山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院

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疾?。? 血清陰性脊柱關節(jié)病
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2022年ASAS-EULAR中軸型脊柱關節(jié)炎axSpA管理建議更新中軸型脊柱關節(jié)炎（axSpA）是一種慢性炎癥性風濕性肌肉骨骼疾病，好發(fā)于中軸骨骼。長期以來，如果患者對非甾體抗炎藥（NSAID）無效，唯一的替代選擇是腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi），近年來，axSpA的藥理選擇范圍顯著擴大。目前，TNFi以及白細胞介素17抑制劑（IL-17i）和Janus激酶抑制劑（JAKi）的可用性為患有這種疾病的人提供了更多的治療選擇和希望。不同治療方案的數(shù)據(jù)主要來自安慰劑對照試驗，迄今為止沒有在axSpA中進行過相關的頭對頭研究，因此，在常規(guī)臨床實踐中，整個患者管理過程，需要在不同藥物之間做出選擇?；趥€人需求并得到可用科學證據(jù)支持的個性化護理方法是至關重要?，F(xiàn)有的建議傾向于對有效性數(shù)據(jù)和觀察性研究安全性數(shù)據(jù)的偏好，因為這些數(shù)據(jù)更好地反映了現(xiàn)實生活中的人群和臨床實踐。2022年10月21日，ASAS-EULAR管理axSpA的建議是在2016版的基礎上，基于現(xiàn)有的兩項系統(tǒng)文獻綜述[2,3]對中軸型脊柱關節(jié)炎（axSpA）的非藥物和藥物治療管理建議作了進一步更新，該管理內(nèi)容就個性化醫(yī)療達成了5項總體原則和15項建議，并得到所有作者、ASAS執(zhí)委會和EULAR理事會的批準。A.axSpA主要在于肌肉骨骼和肌肉骨骼外表現(xiàn)通常會對患者的生活產(chǎn)生重要影響，風濕病醫(yī)生作為該疾病的專家，應重視協(xié)調(diào)多學科管理。B.治療axSpA患者的主要目標是：通過控制癥狀和炎癥、預防進行性結構損傷以及保持/正?；δ芎蜕鐣⑴c，最大限度地提高與健康相關的長期生活質量。C.axSpA患者的最佳管理需要結合非藥物和藥物治療方式。D.axSpA治療應以最佳的護理為目標，且必須基于患者和醫(yī)生的共同決策。E.axSpA的治療對個人、醫(yī)療和社會成本都很高，醫(yī)生在其管理中應考慮這些因素。新版axSpA管理指南的5項總體原則與2016版相同，是基于2016版指南給出的13條建議，保留其中8條（＃2、3、6、7、8、13、14、15），對其中3條（＃1、4、5）進行了編輯術語方面的修改，更新了其余2條（＃9、12），并新增2條建議（＃10、11），具體如下：1.axSpA患者治療應根據(jù)疾病的當前體征和癥狀（軸向、外周型、關節(jié)外表現(xiàn)）以及包括合并癥和社會心理因素在內(nèi)的患者特征進行個體化治療。2.axSpA患者的疾病監(jiān)測應包括患者臨床報告結局、臨床發(fā)現(xiàn)、實驗室和影像學檢查，所有這些都使用適當?shù)膬x器并與臨床表現(xiàn)相關，監(jiān)測頻率應根據(jù)癥狀、嚴重程度和治療情況因人而異。3.治療應根據(jù)預定的治療目標為指導。4.應對患者進行有關axSpA的教育，并鼓勵患者定期鍛煉和戒煙，應考慮物理治療。5.