放療科

惡黑腦轉移發(fā)生率高第三常見的腦轉移腫瘤，僅次于肺癌和乳腺癌。首診晚期患者的腦轉移發(fā)生率約為20-40%。病程中超過50%會發(fā)生腦轉移，尸檢腦轉移發(fā)生率75%，常為最先發(fā)生進展的部位。惡黑腦轉移預后非常差，常出現(xiàn)神經功能障礙包括反應遲鈍、癡呆，癲癇發(fā)作， 運動障礙等，生活質量顯著降低，中位生存時間僅4-6月。而腦轉移數(shù)量較多(> 3)或軟腦膜受累的患者預后更差。復旦大學附屬華山醫(yī)院放療科王鑫 隨著精準醫(yī)學發(fā)展及放療設備的更新，腦轉移的模式治療也發(fā)生了巨大的變化。2000年前，只有單一的全腦放療，腦轉移治療效果差強人意，直到靶向藥物和免疫治療出現(xiàn)，開啟了腦轉移治療的新篇章，根據病灶多寡逐步實現(xiàn)了腦轉移精細化的分層治療。腦轉移患者的OS不斷延長。目前腦轉移的治療方式主要有：觀察和支持治療，激素治療，全腦放療，手術，放射外科治療(包括單次SRS或分次SRT)以及全身治療(包括化療/靶向/免疫)。靶向治療 基于III期BRIM-3試驗結果，維莫非尼被批準治療BRAFV600 突變的轉移性黑色素瘤，奠定了靶向藥物一線治療的。我們知道維莫非尼是小分子抑制劑，可以穿透血腦屏障。因此從法國真實世界的研究數(shù)據中，也可以看到，腦轉移患者和無腦轉移患者的緩解率相似 62.3% vs 58%。另外BRAF突變患者接受靶向治療后，腦轉移發(fā)生率從42%下降至25%，明顯降低了腦轉移發(fā)生風險。因此，靶向藥物的確改善了BRAF突變腦轉移患者預后。特別是，如果通過雙靶兩藥聯(lián)合，可能會取得2年以上的中位生存。 既往腦轉移預后評估采用的是GPA評分系統(tǒng)，隨著靶向藥物的應用，將基因突變情況整合入GPA預后評分系統(tǒng)，產生了新的惡黑腦轉移預后評分，分層效果更加明顯，特別是3.5-4分患者，預后從13.2月提升到34.1月，這從側面體現(xiàn)了靶向藥物的優(yōu)越性免疫治療既往，無BRAF基因突變的惡黑腦轉移患者，無明確有效的藥物治療。隨著免疫治療如火如荼的開展，最新的研究顛覆既往認知，其實中樞神經系統(tǒng)內、外周都存在免疫應答。免疫細胞可以通過完整的血腦屏障，免疫治療改善了BRAF-腦轉移患者的預后，降低了顱內新發(fā)病灶風險。（下表為為免疫治療腦轉移相關臨床研究數(shù)據）放射治療 在靶向和免疫藥物如此優(yōu)越的情況下，對放療的治療策略帶來了巨大的改變，引起了諸多的爭議。如，EGFR-TKI與放療的開展時機及模式：誰先誰后？聯(lián)合or單用？選擇哪一種放療方式（尤其是寡轉移灶1-3個/3-5個）：WBRT？SRS？SRS+WBRT?首先看下靶向藥物。在MO25743研究中，維莫非尼顱內病灶緩解情況。初始有效率18%，疾病進展比例32%，完全緩解比例微乎其微，只有1%。絕大部分患者為部分縮小及穩(wěn)定，也就是說其實絕大部分患者影像學上腦轉移病灶將持續(xù)存在。而腫瘤中位體積改變僅30%，因此大多數(shù)患者病灶體積縮小并不理想。再看下免疫治療。通過checkmate204研究，采用雙免疫治療（o藥+伊匹單抗）治療未曾接受局部治療的無癥狀腦轉移。