神經(jīng)內(nèi)科

論醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)在保障人民健康中的特殊作用——學(xué)習(xí)鄧小平“科學(xué)技術(shù)是第一生產(chǎn)力”的體會(huì)科學(xué)技術(shù)是生產(chǎn)力的觀點(diǎn)，是馬克思主義的一個(gè)基本觀點(diǎn)。馬克思在《資本論》中指出：“勞動(dòng)生產(chǎn)力是由多種情況決定的，其中包括：工人的平均熟練程度，科學(xué)的發(fā)展水平和它在工藝上的應(yīng)用程度，生產(chǎn)過(guò)程的社會(huì)結(jié)合，生產(chǎn)資料的規(guī)模和效能以及自然條件。”這段話說(shuō)明了馬克思把科學(xué)和技術(shù)列入了生產(chǎn)力的范疇。毛澤東也曾經(jīng)講過(guò)：“科學(xué)技術(shù)這一仗，一定要打，而且必須打好?！桓憧茖W(xué)技術(shù)，生產(chǎn)力無(wú)法提高。”鄧小平對(duì)馬克思和毛澤東這個(gè)思想很重視，早在1975年，他就支持在《中國(guó)科學(xué)院工作匯報(bào)提綱》中寫上“科學(xué)技術(shù)也是生產(chǎn)力”的話。1978年，他在全國(guó)科學(xué)大會(huì)開(kāi)幕式上講話中特別引用了馬克思關(guān)于 “生產(chǎn)力中也包括科學(xué)的話”，并且指出：“科學(xué)技術(shù)是生產(chǎn)力，這是馬克思主義歷來(lái)的觀點(diǎn)?！?988年9月，他在一次講話中進(jìn)一步明確指出：“馬克思說(shuō)過(guò)，科學(xué)技術(shù)是生產(chǎn)力，事實(shí)證明這話講得很對(duì)。依我看，科學(xué)技術(shù)是第一生產(chǎn)力。”在后來(lái)的一些講話中，他又多次強(qiáng)調(diào)了這個(gè)思想?！翱茖W(xué)技術(shù)是第一生產(chǎn)力”的論斷，不僅從質(zhì)的方面肯定了科學(xué)技術(shù)在本質(zhì)上屬于生產(chǎn)力的范疇，而且從量的方面指出現(xiàn)代化科學(xué)技術(shù)在現(xiàn)代生產(chǎn)力諸要素中的“第一”地位。那么，作為醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)，也就是第一生產(chǎn)力，在這一生產(chǎn)力中，如何發(fā)揮其保障人民健康呢？首先，醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步，使人民群眾生活質(zhì)量不斷提高；隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展，診斷水平、治療水平提高了，人們普遍受到醫(yī)療衛(wèi)生科學(xué)知識(shí)的教育，加強(qiáng)對(duì)自己的健康保健，強(qiáng)身壯體，延年益壽，提高了生活質(zhì)量及生存質(zhì)量。第二，醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)發(fā)展，先進(jìn)的各種醫(yī)學(xué)器械不斷更新，保障了人們的醫(yī)學(xué)診療需要。例如，腦部CT可明確診斷了急性腦梗死，在治療時(shí)間窗內(nèi)對(duì)病人進(jìn)行介入溶栓治療，使病人挽救了生命，減少了致殘率，提高了晚年生活質(zhì)量；又如，慢性腎炎、腎功能衰竭、尿毒癥病人，有了血液透析機(jī)，對(duì)病人進(jìn)行長(zhǎng)期透析的替代治療，病人能夠生存得很好。 第三，醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展，不僅對(duì)各種疾病病因逐漸明確，也能針對(duì)病因進(jìn)行治療，甚至于現(xiàn)代先進(jìn)的基因治療手段，使以前的不治之癥變成了可治愈之癥，昔日華佗也只能望醫(yī)興嘆了。昔日假如有如此發(fā)達(dá)的醫(yī)學(xué)技術(shù)，華佗就能治愈曹操的病，也不至于被曹操所殺了。第四，醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展使治療手段層出不窮，特效藥物越來(lái)越精制，副作用越來(lái)越少，有利于病人解除病痛，有效地保障了人們的健康。從青霉素的誕生，鏈霉素、抗結(jié)核藥物、抗瘧疾藥物，再到現(xiàn)代的解氟靈對(duì)氟乙酰胺等毒鼠藥的特效治療，都能一一證明了科學(xué)技術(shù)發(fā)展的重要性。第五，預(yù)防科學(xué)發(fā)展，使一些危害人類生命的疾病消滅、減少，從而保證了人類生存、繁衍后代。天花、麻風(fēng)病、呆小癥等傳染病、地方病得到消滅、減少是一個(gè)重要的例子?，F(xiàn)在愛(ài)滋病危及人類生命，也可以通過(guò)預(yù)防而減少發(fā)病及死亡。