中西醫(yī)結合肝病科

慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）為規(guī)范慢性乙型肝炎的預防、診斷和治療，中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會于2005年組織國內有關專家制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。 近5年來，國內外有關慢性乙型肝炎的基礎和臨床研究取得很大進展，為此我們對本指南進行更新。本指南旨在幫助醫(yī)生在慢性乙型肝炎診療和預防工作中做出合理決策，但不是強制性標準，也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在面對某一患者時，應在充分了解有關本病的最佳臨床證據、認真考慮患者具體病情及其意愿的基礎上，根據自己的專業(yè)知識、臨床經驗和可利用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案。我們將根據國內外的有關進展情況，繼續(xù)對本指南進行不斷更新和完善。一、病原學HBV屬嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。 HBV的抵抗力較強，但65℃10 h、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好的滅活效果。HBV侵入肝細胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA在細胞核內以負鏈DNA為模板延長正鏈以修補正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價閉合環(huán)狀DNA (cccDNA)；然后以cccDNA為模板，轉錄成幾種不同長度的mRNA，分別作為前基因組RNA和編碼HBV的各種抗原。cccDNA半衰期較長，很難從體內徹底清除[2-3]。HBV已發(fā)現有A~I 9個基因型[4-5]，在我國以C型和B型為主。HBV基因型和疾病進展和IFNα治療效果有關。與C基因型感染者相比，B基因型感染者較早出現HBeAg血清學轉換，較少進展為慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌(HCC)[6-9]。HBeAg陽性患者對IFNα治療的應答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型 [10-12]。二、 流行病學HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強度差異很大。據世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC[13-14]。2006年全國乙型肝炎流行病學調查表明，我國1~59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%， 5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%[15-16]。據此推算，我國現有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例[17]。 HBV是血源傳播性疾病，主要經血（如不安全注射等）、母嬰及性接觸傳播[14]。由于對獻血員實施嚴格的HBsAg篩查，經輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生；經破損的皮膚黏膜傳播主要是由于使用未經嚴格消毒的醫(yī)療器械、侵入性診療操作和手術，不安全注射特別是注射毒品等；其他如修足、文身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播 (Ⅲ)。母嬰傳播主要發(fā)生在圍產期，多為在分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播 (Ⅰ)，隨著乙型肝炎疫苗聯合乙型肝炎免疫球蛋白的應用，母嬰傳播已大為減少[18]。與HBV陽性者發(fā)生無防護的性接觸，特別是有多個性伴侶者，其感染HBV的危險性增高 (Ⅰ)。HBV不經呼吸道和消化道傳播，因此日常學習、工作或生活接觸，如同一辦公室工作 (包括共用計算機等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會傳染HBV。流行病學和實驗研究亦未發(fā)現HBV能經吸血昆蟲 (蚊、臭蟲等) 傳播[19] 。三、自然史HBV感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍產期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25%~30%將發(fā)展成慢性感染，而5歲以后感染者僅有5~10%發(fā)展為慢性感染[20] (Ⅰ)。嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可人為地劃分為4個期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低（非）復制期和再活動期[[21]。免疫耐受期：其特點是血清HBsAg和HBeAg陽性， HBV DNA載量高 ( 常常 > 106 IU/mL，約相當于107拷貝/mL)，但血清ALT水平正常，肝組織學無明顯異常并可維持數年甚至數十年[22]，或輕度炎癥壞死、無或僅有緩慢肝纖維化的進展。免疫清除期：表現為血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL（相當于104拷貝/mL），伴有ALT持續(xù)或間歇升高，肝組織學中度或嚴重炎癥壞死、肝纖維化可快速進展，部分患者可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。非活動或低 (非) 復制期：表現為HBeAg陰性、抗-HBe陽性，HBV DNA持續(xù)低于2000 IU/mL（相當于104拷貝/mL）或檢測不出 (PCR法)、ALT水平正常，肝組織學無炎癥或僅有輕度炎癥；這是HBV感染獲得免疫控制的結果，大部分此期患者發(fā)生肝硬化和HCC的風險大大減少，在一些持續(xù)HBV DNA轉陰數年的患者，自發(fā)性HBsAg血清學轉換率為1%~3%/年。再活動期：部分處于非活動期的患者可能出現1次或數次的肝炎發(fā)作，多數表現為HBeAg陰性、抗-HBe陽性[部分是由于前C區(qū)和（或）C基因基本核心區(qū)啟動子 (BCP)變異所導致HBeAg表達水平低下或不表達]，但仍有HBV DNA活動性復制、ALT持續(xù)或反復異常，成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎[23]，這些患者可進展為肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化和HCC；也有部分患者可出現自發(fā)性HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs）和HBV DNA降低或檢測不到，因而預后常良好。少部分此期患者可回復到HBeAg陽性的狀態(tài)（特別是在免疫抑制狀態(tài)如接受化療時）。并不是所有感染HBV者都經過以上4個期。新生兒時期感染HBV，僅少數（約5%）可自發(fā)清除HBV，而多數有較長的免疫耐受期，然后進入免疫清除期；但青少年和成年時期感染HBV，多無免疫耐受期，而直接進入免疫清除期，他們中的大部分可自發(fā)清除HBV（約90%~95%），少數（約5%~10%）發(fā)展為HBeAg陽性慢性乙型肝炎。自發(fā)性HBeAg血清學轉換主要出現在免疫清除期，年發(fā)生率約為2%~15%，其中年齡小于40歲、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者發(fā)生率較高[21, 24]。HBeAg血清學轉換后每年大約有0.5%~1.0%發(fā)生HBsAg清除[25]。慢性HBV感染者的肝硬化發(fā)生率與感染狀態(tài)有關。免疫耐受期患者只有很輕或沒有肝纖維化進展，而免疫清除期是肝硬化的高發(fā)時期。肝硬化的累積發(fā)生率與持續(xù)高病毒載量呈正相關，HBV DNA是獨立于HBeAg和ALT以外能夠獨立預測肝硬化發(fā)生的危險因素。發(fā)生肝硬化的高危因素還包括嗜酒、合并HCV、丁型肝炎病毒（HDV）或HIV感染等[26-28] (I)。非肝硬化的患者較少發(fā)生HCC,肝硬化患者中HCC年發(fā)生率為3%~6%[29-31]。HBeAg陽性和（或）HBV DNA >2000 IU/mL（相當于104拷貝/mL）是肝硬化和HCC發(fā)生的顯著危險因素[8, 32-35]。