結(jié)節(jié)硬化癥造成癲癇的治療進展

結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）是一種以多器官組織缺陷和錯構(gòu)瘤為特征的系統(tǒng)性疾病，呈常染色體顯性遺傳，發(fā)病率為1/6000人~1/10000人。致病基因為TSC1和TSC2，編碼二者的任一基因發(fā)生突變均將導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育調(diào)控失常。

TSC主要臨床表現(xiàn)為癲癇、智力低下和顏面部皮脂腺瘤（Vogt三聯(lián)征）；主要病理改變?yōu)榻Y(jié)締組織結(jié)構(gòu)缺陷，可能因胚胎細胞分化障礙所致，引起多個系統(tǒng)組織的異常。監(jiān)測腦電圖背景頻率偏慢或慢成分增多，可見高峰節(jié)律紊亂、高峰尖波、棘波、多棘慢波等。其病理學(xué)基礎(chǔ)為大腦皮質(zhì)、室管膜下結(jié)節(jié)和室管膜下巨細胞型星形細胞瘤，其中與癲癇發(fā)生關(guān)系最為密切的是大腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)。

一、TSC致癲癇的發(fā)病機制

TSC患者中75%~90%伴有癲癇發(fā)作，絕大多數(shù)患者以此為首發(fā)癥狀，但以何種發(fā)作類型為主則意見不一。大多數(shù)學(xué)者認為，TSC患者癲癇發(fā)作以嬰兒痙攣癥的約占50%；也有報道認為，與TSC有關(guān)的癲癇發(fā)作特點主要為Panayiotopmilos綜合征，而且部分患者在病情發(fā)展過程中發(fā)作類型可發(fā)生轉(zhuǎn)變。關(guān)于癲癇的發(fā)病年齡，有研究報道70%的TSC患者的癲癇發(fā)作在1歲以內(nèi)，且在1歲以內(nèi)起病的患者中有1/3為嬰兒痙攣癥。研究顯示，TSC患者癲癇發(fā)生越早，病情越嚴重，患兒智能損害亦越明顯，且癲癇多為難治性。事實上，癲癇發(fā)病或腦電圖所體現(xiàn)的癲癇放電究竟在TSC患者的何種年齡較明顯，取決于結(jié)節(jié)所在的皮質(zhì)位置，或與其所在皮質(zhì)的功能及成熟程度有關(guān)。另需注意，嬰幼兒時期頻繁的癲癇發(fā)作可影響智力發(fā)育，即使一次神經(jīng)元放電也會影響谷氨酸鹽神經(jīng)元突觸功能，進一步對智力發(fā)育產(chǎn)生負面影響。

目前研究顯示，皮質(zhì)結(jié)節(jié)是導(dǎo)致TSC患者癲癇發(fā)作的主要病因。這些發(fā)育異常的皮質(zhì)結(jié)節(jié)喪失了正常皮質(zhì)細胞的6層結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為發(fā)育不良的神經(jīng)元、巨大星形細胞、膠質(zhì)細胞或包含膠質(zhì)成分，引起神經(jīng)元異常放電，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。但具體到遺傳和分子機制的研究，目前仍處于討論中。

TSC致癲癇的基因遺傳機制（TSC1/2的基因變異）：錯構(gòu)瘤蛋白和馬鈴薯球蛋白復(fù)合物（HT）共同形成一種GTP酶抑制劑，能夠抑制mTOR通路。而TSC的發(fā)生正是由于編碼上述兩種蛋白的基因變異，HT復(fù)合物減少，HT與細胞內(nèi)TB1D7形成復(fù)合物負向調(diào)節(jié)mT0Rl。受mTORl調(diào)節(jié)，促使大腦皮質(zhì)脂肪、血管生成，發(fā)生自噬、炎性反應(yīng)和神經(jīng)細胞遷移、分化及功能受損，最終使得mTOR通路持續(xù)活化，促使細胞異常分化、增殖，核糖體異常形成及mRNA的異常翻譯，是目前認為TSC形成的重要信號通路。同時，mTORl也是神經(jīng)細胞凋亡、糖尿病、癲癇、腫瘤等疾病發(fā)生機制中的重要信號通路。

mTORl引起神經(jīng)元和突觸結(jié)構(gòu)異常，細胞異型性增加，膜電位發(fā)生興奮-抑制失衡，引起潛在的癲癇網(wǎng)絡(luò)形成。值得注意的是，TSC2基因變異的患者往往比TSC1基因變異的患者更早發(fā)作癲癇，智力障礙更加嚴重，結(jié)節(jié)數(shù)量更多。無論是成人還是胎兒時期，活化的mTORl能夠促使大腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)的發(fā)生和進展。同時有研究表明，給TSC大鼠模型應(yīng)用mTORl抑制劑時，能夠使皮質(zhì)結(jié)節(jié)好轉(zhuǎn)甚至消失。其研究進一步支持了mTORl是激活TSC大腦皮質(zhì)病變的重要發(fā)病機制。

