內(nèi)分泌遺傳代謝科

中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組性早熟是兒科內(nèi)分泌系統(tǒng)的常見發(fā)育異常，為了規(guī)范中樞性(真性)性早熟的診斷和治療，中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組進行了專題討論，制定以下指南供臨床參考。蕪湖市第一人民醫(yī)院兒童內(nèi)分泌科潘嘉嚴[定義]性早熟是指女童在8歲前，男童在9歲前呈現(xiàn)第二性征的發(fā)育異常性疾病。中樞性性早熟(CPP)是緣于下丘腦提前增加了促性腺激素釋放激素(GnRH)的分泌和釋放量，提前激活性腺軸功能，導(dǎo)致性腺發(fā)育和分泌性激素，使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。CPP又稱為GnRH依賴性性早熟，其過程呈進行性發(fā)展，直至生殖系統(tǒng)發(fā)育成熟。[病因]1．中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變。2．外周性性早熟轉(zhuǎn)化而來。3．特發(fā)性CPP(ICPP)無器質(zhì)性病變。女性患兒約80％～90％為ICPP；男性患兒則相反，80％以上是器質(zhì)性的。[診斷]應(yīng)首先確定是否為GnRH依賴性性早熟，繼之進行病因的鑒別診斷。一、診斷依據(jù)1．第二性征提前出現(xiàn)：女童8歲前，男童9歲前。2．血清促性腺激素水平升高達青春期水平。(1)促性腺激素基礎(chǔ)值：如果第二性征已達青春中期程度時，血清促黃體生成素(LH)基礎(chǔ)值可作為初篩，如>5.0IU／L，即可確定其性腺軸已發(fā)動，不必再進行促性腺激素釋放激素(GnRH)激發(fā)試驗。(2)GnRH激發(fā)試驗：本試驗對性腺軸功能已啟動而促性腺激素基礎(chǔ)值不升高者是重要的診斷手段，GnRH可使促性腺激素分泌釋放增加，其激發(fā)峰值即可作為診斷依據(jù)。GnRH激發(fā)試驗方法：常規(guī)用GnRH(戈那瑞林)2.5μg／kg或100μg／m2靜脈注射，于0min、30min、60min、90min時采血樣，測血清LH和卵泡刺激素(FSH)濃度(GnRHa經(jīng)典試驗方法的120min可省略)，合成的GnRH類似物(GnRHa)的激發(fā)作用比天然者為強，峰值在60~120min出現(xiàn)，但不推薦其在常規(guī)診斷中使用。診斷CPP的LH激發(fā)峰值的切割(cut-point)值：取決于所用的促性腺激素檢測方法，用放射免疫法測定時，LH峰值在女童應(yīng)>12.0IU／L、男童>25.0IU／L、LH峰/FSH峰>0.6～1.0時可診斷CPP（注：LH峰是指激發(fā)試驗中各時間點的LH最高值，F(xiàn)SH峰是指激發(fā)試驗中各時間點的FSH最高值）；用免疫化學發(fā)光法(ICMA)測定時，LH峰值>5.0IU／L、LH峰／FSH峰>0．6(兩性)可診斷CPP；如LH峰/FSH峰>0．3，但＜0．6時，應(yīng)結(jié)合臨床密切隨訪，必要時重復(fù)試驗，以免漏診。3．性腺增大：女童在B超下見卵巢容積>1m1，并可見多個直徑>4mm的卵泡；男童睪丸容積≥4ml，并隨病程延長呈進行性增大。4．線性生長加速。5．骨齡超越年齡1年或1年以上。6．血清性激素水平升高至青春期水平。以上診斷依據(jù)中，1、2、3條是最重要而且是必具的。但是如就診時的病程很短，則GnRH激發(fā)值可能與青春前期值相重疊，達不到以上的診斷切割值；卵巢大小亦然。對此類患兒應(yīng)隨訪其副性征進展和線性生長加速情況，必要時應(yīng)復(fù)查以上檢測。女性患兒的青春期線性生長加速一般在乳房發(fā)育開始后半年～1年左右(B2～B3期)出現(xiàn)，持續(xù)1～2年；但也有較遲者，甚至有5％左右患兒在初潮前1年或初潮當年始呈現(xiàn)。