大樣本研究顯示，年齡大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC發(fā)生的危險因素[25, 33]。HCC家族史也是相關因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要[36] (Ⅱ-3)。四、預防（一）乙型肝炎疫苗預防接種乙型肝炎疫苗是預防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒[37]，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群和高危人群 (如醫(yī)務人員、經常接觸血液的人員、托幼機構工作人員、器官移植患者、經常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男性同性戀或有多個性伴侶和靜脈內注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗免疫前是否需要篩查HBV感染標志物，主要是從成本效益考慮，而不是從安全性考慮。自1982年全球實施乙型肝炎疫苗普遍接種以來的實踐證明，該疫苗在接種前不篩查是安全的。乙型肝炎疫苗全程需接種3針，按照0、1、6個月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1個月及6個月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h內接種，越早越好。接種部位新生兒為臀前部外側肌肉內，兒童和成人為上臂三角肌中部肌內注射。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%[38] (Ⅱ-3)。對HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生后24 h內盡早（最好在出生后12 h）注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，劑量應≥100 IU，同時在不同部位接種10 μg重組酵母或20μg中國倉鼠卵母細胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果[37-38] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h內先注射1針HBIG，1個月后再注射第2針HBIG，并同時在不同部位接種一針10 μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，間隔1和6個月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗[39]。新生兒在出生12 h內注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳[40-41] (III)。對HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫；對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種，劑量為5μg或10μg重組酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗；對成人建議接種20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對3針免疫程序無應答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1~2個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應答，可接種1針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗。接種乙型肝炎疫苗后有抗體應答者的保護效果一般至少可持續(xù)12年[42]，因此，一般人群不需要進行抗-HBs監(jiān)測或加強免疫。但對高危人群可進行抗-HBs監(jiān)測，如抗-HBs<10 mIU/mL，可給予加強免疫[43](Ⅲ)。(二) 切斷傳播途徑大力推廣安全注射 (包括針灸的針具)，并嚴格遵循醫(yī)院感染管理中的標準預防（standard precaution）原則。服務行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和文身等器具也應嚴格消毒。注意個人衛(wèi)生，不和任何人共用剃須刀和牙具等用品。進行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽性者，應接種乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康狀況不明的情況下，一定要使用安全套以預防乙型肝炎及其他血源性或性傳播疾病。對HBsAg陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會。(三) 意外暴露后HBV感染的預防[44]在意外接觸HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理： 1．血清學檢測：應立即檢測HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3個月和6個月內復查。2．主動和被動免疫：如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs ≥10 IU/L者，可不進行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs <10 IU/L或抗-HBs水平不詳，應立即注射HBIG 200~400 IU，并同時在不同部位接種1針乙型肝炎疫苗 (20mg)，于1個月和6個月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗 (各20 mg)。(四) 對患者和攜帶者的管理在診斷出急性或慢性乙型肝炎時，應按規(guī)定向當地疾病預防控制中心報告，并建議對患者的家庭成員進行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測，并對其中的易感者 (該3種標志物均陰性者) 接種乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低主要取決于血液中HBV DNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本指南“患者的隨訪”。對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者 (見本指南“臨床診斷”)， 除不能捐獻血液、組織器官及從事國家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學習，但應定期進行醫(yī)學隨訪。五、臨床診斷既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月，現HBsAg和（或）HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。根據HBV感染者的血清學、病毒學、生物化學試驗及其他臨床和輔助檢查結果，可將慢性HBV感染分為：（一）慢性乙型肝炎1．HBeAg陽性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBeAg陽性、抗-HBe陰性，HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。2．HBeAg陰性慢性乙型肝炎：血清HBsAg陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性， HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。根據生物化學試驗及其他臨床和輔助檢查結果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進一步分為輕度、中度和重度[45]。（二）乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結果，其病理學定義為彌漫性肝纖維化伴有假小葉形成。1．代償期肝硬化：一般屬Child-Pugh A級。影像學、生物化學或血液學檢查有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥（如脾功能亢進及食管胃底靜脈曲張）證據，或組織學符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴重并發(fā)癥。2．失代償期肝硬化：一般屬Child-Pugh B、C級?