消化內(nèi)科

抗病毒新治療：丙型肝炎肝硬化患者來源：醫(yī)脈通責任編輯：李思杰[導讀]丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的一種隱匿性、持續(xù)性、進展性疾病，呈世界性流行。目前全球HCV的感染率約為3％，約有1.7億人感染HCV，每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬例。HCV感染后可以引起宿主的不同反應，部分患者經(jīng)急性期清除病毒，很快恢復；而大多數(shù)患 丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的一種隱匿性、持續(xù)性、進展性疾病，呈世界性流行。目前全球HCV的感染率約為3％，約有1.7億人感染HCV，每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬例。HCV感染后可以引起宿主的不同反應，部分患者經(jīng)急性期清除病毒，很快恢復；而大多數(shù)患者轉(zhuǎn)為慢性，慢性化率高達75％～85％，HCV感染25-30年后發(fā)展為肝硬化的比例為5％-25％，一旦發(fā)展為肝硬化，如出現(xiàn)失代償，包括腹水、肝性腦病、消化道出血等并發(fā)癥，5年存活率約為50％，10年存活率僅25％，且肝癌的年發(fā)生率約為1％-7％。肝硬化和肝癌是慢性HCV感染者的主要死亡原因。因此，及早發(fā)現(xiàn)并給予有效的抗HCV治療是丙型肝炎現(xiàn)癥患者治療的關(guān)鍵。 持續(xù)病毒學應答(sustainedvirologicalresponse，SVR)是反映治療長期療效的最好指標，通常被認為是病毒學治愈的指標。目前國際指南推薦的慢性丙型肝炎標準治療方案(stand-ard-of-care，SoC)是聚乙二醇化干擾素d(PEG-IFNct)聯(lián)合利巴韋林治療，SVR率約為50％-60％。這種治療方案盡管在丙型肝炎的治療上取得了重大的成就，但對于基因1型丙型肝炎SVR率較低，而對于已經(jīng)發(fā)展至肝硬化的慢性丙型肝炎人群，常由于治療副作用不得不問斷甚至終止治療。因此，如何能在治療前對治療效果進行判定，優(yōu)化現(xiàn)有治療方案，擴展患者對長效干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療方案的適應證，是丙型肝炎抗病毒治療亟待解決的問題且具有重大的臨床意義。國際指南中的丙型肝炎肝硬化抗病毒治療方案 近兩年來，慢性丙型肝炎治療及抗病毒治療效果預測等方面取得了巨大進展。2011年歐洲肝臟研究學會(EASL)制定了HCV感染診治指南，美國肝臟病研究學會(AASLD)則在2009年基礎(chǔ)上更新了丙型肝炎診治指南，具體提出了基因1型慢性HCV感染治療方案，為提高持續(xù)病毒應答率和HCV清除率帶來新的希望。歐洲肝病學會丙型肝炎專家共識和美國肝病學會發(fā)布的慢性丙型肝炎臨床實踐指南均對丙型肝炎肝硬化抗病毒治療方案進行專門闡述，他們指出，對于代償期肝硬化，在無治療禁忌證的情況下，可進行標準的抗病毒治療方案，但應密切觀察藥物副作用，尤其對那些合并脾功能亢進、門靜脈高壓者，必要時可采用生長因子對抗副作用。對于失代償期丙型肝炎肝硬化患者，抗病毒治療的目的是為了防止肝移植后移植肝臟再感染HCV，抗病毒治療可以在患者被列入肝移植等待行列之后開始，目的是在肝移植時達到SVR或病毒清除。 