兒內(nèi)分泌遺傳代謝科

中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳學(xué)代謝學(xué)組性早熟是兒科內(nèi)分泌系統(tǒng)的常見發(fā)育異常，為了規(guī)范中樞性（真性）性早熟的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組進(jìn)行了專題討論，制定以下指南供臨床參考。[定義]性早熟是指女童在8歲前，男童在9歲前呈現(xiàn)第二性征的發(fā)育異常性疾病。中樞性性早熟（CPP）是緣于下丘腦提前增加了促性腺激素釋放激素（GnRH）的分泌和釋放量，提前激活性腺軸功能，導(dǎo)致性腺發(fā)育和分泌性激素，使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。CPP又稱為GnRH依賴性性早熟，其過程呈進(jìn)行性發(fā)展，直至生殖系統(tǒng)發(fā)育成熟。[病因]1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變；2. 外周性性早熟轉(zhuǎn)化而來。3. 特發(fā)性CPP（ICPP）無器質(zhì)性病變。女性患兒約80%~90%為ICPP；男性患兒則相反，80%以上是器質(zhì)性的。[診斷]應(yīng)首先確定是否為GnRH依賴性性早熟，繼之進(jìn)行病因的鑒別診斷。一、診斷依據(jù)1. 第二性征提前出現(xiàn)：女童8歲前，男童9歲前。2. 血清促性腺激素水平升高達(dá)青春期水平。(1) 促性腺激素基礎(chǔ)值：如果第二性征已達(dá)青春中期程度時，血清促黃體生成素（LH）基礎(chǔ)值可作為初篩，如>5.0IU/L，即可確定其性腺軸已發(fā)動，不必再進(jìn)行促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗。(2) GnRH激發(fā)試驗：本試驗對性腺軸功能已啟動而促性腺激素基礎(chǔ)值不升高者是重要的診斷手段，GnRH可使促性腺激素分泌釋放增加，其激發(fā)峰值即可作為診斷依據(jù)。GnRH激發(fā)試驗方法：常規(guī)用GnRH （戈那瑞林）2.5 μg/kg或100 μg/m2靜脈注射，于0 min、30 min、60 min時采血樣，測血清LH和卵泡刺激素（FSH）濃度（GnRHa經(jīng)典試驗方法的120 min可省略），合成的GnRH類似物（GnRHa）的激發(fā)作用比天然者為強(qiáng)，峰值在60~120 min出現(xiàn)，但不推薦其在常規(guī)診斷中使用。診斷CPP的LH激發(fā)峰值的切割(cut-point)值：取決于所用的促性腺激素檢測方法，用放射免疫法測定時，LH峰值在女童應(yīng)>12.0 IU/L、男童>25.0 IU/L、LH峰/FSH峰>0.6~1.0時可診斷CPP；用免疫化學(xué)發(fā)光法（ICMA）測定時，LH峰值>5.0 IU/L、LH峰/FSH峰>0.6（兩性）可診斷CPP；如LH峰/FSH峰>0.3，但<0.6時，應(yīng)結(jié)合臨床密切隨訪，必要時重復(fù)試驗，以免漏診。3. 性腺增大：女童在B超下見卵巢容積>1 ml，并可見多個直徑>4 mm的卵泡；男童睪丸容積≥4 ml，并隨病程延長呈進(jìn)行性增大。4. 線性生長加速。5. 骨齡超越年齡1年或1年以上。6. 血清性激素水平升高至青春期水平。以上診斷依據(jù)中，1、2、3條是最重要而且是必具的。但是如就診時的病程很短，則GnRH激發(fā)試驗可能與青春前期值相重疊，達(dá)不到以上的診斷切割值；卵巢大小亦然。對此類患兒應(yīng)隨訪其副性征進(jìn)展和線性生長加速情況，必要時應(yīng)復(fù)查以上檢測。女性患兒的青春期線性生長加速一般在乳房發(fā)育開始后半年~1年左右（B2~B3期）出現(xiàn)，持續(xù)1~2年；但也有較遲者，甚至有5%左右患兒在初潮前1年或初潮當(dāng)年始呈現(xiàn)。男童生長加速發(fā)生在睪丸容積8~10 ml左右時或變聲前一年，持續(xù)時間比女童長。