；颊咭寻l(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴重并發(fā)癥。亦可將代償期和失代償期肝硬化再分為活動期或靜止期[45]。（三）攜帶者1．慢性HBV攜帶者：多為處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽性者，1年內連續(xù)隨訪3次以上均顯示血清ALT和AST在正常范圍，肝組織學檢查無明顯異常。2．非活動性HBsAg攜帶者：血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA低于最低檢測限，1年內連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學檢查顯示 Knodell 肝炎活動指數（HAI）< 4或根據其他的半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。（四）隱匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBV DNA陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現。除HBV DNA陽性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc陽性，但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學標志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。六、實驗室檢查（一）生物化學檢查1．血清ALT和AST：血清ALT和AST水平一般可反映肝細胞損傷程度，最為常用。2．血清膽紅素：通常血清膽紅素水平與肝細胞壞死程度有關，但需與肝內和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進行性升高，每天上升≥1倍正常值上限（ULN），可 ≥10 ULN；也可出現膽紅素與ALT和AST分離現象。3．血清白蛋白：反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。4．凝血酶原時間（PT）及 凝血酶原活動度（PTA）：PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標， PTA是PT測定值的常用表示方法，對判斷疾病進展及預后有較大價值，近期內PTA進行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標準之一，< 20%者提示預后不良。亦有采用國際標準化比值（INR）來表示此項指標者，INR升高與PTA下降意義相同。5．膽堿酯酶：可反映肝臟合成功能，對了解病情輕重和監(jiān)測肝病發(fā)展有參考價值。6．甲胎蛋白（AFP）：AFP明顯升高主要見于HCC，但也可提示大量肝細胞壞死后的肝細胞再生，故應注意AFP升高的幅度、動態(tài)變化及其與ALT、AST的消長關系，并結合患者的臨床表現和肝臟超聲顯像等影像學檢查結果進行綜合分析。（二）HBV血清學檢測HBV血清學標志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復及接種乙型肝炎疫苗者；HBsAg轉陰且抗-HBs轉陽，稱為HBsAg血清學轉換； HBeAg轉陰且抗-HBe轉陽，稱為HBeAg血清學轉換；抗-HBc-IgM陽性提示HBV復制，多見于乙型肝炎急性期，但亦可見于慢性乙型肝炎急性發(fā)作；抗-HBc 總抗體主要是抗-HBc-IgG, 只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體多為陽性。為了解有無HBV與HDV同時或重疊感染，可測定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。（三）HBV DNA、基因型和變異檢測1．HBV DNA定量檢測：可反映病毒復制水平，主要用于慢性HBV感染的診斷、治療適應證的選擇及抗病毒療效的判斷。HBV DNA的檢測值可以IU/mL或拷貝/mL表示，根據檢測方法的不同，1 IU相當于5~6拷貝[46]。2．HBV基因分型和耐藥突變株檢測：常用的方法有：（1）基因型特異性引物PCR法；（2）限制性片段長度多態(tài)性分析法（RFLP）；（3）線性探針反向雜交法（INNO-LiPA）；（4）基因序列測定法等。七、影像學診斷可對肝臟、膽囊、脾臟進行超聲顯像、CT和MRI等檢查。影像學檢查的主要目的是監(jiān)測慢性乙型肝炎的臨床進展、了解有無肝硬化、發(fā)現占位性病變和鑒別其性質，尤其是篩查和診斷HCC。肝臟彈性測定（hepaticelastography）是一種無創(chuàng)傷性檢查，其優(yōu)勢為操作簡便、可重復性好，能夠比較準確地識別出輕度肝纖維化和重度肝纖維化或早期肝硬化[47-48]；但其測定成功率受肥胖、肋間隙大小等因素影響，其測定值受肝臟脂肪變、炎癥壞死及膽汁淤積的影響，且不易準確區(qū)分相鄰的兩期肝纖維化。八、病理學診斷肝組織活檢的目的是評估慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預后和監(jiān)測治療應答。慢性乙型肝炎的病理學特點是明顯的匯管區(qū)及其周圍炎癥，浸潤的炎癥細胞主要為淋巴細胞，少數為漿細胞和巨噬細胞；炎癥細胞聚集常引起匯管區(qū)擴大，并可破壞界板引起界面肝炎（interfacehepatitis），又稱碎屑樣壞死（piecemeal necrosis）。亦可見小葉內肝細胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝臟炎癥壞死可導致肝內膠原過度沉積，形成纖維間隔。如病變進一步加重，可引起肝小葉結構紊亂、假小葉形成最終進展為肝硬化。慢性乙型肝炎的組織學診斷內容包括有病原學、炎癥壞死活動度及肝纖維化的程度。肝組織炎癥壞死的分級（G1~4）、纖維化程度的分期（S1~4）[45]。九、治療的總體目標慢性乙型肝炎治療的總體目標是：最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質量和延長存活時間。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療。十、抗病毒治療的一般適應證[26, 29-31]一般適應證包括：(1) HBeAg 陽性者，HBV DNA ≥105 拷貝/m l（相當于20 000 IU/mL）；HBeAg陰性者，HBV DNA ≥104拷貝/m l（相當于2000 IU/mL）；(2) ALT≥2 ULN；如用IFN治療，ALT應≤10 ULN，血清總膽紅素應<2 ULN；(3) ALT <2 ULN，但肝組織學顯示Knodell HAI ≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。對持續(xù)HBV DNA陽性、達不到上述治療標準，但有以下情形之一者，亦應考慮給予抗病毒治療：（1）對ALT大于ULN且年齡>40歲者，也應考慮抗病毒治療 (III)。（2）對ALT持續(xù)正常但年齡較大者（>40歲），應密切隨訪，最好進行肝活檢；如果肝組織學顯示Knodell HAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應積極給予抗病毒治療（II）。（3）動態(tài)觀察發(fā)現有疾病進展的證據（如脾臟增大）者，建議行肝組織學檢查，必要時給予抗病毒治療（III）。在開始治療前應排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應排除應用降酶藥物后ALT暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯苯結構衍生物類藥物者，其AST水平可高于ALT，此時可將AST水平作為主要指標。十一、干擾素a(IFNa)治療我國已批準普通IFNa（2a，2b和1b）和聚乙二醇干擾素a（2a和2b）[PegIFNa(2a和2b)]用于治療慢性乙型肝炎。薈萃分析表明，普通IFN治療慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清轉換率、HBsAg消失率、肝硬化發(fā)生率、HCC發(fā)生率均優(yōu)于未經IFN治療者[49]。有關HBeAg陰性患者的4項隨機對照試驗表明，治療結束時應答率為38%~90%， 但持久應答率僅為10%~47% (平均24%) [30-31](Ⅰ)。 有研究認為，普通IFNa 療程至少1年才能獲得較好的療效[29, 33-34]（Ⅱ）。國際多中心隨機對照臨床試驗顯示，HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干擾素a2a (PegIFNa 2a)治療(87%為亞洲人) 48周，停藥隨訪24周時HBeAg血清學轉換率為32%[36-37]；停藥隨訪48周時HBeAg血清學轉換率可達43% [50]。