感染科

申川，趙彩彥（河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院感染科），張文宏（復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科）丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）感染是世界性的公共衛(wèi)生問題，全球大約有1.7~2.0億人為慢性HCV感染者，其中約1/3最終可發(fā)展為肝硬化甚至肝細胞癌，導致每年大約35萬人出現(xiàn)肝病相關死亡，嚴重危害了患者的健康。HCV除了具有嗜肝性而誘發(fā)肝臟損傷外，它的嗜淋巴細胞性則常與多種自身免疫性或淋巴增殖性疾病等肝外表現(xiàn)的發(fā)生密切相關。慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC）患者接受干擾素抗病毒治療時亦可誘發(fā)自身免疫反應。 一、CHC合并自身免疫病的臨床特點 1. 非器官特異性自身抗體（non-organ-specific autoantibodies, NOSA） CHC患者血清中常出現(xiàn)至少一項NOSA滴度的升高，雖然陽性率在不同的研究中具有較大的差異。NOSA是公認的診斷自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）的特異性抗體，故當CHC患者出現(xiàn)NOSA陽性時需首先除外重疊AIH的可能，尤其對于NOSA滴度較高的患者可結合肝組織學特點（界面性肝炎）進行鑒別診斷。CHC患者用干擾素治療時常出現(xiàn)NOSA滴度的升高，甚至誘導NOSA陰性的患者出現(xiàn)自身抗體，并影響治療后的持久病毒學應答（sustained viral response,SVR）。此外，極少數(shù)NOSA陽性的患者在干擾素治療中見到ALT波動和肝病急性加重。 2. 系統(tǒng)性自身免疫病 2.1 混合性冷球蛋白血癥（mixed cryoglobulinemia, MC） 據(jù)粗略估計，約80%~90%的MC患者有HCV感染證據(jù)，而40%~60%的CHC患者血清中可檢測到冷球蛋白。腎臟受累是HCV相關MC最常見的并發(fā)癥之一（約占1/3），臨床上可表現(xiàn)為無癥狀、鏡下血尿、蛋白尿或不同程度的腎功能不全，而且癥狀出現(xiàn)時間常有滯后性，并伴有血清補體C4降低。目前認為I型膜增生性腎小球腎炎是MC最常見的病理類型，其內(nèi)皮細胞下沉積的免疫復合物與II型MC中具有RF活性的IgM κ鏈關系密切。約10%的MC合并腎小球腎炎患者最終進展為需要透析的腎功能衰竭，但是這些患者因為感染、肝功能衰竭、心血管事件的發(fā)生率升高而預后很差，10年生存率僅30%。此外，非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma,NHL）患者具有很高的HCV感染率，合并MC也高達90%。 2.2 HCV相關關節(jié)炎 HCV相關關節(jié)炎最常表現(xiàn)為對稱分布的多關節(jié)炎，主要累及掌指關節(jié)、近端指間關節(jié)等小關節(jié)，不具有侵蝕性。目前有關HCV感染與類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis, RA）的關系仍存在爭議，一種觀點認為RA作為一個獨立的疾病偶然地與HCV感染并存，但另一種觀點卻認為HCV感染誘導了具有RA易感基因的人群發(fā)病。此外，對于RF陰性、未合并MC、無關節(jié)破壞證據(jù)的不典型關節(jié)炎患者，也應注意除外HCV感染的可能。 