骨齡提前只說明性激素水平增高已有一段時間，并非是診斷CPP的特異性指標(biāo)，病程短和發(fā)育進(jìn)程慢的患兒可能骨齡超前不明顯，而外周性性早熟亦可能有骨齡提前；性激素水平升高不能分辨中樞和外周性性早熟。二、病因診斷須注意收集與CPP病因有關(guān)的病史，如感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等相關(guān)癥狀；對所有確診為CPP的患兒應(yīng)排除腫瘤，需作頭顱鞍區(qū)的MRI或CT檢查。MRI對下丘腦和垂體器質(zhì)病變的分辨度優(yōu)于CT。三、鑒別診斷雖然GnRH激發(fā)試驗?zāi)艽篌w上鑒別中樞性性早熟和外周性性早熟，但應(yīng)鑒別以下情況：1. 單純性乳房早發(fā)育：即部分中樞性性早熟（PICPP），GnRH激發(fā)后FSH明顯升高（正常青春前期女童激發(fā)后也會升高），但LH升高不顯（多數(shù)<5 IU/L），且FSH/LH> 1。但值得注意的是，在無任何臨床先兆表現(xiàn)的情況下，PICPP會轉(zhuǎn)化為CPP。因此，診斷PICPP后需定期隨訪，尤其是對乳房反復(fù)增大持續(xù)不退者，必要時重復(fù)激發(fā)試驗。2. 由非中樞性性早熟轉(zhuǎn)化而來的CPP如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、McCune-Albright綜合征等，必須在治療原發(fā)疾病過程中注意監(jiān)測CPP的發(fā)生。3. 先天性甲狀腺功能減低癥伴發(fā)的性早熟 是性早熟的特殊類型，早期患兒的血LH基礎(chǔ)值升高，但在GnRH激發(fā)后不升高，病程較長后才轉(zhuǎn)化為真正的CPP。身材矮小是其重要特征。[藥物治療]CPP的治療目的是以改善患兒的成年期身高為核心，還應(yīng)注意防止早熟和早初潮理帶來的心理問題。一般應(yīng)用GnRH類似物（gonadotropin releasing hormone analogue，GnRHa）治療CPP。國內(nèi)目前可供應(yīng)兒童用的緩釋型GnRHa制劑有曲普瑞林（Triptorelin）和醋酸亮丙瑞林（Leuprorelin）；前者如Decapetyl Dep和Diphereline；后者為Enantone。GnRHa能有效抑制LH分泌，使性腺暫停發(fā)育、性激素分泌回至青春前期狀態(tài)，從而延緩骨骺的增長和融合，盡可能達(dá)到延長生長年限、改善最終成年期身高的目的。一、 GnRHa的應(yīng)用指征1. 為達(dá)改善成年期終身高目的，適用指征為生長潛能明顯受損和同時還有剩余生長潛能的患兒，即骨齡明顯超前而骺端尚未開始融合者，具體建議如下：（1）骨齡 骨齡≥年齡2歲；女童≤11.5歲，男童≤12.5歲。（2）預(yù)測成年期身高女童<150 cm，男童<160 cm，或低于其遺傳靶身高減2個SD者。（3）骨齡/年齡>1，骨齡/身高年齡>1，或以骨齡判斷的身高SDS< -2SDS。（4）性發(fā)育進(jìn)程迅速，骨齡增長/年齡增長>1。2. 慎用的指征：有以下情況時改善成年身高的療效差，應(yīng)酌情慎用：（1）開始治療時骨齡 女童>11.5 歲，男童>12.5 歲；（2）遺傳靶身高低于正常參考值2 個標(biāo)準(zhǔn)差者（-2SDS）。應(yīng)考慮其他導(dǎo)致矮身材原因。3. 不宜應(yīng)用的指征：有以下情況者單獨(dú)應(yīng)用GnRHa治療對改善成年期身高效果不顯著：（1）骨齡 女童≥12.5 歲，男童≥13.5歲；（2）女童初潮后或男童遺精后1年。4. 不需應(yīng)用的指征：（1）性成熟進(jìn)程緩慢（骨齡進(jìn)展不超越年齡進(jìn)展）者對成年期身高影響不大時，不需要治療。（2）骨齡雖提前，但身高生長速度快，使身高年齡大于骨齡，預(yù)測成年期身高不受損。然而，由于青春成熟進(jìn)程是動態(tài)的，對每個個體的判斷也應(yīng)是動態(tài)的，一旦CPP診斷確立，對初評認(rèn)為暫時不需治療者均需定期復(fù)查其身高和骨齡變化，定期再評估治療的必要性，按需制定治療方案。