患有疼痛和僵硬的患者應使用非甾體抗炎藥作為一線藥物治療，直至達到最大劑量，同時考慮風險和益處。對于對非甾體抗炎藥反應良好的患者，如果需要控制癥狀，最好連續(xù)使用。6.在先前推薦的治療失敗、禁忌和/或耐受性差后，可能會考慮使用鎮(zhèn)痛藥（例如撲熱息痛和阿片類藥物）來治療殘余疼痛。7.可考慮在肌肉骨骼炎癥部位局部注射糖皮質激素進行治療。中軸型疾病患者不應長期接受系統(tǒng)性糖皮質激素治療。8.純中軸性疾病患者通常不應接受csDMARDs治療；外周關節(jié)炎患者可考慮使用柳氮磺胺吡啶。9.盡管使用了常規(guī)治療，仍持續(xù)性疾病活動度高的患者，應考慮使用TNFi、IL-17i或JAKi；目前的做法是從TNF-α抑制劑或IL-17抑制劑開始（1a/A）。10.有復發(fā)性葡萄膜炎或活動性炎癥性腸病（IBD）病史的患者，應優(yōu)先考慮TNFi（2b/B）；對于患有嚴重銀屑病的患者，IL-17i可能是首選（1a/B）。11.對治療無反應應促使重新評估診斷并考慮合并癥的存在。12.第一種bDMARDs或tsDMARDs治療失敗后，可換用另一種bDMARDs（TNFi或IL-17i）或JAKi：TNFi失敗后換用另一種TNFi（2b/B）、TNFi失敗后換用IL-17抑制劑（1b/A）。（見圖1）13.如果患者處于持續(xù)緩解狀態(tài)，則可以考慮逐漸減量bDMARD。14.對于有難治性疼痛或有致殘性和結構性損傷影像學證據(jù)的患者，無論年齡大小，應考慮全髖關節(jié)置換術；對于有嚴重致殘畸形的患者，可以考慮在專業(yè)中心進行脊柱矯正截骨術。15.如果疾病過程中發(fā)生重大變化，如脊柱骨折，應考慮炎癥以外的其他原因，并進行適當?shù)脑u估，包括影像學檢查。綜上所述，前5項建議側重于治療目標和監(jiān)測、非藥物管理和非甾體抗炎藥(NSAIDs)作為首選藥物治療；建議6-8涉及鎮(zhèn)痛藥，不鼓勵長期使用糖皮質激素和常規(guī)合成疾病緩解抗風濕藥(DMARD)治療單純的中軸受累；建議9描述了生物DMARDs（bDMARDs，即TNFi）的適應癥，IL-17i和靶向合成DMARD（tsDMARD，即Janus激酶抑制劑）用于強直性脊柱炎疾病活動評分≥2.1且≥2種NSAID失敗且C反應蛋白升高、MRI炎癥的患者骶髂關節(jié)或放射學骶髂關節(jié)炎，目前的做法是啟動TNFi或IL-17i；建議10針對肌肉骨骼外表現(xiàn)，首選TNF單克隆抗體治療復發(fā)性葡萄膜炎或炎癥性腸病，IL-17i治療明顯的銀屑?。唤ㄗh11提出治療失敗應促使重新評估診斷并考慮合并癥的存在；建議12強調(diào)如果確認活動性的axSpA治療失敗，建議切換到另一個b/tsDMARD；建議13提示對于持續(xù)緩解患者逐漸減量，而不是立即停用bDMARD。最后的建議（＃14、15）涉及手術和脊柱骨折患者方案。
AS講堂|中軸型脊柱關節(jié)炎：男女有別？軸型脊柱關節(jié)炎（axSpA）是一種常見的風濕病，目前更多人認為他跟強直性脊柱炎（AS）是同一個疾病中的不同過程。既然談到AS，很可能給我們的一個印象是男性發(fā)病率更高，而且男性患者的病情比女性更嚴重，更容易出現(xiàn)功能障礙乃至殘疾。相對而言，男性患者對治療的反應相對較好，而女性患者的身體不適常常延綿不斷。對于axSpA也有類似的現(xiàn)象嗎？最近有幾位學者對axSpA在男女之間的異同進行了討論，筆者在此簡要地進行分享。 01 發(fā)病機制 男性axSpA患者的中軸關節(jié)病變可能與人類白細胞抗原-B27關系較女性更為密切。