國外研究顯示，對于HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，應用PegIFNa 2b也可取得類似的HBV DNA抑制、HBeAg血清學轉換、HBsAg消失率[51-53] 。對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 (60%為亞洲人) 用PegIFNa 2a治療48周，停藥后隨訪24周時HBV DNA <2′104拷貝/mL（約相當于2000 IU/mL）的患者為43%[38]，停藥后隨訪48周時為42%；HBsAg消失率在停藥隨訪24周時為3%，停藥隨訪至3年時增加至8%[54]。 (一) IFN抗病毒療效的預測因素有下列因素者?？扇〉幂^好的療效：(1) 治療前ALT水平較高；(2) HBVDNA< 2′108拷貝／ml[< 4′107 IU/mL](3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母嬰傳播；(6) 肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7) 對治療的依從性好； (8) 無HCV、HDV或HIV合并感染；（9）HBV基因A型；（10）治療12周或24周時，血清HBV DNA不能檢出[50-52, 54] （II）。 其中治療前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是預測療效的重要因素[55-56]。有研究表明，在PegIFNa 2a 治療過程中，定量檢測HBsAg水平或HBeAg水平對治療應答有較好的預測價值[57-59]。(二) IFN治療的監(jiān)測和隨訪治療前應檢查：(1) 生物化學指標，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能；(2) 血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖及甲狀腺功能；(3) 病毒學標志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平；(4) 對于中年以上患者，應作心電圖檢查和測血壓；(5) 排除自身免疫性疾??；(6) 尿人絨毛膜促性腺激素 (HCG) 檢測以排除妊娠。治療過程中應檢查：(1) 血常規(guī)：開始治療后的第1個月，應每1~2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結束；(2) 生物化學指標：包括ALT、AST等，治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次；(3) 病毒學標志：治療開始后每3個月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(4) 其他：每3個月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標；如治療前就已存在甲狀腺功能異?；蛞鸦继悄虿≌?，應先用藥物控制甲狀腺功能異?；蛱悄虿?，然后再開始IFN治療，同時應每月檢查甲狀腺功能和血糖水平；(5) 應定期評估精神狀態(tài)：對出現明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應立即停藥并密切監(jiān)護。 (三) IFN的不良反應及其處理[51]1．流感樣癥候群：表現為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFNa，或在注射IFN同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥。2．一過性外周血細胞減少：主要表現為外周血白細胞 (中性粒細胞) 和血小板減少。如中性粒細胞絕對計數 ≤0.75×109/L和（或）血小板 < 50×109/L，應降低IFN-α劑量；1~2周后復查，如恢復，則逐漸增加至原量。如中性粒細胞絕對計數 ≤0.5×109/L和（或）血小板< 30×109/L，則應停藥。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治療 (Ⅲ)。3．精神異常：可表現為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀。對癥狀嚴重者，應及時停用IFNa，必要時會同神經精神科醫(yī)師進一步診治。4．自身免疫性疾病：一些患者可出現自身抗體，僅少部分患者出現甲狀腺疾病 (甲狀腺功能減退或亢進)、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風濕關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應請相關科室醫(yī)師會診共同診治，嚴重者應停藥。5．其他少見的不良反應：包括腎臟損害 (間質性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥 (心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網膜病變、聽力下降和間質性肺炎等，應停止IFN治療。(四) IFN治療的禁忌證 IFN治療的絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史 (如嚴重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒或吸毒者、未經控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。IFN治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網膜病、銀屑病、既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細胞計數 <1.0 ′ 109/L和（或）血小板計數 <50 ′ 109/L，總膽紅素>51 mmol/L（特別是以間接膽紅素為主者。）十二、核苷（酸）類藥物治療（一）目前已應用于臨床的抗HBV核苷（酸）類藥物有5種，我國已上市4種。1. 拉米夫定（lamivudine）：國內外隨機對照臨床試驗結果表明，每日1次口服100 mg拉米夫定可明顯抑制HBV DNA水平；HBeAg血清學轉換率隨治療時間延長而提高，治療1、2、3、4和5年時分別為16%、17%、23%、28%和35%[60]；治療前ALT水平較高者，其HBeAg血清學轉換率較高[61-64]。隨機雙盲臨床試驗表明，慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經拉米夫定治療3年可延緩疾病進展、降低肝功能失代償及肝癌的發(fā)生率[65-66]。失代償期肝硬化患者經拉米夫定治療后也能改善肝功能，延長生存期[67-69]。國外研究結果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好[70-71]。我國臨床研究也顯示相似的臨床療效和安全性[72]。拉米夫定不良反應發(fā)生率低，安全性類似安慰劑。隨治療時間延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高 (第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)[60,72-73]。2. 阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil)：國內外隨機雙盲臨床試驗表明，HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復制[74-75]、 促進ALT復常、改善肝組織炎癥壞死和纖維化[76]。對HBeAg陽性患者治療1、2、3年時，HBVDNA<1000 拷貝/mL者分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學轉換率分別為12%、29%和43%；耐藥率分別為0%、1.6%和3.1%[76]。對HBeAg陰性患者治療5年，HBV DNA<1000 拷貝/mL者為67%、ALT復常率為69%；治療4年和5年時，有肝臟炎癥壞死和纖維化程度改善者分別為83%和73%；治療5年時患者的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%、病毒學耐藥發(fā)生率為20%、臨床耐藥發(fā)生率為11%；輕度肌酐升高者為3%[77-79]。阿德福韋酯聯合拉米夫定，對于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促進ALT復常，且聯合用藥者對阿德福韋酯的耐藥發(fā)生率更低[80-82]。