起效時間約1.6月。初始有效率高59%，進展無效比例27%,完全緩解比例低29%。絕大部分為部分緩解及穩(wěn)定，這意味著絕大部分患者影像學上腦轉移病灶將持續(xù)存在。從腫瘤體積上看，中位改變57.1%，近半數(shù)體積縮小不到一半。 因此無論是靶向還是免疫藥物，放療在惡黑腦轉移中占位不可或缺的地位，必須采用聯(lián)合治療的策略。 目前腦轉移放射治療手段主要有兩種，一種是立體定向放射治療SRS,；另一種是全腦放療.兩者有著很大的不同。 SRS副作用主要是放射性壞死，wbrt是認識功能障礙。針對不同的腦轉移患者需要仔細考慮不同的治療方案的風險/獲益比。需要考慮兩方面因素，一是患者本身因素年齡，KPS評分及伴隨疾病情況二是腫瘤本身因素，包括大小，部位，顱外病變情況，病理分型，影像學表現(xiàn)。對于有限個數(shù)腦轉移，指南推薦SRS優(yōu)先，不建議進行局部加量+全腦的聯(lián)合治療模式，因為在SRS基礎上加入WBRT，雖然略微而對于多發(fā)腦轉移進行闡述最重要的一篇文獻是發(fā)表于lancet上的日本多中心觀察性研究，包含了1194例患者，生存曲線圖顯示，2-4個，5-10個轉移瘤患者間生存相仿。而實際上，mms，腦膜轉移發(fā)生率，治療并發(fā)癥上也無明顯差異?？傮w積而不是腫瘤個數(shù)才是獨立的預后因素。因此2018年NCCN指南中，指南指出srs和全腦放療一樣也可以用來治療廣泛轉移的多發(fā)腦轉移瘤。 目前。放射外科設備重多。伽馬刀具有無與倫比的適形性和選擇性，但是需要放置頭釘固定頭架，另外其最大的缺陷是受病灶大小限制，多用于3cm以下的腫瘤。射波刀只需要面罩固定，可治療全身腫瘤，最重要的是實現(xiàn)了多分次照射，精確度仍可以達到亞毫米級，除了小腫瘤與伽馬刀局部控制率相仿外，也可治療稍大體積的腦轉移瘤。無論是有限個數(shù)腦轉移還是多發(fā)腦轉移，多分次SRT技術都是一個比較好的局部治療方式，當然如果是彌漫性轉移或者腦膜轉移，還是需要選擇全腦放療。 總的說來，腦轉移涉及學科眾多，包括神經外科，放射外科，放療科，化療科，影像科，病理科，姑息治療…另外還需要考慮各種治療方式的聯(lián)合應用（應用順序，協(xié)同作用，毒副作用），因此需要根據患者本身做出個體化治療決策。

聽神經瘤治療策略的轉變 聽神經瘤，也稱為前庭神經鞘瘤，是一種良性腫瘤，大多生長緩慢，起源于聽神經。最常見的癥狀是單側聽力下降或喪失?；颊哌€可能出現(xiàn)眩暈、耳鳴、失衡、頭痛、三叉神經或面神經相關癥狀。在沒有病理組織的情況下，可通過增強磁共振成像（MRI）進行診斷。 在20世紀早期，手術切除是治療聽神經瘤的主要手段[1]。然而，隨著MRI的普及，聽神經瘤的檢出率提高，甚至發(fā)現(xiàn)了很多無癥狀的聽神經瘤。因此，需尋求侵入性較小的治療策略。在過去的五十年里，聽神經瘤的治療已經從單一的顯微外科手術發(fā)展到更多的策略，包括觀察隨訪定期復查磁共振、放射外科治療和大腫瘤的次全切除。這反映了一種基于腫瘤特征、患者因素、對疾病自然史的理解以及維持生活質量優(yōu)先于根治性腫瘤切除的理念。1969年，Leksell和Noren將立體定向放射外科（SRS）作為外科治療的一種潛在替代治療手段。