由此可見(jiàn)，科學(xué)技術(shù)是生產(chǎn)力，醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)是生產(chǎn)力，我們要不斷為發(fā)展生產(chǎn)力，不斷提高醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)水平，全心全意為人民服務(wù)。“科學(xué)技術(shù)是第一生產(chǎn)力”的論斷，深刻地揭示了當(dāng)代科學(xué)技術(shù)發(fā)展的新趨勢(shì)及經(jīng)濟(jì)發(fā)展的客觀規(guī)律，堅(jiān)持科學(xué)技術(shù)是第一生產(chǎn)力，發(fā)展我國(guó)的科學(xué)技術(shù)，對(duì)于我們建設(shè)有中國(guó)特色的社會(huì)主義，實(shí)現(xiàn)四個(gè)現(xiàn)代化，和保證人民健康具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。

高血壓腦出血(Hyertension intracerebral hemorrhage, HICH)作為常見(jiàn)的急性腦血管疾病，具有起病急、病情重、病死率及致殘率高的特點(diǎn)，傳統(tǒng)內(nèi)、外科治療病死率為46.7%～90%和67.9%[1],功能恢復(fù)率低，內(nèi)科保守治療效果較差，外科開(kāi)顱手術(shù)創(chuàng)傷大，患者耐受性差，術(shù)后恢復(fù)并不理想。如何及時(shí)地給予適當(dāng)?shù)奶幚恚瑢?duì)降低死亡率和致殘率是至關(guān)重要的，因此，我國(guó)賈寶祥等[2] 醫(yī)學(xué)界人士通過(guò)研究、探索, 開(kāi)展了顱內(nèi)血腫微創(chuàng)穿刺清除術(shù)，2000年7月舉行了首屆全國(guó)顱內(nèi)血腫微創(chuàng)清除術(shù)研討會(huì)，并成立了全國(guó)研究與推廣協(xié)作組；2000年12月本項(xiàng)技術(shù)被評(píng)為衛(wèi)生部第十批“十年百項(xiàng)計(jì)劃”,在全國(guó)范圍內(nèi)推廣；2001年12月被國(guó)家“十五”神外和神內(nèi)相關(guān)課題列為最主要研究?jī)?nèi)容之一；2002年被列為衛(wèi)生部課題；近年來(lái)，國(guó)內(nèi)廣泛開(kāi)展了此技術(shù),使HICH病死率降至11%～30%[3,4]。1 高血壓腦出血各種治療方法及清除血腫的治療現(xiàn)狀 1.1內(nèi)科保守治療 僅適用于出血量少的HICH，對(duì)重癥HICH的治療效果差。 1.2外科開(kāi)顱手術(shù) 國(guó)內(nèi)學(xué)者采用小骨窗開(kāi)顱手術(shù)治療HICH，均于全麻下施行，于耳上或耳前上作橫式斜切口，長(zhǎng)約4cm，鉆孔并擴(kuò)大骨窗，分別切開(kāi)硬腦膜及皮層，分離腦組織至血腫處，再予以吸引。此方法雖然能在直視下進(jìn)行血腫的吸除及徹底止血，但此術(shù)需在全麻下進(jìn)行，術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間長(zhǎng)，患者耐受性差，并且費(fèi)用高，對(duì)患者的年齡、身體狀況、醫(yī)院設(shè)備及醫(yī)護(hù)人員都有較高的要求，手術(shù)過(guò)程中對(duì)腦組織仍造成一定程度的損傷，死亡率與內(nèi)科保守治療相比，并無(wú)顯著差異。 1.3腦立體定向儀治療 使用此治療術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間長(zhǎng)，需在CT條件下進(jìn)行，易造成CT圖像的金屬偽影，并且設(shè)備昂貴，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，而高血壓顱內(nèi)血腫需進(jìn)行穿刺引流者出血量均較大，對(duì)腦部解剖及定位熟悉的神經(jīng)科醫(yī)師徒手穿刺都能成功，因此勿需進(jìn)行高精度定位，所以使用腦立體定向儀對(duì)HICH進(jìn)行治療并非經(jīng)濟(jì)實(shí)用、高效快捷的方法。 1.4神經(jīng)內(nèi)窺鏡治療 此種方法治療顱內(nèi)血腫操作過(guò)程復(fù)雜，設(shè)備昂貴，目前我國(guó)僅有少數(shù)醫(yī)院擁有神經(jīng)內(nèi)窺鏡，故尚未在基層醫(yī)院應(yīng)用。 1.5微創(chuàng)穿刺清除術(shù) 根據(jù)CT顯示血腫的情況，采用電動(dòng)或手鉆鉆透顱骨，將穿刺針刺入血腫腔，用注射器抽吸，然后注入0.3-1.0萬(wàn)單位尿激酶，夾管2-4h后放開(kāi)引流，至血腫消失為止。