膠質(zhì)瘤

之前文章：膠質(zhì)母細胞瘤是怎么回事？請點擊膠質(zhì)母細胞瘤是怎么回事膠質(zhì)母細胞瘤治療方法的最新進展膠質(zhì)母細胞瘤（Glioblastomamultiforme,GBM）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見且預后最差的惡性腫瘤，其高度侵襲性和異質(zhì)性使得治療極具挑戰(zhàn)性。盡管近年來在手術(shù)、放療和化療等方面取得了一些進展，但GBM患者的中位生存期仍僅為12-16個月，且復發(fā)率極高。本文將結(jié)合最新研究進展，為您提供關(guān)于GBM治療現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)及新興療法的詳細介紹。一、GBM的治療現(xiàn)狀1.手術(shù)切除手術(shù)切除是GBM治療的核心手段，其目標是最大限度地切除腫瘤組織，同時盡可能保留患者的神經(jīng)功能。然而，由于GBM的侵襲性和邊界不清，完全切除腫瘤幾乎是不可能的。術(shù)中熒光引導技術(shù)（如5-氨基乙酰丙酸，5-ALA）的應用顯著提高了手術(shù)切除的范圍，并延長了患者的生存期。研究表明，使用5-ALA引導的手術(shù)可使全切除率提高至76.8%，并延長總生存期（OS）3個月，無進展生存期（PFS）1個月。2.化療替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）是目前GBM化療的首選藥物，通過DNA烷基化作用導致腫瘤細胞死亡。然而，TMZ的療效受到腫瘤細胞DNA修復酶（如MGMT）的影響，許多患者對TMZ產(chǎn)生耐藥性。此外，貝伐珠單抗（Bevacizumab）作為一種抗血管生成藥物，已被FDA批準用于復發(fā)性GBM的治療，但其對總生存期的改善有限。3.放療放療是GBM的標準治療手段之一，通常與TMZ聯(lián)合使用。盡管放療可以延長患者的生存期，但其對血腦屏障（BBB）的破壞可能導致神經(jīng)毒性，并影響患者的生活質(zhì)量。二、GBM治療的主要挑戰(zhàn)1.腫瘤異質(zhì)性GBM的腫瘤細胞在基因和表型上高度異質(zhì)，這導致了治療耐藥性的產(chǎn)生。研究表明，腫瘤內(nèi)的不同亞群可能對同一治療方案產(chǎn)生不同的反應，從而增加了治療的復雜性。2.血腦屏障（BBB）BBB的存在限制了藥物進入腦組織，使得許多潛在的治療藥物無法達到有效濃度?？朔﨎BB是GBM治療的關(guān)鍵挑戰(zhàn)之一。3.耐藥機制GBM的耐藥機制包括DNA修復酶（如MGMT）、藥物外排泵（如ABC轉(zhuǎn)運蛋白）以及腫瘤干細胞（GSCs）的存在。這些機制使得腫瘤細胞能夠逃避傳統(tǒng)治療的作用。三、新興療法1.基因與細胞治療：精準打擊腫瘤細胞基因治療是一種新興的治療策略，通過將特定的基因?qū)肽[瘤細胞來觸發(fā)其死亡或抑制其生長。腺病毒載體是基因治療中常用的工具之一，它能夠?qū)⒆詺⒒颍ㄈ鐔渭儼捳畈《拘剀占っ?，HSV-TK）導入腫瘤細胞。這些基因能使腫瘤細胞對無毒的前藥（如更昔洛韋）產(chǎn)生反應，將其轉(zhuǎn)化為有毒物質(zhì)，從而殺死腫瘤細胞。在一項隨機二期臨床試驗中，接受腺病毒載體結(jié)合更昔洛韋治療的復發(fā)性III級和IV級惡性膠質(zhì)瘤患者顯示出改善的無進展生存期和總生存期。細胞治療則利用干細胞的特性，將它們作為治療載體。干細胞能夠遷移到腫瘤部位并釋放治療性分子，如腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導配體（TRAIL），從而誘導腫瘤細胞凋亡。此外，干細胞還可以被設(shè)計為攜帶酶類，激活腫瘤微環(huán)境中的前藥，增強治療效果。2.TumorTreatingFields（TTFields）療法：非侵入性治療新選擇TTFields療法是一種非侵入性、局部區(qū)域的抗癌治療方式，通過便攜式設(shè)備向腫瘤輸送交替電場。這種療法已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，用于新診斷和復發(fā)的膠質(zhì)母細胞瘤。TTFields通過多種機制發(fā)揮作用，包括干擾癌細胞有絲分裂、抑制DNA復制和損傷反應、干擾細胞運動性以及增強系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應。在新診斷的膠質(zhì)母細胞瘤患者中，TTFields療法與替莫唑胺化療聯(lián)合使用，顯著提高了患者的生存期。一項關(guān)鍵的全球隨機三期臨床研究（EF-14）顯示，與單獨使用替莫唑胺相比，TTFields聯(lián)合替莫唑胺治療組的中位無進展生存期和總生存期分別延長了2.7個月和4.9個月。此外，TTFields療法在復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者中也顯示出與化療相當?shù)纳嫫冢哂懈玫陌踩院蜕钯|(zhì)量。3.免疫治療：激發(fā)自身免疫系統(tǒng)對抗腫瘤免疫治療在膠質(zhì)母細胞瘤治療中備受關(guān)注。疫苗治療是一種通過激活患者自身免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤細胞的方法。例如，SurvaxM疫苗針對在惡性膠質(zhì)瘤中高表達的存活素抗原，能夠增強或觸發(fā)免疫反應。在一項二期臨床試驗中，接受SurvaxM治療的新診斷膠質(zhì)母細胞瘤患者顯示出更長的無進展生存期和總生存期。CAR-T細胞療法則通過改造患者自身的T細胞來攻擊特定的腫瘤抗原。盡管目前處于早期階段，但這種療法在新診斷和復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤中顯示出潛力。例如，一項I期臨床試驗評估了EGFRvIIICAR-T細胞與帕博利珠單抗聯(lián)合使用的安全性和耐受性，盡管CAR-T細胞在腫瘤中的持久性有限，但該組合療法總體上是可耐受的。4.聚焦超聲：突破血腦屏障的限制血腦屏障是治療腦腫瘤的一大挑戰(zhàn)，因為它限制了許多藥物的輸送。聚焦超聲（FUS）技術(shù)提供了一種潛在的解決方案。通過結(jié)合微泡和超聲波，F(xiàn)US能夠暫時打開血腦屏障，使藥物更有效地滲透到腦腫瘤中。在一項I期臨床試驗中，F(xiàn)US設(shè)備被植入復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者的顱骨中，以增強卡鉑化療藥物的輸送。結(jié)果顯示，該方法安全且耐受性良好，并且在化療前進行超聲處理的患者中觀察到更慢的腫瘤生長速率。5.臨床試驗：不斷探索新療法目前，有多個針對膠質(zhì)母細胞瘤的臨床試驗正在進行中，旨在評估新的治療方法和組合療法的效果。