聽神經(jīng)瘤治療策略的轉(zhuǎn)變（原創(chuàng)，禁止轉(zhuǎn)載）

聽神經(jīng)瘤治療策略的轉(zhuǎn)變

聽神經(jīng)瘤，也稱為前庭神經(jīng)鞘瘤，是一種良性腫瘤，大多生長緩慢，起源于聽神經(jīng)。最常見的癥狀是單側(cè)聽力下降或喪失?；颊哌€可能出現(xiàn)眩暈、耳鳴、失衡、頭痛、三叉神經(jīng)或面神經(jīng)相關(guān)癥狀。在沒有病理組織的情況下，可通過增強(qiáng)磁共振成像（MRI）進(jìn)行診斷。

在20世紀(jì)早期，手術(shù)切除是治療聽神經(jīng)瘤的主要手段[1]。然而，隨著MRI的普及，聽神經(jīng)瘤的檢出率提高，甚至發(fā)現(xiàn)了很多無癥狀的聽神經(jīng)瘤。因此，需尋求侵入性較小的治療策略。在過去的五十年里，聽神經(jīng)瘤的治療已經(jīng)從單一的顯微外科手術(shù)發(fā)展到更多的策略，包括觀察隨訪定期復(fù)查磁共振、放射外科治療和大腫瘤的次全切除。這反映了一種基于腫瘤特征、患者因素、對疾病自然史的理解以及維持生活質(zhì)量優(yōu)先于根治性腫瘤切除的理念。1969年，Leksell和Noren將立體定向放射外科（SRS）作為外科治療的一種潛在替代治療手段。90年代后放射外科的發(fā)展和2000年后根托夫大學(xué)醫(yī)院觀察策略的提出改變了疾病的治療模式[2]。然而，到目前為止，還沒有隨機(jī)對照臨床研究來指導(dǎo)聽神經(jīng)瘤患者的治療。

美國聽神經(jīng)瘤協(xié)會（ANA）調(diào)查了1970年到2019年1月接受治療的聽神經(jīng)瘤患者的數(shù)據(jù)共入選876例患者，220例采取觀察等待（25%），454例接受顯微外科手術(shù)（52%），193例接受放射外科治療（22%）。該研究描述了近幾十年來散發(fā)性聽神經(jīng)瘤現(xiàn)有三種治療模式外科手術(shù)、放射外科和等待觀察的演變趨勢。從1970年到2000年，85%以上的散發(fā)性聽神經(jīng)瘤患者接受了顯微外科切除術(shù)，從1990年開始顯微外科手術(shù)率每年下降2%，2010年后的十年中，手術(shù)切除比例顯著下降至44%。采取觀察等待策略的患者比例從20世紀(jì)90年代的7%上升到2000年后的14%，到2010年后的33%。接受放射外科治療的比例90年代為7%，之后明顯上升，2010年后的十年中為28%。為了保留功能，手術(shù)策略漸漸趨于保守，直徑>2cm腫瘤的次全切除率從2000的34%上升到2010后的60%，這一比例比過去幾十年有了顯著增加[3]。年齡和腫瘤大小是治療策略選擇的重要依據(jù)。

很明顯，近幾十年來接受顯微外科手術(shù)治療患者的比例有逐漸減少的趨勢。2000年后，放射外科和觀察等待變得越來越普遍。這可能是由于MR的普及使小的和無癥狀的腫瘤更容易被檢出，以及人們對聽神經(jīng)瘤的疾病自然史有了更深入的了解[4]。在循證證據(jù)方面，目前有4項(xiàng)前瞻性研究分析了觀察隨訪、SRS或手術(shù)三種治療策略的不良反應(yīng)和生活質(zhì)量情況。其余均為回顧性研究，評估了SRS劑量、局部控制率和毒性。3項(xiàng)研究評估了分次SRS結(jié)果。

中小型聽神經(jīng)瘤治療策略

盡管有大量文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，中小型聽神經(jīng)瘤（<3cm）的管理仍然存在爭議。治療方法包括動態(tài)觀察等待、手術(shù)或放射外科治療。

觀察等待

未經(jīng)治療的聽神經(jīng)瘤每年平均增長約0.7±1.4 mm，體積平均增長率為每年33.5%[5]。老年患者腫瘤生長速度似乎較慢，尸檢研究表明聽神經(jīng)瘤的發(fā)病率在0.8%5-2.7%之間，并沒有導(dǎo)致死亡。但是在年輕人中，幾乎可以肯定的是，大多數(shù)腫瘤會繼續(xù)生長，最終導(dǎo)致嚴(yán)重癥狀，如果不治療，則會死亡。腫瘤生長是改變治療策略從觀察到干預(yù)的最重要因素[6]?？偟膩碚f，延遲治療的觀察策略必須與腫瘤自然進(jìn)展相權(quán)衡。在這種情況下，考慮患者年齡和合并癥，結(jié)合預(yù)期生存可能有助于做出合適的治療策略。

