遺傳性視神經(jīng)病變簡(jiǎn)述

遺傳性視神經(jīng)病變是一組由核基因或線粒體基因（mtDNA）缺陷導(dǎo)致的以視神經(jīng)萎縮為特征的疾病。除視功能障礙以外，部分患者可伴有心臟或神經(jīng)系統(tǒng)功能異常。該病暫無(wú)有效治療方法。常染色體顯性遺傳性視神經(jīng)病（DOA）和Leber遺傳性視神經(jīng)?。↙HON）是遺傳性視神經(jīng)病變中最常見(jiàn)類型。該病通常在兒童或青少年時(shí)期發(fā)病，伴有雙眼對(duì)稱性中心視力喪失。視神經(jīng)損害可表現(xiàn)為漸進(jìn)性、永久性。

常染色體顯性遺傳性視神經(jīng)病

DOA是以常染色體顯性方式遺傳，被認(rèn)為是最常見(jiàn)的遺傳性視神經(jīng)病變。其患病率在1:10000至1:50000之間。患者發(fā)病年齡多在10歲之內(nèi)，很多患者在成年后因“不明原因”的視神經(jīng)萎縮而就診。DOA是由于核基因OPA1基因突變導(dǎo)致的蛋白功能缺失最終引發(fā)線粒體破碎而出現(xiàn)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡所致。

Leber遺傳性視神經(jīng)病

LHON涉及影響細(xì)胞呼吸的線粒體DNA異常。盡管全身線粒體DNA受到影響，但視力下降是主要表現(xiàn)，80%-90%病例發(fā)生于男性。LHON因母系遺傳的線粒體基因突變所致，故而攜帶mtDNA突變女性的所有后代均會(huì)基因異常。由于合子只從母親接收線粒體，因此只有女性才能遺傳異?；?，男性可發(fā)病，但并不遺傳至下一代。

WFS1譜系疾病

大多數(shù)Wolfram綜合征患者的4號(hào)染色體WFS1（4p16.1，OMIM 606201）基因存在隱性突變。該基因編碼一種名為Wolframin的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白，該蛋白在被稱為線粒體相關(guān)膜的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體接觸點(diǎn)富集，并參與細(xì)胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)。因此Wolfram綜合征也歸屬于線粒體疾病譜系。

其他伴視神經(jīng)萎縮的遺傳性疾病

Charcot-Marie-Tooth（CMT）病、Friedreich 共濟(jì)失調(diào)、遺傳性運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)病變VI型及遺傳性痙攣性截癱（HSP）等均為伴有視神經(jīng)萎縮的線粒體相關(guān)疾病。其中CMT是最常見(jiàn)的遺傳性周圍神經(jīng)病，由編碼線粒體外膜蛋白的MFN2(1p36.22,OMIM 608507) 基因突變引起，該病視神經(jīng)萎縮的臨床特征與OPA1導(dǎo)致的病變類似。Friedreich共濟(jì)失調(diào)為常染色體隱性遺傳性疾病，F(xiàn)XN(9q13-21.1)基因編碼的frataxin蛋白直接參與線粒體內(nèi)膜鐵-硫聚集功能，因此突變后表現(xiàn)出伴有視神經(jīng)萎縮的線粒體功能障礙性疾病。SLC25A46（5q22.1，OMIM 616505）基因的隱性突變，編碼位于線粒體外膜上的修飾線粒體溶質(zhì)載體，與遺傳性運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)病變VI B型視神經(jīng)萎縮（HMSN6B）有關(guān)，其特征是線粒體分裂受損。遺傳性痙攣性截癱患者的一個(gè)亞組，特別是SPG7（16q24.3，OMIM 602783）基因突變導(dǎo)致遺傳性痙攣性截癱7型的患者，可能在其臨床表現(xiàn)中存在視神經(jīng)萎縮。

遺傳性視神經(jīng)病變的癥狀和體征

常染色體顯性遺傳性視神經(jīng)病

DOA常在學(xué)齡前兒童體檢篩查中被發(fā)現(xiàn)視力不佳及視盤蒼白。該病視力下降為隱襲起病，呈現(xiàn)緩慢進(jìn)展的雙眼視力下降。約40%患者雙眼視力可終身維持在0.3~1.0。藍(lán)黃色視覺(jué)缺陷為該病特征。眼底表現(xiàn)為整個(gè)或顳側(cè)視盤蒼白。除視力損害外，一些患者可伴有的其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如眼球震顫、斜視、眼外肌麻痹及神經(jīng)性耳聾等。

Leber遺傳性視神經(jīng)病

Leber遺傳性視神經(jīng)病患者的視力喪失通常開(kāi)始于15至35歲。常表現(xiàn)為單眼無(wú)痛的中心視力喪失，隨后數(shù)周至數(shù)月出現(xiàn)對(duì)側(cè)眼視力喪失，也可雙眼同時(shí)視力下降。大多數(shù)患者視力低于0.1。眼底可顯示急性期視盤毛細(xì)血管擴(kuò)張、視盤周圍神經(jīng)纖維層腫脹。熒光素眼底血管造影顯示視盤無(wú)滲漏。LHON最終會(huì)出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮。部分患者可同時(shí)伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)損害（如運(yùn)動(dòng)障礙、肌張力障礙、共濟(jì)失調(diào)、癲癇）以及心臟傳導(dǎo)缺陷等。