例如，一項名為TRIDENT的三期臨床試驗正在評估TTFields療法與化療和放療聯(lián)合使用在新診斷膠質(zhì)母細胞瘤患者中的療效和安全性。此外，還有研究正在探索TTFields療法與其他治療方法（如免疫治療）的聯(lián)合應用，以及在兒童腦腫瘤患者中的應用潛力。四、未來方向1.個性化精準醫(yī)療根據(jù)患者的腫瘤分子特征制定個性化治療方案，是未來GBM治療的重要方向。通過基因組學和蛋白質(zhì)組學分析，可以識別潛在的治療靶點，并優(yōu)化治療策略。2.克服耐藥性深入研究GBM的耐藥機制，開發(fā)新的治療靶點和藥物組合，是提高治療效果的關(guān)鍵。3.改善藥物遞送開發(fā)能夠有效穿透BBB的新型藥物遞送系統(tǒng)，如納米載體和磁性納米顆粒，是未來研究的重點。4.免疫療法的優(yōu)化結(jié)合多種免疫療法（如檢查點抑制劑和CAR-T細胞）以增強療效，并減少治療相關(guān)的副作用。五、結(jié)論GBM的治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)，單一療法難以取得突破。未來的研究需要整合多種治療手段，包括免疫療法、納米技術(shù)和聯(lián)合治療，以提高患者的生存率和生活質(zhì)量。神經(jīng)外科醫(yī)生在這一過程中扮演著重要角色，通過與多學科團隊的合作，可以為患者提供更全面和個性化的治療方案。

兒童低級別膠質(zhì)瘤（pediatriclow-gradeglioma,pLGG）是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的腫瘤之一，具有較高的長期生存率。盡管傳統(tǒng)治療方式（如手術(shù)、放療和化療）在多數(shù)情況下能有效控制病情，但仍可能導致長期副作用。近年來，基因組學研究揭示了pLGG的分子機制，尤其是MAPK信號通路異常激活，為靶向治療提供了新的方向。此外，放射治療技術(shù)的進步（如質(zhì)子束放療），正在優(yōu)化放療方案，降低放療相關(guān)的長期毒性。本文綜述兒童pLGG的組織學分類、傳統(tǒng)治療方式、分子特征及最新靶向治療進展，并展望未來研究方向，以期為臨床治療提供參考。1.兒童低級別膠質(zhì)瘤概述1.1發(fā)生率及組織學分類兒童低級別膠質(zhì)瘤（pLGG）約占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的30-40%，具有較高的生存率，但由于其異質(zhì)性，治療方案需根據(jù)具體病理類型制定。根據(jù)組織學特征，pLGG可分為神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤和混合性膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤兩大類。1.2神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤主要來源于神經(jīng)膠質(zhì)細胞，包括星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞等，常見亞型如下：毛細胞星形細胞瘤（PA）：最常見的pLGG類型，KIAA1549-BRAF融合（70-80%）是其主要分子特征，此外可能伴隨FGFR1突變、BRAFV600E突變、CRAF融合等。室管膜下巨細胞星形細胞瘤（SEGA）：幾乎所有病例均與TSC1/2基因突變（85-95%）相關(guān)。彌漫性星形細胞瘤（DA）：基因改變多樣，BRAFV600E突變（20-40%）最常見，此外還包括MYBL1改變、KIAA1549-BRAF融合、H3.3K27M突變、IDH1R132H突變等。多形性黃色星形細胞瘤（PXA）：與BRAFV600E突變（80-90%）密切相關(guān)。少突膠質(zhì)細胞瘤（O）：主要分子特征包括FGFR1突變（10-20%）、BRAFV600E突變（5-10%）、1p/19q共缺失（3-5%）。1.3混合性膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤這類腫瘤具有神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的混合特征，常見亞型包括：神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤（GG）：BRAFV600E突變（40-50%）常見，同時可能伴隨KIAA1549-BRAF融合（10-15%）。胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤（DNT）：最常見分子事件為FGFR1TKD重復（20-30%）和FGFR1突變（20-30%），部分病例可見BRAFV600E突變（5-10%）。乳頭狀膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤（PGNT）：與SLC44A1-PRKCA融合（80-90%）相關(guān)。血管中心性膠質(zhì)瘤（AG）：約80-90%病例可見MYB基因異常。pLGG總體生長緩慢，10年生存率可達85-96%，但部分患者可能因腫瘤部位或治療相關(guān)副作用影響生活質(zhì)量。因此，優(yōu)化治療策略仍是關(guān)鍵。2.兒童pLGG的傳統(tǒng)治療方式2.1手術(shù)手術(shù)切除是pLGG的首選治療方式，完全切除的患者通常無需額外治療。但對于位于視神經(jīng)通路、丘腦或腦干等功能重要區(qū)域的腫瘤，因手術(shù)風險較高，可能需要結(jié)合其他治療方式。2.2化療化療曾是無法完全切除或難以手術(shù)的pLGG患者的主要治療手段，尤其是在年齡較小、需要延遲放療的患者中廣泛應用。然而，化療的毒副作用較大，可能導致骨髓抑制、肝腎損傷、神經(jīng)毒性及長期認知損害，限制了其長期應用價值。近年來，隨著精準醫(yī)學的發(fā)展，靶向治療逐步成為化療的替代方案，尤其適用于MAPK通路異常的pLGG患者。相比傳統(tǒng)化療，MEK抑制劑和BRAF抑制劑等靶向藥物展現(xiàn)出更好的療效和耐受性，并減少了對正常組織的損害。2.3放射治療盡管放療在pLGG中有效，但傳統(tǒng)光子放療可能導致認知功能損害、內(nèi)分泌功能障礙等長期副作用。因此，放療通常僅限于其他治療無效的患者。近年來，質(zhì)子束放療因其更高的精確度和更少的正常組織損傷，成為pLGG放療的新選擇。3.靶向治療的最新進展隨著對pLGG分子機制的深入研究，針對MAPK通路的靶向治療成為新的研究熱點。主要靶向藥物包括：3.1MEK抑制劑司美替尼（Selumetinib）：在Ⅱ期臨床試驗中，2年P(guān)FS達70%。曲美替尼（Trametinib）、Binimetinib：研究表明可有效控制腫瘤生長，耐受性較好。