TSC致癲癇的細胞異型性：腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)以神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞異常增生以及皮質(zhì)正常6層結(jié)構(gòu)的消失為特點，結(jié)節(jié)中較明顯的異常細胞包括大型發(fā)育不良神經(jīng)元、巨型細胞以及異形的星形膠質(zhì)細胞。免疫組化及分子水平的研究表明，結(jié)節(jié)內(nèi)的多量異形細胞通過向鄰近腦組織釋放神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)元調(diào)節(jié)物質(zhì)，在局灶性癲癇的發(fā)生中起到重要的作用，結(jié)節(jié)內(nèi)突觸囊泡蛋白SV2A的表達降低會加重該區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)電傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的不穩(wěn)定性，促使癇樣放電。另外，有研究發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)內(nèi)存在某些持續(xù)的、復(fù)雜的炎性反應(yīng)激活通路，但如何引起癲癇發(fā)作仍有待探討。結(jié)節(jié)周邊皮質(zhì)或許也有輕微的異型性改變，比如局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良（focal cortical dysplasia，F(xiàn)CD）或神經(jīng)元異位。以細胞內(nèi)黏附因子-1為例，它能夠影響細胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并可由炎性反應(yīng)激活。研究發(fā)現(xiàn)，該因子在皮質(zhì)結(jié)節(jié)內(nèi)的濃度增加，而結(jié)節(jié)周圍的皮質(zhì)則正常。提示兩種結(jié)構(gòu)中的濃度差異也許參與了癲癇的形成。另外，在TSC患者的腦皮質(zhì)中，也許廣泛遍布著異形細胞，擴大了癲癇灶的范圍，而結(jié)節(jié)并非癲癇發(fā)生的唯一致病因素。

TSC致癲癇的γ-氨基丁酸（gamma-amino butyric acid，GABA）/谷氨酸鹽的平衡機制：巨型細胞和異形神經(jīng)元的GABA受體異常所致的抑制作用降低以及谷氨酸鹽受體異常所致的興奮性增加，也許參與了TSC的癲癇發(fā)生機制。GABA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制的建立要早于谷氨酸鹽，并且在早期神經(jīng)發(fā)育的興奮性傳遞機制中起著重要作用。皮質(zhì)結(jié)節(jié)內(nèi)的異形神經(jīng)元明確存在GABA受體損傷及GABA能抑制作用降低的表現(xiàn)。GABA能中間神經(jīng)元調(diào)節(jié)皮質(zhì)谷氨酸鹽能神經(jīng)興奮程度，在過濾傳人沖動的同時調(diào)節(jié)傳出信號。GABA能中間神經(jīng)元的損傷和丟失也許能解釋TSC患者早發(fā)癲癇和癲癇發(fā)作的程度。同時，GABA能中間神經(jīng)元特別容易因癲癇發(fā)作而受損，繼而導(dǎo)致其轉(zhuǎn)運體數(shù)目進一步減少、細胞外的谷氨酸水平增加以及神經(jīng)元的興奮性增高，這很可能是促成癲癇發(fā)生、發(fā)展的原因。而不同區(qū)域內(nèi)抑制性神經(jīng)元數(shù)目的不一也可解釋不同區(qū)域的癲癇放電程度的不同。另外，離子型谷氨酸鹽受體的異常增多所致神經(jīng)元興奮性增高，也是癲癇發(fā)生的機制之一。

