì)胞治療、基因調(diào)節(jié)和藥物誘導(dǎo)的綜合治療方案。感音神經(jīng)性耳聾的預(yù)防新生兒聽力篩查是實(shí)現(xiàn)耳聾早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)的重要手段。然而，目前發(fā)現(xiàn)很多耳聾是遲發(fā)型的，在出生時(shí)并不表現(xiàn)聽力損失（包括大前庭水管綜合征）。因此，單純新生兒聽力篩查存在局限性。在新生兒聽力篩查中結(jié)合分子篩查——聽力及基因聯(lián)合篩查是降低發(fā)病率的有效方法[19]，2009年，中華耳鼻咽喉頭頸外科分會(huì)聽力學(xué)組暨中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編委會(huì)刊登了《新生兒及嬰幼兒早期聽力檢測(cè)及干預(yù)指南（草案）》，標(biāo)志著我國新生兒聽力障礙的診斷及干預(yù)正逐步走向規(guī)范[20]。耳聾基因診斷配合產(chǎn)前診斷是保障耳聾家庭再生育的關(guān)鍵技術(shù)。通過耳聾常見基因突變篩查和常規(guī)臨床基因診斷可以發(fā)現(xiàn)大量的遺傳性耳聾家庭，這些家庭一旦確定聾兒為GJB2和SLC26A4雙等位基因突變，其父母再生育風(fēng)險(xiǎn)為25%，再次懷孕時(shí)可以早在孕10周進(jìn)行羊絨毛膜穿刺進(jìn)行胎兒的產(chǎn)前診斷，75%的機(jī)會(huì)胎兒會(huì)僅攜帶一條或不攜帶突變的等位基因，預(yù)期其不會(huì)重復(fù)先證者的聽力結(jié)構(gòu)，25%的機(jī)會(huì)胎兒將會(huì)攜帶兩條突變的基因，提示其出生后將患遺傳性耳聾，應(yīng)盡早進(jìn)行選擇。在我國，有相當(dāng)比例的感音神經(jīng)性聾是由于鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、新霉素等氨基糖甙類抗生素的不當(dāng)使用引起的。研究發(fā)現(xiàn)此類病人是由于線粒體基因突變而造成對(duì)這類藥物的高度敏感，因而造成一些患者“一針致聾”。但因氨基糖甙類藥物價(jià)格低廉，抗菌譜廣泛，尤其在治療結(jié)核方面的良好療效，還不能完全退出藥品流通市場。在用這類藥之前，進(jìn)行線粒體基因的檢測(cè)可以及早發(fā)現(xiàn)潛在危險(xiǎn)，避免耳聾發(fā)生?！耙会樦旅@”的預(yù)防、耳聾基因診斷和產(chǎn)前診斷的實(shí)施是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的成功典范。實(shí)驗(yàn)室的“實(shí)驗(yàn)”研究成果通過臨床“試驗(yàn)”驗(yàn)證，已被應(yīng)用到遺傳性耳聾的診斷和預(yù)防的臨床實(shí)踐中，避免了攜帶線粒體藥物性耳聾敏感突變的未發(fā)病個(gè)體重蹈耳聾悲劇。這是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的一個(gè)很好的模式。展望雖然目前已經(jīng)可以對(duì)某些感音神經(jīng)性聽力損失進(jìn)行分子診斷，并以此為依據(jù)進(jìn)行預(yù)防，但診斷之后的治療問題，還處于初級(jí)階段。遺傳與環(huán)境因素在感音神經(jīng)性耳聾發(fā)生中的互作機(jī)制、新基因鑒定及功能研究、生物學(xué)治療、毛細(xì)胞再生及發(fā)展個(gè)性化的具有針對(duì)性的治療藥物仍是未來發(fā)展的方向。貫徹執(zhí)行衛(wèi)生部“關(guān)口前移、預(yù)防為主”的政策方針，建立我國聽力障礙預(yù)防體系，將中國聽力障礙預(yù)防與基因診斷學(xué)技術(shù)相結(jié)合，對(duì)我國以出生缺陷預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)為重點(diǎn)的人口素質(zhì)工程工作的開展有著歷史性的意義。實(shí)現(xiàn)感音神經(jīng)性耳聾的有效預(yù)防和低成本治療是提高患者生存質(zhì)量最終目標(biāo)，進(jìn)行感音神經(jīng)性耳聾的防治研究刻不容緩，意義重大。