3.2BRAF抑制劑適用于BRAFV600E突變的患者：達拉非尼（Dabrafenib）、維莫非尼（Vemurafenib）：可顯著減少腫瘤體積，但單獨使用可能導致耐藥性，建議與MEK抑制劑聯(lián)合應用。3.3其他靶向療法γ-H2AX高表達（尼拉帕利）復旦大學附屬兒科醫(yī)院神經(jīng)外科正在開展的臨床試驗顯示出優(yōu)異的治療效果。NTRK抑制劑（Larotrectinib）：適用于NTRK融合型pLGG患者。mTOR抑制劑（依維莫司Everolimus）：對TSC1/2突變相關(guān)腫瘤有效。盡管靶向治療在部分患者中顯示出良好療效，但長期安全性和耐藥機制仍需進一步研究。4.未來展望精準醫(yī)學：基于分子檢測的個性化治療將成為未來趨勢。聯(lián)合治療策略：BRAF抑制劑+MEK抑制劑聯(lián)合應用有望提高療效并減少耐藥性。放療優(yōu)化：質(zhì)子束放療等新技術(shù)將進一步優(yōu)化pLGG的放療方案。5.結(jié)論兒童低級別膠質(zhì)瘤的治療正進入精準醫(yī)學時代。手術(shù)仍然是首選治療方式，而化療、放療及靶向治療的優(yōu)化應用正在不斷改善患者的長期預后。未來，隨著新型治療策略的不斷優(yōu)化，pLGG患者的生存率和生活質(zhì)量有望進一步提高。低級別膠質(zhì)瘤靶向治療案例分享案例一案例二

膠質(zhì)瘤被稱為“大腦殺手”，其惡性程度極高，大部分難以大范圍地徹底切除。該病具有“發(fā)病率高、復發(fā)率高、病情發(fā)展快、致殘率高、死亡率高、治愈率低”的特征，嚴重影響著患者的生存周期及生活質(zhì)量。膠質(zhì)瘤按照惡性程度分為4個級別：1級多為良性；2級為良、惡性交界，預后相對較好；3級和4級為惡性，預后較差。不幸的是，惡性程度最高的是膠質(zhì)母細胞瘤（WHO4級），是最常見的，但是患者的樂觀，家屬的堅持，共同創(chuàng)造了奇跡

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，尤其是高級別膠質(zhì)瘤（如膠質(zhì)母細胞瘤），復發(fā)率高、預后差，傳統(tǒng)治療手段面臨瓶頸。近年來，靶向治療為患者帶來新希望，其中伯瑞替尼（Bozitinib）作為一種新型MET抑制劑，在特定膠質(zhì)瘤患者中展現(xiàn)出潛力。本文結(jié)合臨床研究與適應癥，解析哪些患者可能從伯瑞替尼治療中獲益。一、伯瑞替尼的作用機制：針對MET基因異常伯瑞替尼是一種高選擇性MET酪氨酸激酶抑制劑，通過阻斷MET信號通路抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。MET基因異常（如擴增、突變或融合）是膠質(zhì)瘤的重要驅(qū)動因素之一，尤其在復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤中，MET信號通路的異常激活與耐藥性密切相關(guān)。??研究表明，METex14跳躍突變（一種MET基因剪切突變）和MET擴增是伯瑞替尼的主要靶點。這類基因變異可導致腫瘤細胞增殖、侵襲和血管生成能力增強，而伯瑞替尼能精準抑制這些病理過程。二、適用人群：基于基因檢測的精準選擇??根據(jù)現(xiàn)有臨床研究，伯瑞替尼的適用人群需滿足以下條件：??1.復發(fā)或難治性膠質(zhì)瘤患者對于接受過手術(shù)、放療和替莫唑胺化療后仍復發(fā)的膠質(zhì)母細胞瘤患者，伯瑞替尼可作為挽救治療方案。2023年浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院團隊發(fā)表的II期臨床試驗（NCT04965519）顯示，在攜帶METex14跳躍突變的復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者中，伯瑞替尼的客觀緩解率（ORR）達33.3%，中位無進展生存期（PFS）為4.2個月，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療。??2.攜帶MET基因異常的患者基因檢測是使用伯瑞替尼的前提。通過組織活檢或液體活檢（如血液ctDNA檢測）明確METex14跳躍突變或MET擴增的患者，更可能從治療中獲益。2021年一項I期研究（NCT04238129）表明，伯瑞替尼在MET異常的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者中耐受性良好，疾病控制率（DCR）達54%。??3.不適合傳統(tǒng)治療的高齡或體弱患者部分高齡或合并基礎(chǔ)疾病的膠質(zhì)瘤患者難以耐受放化療的副作用。伯瑞替尼作為口服靶向藥，安全性較高，常見不良反應為1-2級疲勞或胃腸道反應，適合這類患者嘗試。三、臨床證據(jù)與適應癥進展目前，伯瑞替尼尚未在全球范圍內(nèi)獲批膠質(zhì)瘤適應癥，但多項研究支持其潛力：??-中國NMPA：2023年，伯瑞替尼獲“突破性治療藥物”認定，用于METex14跳躍突變的復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤。??-國際指南：2024版《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診療指南》建議，對復發(fā)膠質(zhì)瘤患者進行MET基因檢測，符合條件者可考慮伯瑞替尼等靶向治療。??四、使用注意事項與未來方向??1.基因檢測先行：患者需通過病理檢測確認MET異常，避免盲目用藥。??2.聯(lián)合治療探索：臨床前研究提示，伯瑞替尼聯(lián)合放療或免疫治療可能增強療效，相關(guān)臨床試驗正在進行中（如NCT05573516）。??3.耐藥性問題：部分患者用藥后出現(xiàn)繼發(fā)性MET突變，需動態(tài)監(jiān)測基因變化并及時調(diào)整方案。??總結(jié)伯瑞替尼為MET基因異常的膠質(zhì)瘤患者提供了精準治療選擇，尤其適用于復發(fā)/難治性群體。隨著基因檢測技術(shù)的普及和適應癥的拓展，更多患者有望從這一靶向藥物中獲益。然而，其長期療效和耐藥機制仍需進一步研究?；颊咝柙卺t(yī)生指導下，結(jié)合分子分型制定個體化治療方案。??參考文獻1.浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院.(2023).PhaseIITrialofBozitinibinRecurrentGlioblastoma.JournalofClinicalOncology.??2.NCCNGuidelines?forCentralNervousSystemCancers(2024).??3.ChineseSocietyofClinicalOncology(CSCO).(2024).GuidelinesforGliomaDiagnosisandTreatment.??