90年代后放射外科的發(fā)展和2000年后根托夫大學醫(yī)院觀察策略的提出改變了疾病的治療模式[2]。然而，到目前為止，還沒有隨機對照臨床研究來指導聽神經瘤患者的治療。 美國聽神經瘤協(xié)會（ANA）調查了1970年到2019年1月接受治療的聽神經瘤患者的數(shù)據共入選876例患者，220例采取觀察等待（25%），454例接受顯微外科手術（52%），193例接受放射外科治療（22%）。該研究描述了近幾十年來散發(fā)性聽神經瘤現(xiàn)有三種治療模式外科手術、放射外科和等待觀察的演變趨勢。從1970年到2000年，85%以上的散發(fā)性聽神經瘤患者接受了顯微外科切除術，從1990年開始顯微外科手術率每年下降2%，2010年后的十年中，手術切除比例顯著下降至44%。采取觀察等待策略的患者比例從20世紀90年代的7%上升到2000年后的14%，到2010年后的33%。接受放射外科治療的比例90年代為7%，之后明顯上升，2010年后的十年中為28%。為了保留功能，手術策略漸漸趨于保守，直徑>2cm腫瘤的次全切除率從2000的34%上升到2010后的60%，這一比例比過去幾十年有了顯著增加[3]。年齡和腫瘤大小是治療策略選擇的重要依據。 很明顯，近幾十年來接受顯微外科手術治療患者的比例有逐漸減少的趨勢。2000年后，放射外科和觀察等待變得越來越普遍。這可能是由于MR的普及使小的和無癥狀的腫瘤更容易被檢出，以及人們對聽神經瘤的疾病自然史有了更深入的了解[4]。在循證證據方面，目前有4項前瞻性研究分析了觀察隨訪、SRS或手術三種治療策略的不良反應和生活質量情況。其余均為回顧性研究，評估了SRS劑量、局部控制率和毒性。3項研究評估了分次SRS結果。 中小型聽神經瘤治療策略盡管有大量文獻數(shù)據，中小型聽神經瘤（<3cm）的管理仍然存在爭議。治療方法包括動態(tài)觀察等待、手術或放射外科治療。觀察等待未經治療的聽神經瘤每年平均增長約0.7±1.4 mm，體積平均增長率為每年33.5%[5]。老年患者腫瘤生長速度似乎較慢，尸檢研究表明聽神經瘤的發(fā)病率在0.8%5-2.7%之間，并沒有導致死亡。但是在年輕人中，幾乎可以肯定的是，大多數(shù)腫瘤會繼續(xù)生長，最終導致嚴重癥狀，如果不治療，則會死亡。腫瘤生長是改變治療策略從觀察到干預的最重要因素[6]。總的來說，延遲治療的觀察策略必須與腫瘤自然進展相權衡。在這種情況下，考慮患者年齡和合并癥，結合預期生存可能有助于做出合適的治療策略。系列磁共振檢查可用于監(jiān)測病灶。盡管目前尚無共識，但常見的做法是6個月后行T1加權磁共振成像，高分辨率T2（采用FIESTA、CISS或類似序列），之后4至5年每年復查一次，然后根據腫瘤的穩(wěn)定性增加間隔時間。觀察策略可能適用于：年老或不大適合進行外科手術的患者；腫瘤小，聽力好；患者僅有一側聽力的腫瘤。放射外科（SRS）是否采取SRS取決于患者選擇、手術耐受性及可行性和治療機構的經驗[7]。通常，最大直徑3.0 cm被視為是否適合采用SRS治療的分界線。對于新診斷的小體積及無明顯占位效應的聽神經瘤，如Koos I級腫瘤，國際立體定向放射外科學會（ISRS）實踐指南推薦觀察或SRS均為可選的治療方案。 