此項(xiàng)技術(shù)在局麻下進(jìn)行，術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間短，對(duì)腦組織損傷小，患者耐受性好，術(shù)前定位簡(jiǎn)單，操作安全，能快速消除顱內(nèi)血腫，同時(shí)可根據(jù)CT復(fù)查血腫情況靈活調(diào)節(jié)引流管的方向及深度，適合于有CT檢查條件的基層醫(yī)院應(yīng)用。2 微創(chuàng)穿刺清除術(shù)治療HICH的理論根據(jù) 2.1解除局部腦受壓 一般認(rèn)為，高血壓腦出血顱內(nèi)血腫是一過(guò)性出血形成的，在血腫形成時(shí)多數(shù)已基本止血，對(duì)于出血后局部腦受壓?jiǎn)栴}，一般脫水藥無(wú)效，必須清除血腫，利用CT導(dǎo)向或立體定向技術(shù)將穿刺針、吸引管置于血腫中心,通過(guò)抽吸一部分血腫可以防止對(duì)周圍組織的壓迫損傷。 2.2挽救半暗帶缺血區(qū) 通過(guò)及早清除血腫可以使顱內(nèi)壓及腦組織受壓得到及時(shí)緩解, 有助于恢復(fù)其周圍缺血半暗帶腦組織的腦血流[5] ，挽救血腫周圍腦組織半暗帶缺血區(qū),促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù),而且血腫可以分次進(jìn)行抽吸,避免了顱內(nèi)壓波動(dòng)過(guò)大或中線復(fù)位過(guò)快出現(xiàn)意外。 2.3減少繼發(fā)性水腫 繼發(fā)水腫是HICH致死、致殘的第二個(gè)原因。一般認(rèn)為，出血后最初24h內(nèi)在血腫形成過(guò)程中凝血酶的釋放會(huì)引起臨近腦組織的水腫、血腦屏障破壞和出現(xiàn)細(xì)胞毒作用；另外，紅細(xì)胞的溶解（在最初3d左右達(dá)高峰）是腦水腫形成的另一個(gè)機(jī)制，這可能與釋放游離血紅蛋白及其降解產(chǎn)物有關(guān)，所以在腦出血的早期，盡可能地清除血腫，以減輕腦水腫的發(fā)生，并且血腫清除越早繼發(fā)性損害越小,功能恢復(fù)越快[6] 。 2.4 針對(duì)HICH顱內(nèi)血腫自身特點(diǎn)治療 HICH顱內(nèi)血腫作為占位病變具有外科疾病性質(zhì)而應(yīng)該手術(shù)治療，但它又兼有自發(fā)性、深部位、不易清除等特點(diǎn)，且患者有年老體弱，大多合并其他臟器功能不全等手術(shù)禁忌癥，同時(shí)術(shù)后還有大量?jī)?nèi)科問(wèn)題急需處理，而微創(chuàng)穿刺清除術(shù)能夠較好地解決上述問(wèn)題，對(duì)患者創(chuàng)傷小、損傷輕、術(shù)前術(shù)后始終由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生系統(tǒng)管理，有利于疾病的系統(tǒng)治療。該方法簡(jiǎn)單易行,對(duì)患者創(chuàng)傷小,相對(duì)禁忌癥較開(kāi)顱手術(shù)少,且可以多次反復(fù)進(jìn)行。 2.5立體定向內(nèi)窺鏡血腫清除術(shù)也證實(shí)與本技術(shù)類似的導(dǎo)管引流術(shù)同樣有效[7]。3 微創(chuàng)穿刺清除術(shù)治療HICH的適應(yīng)癥和禁忌癥[8] 3.1適應(yīng)癥 ①腦葉出血≥30ml；②基底節(jié)區(qū)出血≥30ml；③丘腦出血≥10ml；④小腦出血≥10ml；⑤腦室內(nèi)出血，引起阻塞性腦積水、鑄型性腦室積血者；⑥顱內(nèi)血腫出血量雖然未達(dá)到手術(shù)指征的容量，但出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙者。 3.2禁忌癥 ①腦干功能衰竭；②凝血機(jī)制障礙、有嚴(yán)重的出血傾向，如血友??；③明確的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤及動(dòng)靜脈畸形引起的血腫。 4 微創(chuàng)穿刺清除術(shù)治療HICH的時(shí)機(jī) 4.1 6～24h 從理論上講,腦出血抽吸的理想時(shí)間為出血后5～7d,這時(shí)血腫已部分液化,易于抽吸,但此時(shí)大部分患者已因腦血腫對(duì)腦組織的壓迫造成不可逆轉(zhuǎn)的損害，甚至失去了生命，因此，及時(shí)穿刺引流,降低顱內(nèi)壓，挽救生命,降低致殘率是絕大多數(shù)學(xué)者搶救治療HICH的共識(shí)[9]，況且穿刺本身創(chuàng)傷很小,一般不會(huì)因此加重病情,加之尿激酶及液化劑、血腫粉碎針和血腫碎吸術(shù)等的合理應(yīng)用,凝固的血塊可及時(shí)被溶解液化或被粉碎成懸液,從而順利排出顱外，因此主張?jiān)缙谑中g(shù)。出血后6～24h，腦出血已完全停止,血腫不再擴(kuò)大,抽吸后再出血的可能性小,成功的希望大，因此,是穿刺治療的理想時(shí)期[10]。 4.2 6～7h 若出血量大,一般情況較好者,可在6～7h內(nèi)抽吸治療[11]，因?yàn)?，此期血腫周圍的腦組織受損可逆,一旦解除血腫壓迫,神經(jīng)功能可望較大限度地恢復(fù)。