二、 GnRHa應(yīng)用方法1. 劑量：首劑80~100 μg/kg，2周后加強(qiáng)1次，以后每4周1次（不超過5周），劑量60~80 μg/kg，劑量需個體化，根據(jù)性腺軸功能抑制情況（包括性征、性激素水平和骨齡進(jìn)展），抑制差者可參照首劑量，最大量為3.75mg/次。為確切了解骨齡進(jìn)展的情況，臨床醫(yī)師應(yīng)親自對治療前后的骨齡進(jìn)行評定和對比，不宜僅憑放射科的報告作出判斷。2. 治療中的監(jiān)測：治療過程中每2~3個月檢查第二性征以及測量身高；首劑3個月末復(fù)查GnRH激發(fā)試驗，如LH激發(fā)值在青春前期值則表示劑量合適；此后，對女童只需定期復(fù)查基礎(chǔ)血清雌二醇（E2）濃度或陰道涂片（成熟指數(shù)），男童則復(fù)查血清睪酮基礎(chǔ)水平以判斷性腺軸功能的抑制狀況。每6~12個月復(fù)查骨齡1次，女童同時復(fù)查子宮、卵巢B超。3. 療程：為改善成年期身高，GnRHa的療程一般至少需要2年，女童在骨齡12.0~12.5 歲時宜停止治療，此時如延長療程常難以繼續(xù)改善成年期身高。對年齡較小即開始治療者，如其年齡已追趕上骨齡，且骨齡已達(dá)正常青春期啟動年齡（≥8歲），預(yù)測身高可達(dá)到遺傳靶身高時可以停藥，使其性腺軸功能重新啟動，應(yīng)定期追蹤。三、 停藥后的監(jiān)測治療結(jié)束后應(yīng)每半年復(fù)查身高、體重和副性征恢復(fù)以及性腺軸功能狀況。女童一般在停止治療后2年內(nèi)呈現(xiàn)初潮。四、 GnRHa治療中生長減速的處理GnRHa治療頭半年的生長速度與治療前對比改變不明顯，半年后一般回落至青春前期的生長速率（5 cm/年左右），部分患兒在治療1~2年后生長速度< 4 cm/年，此時GnRHa繼續(xù)治療將難以改善其成年期身高，尤其是骨齡已≥12.0歲（女）或13.5歲（男）時。減少GnRHa治療劑量并不能使生長改善，反會有加速骨齡增長的風(fēng)險。近年國際上多采用GnRHa和基因重組人生長激素（rhGH）聯(lián)用以克服生長減速，但應(yīng)注意的是，對骨齡≥13.5歲（女）或15 歲（男）的患兒，因骨生長板的生長潛能已耗竭，即使加用rhGH，生長改善亦常不顯著。使用rhGH應(yīng)嚴(yán)格遵循應(yīng)用指征，一般僅在患兒的預(yù)測成年期身高不能達(dá)到其靶身高時使用；GH宜采用藥理治療量[0.15~0.20U/(kg·d)]，應(yīng)用過程中需密切監(jiān)測副作用（rhGH應(yīng)用的禁忌證以及治療中的副作用監(jiān)測同其他生長遲緩疾?。病因治療]對于非特發(fā)性CPP，應(yīng)強(qiáng)調(diào)同時進(jìn)行病因治療（如鞍區(qū)腫瘤的手術(shù)治療，對先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥合并CPP者應(yīng)同時給予皮質(zhì)醇等）。但是，下丘腦錯構(gòu)瘤和蛛網(wǎng)膜囊腫患兒，如無顱壓升高表現(xiàn)則暫緩手術(shù)，僅按ICPP處理。綜上所述，性早熟是多病因的性發(fā)育異常，病因的鑒別至關(guān)重要。確定GnRH依賴性性早熟后應(yīng)排除中樞器質(zhì)病變，尤其是對男童和6歲以下發(fā)病者（兩性）。特發(fā)性CPP可考慮首選GnRHa治療，但需合理掌握應(yīng)用指征，治療中應(yīng)監(jiān)測、判斷和掌握生長/成熟的平衡，才能達(dá)到改善成年身高的目的。