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性腫瘤，其異質(zhì)性和侵襲性導致治療難度極大。近年來，異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變的發(fā)現(xiàn)為膠質(zhì)瘤的精準治療開辟了新方向。本文將從流行病學、靶向藥物、指南推薦及可用藥物四方面，系統(tǒng)梳理IDH突變膠質(zhì)瘤的診療現(xiàn)狀。一、IDH突變膠質(zhì)瘤的流行病學特點1.?突變發(fā)生率與人群分布IDH突變在膠質(zhì)瘤中的發(fā)生率與病理分級密切相關(guān)：低級別膠質(zhì)瘤（WHO2-3級）：約70%-80%存在IDH突變，其中少突膠質(zhì)細胞瘤的突變率最高（可達90%）。高級別膠質(zhì)瘤（WHO4級，如膠質(zhì)母細胞瘤）：僅5%-10%為IDH突變型，多見于繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤。年齡分布上，IDH突變型膠質(zhì)瘤好發(fā)于20-50歲青壯年，而IDH野生型多見于老年患者。性別差異不顯著，但部分研究提示男性略多于女性。2.?分子機制與預后IDH突變（主要是IDH1R132H和IDH2R172K）導致代謝產(chǎn)物2-羥基戊二酸（2-HG）異常積累，通過表觀遺傳調(diào)控（如DNA超甲基化）驅(qū)動腫瘤發(fā)生。然而，IDH突變型膠質(zhì)瘤的惡性程度相對較低，患者中位生存期顯著優(yōu)于野生型（例如：IDH突變型膠質(zhì)母細胞瘤中位生存期約31個月，而野生型僅15個月）。二、IDH靶向藥物的作用機制與研發(fā)進展1.?靶向藥物分類目前IDH抑制劑主要針對突變型IDH1/2酶，阻斷其催化2-HG生成的能力：IDH1抑制劑：如Ivosidenib（AG-120）、Vorasetidenib（AG-881）。IDH2抑制劑：Enasidenib（AG-221）。雙靶點抑制劑：部分在研藥物可同時抑制IDH1/2。2.?關(guān)鍵臨床試驗Ivosidenib（AG-120）：在Ⅲ期ClarIDHy試驗中，針對IDH1突變型晚期膽管癌顯示生存獲益，膠質(zhì)瘤適應癥的Ⅰ期試驗（NCT02073994）證實其可穿透血腦屏障并降低腫瘤內(nèi)2-HG水平。Vorasidenib（AG-881）：Ⅱ期INDIGO試驗針對復發(fā)IDH突變低級別膠質(zhì)瘤，顯示無進展生存期（PFS）顯著延長（27.2個月vs.11.1個月），且耐受性良好。三、指南對IDH突變靶向藥物的推薦1.?NCCN指南（2023版）推薦場景：復發(fā)或進展的IDH突變型低級別膠質(zhì)瘤（2-3級），建議在手術(shù)/放療后考慮IDH抑制劑聯(lián)合治療。證據(jù)等級：2A類推薦（基于Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)）。2.?EANO指南（2021版）一線治療：對于無法手術(shù)的IDH突變型膠質(zhì)瘤，可嘗試IDH抑制劑聯(lián)合替莫唑胺（TMZ）。復發(fā)治療：優(yōu)先推薦IDH抑制劑單藥或聯(lián)合抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）。3.?中國CGCG指南（2022版）檢測要求：所有膠質(zhì)瘤患者確診時應行IDH突變檢測。適應癥：IDH突變陽性且常規(guī)治療失敗的病例，建議參與IDH抑制劑臨床試驗或同情用藥。四、現(xiàn)有可用的IDH突變靶向藥物藥物名稱靶點適應癥（膠質(zhì)瘤）研發(fā)階段IvosidenibIDH1復發(fā)低級別膠質(zhì)瘤FDA獲批（其他癌種），膠質(zhì)瘤Ⅲ期進行中VorasidenibIDH1/2新診斷/復發(fā)低級別膠質(zhì)瘤Ⅱ期完成，申請加速審批EnasidenibIDH2復發(fā)高級別膠質(zhì)瘤Ⅰ/Ⅱ期試驗中OlutasidenibIDH1難治性膠質(zhì)母細胞瘤Ⅱ期試驗中展望與挑戰(zhàn)盡管IDH抑制劑為膠質(zhì)瘤治療帶來希望，但仍需解決以下問題：耐藥機制：長期使用可能導致IDH二次突變或代謝旁路激活。聯(lián)合策略：與放療、免疫檢查點抑制劑的協(xié)同效應需進一步探索。生物標志物：2-HG動態(tài)監(jiān)測及影像組學預測療效的技術(shù)亟待標準化。參考文獻DangL,etal.?Cancer-associatedIDH1mutationsproduce2-hydroxyglutarate.Nature.2009.WaitkusMS,etal.?Isocitratedehydrogenasemutationsingliomas.NeuroOncol.2016.MellinghoffIK,etal.?VorasidenibinIDH1/2-mutatedlow-gradeglioma.NEnglJMed.2023.NCCNGuidelines?forCentralNervousSystemCancers.Version2.2023.