此外，男性患者血清白介素18濃度較女性患者高，而女性患者血清白介素6濃度較男性患者高，提示不同的炎癥機制參與了axSpA的發(fā)生與發(fā)展。男性患者的白介素17水平及Th17細胞數(shù)量也較女性患者高。 在炎癥與免疫之外，有研究表明男性患者雄激素水平高有利于提高疼痛閾值，而女性的高雌激素作用恰好與之相反。此外，女性患者神經(jīng)痛覺感受器較男性多，故更容易出現(xiàn)疼痛。另一方面，體脂指數(shù)較高的女性患者axSpA病情活動性更高，而男性患者體脂指數(shù)較低則與axSpA高度病情活動性有關。 02 診斷 以往多數(shù)文獻報道AS的患病率在男女之間的比例為10:1左右，即男性是女性的10倍，但在新近的axSpA研究中，男女患病率的比例僅為2:1左右。然而，女性患者axSpA的診斷較男性患者要多延誤3~4年。這個現(xiàn)象可能跟女性患者癥狀不典型有關。 03 合并癥與預后 男性axSpA發(fā)生骨質疏松及脆性骨折的風險高于女性，但女性患者出現(xiàn)炎癥性腸病及急性葡萄膜炎的風險則高于男性。男性axSpA患者在病程晚期脊柱病變的嚴重程度確實高于女性，但男女之間發(fā)生脊柱融合的風險接近。男性更多地出現(xiàn)腰椎病變，而女性則以頸椎病變多見。對于外周關節(jié)受累，女性的發(fā)生率略高于男性。盡管男女之間存在上述差異，但axSpA給他們帶來的痛苦是接近的。 04 病情評估 客觀指標如血沉及C反應蛋白，男性axSpA患者明顯高于女性患者。但在主觀評分方面，女性患者由于對疼痛更為敏感，所以明顯高于男性。在結合主觀及客觀評分的病情指標，如強直性脊柱炎病情活動性評分，女性患者整體還是高于男性患者。 05 治療 目前備受關注的是生物制劑對男性及女性axSpA治療的差異。多數(shù)研究提示，男性及女性axSpA患者治療反應相近，僅有少數(shù)研究提示男性患者優(yōu)于女性患者。近年新寵司庫奇尤單抗對男性及女性axSpA作用相近。然而，在長期使用腫瘤壞死因子抑制劑后，女性患者更容易出現(xiàn)失效而需要轉用其他生物制劑。 綜上所述，性別差異參與了axSpA的發(fā)病，導致其在臨床表現(xiàn)和預后不同。所以在臨床工作中，應充分考慮性別不同而選擇不同的策略。
脊柱關節(jié)病的治療進展和治療建議脊柱關節(jié)病，Axial spondyloarthritis (axSpA) ，是一種影響脊柱關節(jié)的炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為慢性腰部、背部疼痛、僵硬、活動障礙。脊柱關節(jié)病包括強直性脊柱炎、銀屑病關節(jié)炎、反應性關節(jié)炎、炎性腸病性關節(jié)炎、未分化脊柱關節(jié)炎等。目前臨床上常用的治療包括運動療法、消炎止痛藥物、生物制劑、免疫抑制劑等。近年關于脊柱關節(jié)病的治療有了不少的進步，一些治療觀點有所改變，對于藥物的機制更加清楚，還有一些新藥已經(jīng)進入了臨床研究。下面就介紹一下相關的進展。首先，對于診斷為脊柱關節(jié)病的病人，我們一般都會建議患者要開始脊柱功能鍛煉或運動療法。有研究顯示物理治療或者按時訓練是可以改善脊柱關節(jié)病的疾病活動度，減輕疼痛，改善關節(jié)功能和脊柱的活動度，但改善的作用很小。也沒有證據(jù)顯示單純的運動療法可以減少骨頭破壞和骨贅形成。因此對于脊柱關節(jié)病患者，運動療法有一定的輔助治療作用，但一定要配合藥物治療。非甾體類消炎止痛藥（NSAIDs）在脊柱關節(jié)病治療中十分常用，臨床上常用的NSAIDs有塞來昔布、布洛芬、洛索洛芬、依托考昔等。