在Child-PughA級肝硬化患者，其肝移植的原因是原發(fā)性肝癌，可給予抗病毒治療；對于Child-PughB級肝硬化患者，如果經(jīng)預測其抗病毒治療反應良好，可在經(jīng)驗豐富的診療中心由經(jīng)驗豐富的醫(yī)生給予抗病毒治療，如果患者有腹水，可給予諾氟沙星預防性治療；對于Child-PughC級肝硬化患者，由于發(fā)生危及生命副作用的危險性較大，不建議給予抗病毒治療。肝移植術(shù)后丙型肝炎復發(fā)的患者在慢性肝炎確定后即可以開始標準抗病毒治療，術(shù)后一年進展為嚴重的肝纖維化或門靜脈高壓者提示有快速病情進展和移植肝丟失的危險|生，應立即開始抗病毒治療。 上述丙型肝炎肝硬化的國際抗病毒指南是建立在為肝移植做準備的基礎(chǔ)之上，我國丙型肝炎防治指南更是將失代償期丙型肝炎肝硬化列為抗病毒治療的禁忌證，建議有條件者應行肝臟移植術(shù)。然而，高昂的費用和稀缺的供肝極大地限制了其臨床應用，使得我國的很多患者都難以對本方案進行取舍。此外，也應當認識到，肝臟移植術(shù)并不能治愈丙型肝炎，有HCV血癥的患者在肝臟移植術(shù)后普遍存在丙型肝炎的復發(fā)，這些接受免疫抑制的個體復發(fā)丙型肝炎后會加速發(fā)展，最終導致移植肝的硬化。丙型肝炎肝硬化的“分級”抗病毒治療策略 面對我國丙型肝炎肝硬化比例較高、肝移植實施困難及對標準的抗病毒治療方案持續(xù)病毒應答率高的特點，參考國際指南，我們在國內(nèi)率先探索和提出了丙型肝炎肝硬化分級標準及相應抗病毒治療策略(見下表)，并進行了相關(guān)的臨床應用和研究，取得了較好的療效。 我們首先觀察了粒細胞集落刺激因子(GM-CSF)陪伴PEG-IFNcc聯(lián)合利巴韋林的標準化方案與PEG-IFNct減量治療對代償期丙型肝炎肝硬化抗病毒的療效比較，對快速病毒學應答(RVR)、早期病毒學應答(EVR)、治療結(jié)束時病毒學應答(ETVR)、SVR、停藥后復發(fā)等指標定期觀察，并隨訪48周，同時觀察肝功能復常和不良反應。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GM-CSF治療組的ETVR率、SVR率高于PEG-IFN減量組，復發(fā)率低于PEG-IFN減量組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。 因此，采用GM-CSF陪伴標準化治療方案抗病毒治療對丙型肝炎肝硬化患者療效明顯優(yōu)于PEG-IFNcx減量組，而不良反應的發(fā)生率之間差異無統(tǒng)計學意義。隨后，作者還對丙型肝炎肝硬化患者脾切除或部分脾栓塞術(shù)后抗病毒治療效果進行觀察，將49例丙型肝炎肝硬化(基因1型)合并脾功能亢進而失去抗病毒治療時機的患者，在行脾切除術(shù)或部分脾栓塞術(shù)、脾功能亢進改善后3個月，給予PEG-IFNct-2d聯(lián)合利巴韋林治療，療程48周，并定期隨訪用藥期間HCVRNA等指標及不良反應。結(jié)果發(fā)現(xiàn)脾切除或部分脾栓塞術(shù)能有效治療丙型肝炎肝硬化患者脾功能亢進，脾功能亢進緩解后給予PEG—IFNot一20聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療后，其SVR率分別是65％及58.62％。因此，丙型肝炎肝硬化合并脾功能亢進的患者，在消除脾功能亢進后給予PEG-IFNot-2ct聯(lián)合利巴韋林進行抗病毒治療有較好的SVR，能夠達到延緩丙型肝炎肝硬化進展的目的。 對丙型肝炎肝硬化實施標準治療面臨的主要是療效和安全性問題，而阻礙其實施的最大障礙是脾功能亢進。解決脾功能亢進后，可以糾正血小板中性、粒細胞減少的情況。治療前根據(jù)患者的基線特征和對治療的應答來制定治療方案，減少或消除阻礙實施標準治療的宿主因素，在嚴密控制副作用的情況下，采取更加主動的個體化治療是提高丙型肝炎肝硬化治療成功率的重要保證。