Breivik 等曾進行了一項前瞻性的觀察研究，比較SRS與保守治療后腫瘤的發(fā)展情況。5年后，SRS組腫瘤體積明顯縮小，未來接受后續(xù)治療的發(fā)生率較低。與觀察策略相比，SRS治療對聽力損失率、癥狀或生活質量均沒有顯著影響。因此，對于小到中等體積和無明顯占位效應的Koos I-III級腫瘤，ISRS實踐指南認為SRS是一種合理的治療選擇。指南建議單次SRS腫瘤的邊緣劑量為11-14 Gy，5年腫瘤局部控制率在90%到99%之間。為了更好的保留聽力和面神經功能，可實行分次SRS。以射波刀為代表的分次SRS具有很多優(yōu)勢：可實施高精度和高劑量照射，有利于殺死腫瘤，特別是對射線不太敏感的腫瘤；分次放療符合4R理論，利用腫瘤組織與正常腦組織的不同放射敏感性，可以保護正常組織；劑量雕刻技術，可給予腫瘤局部高劑量照射的同時降低周圍重要組織的劑量。這些優(yōu)勢間接提示可以治療某些選擇性大腫瘤，而治療副反應相對較輕。文獻中報道劑量包括4–5 Gy×5次、3–4 Gy×10次和6 Gy×3次。分次SRS的5年腫瘤局部控制率在96%到100%之間。目前尚沒有研究報道單次SRS和分次SRS5年腫瘤局部控制率方面的差異。在過去40年里，治療聽神經瘤所給予的劑量有逐步降低的趨勢，因此與SRS相關的毒性在過去一段時間內也有所下降。接受12-14Gy單次治療的患者，5年聽力保存率為41%-79%。影響SRS治療后功能性聽力保留率的因素很多，包括治療前聽力下降較少，比如Gardner-RobertsonⅠ級聽力損失和管內腫瘤位置。多項研究表明，當耳蝸的受照劑量低于4Gy時，聽力保存的幾率更高。處方劑量低于13Gy的患者聽力保留概率明顯高于接受高于13Gy處方劑量的患者。劑量率可能會影響功能。有研究表明，SRS治療時劑量率若低于2.675Gy/min，患者的聽力明顯改善，未出現(xiàn)明顯癥狀性的聽力損失和面神經功能障礙。SRS治療后發(fā)生面神經或三叉神經功能障礙的風險較低。腫瘤邊緣劑量13Gy，術后5年發(fā)生面癱概率小于1%，三叉神經感覺喪失的風險為3.1%。因管內腫瘤而接受SRS治療的患者在5年內均未發(fā)生新面神經或三叉神經功能障礙。Mayo診所曾開展了一項前瞻性研究，對于直徑小于3cm聽神經瘤患者，對手術和SRS進行比較，發(fā)現(xiàn)SRS比手術可以更好的保護面神經功能和聽力，而腫瘤控制率基本相似。對放射治療的擔憂之一是第二腫瘤發(fā)生。單側聽神經瘤治療后5年發(fā)生第二種顱內腫瘤（良性或惡性）的風險約為0.8%，而正常人發(fā)生惡性腫瘤的風險為0.1%。因此，從目前數(shù)據看，放療后第二腫瘤的近期和中期發(fā)生率不大于顯微手術或觀察后的發(fā)生率。手術手術方式包括一系列不同的手術入路和不同程度的切除，往往取決于腫瘤和患者因素以及外科專業(yè)知識[8]。聽神經的手術入路取決于腫瘤大小、位置和要保留的功能（尤其是聽力和面部功能），這也高度依賴于外科醫(yī)生。常用3個主要入路是中顱窩（有時也稱為顳下）、乙狀竇后（有時也稱為枕下）和迷路。中顱窩入路和乙狀竇后入路都可以保留聽力，而迷路入路要保留聽力必須切除耳蝸和前庭結構。