該類藥能夠有效的控制關節(jié)炎癥，大部分的指南都推薦用于脊柱關節(jié)病，特別在疾病早期使用NSAIDs，可以一定程度上阻止骨頭破壞。但使用這類藥物之前，要全面評估患者的胃腸道風險、腎功能、心血管風險，根據(jù)患者的實際情況來選用具體藥物。激素類的消炎止痛藥物，例如潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松等，不推薦用于脊柱關節(jié)病的治療。盡管該藥能夠短時間的控制炎癥、減輕疼痛，但長期使用會有明顯的不良反應。因為脊柱關節(jié)病是一種自身免疫相關的疾病，臨床也常常使用到免疫抑制劑，如柳氮磺吡啶、羥氯喹、甲氨蝶呤。研究顯示免疫抑制劑對中軸型的脊柱關節(jié)病效果不大，但對外周性的脊柱關節(jié)病有效。對于脊柱關節(jié)病的病人，是否需要加用免疫抑制劑治療，目前仍有所爭議。有觀點認為加用免疫抑制劑不能明顯的增加療效，長期服用反而會增加副作用。而有的觀點則認為脊柱關節(jié)病是一種免疫病，必然存在風濕抗體的異常，只不過目前仍沒有找到一種很有代表性的抗體指標。因此加用免疫抑制劑應該可以降低風濕抗體，從源頭上控制病情，對疾病的遠期進展有改善。我們認為目前免疫抑制劑在脊柱關節(jié)病上是可以使用的，但單純使用免疫抑制劑抗炎效果較弱，不能快速的控制炎癥，阻止疾病發(fā)展，但如果能夠配合使用生物制劑、消炎止痛藥物使用，則能夠起到協(xié)同作用，起到最佳的效果。在脊柱關節(jié)病治療中，生物制劑的地位很高，在生物制劑沒有面世之前，很多脊柱關節(jié)病是不能得到完全的緩解的。目前在脊柱關節(jié)病中使用較多的是抗TNF-α，代表藥物有依那西普、阿達木單抗、英夫利昔單抗、賽托珠單抗、戈利木單抗等。這類藥物阻斷了脊柱關節(jié)病中的關節(jié)炎癥因子，TNF-α，從而達到控制炎癥的目的。這類藥物能夠明顯的減輕患者的臨床癥狀，可以短期內(nèi)達到病情緩解，炎癥指標如C反應蛋白、血沉等也會明顯降低，磁共振上面的骨頭異常信號也會明顯減輕。因此這類藥被大部分的指南推薦用于影像學上發(fā)現(xiàn)有骨頭發(fā)炎、破壞的脊柱關節(jié)病患者中。但很多研究都顯示單用TNF-α抑制劑，也是不能完全阻止骨頭破壞的。因此我們實際臨床用藥中，建議要聯(lián)合使用消炎止痛藥物或免疫抑制劑。另外一類生物制劑在脊柱關節(jié)病中應用也是越來越廣泛，就是IL-17抑制劑。常用的IL-17抑制劑有蘇金單抗、依克珠單抗、布羅達單抗、比美珠單抗等。該藥對于銀屑病關節(jié)炎有不錯的效果，能夠明顯的減輕關節(jié)炎癥，減輕銀屑病皮損。和TNF-α抑制劑一樣，IL-17抑制劑對脊柱關節(jié)病的骨質破壞也有很好的抑制作用，也能夠明顯的減輕臨床癥狀。對于那些使用TNF-α抑制劑無效的患者，可以選擇換用IL-17抑制劑也是有效的。以上就是脊柱關節(jié)病臨床上常用的治療方法，以上的結論大部分都基于對單藥或2種藥物聯(lián)用得出的結論。在我們的臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，如果只是使用其中一到兩種藥物治療脊柱關節(jié)病，很難完全阻止骨頭破壞的發(fā)展。對于骨破壞發(fā)生風險較高的病人，需要聯(lián)合使用免疫抑制劑、消炎止痛藥物以及生物制劑，再配合康復鍛煉，這樣總體效果較好，不良反應發(fā)生率也不高。參考文獻：Ritchlin C et al. Axial spondyloarthritis: new advances in diagnosis and management. BMJ2021.