但有學(xué)者認(rèn)為過(guò)早的抽吸血腫易致再出血[12] ,加之在發(fā)病后的6～7h內(nèi)患者血壓不甚平穩(wěn),咳嗽、緊張、煩躁等均可使血腫繼續(xù)增大,此期病情仍在進(jìn)展,危險(xiǎn)性較大,故在出血6～7h以內(nèi)行穿刺治療有一定的局限性。 5 微創(chuàng)穿刺清除術(shù)治療HICH的方法 5.1穿刺靶點(diǎn)的確定 ①利用CT片確定血腫位置并計(jì)算血腫大小(多田氏公式:血腫量=血腫長(zhǎng)×寬×層面×π/6),選取最大層面(ｎ)為血腫中心,分別測(cè)量血腫中心距前額和顳部的垂直距離(Ｉ,ｈ)，其中ｎ和Ｉ用以確定頭皮的穿刺點(diǎn),ｈ為進(jìn)針深度。②穿刺點(diǎn)應(yīng)在血腫距頭皮最近、無(wú)大血管、無(wú)重要功能區(qū)的部位,以防止意外穿刺出血和功能損傷。 5.2血腫的抽吸 無(wú)菌操作下在所選靶點(diǎn)處用顱骨鉆（錐）垂直刺入皮膚直接鉆（錐）孔（也可采用常規(guī)頭皮切口）,用腦室穿刺針或YL－1型一次性血腫穿刺針在鉆(錐)孔處垂直進(jìn)針,刺入血腫腔內(nèi),進(jìn)針深度(ｈ)、抽吸壓力由血腫的位置、性狀而定；每次抽出總血量的1/3～1/2,注意防止因吸出血腫量過(guò)多使局部壓力驟然下降。 5.3血腫殘腔的處理 HICH后數(shù)小時(shí),血腫腔內(nèi)即可出現(xiàn)膠凍狀血凝塊,不易被抽出，可采用①利用CUSA(超聲外科吸引器)、阿基米德螺旋、旋轉(zhuǎn)絞絲等將血腫破碎后再予以吸出；②向血腫腔內(nèi)注入尿激酶、肝素等進(jìn)行溶解,再次抽吸或放置引流。 6再出血問(wèn)題 6.1再出血的發(fā)生率 再出血是穿刺治療HICH的重要并發(fā)癥,是影響預(yù)后的主要因素。有報(bào)道穿刺抽血的再出血率為4.7%[9]～6.0%[13],而陳靜立等[14] 報(bào)道在HICH開(kāi)顱手術(shù)時(shí)再出血率高達(dá)26.5%。 6.2再出血的原因 ①HICH患者腦動(dòng)脈末梢上有許多粟粒狀微動(dòng)脈瘤,這些動(dòng)脈瘤在血壓突然升高時(shí)可破裂出血。②血腫周圍腦組織在血腫清除后快速?gòu)?fù)位導(dǎo)致腦血流突然升高,局部自身調(diào)節(jié)功能失調(diào)的血管破裂出血以及原破裂處血管血栓不牢、血腫壁尚未形成而再次破裂出血 。③抽血時(shí)間過(guò)早,操作時(shí)損傷了血腫腔周圍腦組織,血腫凝固時(shí)不恰當(dāng)使用尿激酶,抽血量過(guò)多,速度過(guò)快,患者躁動(dòng)以及血壓控制不好等人為因素是并發(fā)再出血的主要原因。 6.3再出血的預(yù)防 穿刺抽血的目的是解除血腫的占位效應(yīng),而不必強(qiáng)求徹底清除血腫，故認(rèn)為次全血腫排空既達(dá)減壓的目的,又可防止再出血[15] 。因此適時(shí)穿刺,操作小心,首次抽血量不宜過(guò)多,分次抽吸,合理使用尿激酶及粉碎血腫等技術(shù),控制好血壓等,即可預(yù)防HICH穿刺抽血后的再出血。 6.4術(shù)中再出血的處理 若抽吸中抽出鮮紅血液往往提示有活動(dòng)性出血或滲血,并預(yù)示患者預(yù)后不良，應(yīng)該:①立即停止抽吸,可局部給止血藥物,如去甲腎上腺素；②放置引流；③若出血嚴(yán)重,復(fù)查頭顱CT,立即開(kāi)顱止血。 7療效和預(yù)后 出血量、出血部位、意識(shí)狀態(tài)、血腫清除情況、繼續(xù)出血等都是影響腦出血微創(chuàng)術(shù)后預(yù)后的因素[16] 。 7.1出血量與出血部位 出血量>80ml,出血量大破入腦室系統(tǒng)鑄型者、丘腦出血、腦干出血預(yù)后差,病死率高；出血量者,各種并發(fā)癥發(fā)生率大大增加,易發(fā)生肺部感染、消化道出血，影響預(yù)后。 7.4穿刺時(shí)機(jī)選擇 早期穿刺尤其是超早期穿刺,效果好,恢復(fù)快。 7.5血壓控制 穿刺前后血壓控制在150～160/90～100mmHg是穿刺成功的保證,是防止再出血的關(guān)鍵所在，有作者研究認(rèn)為[20.21]術(shù)后控制血壓穩(wěn)定是防止再出血的關(guān)鍵。 8 注意事項(xiàng) ①嚴(yán)格無(wú)菌操作；②欲在顱內(nèi)改變穿刺針?lè)较?必須將針先退至腦外,以免造成嚴(yán)重腦損傷；③應(yīng)隨時(shí)檢查進(jìn)針的方向和深度,以免盲目進(jìn)針而發(fā)生意外；④抽吸注射器以10～20ml為宜,抽吸壓力不宜過(guò)猛、過(guò)大,以免造成再次出血和損傷。 