根據(jù)作者提出的丙型肝炎肝硬化的。分級方法，通過采取PEG-IFNot聯(lián)合利巴韋林的標準抗病毒治療方案，配合不同的處置方法以解決脾功能亢進或緩解副作用，可以有效延緩病情進展，提高患者生活質(zhì)量。目前該方案已在國內(nèi)10余家大醫(yī)院推廣應用，使更多的丙型肝炎肝硬化患者獲益，取得了良好的經(jīng)濟效益和社會效益。結(jié)語和展望 對于慢性丙型肝炎患者，阻止疾病進展的唯一有效途徑是清除HCV的感染，PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林一直是丙型肝炎患者的標準治療方案，但仍有30％～60％的丙型肝炎肝硬化患者對標準治療有禁忌證。新研發(fā)的HCV特異性靶向治療(specificallytargetedantiviraltherapyforHCV，STAT-C)為丙型肝炎肝硬化患者帶來新的希望，其中蛋白酶抑制劑Telaprevir與Bo-ceprevir已于2011年陸續(xù)在美國上市，在中國已經(jīng)進入臨床試驗階段，盡管這些藥物顯示出了特異性的抗病毒作用及較少的副作用，但是STAT-C治療仍不能脫離標準治療，并且可能帶來耐藥的新問題，不難想象，在未來相當長的一段時間內(nèi)，以IFNa為基礎(chǔ)的抗病毒治療方法仍將是慢性丙型肝炎治療的支柱。因此，丙型肝炎肝硬化的治療仍然要基于IFNct聯(lián)合利巴韋林的標準治療方案。作者提出的丙型肝炎肝硬化的“分級”抗病毒治療策略進一步細化和補充了國際指南中的丙型肝炎抗病毒治療方案，使廣大患者受益。然而，對于丙型肝炎肝硬化的抗病毒治療，還有許多問題值得我們探討：(1)脾切除和脾栓塞可以解決脾功能亢進問題，外科切除的指征是什么，兩種方法該如何選擇?(2)對于擬行肝臟移植術(shù)的患者，其抗病毒治療時機與方案仍有待進一步研究；(3)新的小分子抗病毒藥物的問世和臨床應用，需怎樣優(yōu)化治療方案?總之，如何權(quán)衡利弊選擇合適的治療方案使患者最大獲益且危害最小，仍是急需解決的重要問題。

食管平滑肌瘤 食管良性腫瘤少見，約占所有食管腫瘤的0.5～0.8。因癥狀較輕或無癥狀，患者常不求醫(yī)，或為臨床醫(yī)師所忽視。近年由于X線及其它檢查技術(shù)進步，發(fā)現(xiàn)的病例才逐漸增多，其中90％為食管平滑肌瘤。食管平滑肌瘤起源于食管固有肌層，以縱行肌為主，絕大部分在食管壁內(nèi)，即粘膜外壁在型。個別凸入管腔內(nèi)呈息肉狀，有蒂與食管壁相連，有自口中嘔出的報告，這類病人也可能在嘔出時堵塞呼吸道引起窒息。腫瘤可發(fā)生于食管任何部位，國內(nèi)報道以中段最多見，下段次之，上段最少，在頸段的極少，因頸段食管由隨意肌構(gòu)成，在腹段的也不多，不易區(qū)別來自食管或賁門肌層。腫瘤絕大部分為單發(fā)，多發(fā)的僅約2%～3%，自2個至10多個不等，文獻上還提到有彌漫性食管肌瘤病。腫瘤大小不一，2～5cm的最多見，切除標本有小至0.5cm×0.4cm×0.4cm，大至17cm×10cm×6cm，以重量算最小的0.25g，最重的有5000g。腫瘤呈圓形、橢圓形，也有不規(guī)則形狀，如分葉型、螺旋形、生姜形、圍繞食管生長呈馬蹄形的。食管平滑肌瘤病有多個腫瘤的可致整個食管壁增厚，診斷有一定困難。腫瘤質(zhì)堅韌，多有完整的包膜，表面光滑。主要向腔外生長，生長緩慢，切面呈白色或帶黃色。組織切片見為分化良好的平滑肌細胞，長梭形，邊界清楚，瘤細胞呈束狀或漩渦狀排列，其中混有一定數(shù)量的纖維組織，偶爾也可見神經(jīng)組織。食管平滑肌瘤變?yōu)槿饬龅暮苌?