眾多研究將老年的年齡分界定為70歲以上，也有研究定義為60歲或65歲以上，根據(jù)中華醫(yī)學會老年醫(yī)學學會的標準，老年人（老年期）定義為60至89歲，因此超過60歲即可視為老年人。在面對膠質(zhì)母細胞瘤時，年齡并不是手術(shù)的限制標準，認為年齡大，身體一定耐受不了手術(shù)，即使積極治療了也多活不了幾個月，白白受罪，其實這是一種認識上的誤區(qū)。不僅是患者本身這樣認為，家屬往往作為治療的決策者，往往也同樣這樣認為。臨床研究顯示，手術(shù)切除腫瘤可顯著提高老年GBM患者的生存期，特別是在KPS評分較高和年齡小于50歲的患者中，生存期可達到11個月甚至更長（1級證據(jù)）。此外，全切腫瘤的患者在術(shù)后功能恢復方面顯示出更好的預后（2級證據(jù)），尤其是當結(jié)合短程放療和替莫唑胺（TMZ）輔助治療時，生存期可進一步延長。綜合老年狀態(tài)評估評價較好者，KPS評分＞80分，手術(shù)切除具有良好的安全性和臨床獲益?？陀^上講，老年患者開顱手術(shù)確實需要面臨幾大難關(guān)：一、器官功能減退，手術(shù)和麻醉耐受性差；二、糖尿病、高血壓、心腦血管病等基礎(chǔ)疾病多；三、術(shù)后恢復慢，術(shù)后容易發(fā)生感染，墜積性肺炎，靜脈血栓等問題。最關(guān)鍵的評價因素還是疾病本身，若不進行手術(shù)，患者短期內(nèi)可能會頻繁遭遇癲癇發(fā)作，伴有劇烈頭痛、嘔吐，甚至發(fā)生腦疝，嚴重危及生命安全。在此情況下，鑒于放療和化療均不適用，手術(shù)治療成為了一個積極的選擇。另外，腫瘤位于非功能區(qū)，手術(shù)能做到全切或次全切而不會影響患者的神經(jīng)功能的情況下亦可積極地進行手術(shù)干預。另外，根據(jù)最新的NCCN膠質(zhì)瘤治療規(guī)范上釋義，對于一般情況較好，沒有并發(fā)癥，KPS＞80分的患者，可以考慮行整體切除+同步放化療+輔助化療（stupp方案），如果患者一般狀況稍差，或者有較多并發(fā)癥，可以選擇單純活檢，然后放療或化療。對于一般狀況較差的患者，若KPS評分低于50分，治療選擇應限于單純放療或最佳支持治療，包括激素在內(nèi)的對癥支持治療。對于成年膠質(zhì)母細胞瘤患者在保證神經(jīng)功能和生存質(zhì)量的前提下最大范圍切除腫瘤能顯著提高患者的預后，這一點已得到廣泛的共識。??因此，老年膠質(zhì)瘤患者同樣優(yōu)先推薦手術(shù)治療。KPS評分＜80分患者手術(shù)要慎重。80歲以上老年患者更需要慎重考慮手術(shù)，術(shù)前評分較差的老年患者不推薦手術(shù)治療。

得了腦膠質(zhì)瘤，怎么辦？什么是腦膠質(zhì)瘤？腦膠質(zhì)瘤是來源于神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元細胞的腫瘤的統(tǒng)稱，是顱內(nèi)最常見的惡性腫瘤，占顱內(nèi)腫瘤的40-50%。根據(jù)細胞種類不同可將膠質(zhì)瘤分為星形細胞瘤、少突膠質(zhì)細胞瘤、膠質(zhì)母細胞瘤等多種類型。不同類型的膠質(zhì)瘤治療及預后也不同。世界衛(wèi)生組織(WHO)根據(jù)膠質(zhì)瘤的組織學特征將其分為I~IV四個等級,其中I級腫瘤生長非常緩慢,手術(shù)切除有治愈的可能,II級和III級惡性程度較高,預后較差,而IV級惡性程度最高,平均壽命只有14~16個月。腦膠質(zhì)瘤的病因是什么？腦膠質(zhì)瘤的病因尚不明確，總的來說是由于先天的遺傳高危因素和環(huán)境的致癌因素相互作用所導致。環(huán)境因素：輻射、殺蟲劑、飲食習慣(亞硝基化合物如腌制品、發(fā)酵的泡菜、隔夜的肉類的等攝入過多，新鮮水果、蔬菜攝入過少)、酒精、煙草攝入、病毒感染等。迄今為止，目前的研究尚不能證實輻射與腦膠質(zhì)瘤發(fā)病相關(guān)。但有研究發(fā)現(xiàn)，長期使用手機可提高腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病率。使用手機超過25年，或者在20歲前就開始使用的人，患膠質(zhì)瘤的風險要提高3倍之多。兒童及低齡青少年由于顱骨較薄及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完全，最好限制手機的使用，避免潛在的風險?，F(xiàn)在年輕人作息不規(guī)律、熬夜、精神壓力大等是否會增加腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病風險尚不明確，但是上海市抗癌協(xié)會和復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院制定的2019版《居民常見惡性腫瘤篩查和預防推薦》中明確指出，健康生活，避免熬夜是腦腫瘤的預防建議之一。