多項研究結果顯示，對發(fā)生拉米夫定耐藥的代償期和失代償期肝硬化患者，聯合阿德福韋酯治療均有效[83-86]。 3.恩替卡韋 (entecavir)：一項隨機雙盲對照臨床試驗表明，對于HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，恩替卡韋治療48周時HBV DNA下降至300拷貝/mL以下者為67%、ALT復常者為68%、有肝組織學改善者為72%，均優(yōu)于接受拉米夫定治療者；但兩組HBeAg血清轉換率相似（21%和18%）[87]。對于HBeAg陰性患者，恩替卡韋治療48周時HBV DNA下降至PCR檢測水平以下者為90%、ALT復常率為78%、肝組織學改善率為70% [88]。長期隨訪研究表明，對達到病毒學應答者，繼續(xù)治療可保持較高的的持HBV DNA抑制效果[89]。日本一項研究顯示，用0.01 mg、 0.1mg 或0.5 mg 恩替卡韋治療24周后的167名患者，繼續(xù)服用0.5 mg,治療到3年時，其總體累積耐藥率為%3.3%，其中一開始就服用0.5 mg患者的3年累積耐藥率為 1.7%[90]。研究結果還提示，拉米夫定治療失敗患者使用恩替卡韋每日1.0 mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指標，但療效較初治者降低，且病毒學突破發(fā)生率明顯增高[91]。我國的臨床試驗結果與以上報道基本相似[92-93]。4.替比夫定（telbivudine）：一項為期2年的全球多中心臨床試驗表明[94-95]， HBeAg陽性患者治療52周時，替比夫定組HBV DNA下降至PCR法檢測水平以下者為60.0%，ALT復常率為77.2%，耐藥發(fā)生率為5.0%，肝組織學應答率為64.7%，均優(yōu)于拉米夫定治療組，但其 HBeAg血清轉換率（22.5%）與后者相似；HBeAg陰性患者治療52周時，其HBV DNA抑制、ALT復常率及耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組。治療2年時，其總體療效（除HBeAg消失及血清轉換率外）和耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組[94]。 我國的多中心臨床試驗也表明其抗病毒活性和耐藥發(fā)生率均優(yōu)于拉米夫定[96]。國內外臨床研究提示，基線HBV DNA<109拷貝/mL 及ALT≥2 ULN的HBeAg陽性患者，或HBV DNA<107拷貝/mL 的HBeAg陰性患者，經替比夫定治療24周時如達到HBV DNA﹤300拷貝/mL，治療到1年、2年時有更好的療效和較低的耐藥發(fā)生率[97-98]。替比夫定的總體不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似，但治療52周和104周時發(fā)生3~4級肌酸激酶（CK）升高者分別為7.5%和12.9%，高于拉米夫定組的3.1%和4.1%[94-95]。 5. 替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate）：替諾福韋酯與阿德福韋酯結構相似，但腎毒性較小，治療劑量為每日300mg。本藥在我國尚未被批準上市。在一項隨機雙盲對照臨床試驗中，替諾福韋酯或阿德福韋酯治療HBeAg陽性患者 HBV DNA＜400 拷貝/mL者分別為76%和13%，的性eALT復常率分別為68%和54%；對HBeAg陰性慢性乙型肝炎48周時HBV DNA＜400 拷貝/mL者分別為93%和63%；該研究顯示其抑制HBV的作用優(yōu)于阿德福韋酯，未發(fā)現與替諾福韋酯有關的耐藥突變[99]。持續(xù)應用替諾福韋酯治療3年時，72%的HBeAg陽性患者和87% HBeAg陰性患者血清HBV DNA＜400 拷貝/mL，亦未發(fā)現耐藥變異[100]。（二）核苷（酸）類藥物治療的相關問題1.治療前相關指標基線檢測: （1）生物化學指標：主要有ALT、AST、膽紅素、白蛋白等；（2）病毒學標志：主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe；（3）根據病情需要，檢測血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等。如條件允許，治療前后最好行肝穿刺檢查。2.治療過程中相關指標定期監(jiān)測：（1）生物化學指標：治療開始后每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次；（2）病毒學標志：主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治療開始后1~3個月檢測1次，以后每3~6個月檢測1次；（3）根據病情需要，定期檢測血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等指標。3.預測療效和優(yōu)化治療：有研究表明，除基線因素外，治療早期病毒學應答情況可預測其長期療效和耐藥發(fā)生率[98, 101]。國外據此提出了核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎的路線圖概念[102]，強調治療早期病毒學應答的重要性，并提倡根據HBV DNA監(jiān)測結果給予優(yōu)化治療。但是，各個藥物的最佳監(jiān)測時間點和判斷界值可能有所不同。而且，對于應答不充分者，采用何種治療策略和方法更有效，尚需前瞻性臨床研究來驗證。4. 密切關注患者治療依從性問題：包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確?；颊咭呀浟私怆S意停藥可能導致的風險，提高患者依從性。5.少見、罕見不良反應的預防和處理：核苷（酸）類藥物總體安全性和耐受性良好，但在臨床應用中確有少見、罕見嚴重不良反應的發(fā)生，如腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等，應引起關注。建議治療前仔細詢問相關病史，以減少風險。對治療中出現血肌酐、CK或乳酸脫氫酶明顯升高，并伴相應臨床表現者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力等癥狀的患者，應密切觀察，一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應及時停藥或改用其他藥物，并給予積極的相應治療干預。十三、免疫調節(jié)治療免疫調節(jié)治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏療效確切的乙型肝炎特異性免疫療法。胸腺肽α1可增強機體非特異性免疫功能，對于有抗病毒適應證，但不能耐受或不愿接受IFN或核苷 (酸) 類藥物治療的患者，如有條件可用胸腺肽α1 1.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個月 (II-3)[103-104]。胸腺肽α1聯合其他抗乙型肝炎病毒藥物的療效尚需大樣本隨機對照臨床研究驗證。十四、中藥及中藥制劑治療中醫(yī)藥制劑治療慢性乙型肝炎在我國應用廣泛，對于改善臨床癥狀和肝功能指標有一定效果，但尚需設計嚴謹、執(zhí)行嚴格的大樣本隨機對照臨床研究來驗證其抗病毒效果。十五、抗病毒治療推薦意見(一) 慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者慢性HBV攜帶者暫時不需抗病毒治療；但應每3~6個月進行生物化學、病毒學、AFP和影像學檢查，若符合抗病毒治療適應證，可用IFNa 或核苷 (酸) 類藥物治療 (Ⅱ-2)。 對年齡>40歲，特別是男性或有HCC家族史者，即使ALT正?；蜉p度升高，也強烈建議做肝組織學檢查確定其是否抗病毒治療。非活動性HBsAg攜帶者一般不需抗病毒治療，但應每6個月進行一次生化、HBV DNA、AFP及肝臟超聲顯像檢查。(二) HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者1．普通IFNa：3~5 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個月 (I)。如有應答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長[51][(II)?？筛鶕颊叩膽鸷湍褪芮闆r適當調整劑量及療程；如治療6個月仍無應答，可改用或聯合其他抗病毒藥物。2．PegIFNa 2a： 180 mg，每周1次，皮下注射，療程1年 (I)。具體劑量和療程可根據患者的應答及耐受性等因素進行調整。3．PegIFNa 2b： 1.0~1.5μg/kg體重，每周1次，皮下注射，療程1年（I）。具體劑量和療程可根據患者的應答及耐受性等因素進行調整。4． 拉米夫定：100 mg，每日1次口服。