2.3 干燥綜合征（Sj?gren’s syndrome, SS） 據(jù)統(tǒng)計，約20%~30%的HCV感染者有眼干或口干癥狀，但僅有不到5%的患者被確診為SS。HCV相關SS患者通常年齡偏大，口干、眼干癥狀不明顯，血清抗-RoSSA和抗-LaSSB陰性或呈低滴度陽性，而且缺乏典型涎腺組織病理學的特征。與此同時，這些患者常合并MC、低補體血癥、系統(tǒng)性血管炎、小涎腺內(nèi)大量CD8陽性T淋巴細胞浸潤等原發(fā)性SS不具備的表現(xiàn)。此外，如果HCV感染者同時具備SS和MC的臨床表現(xiàn)時，往往預示患者有可能進展為淋巴瘤。 2.4 結節(jié)病 絕大多數(shù)CHC合并結節(jié)病發(fā)生在干擾素抗病毒治療過程中或停藥后，同時既往穩(wěn)定的結節(jié)病患者應用干擾素后也可出現(xiàn)疾病再活躍，而HCV感染直接引起結節(jié)病相對少見。肺（約76%）和皮膚（約60%）是CHC合并結節(jié)病最常受累的器官。此外，這些患者還常合并AITD、SS、多發(fā)性肌炎、血管炎等其它自身免疫病。肺部影像學檢查對于該病的診斷和預后判斷具有重要作用，其突出的特點為淋巴結腫大，并可合并彌漫性結節(jié)樣或網(wǎng)狀結節(jié)浸潤等肺實質(zhì)改變。而支氣管粘膜、肺、皮膚、淋巴結等部位的組織活檢有助于進一步確診。 3. 器官特異性自身免疫病 3.1 自身免疫性甲狀腺疾?。╝utoimmune thyroid disease, AITD） 甲狀腺自身免疫異常在HCV感染者中十分常見。據(jù)統(tǒng)計，約4.5%~25%未治療的CHC患者可檢出多種甲狀腺自身抗體（thyroid autoantibody, TAAb），均顯著高于其它嗜肝病毒感染者和健康人群，尤其是女性患者隨年齡增長更易發(fā)生。在臨床實踐中，CHC患者合并干擾素誘導的AITD更值得關注。研究表明，干擾素不僅能促進TAAb的產(chǎn)生或滴度進一步升高，更能在此基礎上使CHC患者出現(xiàn)甲狀腺功能異常和AITD（AT較Grave’s病更常見），尤其是干擾素治療前就已是TAAb陽性的女性患者。 3.2 糖尿病 近年的臨床研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）的發(fā)病率在慢性HCV感染者中顯著高于其它原因引起的肝病患者和普通人群。究其原因，可能與HCV導致的胰島素抵抗有關。與單純T2DM患者比較，CHC合并T2DM患者的體型相對更瘦，總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平和血壓更低。 3.3 自身免疫性血細胞減少 外周血細胞數(shù)量減少（AITP）在CHC患者的病程中十分普遍，自身免疫的機制發(fā)揮了重要作用。HCV相關AITP多見于中年女性，出血部位以皮膚、黏膜、鼻和齒齦為主，血小板數(shù)量輕度或中度降低。重度AITP在HCV感染時較少見，而且通常與合并其它自身免疫性疾病、冷球蛋白血癥、重疊人類免疫缺陷病毒感染等因素相關。自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolyticanemia, AIHA）在HCV感染時相對少見，常出現(xiàn)在干擾素應用過程中，原因是自身抗體與紅細胞膜抗原結合引起的血管外溶血。此外，需要指出的是抗血小板抗體檢測和Coombs試驗分別有助于診斷AITP和AIHA，但陰性結果并不具備排除價值。 二、CHC合并自身免疫病的治療策略 自身免疫性疾病作為HCV感染重要的肝外表現(xiàn)形式，臨床表現(xiàn)錯綜復雜，診治難度較大，預后差異顯著。通過判斷HCV感染、自身免疫性疾病和抗病毒治療三者間的關系，CHC合并自身免疫性疾病大致可分為三種類型：（1）自身免疫性疾病繼發(fā)于HCV感染；（2）自身免疫性疾病與CHC為相互獨立的兩個疾?。唬?）