遺傳因素：一些已知的遺傳疾病，如神經(jīng)纖維瘤病（I型）以及結(jié)核性硬化疾病等容易發(fā)生腦膠質(zhì)瘤，但對于膠質(zhì)瘤是否完全屬于遺傳因素的主導，目前尚無定論。發(fā)病人群有哪些？腦膠質(zhì)瘤各個年齡組均可發(fā)病，膠質(zhì)瘤發(fā)病年齡有兩個相對高峰期，分別是11~20歲和31~40歲，第二個高峰期后隨著年齡的增大發(fā)病率明顯下降。其中，最常見的膠質(zhì)母細胞瘤(膠質(zhì)瘤中惡性程度最高的一種)，雖然可以發(fā)生在任何年齡，但約2/3集中在45-70歲，診斷時的平均年齡為53歲，30歲以下非常少見。腦膠質(zhì)瘤的治療手段有哪些？腦膠質(zhì)瘤一般采用綜合治療，包括手術(shù)、放療、化療，以及靶向治療、免疫治療和干細胞的治療等。因其惡性傾向，任何單一的治療模式都難以取得良好的效果。目前腦膠質(zhì)瘤的標準治療方法是先行手術(shù)切除腫瘤，并根據(jù)術(shù)后組織病理及分子病理結(jié)果進行個體化輔助治療（包括放療、化療等）。一方面，手術(shù)可以明確病理診斷，迅速去除大部分的腫瘤細胞，緩解患者癥狀，為下一步的其他治療創(chuàng)造條件；另一方面，腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療也很有必要。放療主要包括常規(guī)放射治療、立體定向放射治療、放射性核素內(nèi)放射治療等。化療中，替莫唑胺可顯著延長高級別膠質(zhì)瘤患者的生存時間。目前分子靶向治療、免疫治療、基因治療，電場治療等是腦膠質(zhì)瘤治療研究的熱點，最新研究顯示化療聯(lián)合靶向抗血管生成治療有治療膠質(zhì)母細胞瘤的潛力。這些新的治療方式為患者提供了更多的可能和希望，然而大多數(shù)仍處于臨床前或臨床研究階段。因此綜合治療（外科手術(shù)+放療+化療）仍是腦膠質(zhì)瘤治療的主要手段。???????在日常生活中如何才能早發(fā)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤？早期腦膠質(zhì)瘤可無任何癥狀，腦膠質(zhì)瘤導致的癥狀主要與腫瘤的大小、部位和生長速度有關(guān)。隨著腫瘤的生長會有癲癇發(fā)作（手腳抽搐、面部肌肉抖動等）、精神癥狀（如性格改變、躁狂發(fā)作等），以及其他一些不典型癥狀如一側(cè)聽力、視力下降、部分患者可出現(xiàn)吞咽困難等。晚期癥狀主要是腫瘤生長較大導致的顱內(nèi)高壓癥狀，如頭痛、惡心、嘔吐、意識改變?nèi)缡人４送饽[瘤導致的占位效應還會導致一側(cè)肢體偏癱。腦膠質(zhì)瘤還有一些伴隨癥狀，如記憶力喪失、人格改變、易激怒、尿失禁、說話困難等。??????磁共振（MRI）平掃和增強掃描是腦膠質(zhì)瘤的首要診斷方法。MRI平掃和增強檢查不僅可有效地鑒別腦膠質(zhì)瘤與部分非腫瘤病變，還有助于在術(shù)前預測腦膠質(zhì)瘤的分級，明確腦膠質(zhì)瘤侵犯范圍，幫助腫瘤立體定向活檢區(qū)域選擇，制定腦膠質(zhì)瘤切除策略以及評估患者的預后情況。4、腦膠質(zhì)瘤術(shù)后該如何康復？患者應樹立恢復期的信心，家屬也應給患者樹立戰(zhàn)勝疾病的信心并保持積極樂觀的心態(tài)。多用預后良好的病例去鼓舞患者，使患者充滿信心，這樣有助于患者早日康復。在生活習慣方面，保證充足的休息時間，不熬夜，使大腦得到充分休息，避免情緒過度激動和悲傷，避免吸煙飲酒等癌癥風險因素。在家中盡量避免接觸電磁爐、微波爐等高輻射電器。在飲食方面，需要養(yǎng)成健康的飲食習慣，多吃蔬菜水果，多食高蛋白食物，保證良好的營養(yǎng)，減少油脂及脂肪類食品的攝入。部分患者術(shù)后容易發(fā)生便秘，建議早餐前喝一杯熱水，適當飲水，排便時不能太用力，必要時使用開塞露。對兩天以上未排便的正常飲食患者，可口服緩瀉忌劑幫助排便。對于術(shù)后恢復較好的年輕患者，患者可正常生活，也可以恢復工作。但是要注意休息，避免勞累，定期復查。對于有癲癇發(fā)作的患者應規(guī)律服用抗癲癇藥物，不可自行停藥、換藥、加量、減量，避免駕車、游泳等較為危險的活動。一旦再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作應解開患者的衣服，就地仰臥，頭偏向一側(cè)；同時于兩齒間置入手帕、手套或帽子等物，以防咬傷；不可向患者嘴里灌湯灌藥；不可對抽搐肢體暴力施壓，以防骨折；同時需及時就醫(yī)。部分患者有偏癱、失語等并發(fā)癥，出院后需盡早進行相關(guān)康復治療。1、肢體功能鍛煉：有肢體活動障礙的患者出院后應盡早康復鍛煉。一是對癱瘓的肌肉用柔軟、緩慢的中等力度進行按摩、揉捏；二是讓患者自己，或由家屬幫助完成對患肢的被動運動；三是主動運動，先利用各種本體反射（如淺伸反射、屈曲反射）進行訓練，以誘發(fā)主動運動；再對癱瘓肌肉做助力運動；然后對患肢主動運動；最后通過坐起鍛煉，逐步使患者擺脫他人輔助，做到下地、座椅。通常這些康復鍛煉需要在專業(yè)的康復師指導下進行。2、語言功能鍛煉：早期可針對患者聽、說、讀、寫、復述等障礙給予相應的簡單指令訓練、口顏面肌肉發(fā)音模仿訓練、復述訓練，口語理解嚴重障礙的患者可以使用文字閱讀、書寫或交流板進行交流。這類患者也需要到專業(yè)的康復中心接受相應的康復訓練?？傊?，腦膠質(zhì)瘤并不可怕，可怕的是諱疾忌醫(yī)，要養(yǎng)成定期體檢的好習慣，一旦發(fā)現(xiàn)可疑癥狀，積極就醫(yī)，配合治療，這樣才能早日康復。