有些家長經(jīng)常詢問如何評價孩子的生長發(fā)育情況，還有的人問，他的孩子發(fā)育是否正常諸如此類的問題。首先您要清楚小兒生長發(fā)育包括兩大部分，其一體格發(fā)育，其二是神經(jīng)心理發(fā)育（俗稱智力發(fā)育），當(dāng)兩者發(fā)育均正常時可稱為健康兒童。 體格發(fā)育包括體重、身長、頭圍、胸圍等近10項內(nèi)容。其中體重、身長是重要的指標(biāo)。而體重又是觀察小兒體格發(fā)育最靈敏的指標(biāo)。每位家長都經(jīng)常給小兒稱體重，但是體重對于小兒來說有什么實際意義呢？如何進(jìn)行評價呢？真正了解的人不多。 體重是身體各器官、組織、體液的總重量。它能及時反應(yīng)小兒近期的營養(yǎng)狀況和疾病情況。因此要定期給小兒稱體重具有重要的意義。一般情況下6個月以內(nèi)的小兒最好每月測查一次，6個月至1歲每3個月測量一次，1歲以上每半年測一次，3歲以上每年測一次。測量體重最好選用杠桿稱，測量前要檢查零點，應(yīng)脫去小兒外衣、鞋和帽子，年長兒盡量排空小便，這樣稱出的數(shù)值較為準(zhǔn)確。正常新生兒出生時體重就在2500克以上，如果低于2500克為低出生體重兒，若等于或超過4000克為巨大兒。剛剛出生的新生兒由于多睡少吃、呼吸、皮膚蒸發(fā)及大小便的排出導(dǎo)致體重下降，這種情況醫(yī)學(xué)上稱為生理性體重下降，在生后3—4日體重下降最低點，一般不超過出生時體重的7%—8%，以后逐漸增加，每天增長25—30克，7—10天恢復(fù)到出生時的體重。滿月時體重應(yīng)該增加600—800克。出生后的第一年是體重增長最快時期。例如出生體重3公斤的小兒，3個月時體重是出生時的2倍約6公斤，1歲時體重是出生時的3倍約9公斤，2歲時約4倍。2歲后平均每年增長2公斤。 身長（高）是測量小兒頭頂至足底的距離。3歲以內(nèi)小兒測量時取臥位姿勢，因此稱身長，3歲以后要采取立正的姿勢稱身高。測量身長時應(yīng)脫帽、鞋、襪。3歲以內(nèi)的小兒身長與營養(yǎng)和疾病有著密切的關(guān)系。3歲以后身高受種族、遺傳和環(huán)境的影響較為明顯。身長與短期營養(yǎng)變化不明顯，但是與長期營養(yǎng)狀況有一定的關(guān)系。身長也是在生后第1年內(nèi)增長最快。例如小兒出生時的身長50厘米，1年大約增長25厘米。1歲時身高約75厘米，第2 年約增長10厘米，以后至青春期平均每年增加5—7厘米，如果孩子的年生長速率低于5厘米/年，要及時到醫(yī)院進(jìn)行系統(tǒng)內(nèi)分泌檢查。 如果嬰兒體重、身長有規(guī)律地增長是健康的表現(xiàn)之一。當(dāng)小兒體重及身長不按規(guī)律增長，說明可能喂養(yǎng)方法不當(dāng)，過胖時可能營養(yǎng)過剩，增長緩慢或不增長可能是食物質(zhì)量欠佳或者疾病所致（如肺炎、腹瀉等疾?。┯绊懶后w格的發(fā)育，應(yīng)該積極查找原因采取措施。 （資料來源：生長發(fā)育網(wǎng)）

春生夏長、秋收冬藏，自然萬物生長法則如此，兒童生長發(fā)育也不例外。“根據(jù)世衛(wèi)組織的調(diào)查，兒童的生長速度在一年四季中確實有所不同，春夏身高長得快，秋冬則是體重增得多。分析原因主要還是和人體代謝、日照、戶外活動等因素有關(guān)。冬季日照時間不充裕、氣溫低，人體代謝速度放緩，孩子們戶外活動時間大幅減少，所以生長發(fā)育相對緩慢?！丙}城市婦幼保健院侍學(xué)琴主任提醒，此季應(yīng)在避免肥胖的同時讓孩子加強(qiáng)鍛煉，為來年茁壯成長打好基礎(chǔ)。調(diào)查顯示，包括兒童在內(nèi)，47%的人會在冬季不同程度增加體重，不少孩子很可能經(jīng)過一個冬天的大快朵頤后，身材如同氣球般膨脹起來?！霸诤鄙俟庹盏那闆r下，很多孩子會不自覺地貪吃，尤其易偏愛糖類食品。所以家長應(yīng)監(jiān)督孩子少吃含糖量高或是熱量過高的食物?！睂＜冶硎?，此外，冬天喝太多罐裝果汁、碳酸飲料也會促進(jìn)糖分吸收，不如直接吃水果來得營養(yǎng)健康。“容易被父母們所忽略的是，其實冬天并非對于長高毫無價值，此時是孩子儲備骨骼生長營養(yǎng)、調(diào)節(jié)體內(nèi)環(huán)境，為生長發(fā)育打基礎(chǔ)的關(guān)鍵時期。重視不夠，將影響孩子來年春天的長高速度?！比绾尾拍艽蚝谩暗鼗保繉＜医榻B，在科學(xué)營養(yǎng)進(jìn)食的同時，冬天里開展適量運(yùn)動、加強(qiáng)防寒鍛煉，無疑對骨骼成長很有幫助。