答：慢性化膿性中耳炎是臨床常見、多發(fā)病。本病常因鼓膜穿孔和聽小骨各種病變引起聽力減退，其聽力減退的程度多與鼓膜穿孔的面積、同時(shí)伴有的聽小骨病變程度相關(guān)。慢性化膿性中耳炎在炎癥得到控制以后雖耳部停止流水或流膿，但因上述鼓膜穿孔沒有愈合和可能伴有聽骨活動(dòng)障礙或聽骨缺失而遺留聽力減退。這種疾病除了聽力減退之外，常因洗澡或游泳耳部灌水易引起中耳再次感染，出現(xiàn)耳部流膿。因此在中耳沒有急性感染期間，應(yīng)及早來醫(yī)院檢查接受鼓膜修補(bǔ)等手術(shù)治療。手術(shù)治療的目的有二，1、鼓膜修補(bǔ)后因阻斷了經(jīng)耳道引起中耳感染的途徑，若手術(shù)成功，術(shù)后完全可以消除因耳部灌水或游泳引起中耳再次感染的疑慮；2、術(shù)后除了防止中耳再次感染之外，很重要的意義在于提高術(shù)前的聽力，但提高的程度除了手術(shù)醫(yī)生的技術(shù)之外，還取決于病人術(shù)前中耳炎的病變程度?？傊曰撔灾卸椎牟∪藨?yīng)及早接受手術(shù)，以期實(shí)現(xiàn)防止感染、提高聽力的目的。

適應(yīng)證的選擇 對(duì)于雙耳重度或極重度聾,病變部位定位診斷于耳蝸者,可以選擇人工耳蝸植入。 1.語前聾患者的選擇標(biāo)準(zhǔn):①雙耳重度或極重度感音神經(jīng)性聾;②最佳年齡應(yīng)為12個(gè)月～5歲;③配戴合適的助聽器,經(jīng)過聽力康復(fù)訓(xùn)練3～6個(gè)月后聽覺語言能力無明顯改善;④無手術(shù)禁忌證;⑤家庭和(或)植入者本人對(duì)人工耳蝸有正確認(rèn)識(shí)和適當(dāng)?shù)钠谕?⑥有聽力語言康復(fù)教育的條件。語前聾患者手術(shù)植入時(shí)的年齡越小效果越佳,這可最大限度地在腦可塑臨界期前避免聽感覺剝奪和擴(kuò)大言語和語言技能的潛力。大于6歲的兒童或青少年需要有一定的聽力語言基礎(chǔ),自幼有助聽器配戴史和聽力或語言訓(xùn)練史。助聽器無效或效果很差,是指在最好助聽聆聽環(huán)境下開放短句識(shí)別率≤30 %或雙字詞識(shí)別率≤70 %。2.語后聾患者的選擇標(biāo)準(zhǔn):①各年齡段的語后聾患者;②雙耳重度或極重度感音神經(jīng)性聾;③助聽器無效或效果很差,開放短句識(shí)別率≤30 %;④無手術(shù)禁忌證;⑤有良好的心理素質(zhì)和主觀能動(dòng)性,對(duì)人工耳蝸有正確認(rèn)識(shí)和適當(dāng)?shù)钠谕?⑥有家庭的支持。語后聾患者的發(fā)病年齡和耳聾時(shí)間與手術(shù)后的效果密切相關(guān)。一般來說,發(fā)病年齡早,耳聾病程較長者手術(shù)后效果較差。此外,手術(shù)后生活和工作中的聆聽環(huán)境也可影響到人工耳蝸植入的效果。手術(shù)禁忌證:①絕對(duì)禁忌證,包括內(nèi)耳嚴(yán)重畸形病例,例如Micheal畸形、無耳蝸畸形等;聽神經(jīng)缺如;嚴(yán)重智力障礙;無法配合語言訓(xùn)練者;嚴(yán)重的精神疾病;中耳乳突有急、慢性炎癥尚未清除者;②相對(duì)禁忌證,包括全身一般情況差;不能控制的癲癇;沒有可靠的康復(fù)訓(xùn)練條件。分泌性中耳炎和膠耳并非手術(shù)禁忌證。慢性中耳炎伴有鼓膜穿孔者,如果炎癥得到控制,可選擇一期或分期手術(shù)。一期手術(shù)是指根治中耳乳突病灶,鼓膜修補(bǔ)(或乳突腔顳肌填塞和封閉外耳道)的同時(shí)行人工耳蝸植入術(shù)。分期手術(shù)指先行病灶清除,修復(fù)鼓膜穿孔或封閉外耳道,3～6個(gè)月后行人工耳蝸植入術(shù)。