大家都普遍認為，水果是一個健康食品，不少病人甚至在患病以后都采取果蔬療法，那么果蔬療法的果就是水果。水果和果汁中都含有大量果糖，果糖的甜度呢是葡萄糖的兩倍，因此大家都特別喜歡吃，而且這個甜容易讓人上癮。不少人新上市的冰糖橘吃一斤都不夠，吃了以后呢，對人體有什么害處呢？葡萄糖代謝跟果糖是截然不同的，葡萄糖能被我們直接利用，而果糖呢不能直接利用，它必須得進入肝臟，和酒精是類似的。酒精大家現(xiàn)在都認為它對人體沒有任何的好處，它果糖呢也類似，它必須得經(jīng)過肝臟代謝，雖然它不會引起血糖升高，會使胰島素升高，它呢害處有，主要有4方面。第一它它經(jīng)過肝臟代謝轉(zhuǎn)化為脂肪。過多脂肪形成脂肪肝，我們利用不了，以脂肪形式存儲起來，也容易肥胖。肥胖還容易導致胰島素抵抗。第二在形成脂肪過程當中，它有一個代謝產(chǎn)物是尿酸，大量吃水果以后會引起高尿酸。第三它會產(chǎn)生活性氧ROF，它呢能促進氧化反應，也就是引起衰老的這個氧化反應，同時促進炎癥反應。這對人是不好的，還容易和這個皮下膠原蛋白結(jié)合呢，形成糖化蛋白，這樣容易產(chǎn)生皺紋，臉色暗沉發(fā)黃，對女性來說是不是更重要呢？最近自然雜志發(fā)表了一篇文章。發(fā)現(xiàn)在果糖代謝中當中能夠產(chǎn)生一種叫LPC，也就叫溶血磷脂酰膽堿的物質(zhì)，LPC進入血管到腫瘤的部位，它會促進腫瘤的生長，尤其是癌細胞的生長。所以過量吃水果也被稱為是富人的毒藥，那么是不是水果就不能吃了呢？水果富含維生素，纖維素還有一些礦物質(zhì)，對人體是非常有益的營養(yǎng)素。怎么去避免高果糖呢？首先我們選擇果糖含量低的水果，盡量不要選擇高果糖的水果。是不是以口感來決定果糖含量呢？也就是甜的東西果糖就高呢？答案是否定的。比如說非常酸的山楂，每100克山楂當中就含有22克的果糖。果糖含量最高的水果，比如說紅棗、榴蓮啊，它的果糖含量每100克呢都超過30克果糖，非常的高。我們要選擇那些低果糖的水果，比如像藍莓、草莓、牛油果、柚子、無花果、番石榴、杏子、李子、橙子、獼猴桃。這些水果它的果糖含量每100克小于5克，可以適量吃這類果糖含量相對比較低的的水果，避免了高果糖給我們機體帶來的一些問題，希望大家選擇對健康有益的水果。

腦膠質(zhì)瘤是兒童常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。與成人不同的是，兒童膠質(zhì)瘤以低級別或良性腫瘤最多見，而良性和惡性腫瘤在術(shù)前影像和診斷上非常容易混淆。神經(jīng)外科專家表示，在兒童腦膠質(zhì)瘤的術(shù)前診斷需要仔細甄別，充分權(quán)衡手術(shù)風險和手術(shù)獲益、決定是否手術(shù)和手術(shù)時機，同時避免手術(shù)可能并發(fā)的的神經(jīng)功能障礙；在兒童低級別膠質(zhì)瘤，多數(shù)在完全切除后可以達到治愈，而兒童高級別膠質(zhì)瘤在可能的條件下，也要爭取最大程度切除或者活檢明確病理性質(zhì)、尋找藥物治療靶點，并配合放、化療等治療手段。。?（1）低齡幼兒或嬰兒，腦膠質(zhì)瘤更容易誤診兒童腦腫瘤和成人具有不同的臨床表現(xiàn)、特別是嬰幼兒。廣東省人民醫(yī)院神經(jīng)外科主任萬鋒介紹，罹患膠質(zhì)瘤的患兒，其癥狀往往不典型，可能僅僅是偶爾頭痛、精神變差、胃口不好、視力變差等，特別是在低齡幼兒或嬰兒，更容易誤診。詳細來說，大約60%的兒童腦膠質(zhì)瘤發(fā)生在幕下小腦或腦干，以星形細胞瘤多見。因為小腦是人體控制運動和平衡的部分，小腦部位的膠質(zhì)瘤可使孩子出現(xiàn)姿勢、言語、平衡或協(xié)調(diào)功能出現(xiàn)損傷。腦干部位的膠質(zhì)瘤經(jīng)常影響到孩子面部的運動或感覺障礙，出現(xiàn)流口水或吞咽困難、復視、眼瞼下垂、斜視等。萬鋒主任表示，這些癥狀往往也很難讓家長第一時間想到是腦腫瘤。對于3歲以下的幼兒來說，更是很難及時得到正確的診斷。對于大一點的孩子來說，患兒可能會說自己頭痛、惡心、視力下降等。有的孩子行走時可能會變得不太穩(wěn)定或難以保持平衡，身體某一部位無力或麻木，尤其是一側(cè)肢體。同時可能出現(xiàn)難以握住物體或書寫困難等行為笨拙表現(xiàn)。這可能會引起家長的注意。??看過無數(shù)病例后，萬鋒主任十分感慨，“神經(jīng)外科醫(yī)生對兒童膠質(zhì)瘤往往存在診斷困難的時候，所以我們要對每一個病例保持敬畏和認真對待，是病人教會了我們。”?（2）分辨腫瘤的良惡性，僅靠核磁共振檢查尚不足夠“做了那么多磁共振檢查，可以看出來我的膠質(zhì)瘤是良性還是惡性嗎？