9 微創(chuàng)穿刺清除術(shù)的安全性、有效性分析 9.1安全性分析 根據(jù)CT顯示，對(duì)穿刺操作的深度和方向容易選擇和控制，穿刺處顱骨只有4毫米通道，局部創(chuàng)傷輕，選擇穿刺點(diǎn)時(shí)，只要注意避開(kāi)大血管及主要功能區(qū)，即能避免損傷腦組織及引起繼發(fā)性再出血，并利用了顱骨自鎖固定技術(shù)，降低了感染的發(fā)生率；引流管前端鈍圓，開(kāi)有側(cè)孔，腦組織損傷小，血凝塊不易堵塞，引流效果好，引流管于頭皮處固定，患者頭部活動(dòng)不受限制；尿激酶是一種外源性非特異性纖溶酶原直接激活劑，它亦能清除抑制因子對(duì)纖溶酶的抑制作用，溶解血腫；另外，尿激酶無(wú)抗原性，對(duì)腦組織無(wú)免疫反應(yīng)損傷，尿激酶局部應(yīng)用量少，時(shí)間短，既能達(dá)到局部的溶解作用，又無(wú)顯著的全身系統(tǒng)作用，因此，進(jìn)行微創(chuàng)穿刺清除術(shù)是安全可行的。 9.2有效的分析 ①微創(chuàng)穿刺清除術(shù)術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間短、局部損傷輕、能快速建立起清除顱內(nèi)血腫的工作通道，很快排出顱內(nèi)液態(tài)，半固態(tài)血腫，緩解顱內(nèi)壓，最大限度地保留神經(jīng)功能，其清除顱內(nèi)血腫的成功率可達(dá)100%，使移位變形的腦室系統(tǒng)復(fù)位，為降低死亡率、致殘率，提高生存質(zhì)量打下了基礎(chǔ)。②利用生化酶技術(shù)，研制出了相關(guān)的血腫沖洗劑，血塊液化劑配方，配合針形血腫粉碎器，使血塊快速降解，液化成流體排出，因此清除血腫快速，無(wú)損傷，患者康復(fù)快。③形成了一整套臨床操作常規(guī)，提出了適應(yīng)癥的范圍及相關(guān)的處理方法，盡可能地避免并發(fā)癥的發(fā)生，為降低死殘率，提高生存質(zhì)量提供了保證。 綜上所述，微創(chuàng)穿刺清除術(shù)極大地拓寬了HICH的治療手段，尤其對(duì)重癥HICH的搶救和改善預(yù)后，起著積極的作用，經(jīng)隨訪結(jié)果表明，此項(xiàng)技術(shù)可使致殘率明顯降低，大部分患者能生活自理或重返工作崗位，明顯改善了患者的生存質(zhì)量，值得在全國(guó)范圍內(nèi)推廣應(yīng)用。

迄今發(fā)現(xiàn),利鈉肽家族是由心房利鈉肽(ANP)、腦利鈉肽(BNP)、Ｃ型利鈉肽(CNP)及三個(gè)類型受體所構(gòu)成的三個(gè)內(nèi)源型配體系統(tǒng),它們?cè)谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)內(nèi)有廣泛分布。其中,ANP和BNP來(lái)源于心臟,為心臟激素[1],合成后分泌到血循環(huán)中和靶器官特異受體Ａ結(jié)合發(fā)揮作用。已證明其具有強(qiáng)大的擴(kuò)張血管、促進(jìn)利鈉、利尿作用,以調(diào)節(jié)體內(nèi)水、電解質(zhì)平衡和血壓,而維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。CNP則為利鈉肽家族的新成員,最早是從豬腦中發(fā)現(xiàn),目前認(rèn)為其主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng),由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成,是一種新型的血管活動(dòng)調(diào)節(jié)肽。近年來(lái)，BNP的臨床應(yīng)用發(fā)展迅速；BNP的作用正引起人們的重視。國(guó)外學(xué)者做了一些試驗(yàn),將其用于疾病的診斷和治療,本文對(duì)BNP的來(lái)源、分布、結(jié)構(gòu)、合成及分泌、生理作用及其基因工程研究的特點(diǎn)等方面作一綜述。1 BNP的來(lái)源、分布腦鈉肽(Ｂｒａｉｎ/Ｂ ｔｙｐｅ ｎａｔｒｉｕｒｅ ｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅ, BNP)是利鈉肽類的一種肽類激素, 1988年由日本學(xué)者Ｓｕｄｏｈ[2]等從豬腦中分離出,由于其最先從豬腦中分離，所以又稱為腦鈉素:BNP。后來(lái)在心臟中也分離出BNP且心臟分泌的BNP多于腦，它與ANP均屬于心臟利鈉肽類，由于它們的發(fā)現(xiàn)使人們認(rèn)識(shí)到心臟也是一種內(nèi)分泌器官。 BNP廣泛分布于腦、脊髓、心肺等組織,以心臟含量最高,心房和心室均可分泌BNP,心臟釋放的BNP主要來(lái)自心室,但心室儲(chǔ)存BNP較心房少。在腦部，BNP及其纖維元主要集中在腦干、嗅腦與下丘腦，豬腦中則以尾狀核、延腦、豆?fàn)詈撕孔罡摺? BNP結(jié)構(gòu)人體血漿中BNP的主要形式是含有特異性環(huán)狀結(jié)構(gòu)的32肽,具有一個(gè)分子內(nèi)二硫鍵和Ｎ-、Ｃ-末端,由二硫鍵連接兩個(gè)半胱氨酸組成的含17個(gè)氨基酸殘基的環(huán)狀中心結(jié)構(gòu)與ANP、CNP(Ｃ型利鈉肽Ｃ-ｔｙｐｅ ｎａｔｒｉｕｒｅ ｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅ)相似,但末端長(zhǎng)度和氨基酸組成不同[3]。