干擾素治療CHC過程中誘發(fā)自身免疫性疾病。因此臨床醫(yī)生在診療過程中應注意仔細問診和查體，在抗病毒治療前篩查相關自身免疫性疾病相關實驗室指標。 迄今為止國內(nèi)外尚無比較詳盡的治療指南。鑒于目前CHC合并MC的治療策略相對比較成熟，并很好的兼顧了個體化的治療理念，所以可以為CHC合并其它自身免疫病的治療提供借鑒，主要包括三個方面：①病因治療：干擾素聯(lián)合利巴韋林是目前治療CHC的標準方案?？共《局委熗ㄟ^清除HCV能使部分CHC患者的自身免疫病得到控制，同時，干擾素也可以刺激機體產(chǎn)生自身抗體、誘發(fā)或加重自身免疫病，從而使抗病毒治療具有局限性。因此干擾素的應用需權衡利弊，兼顧療效和安全性。隨著直接抗病毒藥（direct antiviral agent,DAA）的問世，抗HCV治療已進入無干擾素時代，這就使那些具有干擾素治療禁忌、不耐受以及無應答的患者可以進行抗病毒治療。目前尚缺乏DAA治療合并自身免疫病的CHC患者的研究，故這些患者應用DAA應在臨床醫(yī)生的嚴密監(jiān)測下進行；②針對發(fā)病機制治療：若單純應用抗病毒治療效果不佳，甚至自身免疫病對患者預后產(chǎn)生了嚴重影響時，可考慮酌情應用免疫抑制劑或生物制劑等藥物針對免疫失衡機制進行治療，加速疾病緩解。但該類藥物亦有增加HCV病毒血癥的風險，需嚴密監(jiān)測病情變化，必要時嘗試序貫或聯(lián)合抗病毒治療的策略，尤其是對于需要長期應用免疫抑制劑的患者；③對癥治療：如果患者出現(xiàn)明顯自身免疫病的臨床表現(xiàn)時，需考慮對癥應用糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥、血漿置換等措施緩解癥狀。此外，CHC患者合并自身免疫病可能出現(xiàn)在HCV感染后的任何時期，因此全程密切監(jiān)測病毒學、生化學、免疫學等指標，評估病情變化及嚴重程度尤為重要。 全文參見：中國實用內(nèi)科雜志, 2016, 36(3)：180-187.

疾?。篐BeAg陽性慢性乙型肝炎(恩替卡韋治療2年余)病情描述：男性，17歲，學生。2年來每日口服恩替卡韋治療慢性乙型肝炎給自己的生活和學習帶來了許多不便，并且時刻擔心自己的病情被同學知道，希望通過一種有效的治療可以告別每天用藥的困擾、告別乙肝。治療期望：希望能擺脫長期口服用藥的困擾。檢查及用藥情況：u 診斷：HBeAg陽性慢性乙型肝炎（已經(jīng)恩替卡韋治療2年）u 病史：因發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性，伴乏力、納差、肝功能異常16天于2007年7月就診，查乙肝六項：HBsAg (+), HBeAg (+), 抗-HBc (+)，HBV DNA：8.25×106 copies/ml，肝功能：ALT 345 U/L, AST 102 U/L，腹部超聲：慢性肝實質(zhì)受損表現(xiàn)，肝活檢：G3S1，診斷為HBeAg陽性慢性乙型肝炎。有乙肝家族史。于2007年7月開始口服恩替卡韋0.5mg qd治療。 u 檢查：治療2年余后于2009年10月查肝功能正常，HBV DNA陰性，HBsAg 2618.3 IU/m， HBeAg 473.4 S/CO。治療過程：患者年輕，經(jīng)過恩替卡韋治療已經(jīng)獲得病毒學應答且HBsAg較低 2618.3 IU/m，此時加用聚乙二醇干擾素ɑ-2a治療實現(xiàn)安全停藥的機會比較大。2009年10月，在口服恩替卡韋0.5mg qd的基礎上加用聚乙二醇干擾素ɑ-2a 180ug/周治療，第27周出現(xiàn)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換；第48周查HBsAg 361.5 IU/m，較基線呈持續(xù)下降趨勢，遂停用恩替卡韋，繼續(xù)聚乙二醇干擾素ɑ-2a 180ug/周單藥治療。