然而，迷路入路可充分暴露面神經，可更好的保留面神經功能。在中顱窩入路和乙狀竇后入路之間，乙狀竇后入路可提供更廣泛的視野。然而，中顱窩入路更適合于顯示管內腫瘤。最近的研究探索了使用內窺鏡輔助乙狀竇后入路可成功治療管內腫瘤。聽神經瘤內聽道外側延伸的范圍對規(guī)劃入路很重要，而且是面神經和聽力保護的預后因素。高分辨率T2加權特別有助于確定腫瘤在內聽道內的位置。在接受腫瘤全切除術的患者中，面神經功能保留比次全切除術差。在不影響腫瘤控制的情況下改善這些患者的預后是一個積極的研究領域。一個正在進行的多中心非隨機研究嘗試探索次全，近全，和全切除的長期結果。全切除定義為在手術結束時沒有可見的腫瘤；當腫瘤殘留在腦干和面神經上小于5*5*2 mm時，接近完全切除；當腫瘤切除了80%到90%的體積時為次全切除。2016年發(fā)表的初步結果顯示，21%殘留腫瘤會出現(xiàn)再次生長。殘留腫瘤體積越大出現(xiàn)再次生長概率越高。67%的患者術后面神經功能良好，81%的患者在術后1年面神經功能良好。大型聽神經瘤治療策略對于大于3厘米的腫瘤，不應采取觀察策略。大多數(shù)研究支持進行手術治療。導致腦干受壓或占位效應的大體積腫瘤需要積極干預。如果可能的話，建議對有明顯占位效應的聽神經瘤進行手術。對患者進行保留面神經的腫瘤次全切除術，之后再對殘留腫瘤進行SRS治療可以提高面神經功能保留率。最近的一些研究表明SRS，特別是分次SRS可以在特定的情況下安全地使用。對較大的腫瘤（>3-4 cm）可進行分次SRS，可以更好的保護腦干和耳蝸等正常結構[9]。在聽力保護方面，單次SRS和分次SRS之間沒有顯著差異。分次SRS的三叉神經和面神經保存率與單次SRS基本相仿。SRS治療較大腫瘤需要關注的是放療后水腫，腫塊占位效應導致癥狀惡化。伴有腦積水是SRS的絕對禁忌癥，治療后會加重對周圍結構的壓迫從而增加顱神經特別是面神經損傷的風險?？偨Y聽神經瘤是橋小腦角區(qū)最常見的腫瘤。影像學、顱底手術以及放射外科的發(fā)展推動了聽神經瘤治療的進步。以往，晚期疾病更常見，多以挽救生命為目的。隨著這些進展，聽神經瘤的治療目的已經發(fā)生了轉變，轉向以保留生活質量為中心的小腫瘤治療。治療模式日趨復雜，包括觀察、SRS和手術。聽神經瘤的診治需要一個密切合作的治療團隊，對患者進行充分評估，追求最佳治療及效果獲益比，最終決定合理的治療方式。

以射波刀為代表的放射外科技術治療脊柱轉移瘤具有其獨特的優(yōu)勢：1.實施的是大分割短療程，通常3-5次，一周內完成治療，節(jié)省患者入院時間，基本上不影響藥物綜合治療。2.每次使用的分割劑量較高，不受組織病理敏感性差異的限制。3.因為可以實行非共面多射野照射，腫瘤靶區(qū)外的等劑量曲線像洋蔥皮一樣快速跌落，對正常組織影響少，可以在給予腫瘤高劑量照射的同時，更好的保護脊髓。4.具有圖像引導功能，治療期間可以進行脊柱精準追蹤，及時糾正誤差，實施精準照射。該患者為肝癌第1，3腰椎轉移，嚴重疼痛，需口服奧施康定止痛。接受射波刀治療后疼痛癥狀明顯改善，5天后疼痛癥狀基本消失，停用止痛藥物?；颊呱钯|量得到了明顯改善，由于治療周期僅一周，非常短，未影響患者藥物綜合治療。3月后復查PET，椎體轉移瘤SUV值降至正常。