BNP的活性主要依賴其中心結(jié)構(gòu),用肽鏈內(nèi)切酶Ｅ24 11打開(kāi)環(huán)狀結(jié)構(gòu),則BNP失活。其活性特別依賴于前體pro-BNP Ｃ-末端結(jié)構(gòu),從pro-BNP的加工到成熟與ANP不同,ANP的酶切位點(diǎn)位于pro-arg后,而BNP位于arg-Ｘ-Ｘ-arg之后。與其它利鈉肽不同, BNP的結(jié)構(gòu)和長(zhǎng)度呈現(xiàn)種屬特異性,不同種屬間氨基酸水平上只有50%的同源性,且長(zhǎng)度不一,人類成熟BNP含32氨基酸殘基(ｈBNP32或ｈBNP77-108),大鼠為45氨基酸殘基,豬含26或32氨基酸殘基兩種,因此檢測(cè)不同種屬血漿BNP水平時(shí)需用種屬特異性抗血清。3 BNP合成與分泌BNP的基因存在于1號(hào)染色體短臂的末端[4],它包括3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)顯子。通過(guò)ｍRNA轉(zhuǎn)錄為由108個(gè)氨基酸組成的BNP前體(pro BNP), pro BNP與ANP共存于心肌的一些分泌顆粒中。當(dāng)心肌受到牽張或室壁壓力增大時(shí),心肌內(nèi)儲(chǔ)存的pro BNP即被釋放出來(lái),并很快分解為無(wú)活性的由76個(gè)氨基酸組成的氨基末端pro BNP(NT pro BNP)及有內(nèi)分泌活性的由32個(gè)氨基酸組成的BNP。BNP的合成及分泌主要在心室的心肌細(xì)胞,其功能多樣,包括利尿,利鈉,擴(kuò)張血管及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),抑制促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的釋放及交感神經(jīng)的過(guò)度反應(yīng),參與調(diào)節(jié)血壓、血容量及鹽平衡;最近有研究顯示BNP還可抑制心肌纖維化、血管平滑肌細(xì)胞增生以及抗冠狀動(dòng)脈痙攣等作用。人外周血和心臟可檢測(cè)到BNP,心室是BNP合成分泌的主要部位。用放免方法可測(cè)得人血漿中ｐｍｏＬ濃度的BNP,正常人血漿BNP水平隨著研究室不同而不同。多種激素可影響B(tài)NP的合成和分泌。ＩＬ-1β通過(guò)Ras、Ras依賴途徑激活ｈBNP啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄,ＩＬ-1β的Ｐ38激酶活性是調(diào)節(jié)ｈBNP啟動(dòng)子的部分原因。一種新型促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子Ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ 可刺激新生鼠心肌細(xì)胞分泌ANP、BNP。內(nèi)皮素Ｉ和Ｃａｒｄｉｏｔｒｏｐｈｉｎ(與ＩＬ-6有關(guān)的細(xì)胞素)通過(guò)不同途徑誘導(dǎo)BNP基因表達(dá)。雖然對(duì)控制BNP分泌的細(xì)胞機(jī)制知之甚少,但有材料顯示蛋白激酶Ｃ的活化使其增加。4 BNP的調(diào)節(jié)BNP與 ANP共同貯存，共同釋放，在CNS調(diào)節(jié)下，把BNP作為神經(jīng)遞質(zhì)釋放入血，并調(diào)節(jié)外周利鈉肽的釋放，另外由于CNS下丘腦AV3V和PON區(qū)受到抑制，BNP、ANP神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)，再經(jīng)正中隆起進(jìn)入垂體，再釋放入血，而發(fā)揮其功能。CNS中BNP神經(jīng)元多集中在AV3V和PON區(qū)，該區(qū)與水鹽代謝有關(guān)，損傷該區(qū)域必將影響B(tài)NP的分泌，關(guān)于CNS中BNP的釋放調(diào)節(jié)具體機(jī)理還不清楚，但已發(fā)現(xiàn)釋放分泌依賴于鈣離子的存在。5 BNP的受體應(yīng)用放射受體分析證明,在腦內(nèi)有特異性的BNP受體存在,其分布多數(shù)密集于腦室周圍(無(wú)血腦脊液屏障區(qū))和嗅球部位。已發(fā)現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有3種利鈉肽受體(NPRs):NPRＡ、NPRＢ、NPRＣ [5]。NPRＡ、NPRＢ與顆粒狀鳥苷酸環(huán)化酶偶聯(lián),通過(guò)與利鈉肽結(jié)合,增加胞漿內(nèi)環(huán)化鳥苷酸(ｃGMP)含量而發(fā)揮生物效應(yīng), BNP與NPRＡ、NPRＢ均可結(jié)合,Ａ、Ｂ受體通過(guò)激活顆粒型鳥苷酸環(huán)化促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)ｃGMP的合成,激活Ｇ蛋白激酶, 參與利鈉肽的生物活性作用,并通過(guò)ｃGMP作為第二信使介導(dǎo)生物活性反應(yīng)[6]。