，有的文獻報告為10.8%，但有的學者認為，肉瘤為另一獨立病，沒有直接證據(jù)說明由平滑骨瘤惡性變所致。約半數(shù)平滑肌瘤患者完全沒有癥狀，是因其它疾病行胸部X線檢查或胃腸道造影發(fā)現(xiàn)的。有癥狀的也多輕微，最常見的是輕度下咽不暢，很少影響正常飲食。病程可達數(shù)月至十多年，即使腫瘤已相當大，因其發(fā)展很慢，梗阻癥狀也不重，這點在鑒別診斷上有重要意義，與食管癌所致的短期內(nèi)進行性吞咽困難不大相同。進食梗噎還可能是間歇性的，其嚴重程度與腫瘤大小和部位并不完全平行，主要取決于腫瘤環(huán)繞管腔生長的情況，與腫瘤表面粘膜水腫，糜爛及精神因素也有關(guān)。一小部分病人訴疼痛，部位不定，可為胸骨后、胸部、背部及上腹部隱痛，很少劇烈疼痛?？蓡为毎l(fā)生或與其它癥狀并發(fā)。有1/3左右病人有消化功能紊亂，表現(xiàn)為燒心、反酸、腹脹、飯后不適及消化不良等。個別病人有嘔血及黑便等上消化道出血癥狀，可能因腫瘤表面粘膜糜爛、潰瘍所致。

胃鏡和腸鏡只能看到消化道最表面的一層（粘膜層），有些病變表面是光滑的，來源于粘膜下（如粘膜下層、肌層、漿膜層）；或有些病變位于胃腔外緊貼胃壁。超聲內(nèi)鏡檢查是將超聲探頭和內(nèi)鏡技術(shù)結(jié)合，將內(nèi)鏡送入消化道時，既可通過內(nèi)鏡直接觀察粘膜表面病變，又可進行實時超聲掃描，以觀察消化管管壁各層組織結(jié)構(gòu)及其鄰近器官的超聲圖像，進一步提高了內(nèi)鏡和超聲的診斷水平。超聲內(nèi)鏡是目前消化內(nèi)鏡最有發(fā)展前景的新技術(shù)。1．適應證（1）消化道惡性腫瘤（如食管癌、胃癌、結(jié)腸、直腸）：進行 TNM分期，但對M分期作用有限，以評估手術(shù)可切除性、預后和指導治療方案的選擇。 （2）粘膜下腫瘤（如平滑肌瘤等）；確定是管壁外病變、器官壓迫或管壁本身病變；判斷病變確切起源、性質(zhì)、范圍；并指導治療方案的選擇。（3）胰腺病變：對慢性胰腺炎的診斷是較好的輔助診斷和鑒別診斷方法，能較好的反映胰腺實質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變。（4）可顯示部分縱隔病變。2．禁忌癥消化系超聲內(nèi)鏡禁忌癥基本上與普通胃鏡檢查相同。3．診斷價值1．黏膜下腫瘤：EUS是診斷黏膜下腫瘤的首選方法。通過EUS，我們可以輕易排除腔外壓迫所致的假象，對黏膜下腫瘤可以清晰顯示病變來源于消化道壁的那一層結(jié)構(gòu)，病變的大小、形狀、邊緣和回聲等情況。2．食管癌：判斷病變浸潤管壁的深度和周圍有無腫大淋巴結(jié)是EUS檢查的最大特點。3．胃癌：4．胰腺疾?。簜鹘y(tǒng)的胰腺檢查方法有體表超聲、CT、MRI和逆行胰管造影（ERP）。胰腺EUS的應用必須與傳統(tǒng)的胰腺檢查方法相對照，取長補短，才能得出最理想的診斷。目前公認EUS是發(fā)現(xiàn)胰腺微小病變最敏感的方法，可以發(fā)現(xiàn)僅2－3mm的病變。在EUS引導下細針吸取細胞學檢查能對胰腺早期微小病變作出定性診斷。應用EUS可以對胰腺癌進行TNM分期并判斷手術(shù)切除的可能性。對于胰腺囊腫，EUS不僅有診斷價值，而且可以進行穿刺內(nèi)引流等治療。5．縱隔病變：縱隔病變的診斷目前主要依靠CT、MRI等無創(chuàng)檢查，但EUS對縱隔病變的定位、定性診斷具有重要的作用，尤其是對食管周圍的中縱隔和后縱隔的病變顯示較為精確。最具臨床價值的就是在EUS引導下進行細針吸取細胞學檢查，對縱隔不明來源惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病等多種疾病的診斷有重要意義。