在達到HBV DNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg 血清學轉換后，再鞏固至少1年（經過至少兩次復查，每次間隔6個月）仍保持不變、且總療程至少已達2年者，可考慮停藥[84](II)，但延長療程可減少復發(fā)。5．阿德福韋酯：10 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定[84] (II)。6．恩替卡韋： 0.5 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。7. 替比夫定： 600 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。(三) HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者此類患者復發(fā)率高，療程宜長 (I)。最好選用IFN類或耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類藥物治療。1．普通IFNa：劑量用法同HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，但療程至少1年 (I)。2．PegIFNa2a： 180mg，劑量用法同HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，療程至少1年 (I)。具體劑量和療程可根據患者耐受性等因素進行調整。3．拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定：劑量用法同HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，但療程應更長：在達到HBV DNA低于檢測下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半（經過至少3次復查，每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達到2年半者，可考慮停藥[76]（II）。由于停藥后復發(fā)率較高，可以延長療程。(四) 代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽性者的治療指征為: 不論ALT是否升高， HBV DNA ≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBV DNA ≥103拷貝/mL；對于HBV DNA可檢測到但未達到上述水平者，如有疾病活動或進展的證據、且無其它原因可解釋，在知情同意情況下，亦可開始抗病毒治療的展活動者A2-99ing. 。治療目標是延緩或降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生。因需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類藥物治療，其停藥標準尚不明確。IFN因其有導致肝功能失代償等并發(fā)癥的可能，應十分慎重。如認為有必要，宜從小劑量開始，根據患者的耐受情況逐漸增加到預定的治療劑量 (III)。(五) 失代償期乙型肝炎肝硬化患者對于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎上，及時應用核苷（酸）類藥物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類藥物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應及時加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類藥物 (II-2)。IFN治療可導致肝衰竭，因此，對失代償期肝硬化患者屬禁忌證 (Ⅱ)。（六）核苷（酸）類藥物耐藥的預防和治療1.嚴格掌握治療適應證：對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應答的患者（如ALT正常、HBeAg陽性的免疫耐受期），特別是當這些患者＜30歲時，不宜開始抗病毒治療，尤其是不宜使用核苷（酸）類藥物治療。2.謹慎選擇核苷（酸）類藥物：如條件允許，開始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物。3. 關于聯合治療：對合并HIV 感染、肝硬化及高病毒載量者，宜選用強效低耐藥的藥物，或盡早采用無交叉耐藥位點的核苷（酸）類藥物聯合治療。4. 治療中密切監(jiān)測，一旦發(fā)現耐藥盡早給予救援治療：定期檢測HBV DNA，以及時發(fā)現原發(fā)性無應答或病毒學突破。對于接受拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBV DNA開始升高時就加用阿德福韋酯聯合治療，抑制病毒更快、耐藥發(fā)生較少、臨床結局較好[95]。對于替比夫定、恩替卡韋發(fā)生耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯合治療。對于阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋聯合治療；對于未應用過其他核苷類藥物者，亦可換用恩替卡韋。對于核苷（酸）類發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用IFN類聯合治療，但應避免替比夫定和PegIFN 聯合應用，因為可導致外周神經肌肉疾病。5 盡量避免單藥序貫治療：有臨床研究顯示，因對某一核苷（酸）類藥物發(fā)生耐藥而先后改用其他苷（酸）類藥物治療，可篩選出對多種苷（酸）類耐藥的變異株。因此，應避免單藥序貫治療。十六、特殊情況的處理1. 經過規(guī)范的普通IFNα或PegIFNα治療無應答的慢性乙型肝炎患者，若有治療指征可以選用核苷（酸）類藥物再治療（Ⅰ）。2. 對于核苷（酸）類藥物規(guī)范治療后原發(fā)性無應答的患者，即治療至少6個月時血清HBV DNA下降幅度＜2 lg，應改變治療方案繼續(xù)治療（Ⅲ）。 3. 應用化療和免疫抑制劑治療的患者：對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應常規(guī)篩查HBsAg；若為陽性，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應在治療前1周開始服用拉米夫定或其他核苷(酸)類藥物。對HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者，在給予長期或大劑量免疫抑制劑或細胞毒藥物（特別是針對B或T淋巴細胞單克隆抗體）治療時，應密切監(jiān)測HBV DNA和HBsAg，若出現陽轉則應及時加用抗病毒治療[105]。在化療和免疫抑制劑治療停止后，應根據患者病情決定停藥時間 (II-1, II-3)：（1）對于基線HBV DNA＜2 000 IU/mL的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后，應當繼續(xù)治療6個月（Ⅲ）；（2）基線HBV DNA水平較高（＞2 000 IU/mL）的患者，應當持續(xù)治療到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同樣的停藥標準（Ⅲ）。（3）對于預期療程≤12個月的患者，可以選用拉米夫定（Ⅰ）或替比夫定（Ⅲ）。（4）對于預期療程更長的患者，應優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福韋酯（Ⅲ）。（5）核苷 (酸) 類藥物停用后可出現復發(fā)，甚至病情惡化，應予以高度重視。（6）IFN有骨髓抑制作用，應當避免選用。4. HBV、HCV 合并感染患者的治療：對此類患者應先確定是那種病毒占優(yōu)勢，然后決定如何治療。如患者HBV DNA≥104拷貝/mL，而HCV RNA測不到，則應先治療HBV感染。對HBV DNA水平高且可檢測到HCV RNA者，應先用標準劑量PegIFN和利巴韋林治療3個月，如HBV DNA無應答或升高，則加用拉米夫定或恩替卡韋或阿德福韋酯治療。5. HBV和HIV合并感染患者的治療：對于符合慢性乙型肝炎抗病毒治療標準的患者應當實施治療（Ⅲ）。對一過性或輕微ALT升高[（1~2）ULN]的患者，應當考慮肝活檢（Ⅱ-3）。對于未進行高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)和近期不需要進行HAART的患者（CD4+T淋巴細胞＞500/μl），應選用無抗HIV活性的藥物進行抗HBV治療，例如PegIFNα或阿德福韋酯。對于需同時進行抗HBV和抗HIV治療的患者，應優(yōu)先選用拉米夫定加替諾福韋，或恩曲他濱加替諾福韋（Ⅱ-3）。對于正在接受有效HAART治療的患者，若HAART方案中無抗HBV藥物，則可選用PegIFNα或阿德福韋酯治療（Ⅱ-3）。