NPRＣ為清除受體,不通過(guò)ｃGMP作為第二信使起作用,而與利鈉肽及其片段結(jié)合,參與其代謝[7]。BNP不能通過(guò)血腦脊液屏障進(jìn)入腦內(nèi)。外周BNP具有抑制腎素 血管緊張素 醛固酮系統(tǒng)、提高腎小球?yàn)V過(guò)率及抑制腎集合管對(duì)Na+和Cl-重吸收的作用。Ａ、Ｂ受體調(diào)節(jié)肽類的血管擴(kuò)張和利鈉作用,Ｃ型受體似乎主要起清除受體作用,與中性肽鏈內(nèi)切酶一起調(diào)節(jié)肽類的可利用水平。三種人類利鈉肽受體(NPR)都是跨膜蛋白,其中NPR-Ａ和Ｂ可激活鳥苷酸環(huán)化酶,引起胞內(nèi)ｃGMP累積。另一種被稱為“清除受體”的NPR-Ｃ不能引起ｃGMP累積,主要功能是對(duì)利鈉肽的攝取、內(nèi)化和胞內(nèi)降解、滅活并從循環(huán)中清除利鈉肽。6 BNP的代謝BNP主要在肺和腎內(nèi)降解, 正常人類個(gè)體BNP血漿半衰期約22min,是ANP的7倍多。,但他們的代謝清除率幾乎一致,大約61 min。清除循環(huán)中的BNP有2種途徑[8]:第一種由Ｃ型利鈉肽受體介導(dǎo),通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞作用,最終由細(xì)胞內(nèi)的溶酶體降解。第二種是通過(guò)非特異的中性內(nèi)肽酶24 11(NEP)打開(kāi)利鈉肽的環(huán)狀結(jié)構(gòu)而降解,NEP在肺及腎臟內(nèi)濃度最高。對(duì)BNP清除的有限信息說(shuō)明,如同ANP一樣,神經(jīng)肽鏈內(nèi)切酶和清除受體都參與其中,但前一種更加重要。7 BNP的生理作用、功能BNP是RAAS的天然拮抗劑,亦可抑制垂體后加壓素及交感神經(jīng)的保鈉、保水作用,維持血壓,同時(shí)降低肺循環(huán)及周圍循環(huán)的血管張力。BNP同ANP一起參與了血壓、血容量及水鹽平衡的調(diào)節(jié),提高腎小球?yàn)V過(guò)率,利鈉利尿,擴(kuò)張血管,降低體循環(huán)血管阻力及血漿容量,這些均起到保護(hù)心臟的作用。BNP利鈉利尿機(jī)制：(1)在于腎小球功能受到影響,BNP使腎小球系膜細(xì)胞中ｃGMP累積,抑制細(xì)胞通過(guò)精氨酸加壓素刺激產(chǎn)生內(nèi)皮激素Ｉ,細(xì)胞松弛,增加了腎小球?yàn)V過(guò)表面積 。但對(duì)人和大鼠注射足量BNP并未改變肌苷清除,說(shuō)明其對(duì)腎小球的影響是次要的;（2）BNP和ANP一樣,對(duì)內(nèi)髓集合管細(xì)胞具有高度親合性,抑制這些細(xì)胞對(duì)鈉的攝取,并抑制近曲小管對(duì)鈉的轉(zhuǎn)運(yùn);（3）BNP與其它神經(jīng)激素相互作用,強(qiáng)烈抑制腎上腺皮質(zhì)激素刺激腎上腺細(xì)胞分泌醛固酮。有研究，外源性ＢＮＰ可顯著抑制血漿醛固酮,有利鈉作用[9]。BNP的中樞性作用有以下幾個(gè)方面: （1）抑制飲水行為; （2）抑制攝鹽行為; （3）抑制抗利尿激素(ADH)的釋放; （4）參與中樞性血壓調(diào)節(jié): BNP可以抑制注射AngⅡ引起的血壓升高反應(yīng), BNP的降低血壓作用,可能是由于ADH分泌受抑制所致[10]; （5）中樞性利尿利鈉排鉀作用。CNS中給予BNP可引起尿量、尿鈉、尿鉀增加,這主要是由于BNP抑制ADH和醛固酮的分泌所致。中樞BNP對(duì)外周BNP具有調(diào)節(jié)作用:當(dāng)血容量和血壓增高時(shí),心室壁壓力感受器受到刺激,產(chǎn)生興奮進(jìn)入腦干和下丘腦,作用于下丘腦AV3V區(qū)BNP神經(jīng)元,后者釋放中樞性BNP。中樞性BNP入血后刺激心室肌細(xì)胞分泌外周性BNP,以發(fā)揮減容減壓等生理效應(yīng)。許多病理因素如蛛網(wǎng)膜下隙出血(SAH)和急性顱腦外傷(ACI)等導(dǎo)致嚴(yán)重腦功能障礙,特別是當(dāng)下丘腦、垂體功能受累時(shí),體內(nèi)存在一系列神經(jīng)內(nèi)分泌異常,包括BNP分泌異常,從而出現(xiàn)水鹽失衡。如其不被正確認(rèn)識(shí)與處理,會(huì)加重腦的繼發(fā)性損害,甚至成為病人的直接死因。8 BNP與蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)后腦血管痙攣(CVS)近幾年研究證實(shí), SAH發(fā)生中樞性低鈉血癥者CVS發(fā)生率顯著增高,同時(shí)越來(lái)越多的資料表明利鈉肽是造成SAH后多尿、尿鈉排泄和低鈉血癥的原因。Berendes等[11]和Wijdicks等[12]的實(shí)驗(yàn)表明, BNP與SAH后尿鈉排泄增加所致的低血鈉存在相關(guān)性。