TSC致癲癇的離子通道機制：近年來，癲癇被歸為離子通道病的一種，癲癇發(fā)作時鈣離子內(nèi)流增加，瞬時受體電位通道蛋白（TRPC）作為一類可調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子濃度的非特異性陽離子通道，其功能研究備受關(guān)注。TRPC3是非選擇性陽離子通道蛋白TRP家族中的一員，參與細胞膜受體激活磷脂酶C后所介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流。近年有研究發(fā)現(xiàn)，在TSC致癇區(qū)的細胞中存在鈣離子內(nèi)流而引起神經(jīng)元電活動異常，可能參與了TSC的致癇機制。因此，推論TRPC3表達上調(diào)是TSC引起癲癇灶致癇細胞內(nèi)鈣離子變化的關(guān)鍵因素之一。也有研究表明，TRPC5在致癇皮質(zhì)腦組織中表達的增高，可能與TSC患者的癲癇發(fā)病密切相關(guān)，可能成為防治難治性癲癇的新藥物靶點，但具體機制有待研究。

目前，mTOR信號通路參與細胞凋亡、吞噬、膠質(zhì)增生、突觸可塑性等各種病理改變的分子機制均不十分清楚，尚缺乏mTOR的下游效應(yīng)蛋白分子直接導(dǎo)致癲癇的明確證據(jù)，有待于進一步基礎(chǔ)實驗的研究探討。其中mTOR與目前已知的能直接導(dǎo)致癲癇發(fā)作的分子如谷氨酸受體、離子通道之間的關(guān)系值得期待；而大部分癲癇相關(guān)性疾病mTOR信號通路異常激活的具體原因，尚需進一步探討。

二、TSC所致癲癇的治療策略

由于目前檢查手段和篩查意識的提高，TSC患者的發(fā)現(xiàn)年齡越來越早。而對于已確診的TSC患者，應(yīng)盡早實施視頻腦電檢查，以發(fā)現(xiàn)潛在的癲癇放電。同時，因為癲癇發(fā)作是智力發(fā)育障礙的獨立危險因素，更應(yīng)盡早對TSC的患者實施早期干預(yù)治療，以預(yù)防或減少癲癇的發(fā)生。

1.氨己烯酸（喜寶寧): 氨己烯酸應(yīng)作為治療TSC引發(fā)癲癇的一線用藥，該藥是GABA轉(zhuǎn)氨酶的抑制劑，能減少95%的TSC患兒的痙攣發(fā)作。對于那些逐漸發(fā)展為難治性癲癇的患者，可考慮選用左乙拉西坦、丙戊酸鈉和拉莫三嗪，因其可以增強GABA神經(jīng)元的抑制作用。

2.雷帕霉素：雷帕霉素是mTOR通路的抑制劑，在小鼠TSC模型的實驗中已經(jīng)證明該藥可預(yù)防TSC患者的癲癇發(fā)作。在臨床實踐中也證實了雷帕霉素治療TSC癲癇的有效性。由于明確了TSC致病性的基因突變，揭示了mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過度激活的特異性意義，從而發(fā)現(xiàn)了可能逆轉(zhuǎn)、甚至治愈TSC的耙點。主要藥物包括傳統(tǒng)的雷帕霉素和新一代的依維莫司，均為治療TSC的特異性藥物。國外多中心臨床試驗結(jié)果證實，依維莫司可有效逆轉(zhuǎn)TSC相關(guān)室管膜下巨細胞型星形細胞瘤。但雷帕霉素或依維莫司治療TSC還存在很多問題，例如治療的持續(xù)時間以及其不良反應(yīng)等，目前尚未有成熟的用藥指導(dǎo)。

3.難治性癲癇的外科干預(yù)：對于TSC所致癲癇的患者，最終仍然有超過1/3的患者發(fā)展為藥物難治性癲癇，必要時需行外科干預(yù)治療。國外報道，對TSC伴難治性癲癇的外科治療能使43%~100%的患者獲得優(yōu)良效果，并改善認知和社會適應(yīng)能力。早期發(fā)作的癲癇性腦病常有FCD、TSC等病因，應(yīng)早期手術(shù)。因此，對于TCS患者藥物治療效果不佳者，可早期行癲癇手術(shù)治療，必要時術(shù)前埋藏顱內(nèi)電極，明確致癇結(jié)節(jié)進行切除或者熱凝，以減輕反復(fù)發(fā)作對患者認知、生活造成的影響。早期切除或者熱凝致癇皮質(zhì)可終止患者的癲癇發(fā)作及泛化，但在術(shù)后數(shù)年，余結(jié)節(jié)可能成為新的致癇灶，故須審慎決定。TSC雖然為多灶性病變，但很多結(jié)節(jié)能長期保持穩(wěn)定，TSC等多病理灶相關(guān)的癲癇手術(shù)適應(yīng)證也在增加。