男童生長加速發(fā)生在睪丸容積8～10ml左右時或變聲前一年，持續(xù)時間比女童長。骨齡提前只說明性激素水平增高已有一段時間，并非是診斷CPP的特異性指標，病程短和發(fā)育進程慢的患兒可能骨齡超前不明顯，而外周性性早熟亦可能有骨齡提前；性激素水平升高不能分辨中樞和外周性性早熟。綜上，CPP的診斷是綜合的，核心問題是必須符合為GnRH依賴性，臨床隨訪性征發(fā)育呈進行性有重要意義。二、病因診斷須注意收集與CPP病因有關(guān)的病史，如感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等相關(guān)癥狀；對所有確診為CPP的患兒應(yīng)排除腫瘤，需作頭顱鞍區(qū)的MRI或CT檢查。MRI對下丘腦和垂體器質(zhì)病變的分辨度優(yōu)于CT。三、鑒別診斷雖然GnRH激發(fā)試驗?zāi)艽篌w上鑒別中樞性性早熟和外周性性早熟，但應(yīng)鑒別以下情況：1．單純性乳房早發(fā)育：即部分中樞性性早熟(PICPP)，GnRH激發(fā)后FSH明顯升高(正常青春前期女童激發(fā)后也會升高)，但LH升高不顯(多數(shù)<5iu／l)，且fsh／lh>1。但值得注意的是，在無任何臨床先兆表現(xiàn)的情況下，PICPP會轉(zhuǎn)化為CPP。因此，診斷PICPP后需定期隨訪，尤其是對乳房反復(fù)增大或持續(xù)不退者，必要時重復(fù)激發(fā)試驗。2．由非中樞性性早熟轉(zhuǎn)化而來的CPP：如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、McCune-Albright綜合征等，必須在治療原發(fā)疾病過程中注意監(jiān)測CPP的發(fā)生。3．先天性甲狀腺功能減低癥伴發(fā)的性早熟是性早熟的特殊類型，早期患兒的血LH基礎(chǔ)值升高，但在GnRH激發(fā)后不升高，病程較長后才轉(zhuǎn)化為真正的CPP。身材矮小是其重要特征。[藥物治療]CPP的治療目的是以改善患兒的成年期身高為核心，還應(yīng)注意防止早熟和早初潮帶來的心理問題。一般應(yīng)用GnRH類似物(gonadotropingreleasinghormoneanalogue，GnRHa)治療CPP。國內(nèi)目前可供應(yīng)兒童用的緩釋型GnRHa制劑有曲普瑞林(Triptorelin)和醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin)；前者如DecapeptyIDep和Diphereline；后者為Enantone。GnRHa能有效抑制LH分泌，使性腺暫停發(fā)育、性激素分泌回至青春前期狀態(tài)，從而延緩骨骺的增長和融合，盡可能達到延長生長年限、改善最終成年期身高的目的。一、GnRHa的應(yīng)用指征1．為達改善成年期終身高目的，適用指征為生長潛能明顯受損和同時還有剩余生長潛能的患兒，即骨齡明顯超前而骺端尚未開始融合者，具體建議如下：(1)骨齡：骨齡≥年齡2歲；女童≤11.5歲，男童≤12.5歲。(2)預(yù)測成年期身高：女童≤150cm，男童≤160em，或低于其遺傳靶身高減2個SD者。(3)骨齡／年齡>1，骨齡／身高年齡>1，或以骨齡判斷的身高SDS＜—2SDS。(4)性發(fā)育進程迅速，骨齡增長／年齡增長＞1。2．慎用的指征：有以下情況時改善成年身高的療效差，應(yīng)酌情慎用：(1)開始治療時骨齡女童>11.5歲，男童＞12..5歲；(2)遺傳靶身高低于正常參考值2個標準差者(-2SDS)。應(yīng)考慮其他導(dǎo)致矮身材原因。3．不宜應(yīng)用的指征：有以下情況者單獨應(yīng)用GnRHa治療對改善成年期身高效果不顯著：(1)骨齡女童≥12.5歲，男童≥13．5歲；(2)女童初潮后，或男童遺精后1年。4．不需應(yīng)用的指征：(1)性成熟進程緩慢(骨齡進展不超越年齡進展)者對成年期身高影響不大時，不需要治療。(2)骨齡雖提前，但身高生長速度快，使身高年齡大于骨齡，預(yù)測成年期身高不受損。