對于拉米夫定耐藥患者，應當加用替諾福韋或阿德福韋酯治療（Ⅲ）。當需要改變HAART方案時，除非患者已經獲得HBeAg血清轉換、并完成了足夠的鞏固治療時間，不應當在無有效藥物替代前就中斷抗HBV的有效藥物（Ⅱ-3）。6. 乙型肝炎導致的肝衰竭：由于大部分急性乙型肝炎呈自限性經過，因此不需要常規(guī)抗病毒治療。但對部分重度或遷延、有重癥傾向者，應該給予抗病毒治療（III）。HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBV DNA可檢出，均應使用核苷（酸）類藥物抗病毒治療[106]（III）。7. 乙型肝炎導致的HCC： 初步研究顯示，HCC肝切除術時HBV DNA水平是預測術后復發(fā)的獨立危險因素之一[107]，且抗病毒治療可顯著延長HCC患者的生存期[108]，因此，對HBV DNA陽性的非終末期HCC患者建議應用核苷（酸）類藥物抗病毒治療。8. 肝移植患者：對于擬接受肝移植手術的HBV相關疾病患者，如HBV DNA可檢測到，最好于肝移植術前1~3個月開始服用拉米夫定，每日 100 mg；術中無肝期給予HBIG；術后長期使用拉米夫定和小劑量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU至每月應用800 IU) (II)，并根據抗-HBs水平調整HBIG劑量和用藥間隔 (一般抗-HBs谷值濃度應大于100~150 IU/L，術后半年內最好大于500 IU/L)，但理想的療程有待進一步確定 (II-1)。對于發(fā)生拉米夫定耐藥者，可選用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類藥物。另外，對于低復發(fā)風險者（如肝移植術前HBV DNA陰性、且移植后2年HBV未復發(fā)者），可考慮停用HBIG，只采用拉米夫定加阿德福韋酯聯合預防（II）9.妊娠相關情況處理：育齡期女性慢性乙型肝炎患者，若有治療適應證，未妊娠者可應用IFN或核苷（酸）類藥物治療，并且在治療期間應采取可靠措施避孕（I）。在口服抗病毒藥物治療過程中發(fā)生妊娠的患者，若應用的是拉米夫定或其他妊娠B級藥物（替比夫定或替諾福韋），在充分告知風險、權衡利弊、患者簽署知情同意書的情況下，治療可繼續(xù)。妊娠中出現乙型肝炎發(fā)作者，視病情程度決定是否給予抗病毒治療，在充分告知風險、權衡利弊，患者簽署知情同意書的情況下，可以使用拉米夫定、替比夫定或替諾福韋治療（III）。10.兒童患者：對于12歲以上（體重≥35kg）慢性乙型肝炎患兒，其普通IFNa 治療的適應證、療效及安全性與成人相似[53]，劑量為3~6 MU/m2，最大劑量不超過10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基礎上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定(I)或阿德福韋酯治療[109]。十七、抗炎、抗氧化和保肝治療HBV所致的肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進展的主要病理學基礎。甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑以及雙環(huán)醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用，臨床應用可改善肝臟生物化學指標 (Ⅱ-2，II-3)。抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于ALT明顯升高者或肝組織學明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎上可適當選用抗炎保肝藥物。不宜同時應 用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負擔及因藥物間相互作用而引起不良效應。十八、抗纖維化治療有研究表明，經IFNa或核苷 (酸) 類藥物抗病毒治療后，從肝組織病理學可見纖維化甚至肝硬化有所減輕。因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎。多個抗肝纖維化中藥方劑在實驗和臨床研究中顯示一定療效，但需要進一步進行大樣本、隨機、雙盲臨床試驗，并重視肝組織學檢查結果，以進一步驗證其療效。十九、患者隨訪 治療結束后，不論有無治療應答，停藥后半年內至少每2個月檢測1次ALT、AST、血清膽紅素 (必要時)、HBV血清學標志和HBV DNA，以后每3~6個月檢測1次，至少隨訪12個月。隨訪中如有病情變化，應縮短隨訪間隔。對于持續(xù)ALT正常且HBV DNA陰性者，建議至少每6個月進行HBV DNA、ALT、AFP和超聲顯像檢查。對于ALT正常但HBV DNA陽性者，建議每3個月檢測1次HBV DNA和ALT，每6個月進行AFP和超聲顯像檢查；必要時應做肝組織學檢查。對于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC高?；颊?(＞40歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者)，應每3~6個月檢測AFP和腹部超聲顯像 (必要時做CT或MRI)，以早期發(fā)現HCC。對肝硬化患者還應每1~2年進行胃鏡檢查或上消化道X線造影，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進展情況。附錄1 本指南推薦意見所依據的證據分級[110] 證據等級 定 義 Ⅰ 隨機對照臨床試驗 Ⅱ-1 有對照但非隨機臨床試驗 Ⅱ-2 隊列研究或病例對照研究 Ⅱ-3 多時間點病例系列分析，結果明顯的非對照試驗 Ⅲ 受尊重權威的觀點及描述性流行病學研究 附錄2 抗病毒治療應答相關名詞（術語和定義）解釋[26, 29-31] 1. 病毒學應答 (virological response)：指血清HBV DNA檢測不到 (PCR法) 或低于檢測下限（完全病毒學應答，complete virological response)，或較基線下降≥2 lg IU/mL（部分病毒學應答，partial virological response)。2. 血清學應答 (serological response)：指血清HBeAg轉陰或HBeAg血清學轉換，或HBsAg轉陰或HBsAg血清學轉換。3. 生物化學應答 (biochemical response)：指血清ALT和AST恢復正常。4. 組織學應答 (histological response)：指肝臟組織學炎癥壞死或纖維化程度改善達到某一規(guī)定值。5. 原發(fā)性治療失敗(primary treatment failure)：在依從性良好的情況下，用核苷（酸）類藥物治療6個月時HBV DNA下降小于2 lg IU/mL6. 病毒學突破 (virological breakthrough)：在未更改治療的情況下，HBV DNA水平比治療中最低點上升1lg值，或一度轉陰后又轉為陽性，可有或無ALT升高。7. 生物化學突破 (biochemical breakthrough)：常發(fā)生在病毒學突破后，表現為ALT和（或）AST復常后，在未更改治療的情況下再度升高，但應排除由其他因素引起的ALT和AST升高。8. 維持應答 (maintained response)：在抗病毒治療期間HBV DNA檢測不到 (PCR法) 或低于檢測下限，或ALT正常。9. 治療結束時應答 (end-of-treatment response)：治療結束時的病毒學、血清學、生物化學或組織學應答。10. 持續(xù)應答 (sustainedresponse)：治療結束后隨訪6個月或12個月以上，療效維持不變，無復發(fā)。11. 復發(fā) (relapse)：治療結束時出現病毒學應答，但停藥后HBV DNA重新升高或陽轉，伴有ALT和AST升高，但應排除由其他因素引起的ALT和AST升高。12. 耐藥（drug resistance）在抗病毒治療過程中，檢測到和HBV耐藥相關的基因突變， 稱為基因型耐藥（genotypic resistance）。體外實驗顯示抗病毒藥物敏感性降低并與基因耐藥相關，稱為表型耐藥（phenotypic resistance）。針對一種抗病毒藥物出現的耐藥突變對另外一種或幾種抗病毒藥物也出現耐藥，稱為交叉耐藥（crossresistance）。