系列磁共振檢查可用于監(jiān)測病灶。盡管目前尚無共識，但常見的做法是6個月后行T1加權(quán)磁共振成像，高分辨率T2（采用FIESTA、CISS或類似序列），之后4至5年每年復(fù)查一次，然后根據(jù)腫瘤的穩(wěn)定性增加間隔時間。觀察策略可能適用于：年老或不大適合進(jìn)行外科手術(shù)的患者；腫瘤小，聽力好；患者僅有一側(cè)聽力的腫瘤。

放射外科（SRS）

是否采取SRS取決于患者選擇、手術(shù)耐受性及可行性和治療機(jī)構(gòu)的經(jīng)驗(yàn)[7]。通常，最大直徑3.0 cm被視為是否適合采用SRS治療的分界線。對于新診斷的小體積及無明顯占位效應(yīng)的聽神經(jīng)瘤，如Koos I級腫瘤，國際立體定向放射外科學(xué)會（ISRS）實(shí)踐指南推薦觀察或SRS均為可選的治療方案。 Breivik 等曾進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的觀察研究，比較SRS與保守治療后腫瘤的發(fā)展情況。5年后，SRS組腫瘤體積明顯縮小，未來接受后續(xù)治療的發(fā)生率較低。與觀察策略相比，SRS治療對聽力損失率、癥狀或生活質(zhì)量均沒有顯著影響。因此，對于小到中等體積和無明顯占位效應(yīng)的Koos I-III級腫瘤，ISRS實(shí)踐指南認(rèn)為SRS是一種合理的治療選擇。指南建議單次SRS腫瘤的邊緣劑量為11-14 Gy，5年腫瘤局部控制率在90%到99%之間。

為了更好的保留聽力和面神經(jīng)功能，可實(shí)行分次SRS。以射波刀為代表的分次SRS具有很多優(yōu)勢：可實(shí)施高精度和高劑量照射，有利于殺死腫瘤，特別是對射線不太敏感的腫瘤；分次放療符合4R理論，利用腫瘤組織與正常腦組織的不同放射敏感性，可以保護(hù)正常組織；劑量雕刻技術(shù)，可給予腫瘤局部高劑量照射的同時降低周圍重要組織的劑量。這些優(yōu)勢間接提示可以治療某些選擇性大腫瘤，而治療副反應(yīng)相對較輕。文獻(xiàn)中報道劑量包括4–5 Gy×5次、3–4 Gy×10次和6 Gy×3次。分次SRS的5年腫瘤局部控制率在96%到100%之間。目前尚沒有研究報道單次SRS和分次SRS5年腫瘤局部控制率方面的差異。

在過去40年里，治療聽神經(jīng)瘤所給予的劑量有逐步降低的趨勢，因此與SRS相關(guān)的毒性在過去一段時間內(nèi)也有所下降。接受12-14Gy單次治療的患者，5年聽力保存率為41%-79%。影響SRS治療后功能性聽力保留率的因素很多，包括治療前聽力下降較少，比如Gardner-RobertsonⅠ級聽力損失和管內(nèi)腫瘤位置。多項(xiàng)研究表明，當(dāng)耳蝸的受照劑量低于4Gy時，聽力保存的幾率更高。處方劑量低于13Gy的患者聽力保留概率明顯高于接受高于13Gy處方劑量的患者。劑量率可能會影響功能。有研究表明，SRS治療時劑量率若低于2.675Gy/min，患者的聽力明顯改善，未出現(xiàn)明顯癥狀性的聽力損失和面神經(jīng)功能障礙。

SRS治療后發(fā)生面神經(jīng)或三叉神經(jīng)功能障礙的風(fēng)險較低。腫瘤邊緣劑量13Gy，術(shù)后5年發(fā)生面癱概率小于1%，三叉神經(jīng)感覺喪失的風(fēng)險為3.1%。因管內(nèi)腫瘤而接受SRS治療的患者在5年內(nèi)均未發(fā)生新面神經(jīng)或三叉神經(jīng)功能障礙。Mayo診所曾開展了一項(xiàng)前瞻性研究，對于直徑小于3cm聽神經(jīng)瘤患者，對手術(shù)和SRS進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)SRS比手術(shù)可以更好的保護(hù)面神經(jīng)功能和聽力，而腫瘤控制率基本相似。