WFS1譜系疾病

該病典型表現(xiàn)為隱性遺傳的青少年I型糖尿病、進(jìn)行性視神經(jīng)萎縮、尿崩癥和神經(jīng)性耳聾，可伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟和精神異常。本病最初被定義為Wolfram綜合征，后又發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)形式的綜合征，包括孤立的非綜合征性視神經(jīng)病變。一般來(lái)說(shuō)，與顯性WFS1突變相比，隱性WFS1突變會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的多系統(tǒng)疾病。顯性WFS1突變往往表現(xiàn)為孤立的視神經(jīng)萎縮，或視神經(jīng)萎縮伴糖尿病、耳聾。

其他遺傳性疾病伴視神經(jīng)萎縮

視神經(jīng)損害可孤立發(fā)病，也可作為多系統(tǒng)損害病程中的一部分，經(jīng)常為亞臨床損害。

遺傳性視神經(jīng)病變的診斷

DOA和LHON的診斷主要是臨床診斷。分子遺傳學(xué)檢測(cè)可協(xié)助確認(rèn)導(dǎo)致這兩種疾病的多數(shù)突變基因位點(diǎn)。由于存在尚未發(fā)現(xiàn)的突變基因位點(diǎn)，故而結(jié)果可為假陰性。如果懷疑LHON，還應(yīng)進(jìn)行心電圖等檢查以發(fā)現(xiàn)隱匿性心臟傳導(dǎo)缺陷。

遺傳性視神經(jīng)病變的治療

遺傳性視神經(jīng)病變尚無(wú)有效治療方法，低視力輔助設(shè)備（如放大鏡、大型打印設(shè)備、可說(shuō)話手表）可能有所幫助。在Leber遺傳性視神經(jīng)病患者中，皮質(zhì)類固醇、維生素補(bǔ)充劑和抗氧化劑的試驗(yàn)均未成功。建議患者避免可能影響線粒體能量產(chǎn)生的物質(zhì)（如煙草、酒精等）。

在眾多針對(duì)遺傳性視神經(jīng)病變的治療建議中，目前僅有兩種治療方式達(dá)到了多項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)水平，即艾迪苯醌藥物治療和基因治療。另有一些正在進(jìn)行的臨床前研究，計(jì)劃探索OPA1和WFS1突變引起的視神經(jīng)萎縮的潛在治療方法。

艾地苯醌

該藥已被歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于Leber遺傳性視神經(jīng)病的治療。推薦劑量為300mg，每日三次，隨餐服用。據(jù)報(bào)道，艾地苯醌治療一年后的反應(yīng)率為34%，治療兩年后為52%。然而多數(shù)情況下，治療反應(yīng)只存在于部分患者，約一半患者治療后沒(méi)有效果，并且無(wú)法預(yù)測(cè)哪些患者對(duì)治療有效。建議對(duì)患者盡早開(kāi)始治療，最好是在發(fā)病的第一年內(nèi)，并持續(xù)至少1年，以判斷是否存在潛在獲益。目前艾地苯醌用于DOA治療正處于臨床研究階段。

基因治療

單基因疾病的基因治療是近年來(lái)一種新的治療策略，可以取代缺失的蛋白質(zhì)產(chǎn)物并恢復(fù)線粒體功能以防止細(xì)胞損害。目前采用眼內(nèi)注射方式直接將基因治療產(chǎn)品輸送到靶向視網(wǎng)膜層附近。異源基因表達(dá)在原發(fā)性線粒體DNA疾病的治療已經(jīng)應(yīng)用于LHON的多個(gè)人類臨床試驗(yàn)，目前LHON基因治療研究?jī)H針對(duì)攜帶 m.11778G＞A突變的患者?；蛑委熢瓌t上是以野生型DNA替換掉突變型DNA并使野生型DNA進(jìn)行表達(dá)。野生型MT-ND4序列與患者核基因融合，進(jìn)而改善線粒體氧化磷酸化及一定程度上補(bǔ)救視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞功能，從而達(dá)到治療目的。并且研究發(fā)現(xiàn)單側(cè)眼治療后，雙側(cè)視功能可有所改善。

由核基因突變引起的遺傳性視神經(jīng)病變理論上都適用于核基因組基因治療的許多公認(rèn)方法。例如，基于CRISPR的基因編輯已經(jīng)在體外成功實(shí)現(xiàn)了OPA1錯(cuò)義突變的治療，其他一些基因替代或過(guò)表達(dá)治療方法也被認(rèn)為是可行的。目前多項(xiàng)專注于遺傳性視神經(jīng)病變的臨床前基因治療研究正在進(jìn)行中，包括核基因OPA1和WFS1。