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乙肝表面抗原攜帶者管理指南（草案） 對如何預防乙型肝炎、乙型肝炎的傳播途徑及如何認識和正確對待乙肝表面抗面攜帶者等問題仍有些模糊不清。為澄清這些問題，便于管理，統(tǒng)一認識，特制訂本“指南”。 一、關于乙肝表面抗原攜帶及其形成原因等方面的基本知識 眾所周知，我國系乙肝病毒感染高發(fā)國之一。1997年發(fā)表的病毒性肝炎流行調查資料再次表明，我國人群HBsAg攜帶率為9.75%，即我國存在數以億計的HBsAg攜帶者。HBsAg攜帶者是指肝功能正常，無任何臨床癥狀，往往在體檢或獻血過程中發(fā)現HBsAg陽性，肝臟B超未見異常者，這些人不是乙肝病人。HBsAg攜帶者形成原因，主要是與機體免疫功能低下有關，如母嬰傳播時，嬰兒受大量入侵的乙肝病毒（HBV）感染，又缺乏免疫清除能力，即呈現“免疫耐受狀態(tài)”。使入侵的HBV DNA可與嬰兒肝細胞染色體基因整合，逃逸機體免疫系統(tǒng)的攻擊，從而表現為長期的HBsAg攜帶。其次在嬰兒期感染，如嬰兒長期與HBsAg、HBeAg陽性母親、保姆、親屬密切生活接觸，哺乳喂食、深度親吻等也可導致感染。另外，也可通過各種注射途徑（如果消毒不徹底）而感染。嬰兒期感染HBV后成為攜帶者的機率約高8倍。免疫功能不全或低下的青少年或成人感染HBV后，也可成為HBsAg攜帶者。 HBsAg攜帶者血清可檢出抗-HBc、HBsAg、HBeAg或抗-HBe及HBVDNA。一般在攜帶者HBsAg、HBV DNA陽性者傳染性較大，尤其是90%以上的此類孕婦可將HBV傳染給他的新生嬰兒，稱母嬰傳播，抗-HBe雖不是保護性抗體，但當它陽性時，傳染的可能性較小。 近年來，國內外學者一直致力于對HBV感染的控制研究,尤其是對HBsAg攜帶者治療的研究,但至今尚未發(fā)現特效治療的藥物和方法,致使人們可能長期帶毒而肝功能正常。 國際上對乙肝疫苗的研制始于1970年,我國始于1973年。1985年國產血源性乙肝疫苗正式批準投產和使用,至今已免疫1-2億人,北京市自1988年開始對新生兒進行乙肝疫苗的普種工作,1994年青少年開始普種,至今已接種175萬余人,在減少新的HBsAg攜帶者發(fā)生方面取得非常顯著的效果;6歲以下兒童HBsAg陽性率接種前為4.29%,1993年降至0.41%,1996年降至0.25%以下;兒童中乙肝發(fā)病率也由1990年的12.56/10萬降至1/10萬以下;從1995年開始基因工程乙肝疫苗逐步步取代血源性乙肝疫苗,目前本市已接種40余萬人次,未見明顯不良反應,效果優(yōu)于血源疫苗。 二、ＨＢＶ傳播途徑 ＨＢＶ存在乙肝病人及HBsAg攜帶者的血液、體液、各種分泌物及排泄物中。這些含有ＨＢＶ的體液對乙肝病毒的傳播具有不同程度的意義。 （一）母嬰圍產期傳播 這是全世界公認的ＨＢＶ重要傳播途徑，最高是亞洲，非洲其次，美國及西方國家較小。HBsAg陽性母親新生兒的HBsAg陽性率，在歐洲、美國10%, 非洲25-30$，亞洲30-70%，中國約60%。 HBsAg及HBeAg雙陽性母親幾乎100%傳播嬰兒，其中60-90%成為陽性攜帶者。此途徑不僅傳播率高，且可引起免疫耐受，致終身攜帶病毒，是人ＨＢＶ重要儲存宿主及似染源，其中一部分可發(fā)展成肝硬化和肝癌。 1.HBsAg攜帶者家庭成員HBsAg陽性率高于對照組10-15倍。且母親HBsAg陽性最重要，父親則無明顯影響。 2.母嬰傳播的方式 (1)經胎盤傳播：少見，此種傳播疫苗接種不能保護。 (2)分娩期傳播：絕大多數可因分娩過程中胎盤細微裂口，母血滲入胎兒血中，或胎兒吸入羊水，嬰兒接觸母親陰道分泌物等傳播。 (3)分娩后傳播：接觸母親唾液及母乳喂養(yǎng)。唾液及乳汁中均查到HBsAg和Dane顆粒（乙肝病毒），母乳喂養(yǎng)能否傳播意見不一，但HBsAg和HBeAg雙陽性母親不宜母乳喂養(yǎng)。 （二）輸血，注射傳播為ＨＢＶ重要傳播途徑 1.輸血及血制品傳播：獻血員HBsAg篩選后，此途徑傳播已明顯減少，但多次受血病人陽性率明顯高于一般人群。 2.靜脈藥癮者HBsAg陽性明顯高于一般人群。針刺、紋身、割扎等亦可引起傳播。 3.其它：反復驗血，多次注射，頻繁的侵襲性檢查和診斷措施等。 （三）破損粘膜傳播 1.性傳播：精液和陰道分泌物中可找到HBsAg和Dane顆粒，可通過性傳播，因此乙肝為性傳播疾病之一。 (1)國內性濫者ＨＢＶ感染率82.18%，HBsAg陽性率21.78%，比對照組高４倍。 (2)血清HBsAg和HBeAg雙陽性者，精液ＨＢＶ檢出率高，配偶ＨＢＶ感染率66.67%。 2.口腔粘膜破損也可造成傳播。 三、關于如何正確或恰當對待HBsAg攜帶者的入托、入學、就業(yè)、婚育等實際問題 HBsAg攜帶者與乙肝病人不同，他們不是病人，沒有肝炎的臨床癥狀和體征，各項肝功能化驗正常。乙肝病毒主要是通過血液傳播、母嬰傳播和性傳播，不是通過正常消化道貌岸然和呼吸道傳播，因此HBsAg攜帶者在日常工作、學習和社會活動中一般來講不會對周圍人群構成直接威脅。根據全國《病毒性肝炎防治方案》規(guī)定，HBsAg攜帶者除不能獻血（含組織、器官）及從事接觸直接入口的食品、餐具和保育員工作外，可以照常工作和學習，但要加強醫(yī)學觀察和隨訪，現就有關問題提出以下意見。 （一）關于就業(yè)問題：HBsAg攜帶者不能從事接觸直接入口的食品、餐具的餐飲業(yè)，不能擔任托幼機構保育員。最好不擔任手術治療科室的醫(yī)務人員和特殊兵種人員。除此以外的其他工作均可正常就業(yè)，各部門、工礦企（事）業(yè)、工農商學兵各業(yè)、各類公司都不應拒絕接收這些人員工作，更不能因為查出HBsAg陽性而令其下崗或解雇。在工作場所不敢同室工作、不敢同坐一桌、不愿同看一份報紙、文件，不敢交談甚至疏遠、歧視、恐慌都是對HBsAg攜帶者缺乏認識而造成的不必要的甚至影響事業(yè)發(fā)達的偏激情緒和行為。我們希望全社會對HBsAg攜帶者參與工作的權利要多一份理解、多一份關心。 （二）關于入學問題：除有關餐飲、保育或上述相應專業(yè)的專科學院（技校）和特種新兵入伍不宜報考外，HBsAg攜帶者應享有與其他學生同樣選擇志愿，參加學習的機會和權利。 （三）關于結婚問題：HBsAg攜帶者有權結婚，但在婚前體檢時應將此情況及相關的醫(yī)學知識告知雙方，婚前檢查其配偶，如果肝功正常，抗-HBc已經陽性者，可立即批準結婚，如果乙肝病毒“二對半”五項全陰時，則應注射乙肝疫苗，待產生保護性抗體后再結婚。 （四）關于妊娠生育問題：HBsAg攜帶者婦女可以正常，考慮生育，此前應進行醫(yī)學咨詢，一方面對HBsAg攜帶者的身體狀況進行評估，同時應了解其可能對新生兒帶來的影響。無論母親或父親攜帶HBsAg，其新生兒在出生24小時內，都必須及時注射乙肝疫苗，并按0, 1, 6方案完成全程免疫。對于HBsAg、HBeAg雙陽性母親的新生兒，在出生后24小時 內最好加注乙肝高效價免疫球蛋白（由于HBIG目前已暫停生產，對這樣的新生兒注射大劑量乙肝疫苗，即重組酵母乙肝疫苗每次10ug，或血源疫苗每次30ug）。 （五）關于幼兒入托問題：1991年以來，我國衛(wèi)生部已把乙肝疫苗作為保護兒童免患乙型肝炎的計劃免疫措施。近十年來，國內外早就有HBsAg陽性兒童對注射過乙肝疫苗兒童不再構成傳播危險的安全性研究報告。所以，只要在入托幼兒及幼托機構工作人員普種乙肝疫苗的基礎上，就不應拒絕HBsAg陽性的嬰幼兒入托。 四、關于HBsAg無癥狀攜帶者本人應注意的一些問題 （一）從醫(yī)學角度講，HBsAg攜帶者體內在清除HBV的免疫機制方面確實存在一些弱點,他們應該定期進行醫(yī)學觀察,在生活上應避免過勞,注意勞逸結合,保持愉快心情,提高個人衛(wèi)生素養(yǎng),自覺防止自身血液、唾液、尿液和其他體液分泌物污染周圍環(huán)境；使用并保管好個人專用的食具、刮臉刀、修面具、牙刷及盥洗用品。HBsAg攜帶者還應注意保護肝臟，禁酒，禁止使用損傷肝臟的藥物，注意對其他疾病尤其是感染性疾病的防治，以避免進一步損傷肝臟。 （二）在醫(yī)學觀察及隨訪方面，每半年至一年應隨訪檢查一次，自覺有異常情況時則隨時就醫(yī)。隨訪檢查應包括體格檢查、肝功能、血清HBV感染指示及肝臟Ｂ型超聲波檢查，40歲以上者應檢測血清甲胎蛋白，以便及時發(fā)現病情變化及采取相應的治療措施。 五、關于乙肝疫苗預防接種的重點對象 除對新生兒和學齡前兒童應普遍接種乙肝疫苗外，以下人群亦應作為重點對象。 （一）HBsAg攜帶者的配偶，乙肝患者或HBsAg攜帶者的家庭內密切接觸者，婚前檢查一方HBsAg陽性時其對方如果是乙肝病毒易感者（HBsAg、抗-HBc和抗-HBs三項均為陰性，或抗-HBsP/N<10者），均應按０、１、６月（或０、１、２月）程序接種大劑量乙肝疫苗（劑量同前）。 （二）醫(yī)療衛(wèi)生人員的預防：醫(yī)務人員經常要接觸大量的乙肝病人攜帶者，在手術、注射、護理、化驗、檢查等過程中不可避免進接觸陽性患者的血液及其他分泌物，因此感染乙肝病毒機會相對增加。這些人中的易感染者均應按０、１、６月程序接種大劑量乙肝疫苗（劑量同前）。 （三）為阻斷乙肝病毒在小學生和院校、軍隊、運動員等青少年中的水平傳播，保護青少年健康，這些人群應按０、１、６月程序接種，分別給予10-5-5μg重組酵母乙肝疫苗，用血源疫苗則分別給予30-10-10μg。 （四）其他人群：腎透析病人、同性戀者，靜脈注射毒品成癮者，職業(yè)獻員，受血者和器官移植接受者在術前可按０、１、２月程序接種大劑量乙肝疫苗（劑量同前）。 對于HBsAg攜帶者的管理涉及到方方面面，牽動著千家萬戶，一定要認真對待。第一屆中國消化系疾病學術周 中華醫(yī)學會肝病學分會 擬定