由于TSC患者顱內(nèi)皮質(zhì)結(jié)節(jié)數(shù)量眾多，在病程發(fā)展的不同時期都有可能成為致癇灶，并可能導(dǎo)致多灶性或彌漫性致癇灶的形成，這是目前外科干預(yù)TSC所致難治性癲癇的主要障礙。確定致癇性皮質(zhì)結(jié)節(jié)是影響手術(shù)療效的關(guān)鍵；國外還有研究表明，臨床資料、腦電圖等是確定TSC致癇灶的主要檢查手段，而單光子發(fā)射計算機斷層顯像術(shù)（SPECT），PET和腦磁圖是重要輔助工具。Romanelli等的回顧性研究表明，TSC患者雖有多結(jié)節(jié)，但其中一個為較大結(jié)節(jié)，伴有鈣化且與腦電圖吻合者，或臨床資料、腦電圖、影像學(xué)資料一致的患者手術(shù)療效更佳。

對于藥物治療效果不佳，手術(shù)治療也不適合的患者，可考慮生酮飲食。因碳水化合物的極度缺乏將抑制mTOR通路。該療法對于兒童復(fù)雜的癲癇以及有嬰兒痙攣病史的患者有明顯的作用，能夠使92%的患兒發(fā)作減少約50%，與其他病因所致癲癇的治療數(shù)據(jù)相近。目前，針對TSC致癲癇的外科手術(shù)治療主要包括：（1）致癇灶切除或者熱凝術(shù)：適用于難治性癲癇，術(shù)中找到能夠明確癲癇起源的一個或多個腦內(nèi)結(jié)節(jié)，最好是皮質(zhì)結(jié)節(jié)，其手術(shù)效果比較肯定。在進行術(shù)前評估時，應(yīng)考慮實現(xiàn)減少癲癇發(fā)作、改善癲癇狀況為主要治療目的來進行癲癇責(zé)任灶的盡可能完全切除或者熱凝，且早期手術(shù)對癲癇控制非常有利。（2）胼胝體切開術(shù)：是一種姑息性外科手術(shù)治療TSC引起的癲癇發(fā)作，主要應(yīng)用在兒童時期，可減少癲癇發(fā)作導(dǎo)致的自我傷害。盡可能緩解嚴重的、或發(fā)作頻率很高的“自我傷害性”的癲癇發(fā)作，胼胝體切開術(shù)還能有效減少癲癇全身性發(fā)作的頻率和嚴重程度。姑息性手術(shù)治療必須綜合權(quán)衡癲癇發(fā)作帶來的風(fēng)險和生活質(zhì)量問題。若術(shù)后仍持續(xù)存在部分性癲癇發(fā)作，可能需要繼續(xù)應(yīng)用抗癲癇藥物治療和（或）二次手術(shù)切除致癇結(jié)節(jié)。（3）迷走神經(jīng)刺激術(shù)：迷走神經(jīng)刺激術(shù)作為輔助治療棘手的、部分性發(fā)作起始的癲癇患者。該手術(shù)的抗癲癇作用是通過改變迷走神經(jīng)的傳入活動，也可能改變了網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，包括改變活動中央自主網(wǎng)絡(luò)、邊緣系統(tǒng)、彌散去甲投射系統(tǒng)。目前，迷走神經(jīng)刺激術(shù)針對TSC引起癲癇的手術(shù)效果術(shù)后癲癇平均發(fā)作1年減少55%，3年減少64%，也有更高療效的報道。

三、總結(jié)與展望

癲癇發(fā)作是TSC的一個主要臨床表現(xiàn)，多發(fā)生于此種遺傳性疾病患者，往往是難治性癲癇，需要使用多種抗癲癇藥物及恰當?shù)氖中g(shù)治療。早期癲癇發(fā)作，尤其是嬰兒痙攣癥患者均存在著較差的神經(jīng)認知功能。TSC至少有部分原因在于遺傳基因變異的mTORCl，臨床試驗表明，TSC導(dǎo)致的癲癇可考慮應(yīng)用mTORCl抑制劑作為抗癲癇防治的新靶點。未來的研究應(yīng)著眼于TSC所致癲癇的發(fā)病機制，尤其是如何由疾病起源到引起繼發(fā)癲癇發(fā)病的級聯(lián)過程，并以此為依據(jù)探討更佳的無創(chuàng)治療方法。