治療至第72周時出現(xiàn)HBsAg消失；于第96周時復查HBsAg、HBeAg均呈陰性，遂停藥。停藥后給予3次乙肝疫苗注射。停藥后隨訪44周，各指標穩(wěn)定，始終維持HBeAg血清學轉(zhuǎn)換并且出現(xiàn)HBsAg血清學轉(zhuǎn)換。專家總結：隨著慢乙肝抗病毒治療的廣泛開展核苷類藥物經(jīng)治患者的停藥期望呼聲漸高。對于長期核苷（酸）類似物治療未能達到滿意治療目標的患者，可以序貫使用聚乙二醇干擾素α，或在核苷（酸）類似物治療基礎上加用聚乙二醇干擾素α。對于HBsAg水平較低的患者（如<3000 IU/mL）是序貫或聯(lián)合聚乙二醇干擾素α治療獲得進一步應答的優(yōu)勢患者。寧琴OSST 研究評估了恩替卡韋治療1 ～ 3 年并實現(xiàn)持續(xù)HBV DNA 抑制的HBeAg 陽性患者，換用Peg-IFNα-2a 治療的應答情況，同時探討了Peg-IFNα-2a 的應答預測指標。這項長期口服NAs 抗病毒治療患者換用長效干擾素的多中心臨床研究共納入200例接受恩替卡韋治療9～36個月的HBeAg 陽性患者，隨機分為2 組，分別換用Peg-IFNα-2a 180 μg/ 周或繼續(xù)使用恩替卡韋治療。治療48 周的結果提示，與繼續(xù)單用恩替卡韋相比，換用Peg-IFNα-2a 顯著增加HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換率（分別為15.5% 和6.0%）和HBsAg 清除率（分別為9.3% 和0）?；€已獲得HBeAg消失且HBsAg < 3000 IU/ml 者，其HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率和HBsAg 清除率更高（分別為37.5% 和25%）。在長效干擾素治療期間，HBsAg定量的改變有助于判斷療效，治療期間HBsAg定量下降比較明顯的患者，有望獲得好的療效，更要積極堅持治療。

申川、趙彩彥 河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院感染科 在我國，接近一半的人感染過一種病毒，大約十分之一的人長期攜帶這種病毒，其中一部分人因為病毒對肝臟的持續(xù)破壞最終發(fā)展為肝硬化和肝癌而死亡，這種傳染病曾被稱為我國的“國病”，至今還嚴重危害著人民群眾的健康，它就是乙型肝炎（俗稱乙肝）。雖然公眾對它很熟悉，甚至達到了談肝色變的地步，但是其實大家對它卻知之甚少，今天就讓我們一起來揭開它的神秘面紗。 1.正確認識篇 只要提到乙肝，公眾的第一個反應就是吃飯是否會被傳染。上世紀因消化道傳染病的肆虐（如甲型肝炎），“病從口入”的觀點已經(jīng)深入人心，所以人們就誤以為乙肝也是經(jīng)口傳播的疾病。其實乙肝病毒只有三種傳播途徑：①母嬰傳播：指乙肝病毒表面抗原（HBsAg）陽性的母親將病毒傳播給未經(jīng)免疫預防的孩子，該傳播途徑占我國感染率的30%-50%，并且由于小孩的免疫系統(tǒng)不健全，導致80%-90%感染者轉(zhuǎn)為慢性；②血液和注射傳播：輸血、注射、拔牙、針灸、紋身，以及共用剃須刀、牙刷等方式接觸到含乙肝病毒的血液均有可能被感染；③性傳播：如果一方為HBsAg陽性，而另一方未經(jīng)有效免疫，那么被感染的風險就極高，尤其在性濫交、同性戀、激烈性交等情況中更常見。因此，我們可以看到乙肝病毒感染往往需要體液接觸，而日常接觸是不會造成感染的。 公眾的另一個誤區(qū)就是將乙肝病毒攜帶者和慢性乙型肝炎患者混淆，而實際上這是乙肝病毒與機體免疫系統(tǒng)的不同相處狀態(tài)。