Sviri等[13]的研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)顱多普勒超聲顯示有嚴(yán)重CVS的SAH病人,在起病初至起病后10ｄ左右,血漿BNP水平呈顯著進(jìn)行性上升,而無(wú)CVS的SAH病人只是短暫升高。推測(cè)其可能原因:①SAH引起丘腦下部損害,促使BNP分泌增加;②SAH出血后內(nèi)皮素(一種強(qiáng)有力的血管收縮物質(zhì))釋放增加,導(dǎo)致CVS的發(fā)生, CVS加劇下丘腦缺血,進(jìn)而誘使BNP分泌,因此BNP增加可能為CVS發(fā)生后的一種附帶現(xiàn)象。9 BNP與急性顱腦外傷急性顱腦外傷以后引起的繼發(fā)性損害是影響病情轉(zhuǎn)歸的主要因素。因此防治腦水腫、降低顱內(nèi)壓、改善腦血供是治療顱腦外傷的關(guān)鍵。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究顯示,腦外傷組血BNP濃度明顯低于對(duì)照組,血ADH濃度明顯高于對(duì)照組,而且血ADH濃度越高,病人預(yù)后越差。顱腦外傷病人血ADH水平增高,是引起腦組織水鈉潴留,產(chǎn)生高顱壓的重要因素。BNP與ADH之間存在有一個(gè)內(nèi)分泌反饋環(huán)路,即ADH刺激BNP分泌,反過(guò)來(lái)BNP又抑制ADH的分泌,且BNP主要抑制高水平下ADH的分泌[14],提示給予外源性BNP有利于緩解腦水腫,促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù),其原因在于:①外周靜脈給予BNP,可產(chǎn)生強(qiáng)烈的利尿利鈉作用,減輕機(jī)體水鈉負(fù)荷、降低血壓、降低右心房的壓力,有利于頸靜脈和顱內(nèi)靜脈竇回流,促進(jìn)腦脊液吸收,進(jìn)而緩解顱內(nèi)壓。②CNS中穹隆下與腦室周圍為無(wú)血 腦脊液屏障區(qū),外源性BNP可由此進(jìn)入CNS中,抑制ADH分泌,減輕腦水腫。10 基因與基因工程在對(duì)BNP及受體結(jié)構(gòu)與功能研究的同時(shí),人們便開(kāi)始BNP基因與基因工程方面的研究,以BNP的氨基酸序列為基礎(chǔ)合成引物,得到鼠、人的ｃDNA克隆,從而獲得DNA及ｍRNA。編碼BNP的單拷貝基因包含3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子,在5 和3 端各含有488與247ｂｐ的非翻譯區(qū)。ｍRNA由900～1000個(gè)核苷酸組成,與其他利鈉肽ｍRNA相區(qū)別的一個(gè)顯著特征是3 末端非翻譯區(qū)包含4串保守的重復(fù)序列AUUUA,這一結(jié)構(gòu)增加了ｍRNA的不穩(wěn)定性,縮短了BNP ｍRNA半衰期。對(duì)多個(gè)種屬的利鈉肽結(jié)構(gòu)和編碼他們基因的種屬發(fā)生研究證實(shí),基因的差異與他們的進(jìn)化年齡有關(guān),與ANP、CNP相比,BNP處于進(jìn)化的早期階段。由于BNP在機(jī)體內(nèi)含量極低且具有十分誘人的應(yīng)用前景,人們一直試圖通過(guò)各種方法生產(chǎn)出廉價(jià)、高效而無(wú)副作用的商業(yè)產(chǎn)品。BNP結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單,中心結(jié)構(gòu)由一個(gè)二硫鍵連接兩個(gè)半胱氨酸組成,含17個(gè)氨基酸殘基的環(huán),沒(méi)有生物學(xué)活性所必需的糖化酯化位點(diǎn),使其在大腸桿菌系統(tǒng)中表達(dá)成為可能。近年來(lái)發(fā)展的一種誘人的蛋白純化方案已被廣泛地應(yīng)用,基本原理是將目標(biāo)蛋白與親合標(biāo)志蛋白(ａｆｆｉｎｉｔｙｔａｇ )結(jié)合在一起,后者含有特異性切割位點(diǎn),并與固定化的配體吸附劑特異結(jié)合,從而得到純化,再通過(guò)預(yù)先設(shè)計(jì)的切點(diǎn)切除親合標(biāo)志蛋白,得到目的蛋白。10 研究展望由于BNP的合成分泌、生理與病理生理特點(diǎn),對(duì)利鈉肽的研究目前相當(dāng)活躍,影響心血管穩(wěn)態(tài)的基本輪廓已經(jīng)清晰,但還存在很多問(wèn)題。在CNS中的研究較少，BNP在CNS對(duì)水鹽代謝的調(diào)節(jié)盡管十分復(fù)雜，但起著重要的作用。因此，對(duì)BNP的研究，對(duì)維持機(jī)體的水鹽代謝有特別重要的意義，并為闡明顱腦外傷及蛛網(wǎng)膜下腔出血水電解質(zhì)失衡的發(fā)生機(jī)理，及尋找治療途徑提供理論依據(jù)。基因工程BNP蛋白復(fù)性及純化最佳條件將會(huì)被確定,產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及生理、藥理、毒理作用被進(jìn)一步闡明?？傊?對(duì)BNP的全面研究正在興起,方興未艾。