能不能確定哪一種級別膠質(zhì)瘤？”——這是很多膠質(zhì)瘤患兒家長最關(guān)心的問題。而實際上，兒童腦腫瘤或膠質(zhì)瘤，術(shù)前顱腦磁共振檢查往往表現(xiàn)不典型、不能給出準確的腫瘤性質(zhì)，甚至經(jīng)常出現(xiàn)良性腫瘤診斷為惡性的時候。所以，術(shù)前診斷一定還要結(jié)合患兒的癥狀、體征、病程長短等給出綜合判斷！最后只有通過手術(shù)或者活檢，取得腫瘤組織，經(jīng)病理檢測后才能明確腫瘤的具體類型。因此，家屬一定不要僅僅因為術(shù)前磁共振的診斷而輕言放棄治療。兒童膠質(zhì)瘤以低級別膠質(zhì)瘤最多見，其中多數(shù)在手術(shù)全切后可以達到治愈。萬鋒主任認為，這個腫瘤在診斷上還有一點很特殊：磁共振等影像診斷時常會有低級別和高度惡性腫瘤鑒別診斷困難的時候，有時候良性的腫瘤、術(shù)前被誤認為高度惡性；另外一方面，部分兒童低級別膠質(zhì)瘤臨床表現(xiàn)非常“懶惰”，屬于偶然發(fā)現(xiàn)、沒有癥狀、進展非常緩慢，或者僅僅伴發(fā)抽搐或癲癇表現(xiàn)，如果這種“懶惰”的良性腫瘤位于腦的關(guān)鍵功能區(qū)、手術(shù)強行切除可能有較大的肢體癱瘓或語言記憶障礙等風險，我們寧愿選擇保守觀察。所以，對待兒童腦腫瘤、膠質(zhì)瘤，我們一定需要仔細分析病情、多學科診治，充分權(quán)衡手術(shù)可能獲益和可能風險，盡可能做出正確的判斷。兒童神經(jīng)系統(tǒng)尚處于快速發(fā)育階段，發(fā)生于兒童的膠質(zhì)瘤具有其獨特的分子病理學特征和機制。據(jù)悉，萬鋒主任在我國權(quán)威的《中華神經(jīng)外科雜志》上，作為通訊作者和主要執(zhí)筆專家之一，發(fā)布了《中國兒童低級別膠質(zhì)瘤診療指南》和《中國兒童高級別膠質(zhì)瘤診療指南》?！吨改稀穼和z質(zhì)瘤對高級別和低級別膠質(zhì)瘤分別論述，除了指出和成人膠質(zhì)瘤的不同特點，還強調(diào)了嬰幼兒和較大齡兒童的不同診療原則。?（3）最大限度地延長復發(fā)，治療應當打“組合拳”如何最大限度地降低或者延緩腫瘤術(shù)后復發(fā)，特別對于兒童高級別膠質(zhì)瘤，是很多家屬關(guān)切的問題。高級別膠質(zhì)瘤術(shù)后多需要放化療，但很多家長也明白，放療和化療都是有副作用的。在嬰幼兒膠質(zhì)瘤，良性和惡性腫瘤的臨床表現(xiàn)非常特殊：良性的膠質(zhì)瘤可以生長很快、而惡性膠質(zhì)瘤確往往表現(xiàn)較“溫和”。因此，嬰幼兒低級別膠質(zhì)瘤有時需要相對積極的化療以控制或延緩腫瘤進展，而嬰幼兒膠質(zhì)母細胞瘤在手術(shù)全切后，不一定需要高強度的化療，而且對于這種腫瘤還有靶向治療的選擇。而放療則需要推遲到較大年齡后再考慮。對于治療的“組合拳”，萬鋒主任認為，手術(shù)后獲得準確的組織病理和分子病理診斷十分重要?；驒z測獲得分子病理診斷和分型，反映了腫瘤最根本的生長特性，這也是近10余年來，兒童膠質(zhì)瘤領(lǐng)域的重要研究進展。有了對于腫瘤最根本“屬性”的把握，才能精準地施展出“組合拳”。因此，需要特別強調(diào)的是，兒童腦膠質(zhì)瘤的治療需要專業(yè)的多學科參與，包括影像、外科、病理、放化療等學科，給患兒最合理和最優(yōu)化的診療建議，實現(xiàn)精準的個體化治療。

1例（男/70歲）復發(fā)性膠母綜合治療后進展再程放療（距上次放療間隔6月）-4DTOMO挽救性放療復發(fā)膠質(zhì)瘤的再程放療-大分割放療-挽救性放療-TOMO放療1例（男/53歲）復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤再程同步放化療-TOMO放療-來自-新疆1例（男/12歲）復發(fā)性丘腦彌漫性膠質(zhì)瘤再程放療（MR與CTsim融合）TOMO挽救放療正常組織對再程放療的耐受性方某某（AH），男，70歲（出生時間：1953-12-25）初始治療手術(shù)前MR（2024-01-27）：再程放療前MR（2024-10-09）：放療前PET/CT與MR圖像融合（2024-10-11/W5）：與核醫(yī)學專家討論：放療靶區(qū)與劑量：顱內(nèi)病變：95%GTV（體積：91cc）（不外擴，直接給處方劑量）Dt60Gy/15F(BED=84Gy);GTVboost（體積：20cc）Dt75Gy/15F(BED=112Gy＞100Gy)腮腺病變：95%PGTV（體積：52cc）（GTV外擴3mm，手工修改解剖邊界，給處方劑量）Dt50Gy/25F(BED=60Gy);GTVboost（體積9cc）Dt70Gy/25F(BED=90Gy)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)：95%PGTV（體積20cc）（不外擴邊界）Dt60Gy/25F(BED=74Gy)計劃展示：10次放療有復查：