乙肝病毒攜帶是指HBsAg陽性超過6個月，多次檢查轉(zhuǎn)氨酶正常，肝臟沒有炎癥，并進一步根據(jù)HBeAg和HBV DNA陽性與否分為慢性HBV攜帶（大三陽）和非活動性HBsAg攜帶（小三陽），即代表病毒和機體免疫系統(tǒng)處于和平共處的狀態(tài)，不會對肝臟造成損傷。慢性乙型肝炎的不同之處則在于肝臟出現(xiàn)了炎癥，表現(xiàn)為反復肝功能異常，可進一步根據(jù)HBeAg狀態(tài)分為HBeAg陽性（大三陽）和HBeAg陰性（小三陽）慢性乙型肝炎，這時候機體免疫系統(tǒng)和病毒正進行激烈搏斗且勢均力敵。因此，同是大三陽或小三陽，既可以是攜帶者也可以是肝炎患者，而最簡單的鑒別方法只需結合乙肝五項和肝功能進行評估。除獻血和從事國家規(guī)定的特殊職業(yè)（如特警、血站員工等）外，攜帶者可以像健康人一樣工作、學習、生活，公眾無須產(chǎn)生不必要的恐慌和對他們的歧視。 2.科學防治篇 古語云“上工治未病”，乙肝最有效的預防措施則是規(guī)范接種乙肝疫苗。由于新生兒和嬰幼兒是乙肝病毒感染率和慢性化率最高的兩個群體，所以他們是乙肝疫苗接種的主要對象和預防重點。我國自1992年開始實施新生兒乙肝疫苗接種計劃以來，共使約9200萬人免于乙肝病毒感染。乙肝疫苗的規(guī)范接種共需注射3針（即0-1-6方案），指出生24小時內(nèi)接種第1針，并間隔1個月和6個月后注射第2針和第3針，若未產(chǎn)生保護性抗體可重新按0-1-6方案接種或加大劑量。對于HBsAg陽性的母親，在24小時內(nèi)還另需注射乙肝免疫球蛋白，使母嬰阻斷的成功率達到95%以上。對于HBeAg陽性、HBV DNA較高或反復肝功能異常的母親，在妊娠期可由感染科醫(yī)生指導并經(jīng)患者知情同意后酌情應用妊娠安全性較好的核苷類似物抗病毒治療。對于醫(yī)務人員、HBsAg陽性者家屬、靜脈藥癮者等高危人群，除需規(guī)范接種乙肝疫苗外，還需在抗-HBsAg≤10IU/mL時予以加強免疫，以達到有效免疫保護的目的。 乙肝患者治療的終極目標是要減少失代償肝硬化和肝癌的發(fā)生，這一切就需借助規(guī)范而有效的抗病毒治療。哪些人需要抗病毒、用什么抗病毒藥、什么時候可以停藥等諸多問題都需要感染科醫(yī)生進行專業(yè)指導。目前學術界的共識是慢乙肝（即轉(zhuǎn)氨酶升高2倍或肝臟炎癥明顯）和乙肝肝硬化患者才需要啟動抗病毒治療，而乙肝病毒攜帶者因抗病毒療效差僅需動態(tài)觀察。我國已擁有α干擾素和核苷（酸）類似物這兩大類藥物可供選擇，包括：聚乙二醇干擾素、普通干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋。這兩類藥物的作用機制、適用人群、使用方法、副作用等方面差異較大，故因根據(jù)患者的病情、經(jīng)濟狀況、治療需求等綜合評估后進行選擇?？共《舅幍耐Ｓ眯杩紤]到療程、療效、耐藥、疾病復發(fā)等許多問題，故需感染科醫(yī)生慎重做出決定，絕不可由患者自行停藥，以免引發(fā)肝功能衰竭而釀成悲劇。此外，需要指出的是慢乙肝的抗病毒治療是個長期復雜的過程，需要患者提高依從性，堅定戰(zhàn)勝疾病的信心，并與醫(yī)生密切配合，切不可亂投醫(yī)及聽信虛假廣告以延誤病情。 結語：隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和進步，公眾對乙肝的認識已經(jīng)有了很大提高，但是依然還存在著對乙肝患者歧視的現(xiàn)象，這個群體仍需要大家給予更多的理解和關愛。此外，針對全民的健康教育、高危人群的有效防護、乙肝患者的科學管理、等諸多問題亦亟待解決，但相信探索一個由政府主導、公益組織參與、全社會共同努力而形成的全方位的健康保障體系一定能為廣大乙肝患者帶來福音和希望。 本文系申川醫(yī)生授權好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉(zhuǎn)載。