然而，由于青春成熟進程是動態(tài)的，對每個個體的判斷也應(yīng)是動態(tài)的，一旦CPP診斷確立，對初評認為暫時不需治療者均需定期復(fù)查其身高和骨齡變化，定期再評估治療的必要性，按需制定治療方案。二、GnRHa應(yīng)用方法1．劑量：首劑80-100μg／kg，2周后加強1次，以后每4周1次(不超過5周)，劑量60-80μg／kg，劑量需個體化，根據(jù)性腺軸功能抑制情況(包括性征、性激素水平和骨齡進展)，抑制差者可參照首劑量，最大量為3.75mg／次。為確切了解骨齡進展的情況，臨床醫(yī)師應(yīng)親自對治療前后的骨齡進行評定和對比，不宜僅憑放射科的報告作出判斷。2．治療中的監(jiān)測：治療過程中每2～3個月檢查第二性征以及測量身高；首劑3個月末復(fù)查GnRH激發(fā)試驗，如LH激發(fā)值在青春前期值則表示劑量合適；此后，對女童只需定期復(fù)查基礎(chǔ)血清雌二醇(E2)濃度或陰道涂片(成熟指數(shù))，男童則復(fù)查血清睪酮基礎(chǔ)水平以判斷性腺軸功能的抑制狀況。每6-12個月復(fù)查骨齡1次，女童同時復(fù)查子宮、卵巢B超。3．療程：為改善成年期身高，GnRHa的療程一般至少需要2年，女童在骨齡12.0～12．5歲時宜考慮停止治療，此時如延長療程常難以繼續(xù)改善成年期身高。對年齡較小即開始治療者，如其年齡已追趕上骨齡，且骨齡已達正常青春期啟動年齡(≥8歲)，預(yù)測身高可達到遺傳靶身高時可以停藥，使其性腺軸功能重新啟動，應(yīng)定期追蹤。三、停藥后的監(jiān)測治療結(jié)束后應(yīng)每半年復(fù)查身高、體重和副性征恢復(fù)以及性腺軸功能恢復(fù)狀況。女童一般在停止治療后2年內(nèi)呈現(xiàn)初潮。四、GnRHa治療中生長減速的處理GnRHa治療頭半年的生長速度與治療前對比改變不明顯，半年后一般回落至青春前期的生長速率(125px／年左右)，部分患兒在治療1～2年后生長速度<4cm／年，此時GnRHa繼續(xù)治療將難以改善其成年期身高，尤其是骨齡已≥12.0歲(女)或13.5歲(男)時。減少GnRHa治療劑量并不能使生長改善，反會有加速骨齡增長的風險。近年國際上多采用GnRHa和基因重組人生長激素(rhGH)聯(lián)用以克服生長減速，但應(yīng)注意的是，對骨齡≥13.5歲(女)或15歲(男)的患兒，因骨生長板的生長潛能已耗竭，即使加用rhGH，生長改善亦常不顯著。使用rhGH應(yīng)嚴格遵循應(yīng)用指征，一般僅在患兒的預(yù)測成年期身高不能達到其靶身高時使用；GH宜采用藥理治療量[0.15~0.20U／(kg)]，應(yīng)用過程中需密切監(jiān)測副作用(rhGH應(yīng)用的禁忌證以及治療中的副作用監(jiān)測同其他生長遲緩疾病)。[病因治療]對于非特發(fā)性CPP，應(yīng)強調(diào)同時進行病因治療(如鞍區(qū)腫瘤的手術(shù)治療，對先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥合并CPP者應(yīng)同時給予皮質(zhì)醇等)。但是，下丘腦錯構(gòu)瘤和蛛網(wǎng)膜囊腫患兒，如無顱壓升高表現(xiàn)則暫緩手術(shù)，僅按ICPP處理。綜上所述，性早熟是多病因的性發(fā)育異常，病因的鑒別至關(guān)重要。確定GnRH依賴性性早熟后應(yīng)排除中樞器質(zhì)病變，尤其是對男童和6歲以下發(fā)病者(兩性)。特發(fā)性CPP可考慮首選GnRHa治療，但需合理掌握應(yīng)用指征，治療中應(yīng)監(jiān)測、判斷、掌握生長／成熟的平衡，才能達到改善成年身高的目的。(杜敏聯(lián)執(zhí)筆王慕逖審定)參與該指南討論和審閱的專家：王慕逖杜敏聯(lián)沈永年羅小平盧忠啟張璧濤王志超朱逞楊艷玲劉戈力李堂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