對放射治療的擔(dān)憂之一是第二腫瘤發(fā)生。單側(cè)聽神經(jīng)瘤治療后5年發(fā)生第二種顱內(nèi)腫瘤（良性或惡性）的風(fēng)險約為0.8%，而正常人發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險為0.1%。因此，從目前數(shù)據(jù)看，放療后第二腫瘤的近期和中期發(fā)生率不大于顯微手術(shù)或觀察后的發(fā)生率。

手術(shù)

手術(shù)方式包括一系列不同的手術(shù)入路和不同程度的切除，往往取決于腫瘤和患者因素以及外科專業(yè)知識[8]。聽神經(jīng)的手術(shù)入路取決于腫瘤大小、位置和要保留的功能（尤其是聽力和面部功能），這也高度依賴于外科醫(yī)生。常用3個主要入路是中顱窩（有時也稱為顳下）、乙狀竇后（有時也稱為枕下）和迷路。中顱窩入路和乙狀竇后入路都可以保留聽力，而迷路入路要保留聽力必須切除耳蝸和前庭結(jié)構(gòu)。然而，迷路入路可充分暴露面神經(jīng)，可更好的保留面神經(jīng)功能。在中顱窩入路和乙狀竇后入路之間，乙狀竇后入路可提供更廣泛的視野。然而，中顱窩入路更適合于顯示管內(nèi)腫瘤。最近的研究探索了使用內(nèi)窺鏡輔助乙狀竇后入路可成功治療管內(nèi)腫瘤。聽神經(jīng)瘤內(nèi)聽道外側(cè)延伸的范圍對規(guī)劃入路很重要，而且是面神經(jīng)和聽力保護(hù)的預(yù)后因素。高分辨率T2加權(quán)特別有助于確定腫瘤在內(nèi)聽道內(nèi)的位置。

在接受腫瘤全切除術(shù)的患者中，面神經(jīng)功能保留比次全切除術(shù)差。在不影響腫瘤控制的情況下改善這些患者的預(yù)后是一個積極的研究領(lǐng)域。一個正在進(jìn)行的多中心非隨機(jī)研究嘗試探索次全，近全，和全切除的長期結(jié)果。全切除定義為在手術(shù)結(jié)束時沒有可見的腫瘤；當(dāng)腫瘤殘留在腦干和面神經(jīng)上小于5*5*2 mm時，接近完全切除；當(dāng)腫瘤切除了80%到90%的體積時為次全切除。2016年發(fā)表的初步結(jié)果顯示，21%殘留腫瘤會出現(xiàn)再次生長。殘留腫瘤體積越大出現(xiàn)再次生長概率越高。67%的患者術(shù)后面神經(jīng)功能良好，81%的患者在術(shù)后1年面神經(jīng)功能良好。

大型聽神經(jīng)瘤治療策略

對于大于3厘米的腫瘤，不應(yīng)采取觀察策略。大多數(shù)研究支持進(jìn)行手術(shù)治療。導(dǎo)致腦干受壓或占位效應(yīng)的大體積腫瘤需要積極干預(yù)。如果可能的話，建議對有明顯占位效應(yīng)的聽神經(jīng)瘤進(jìn)行手術(shù)。對患者進(jìn)行保留面神經(jīng)的腫瘤次全切除術(shù)，之后再對殘留腫瘤進(jìn)行SRS治療可以提高面神經(jīng)功能保留率。

最近的一些研究表明SRS，特別是分次SRS可以在特定的情況下安全地使用。對較大的腫瘤（>3-4 cm）可進(jìn)行分次SRS，可以更好的保護(hù)腦干和耳蝸等正常結(jié)構(gòu)[9]。在聽力保護(hù)方面，單次SRS和分次SRS之間沒有顯著差異。分次SRS的三叉神經(jīng)和面神經(jīng)保存率與單次SRS基本相仿。SRS治療較大腫瘤需要關(guān)注的是放療后水腫，腫塊占位效應(yīng)導(dǎo)致癥狀惡化。伴有腦積水是SRS的絕對禁忌癥，治療后會加重對周圍結(jié)構(gòu)的壓迫從而增加顱神經(jīng)特別是面神經(jīng)損傷的風(fēng)險。

總結(jié)

聽神經(jīng)瘤是橋小腦角區(qū)最常見的腫瘤。影像學(xué)、顱底手術(shù)以及放射外科的發(fā)展推動了聽神經(jīng)瘤治療的進(jìn)步。以往，晚期疾病更常見，多以挽救生命為目的。隨著這些進(jìn)展，聽神經(jīng)瘤的治療目的已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)變，轉(zhuǎn)向以保留生活質(zhì)量為中心的小腫瘤治療。治療模式日趨復(fù)雜，包括觀察、SRS和手術(shù)。聽神經(jīng)瘤的診治需要一個密切合作的治療團(tuán)隊(duì)，對患者進(jìn)行充分評估，追求最佳治療及效果獲益比，最終決定合理的治療方式。