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吳彤主任醫(yī)師 北京高博博仁醫(yī)院 造血干細(xì)胞移植科 急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）是一種較常見的白血病，常規(guī)治療方法為化療和造血干細(xì)胞移植，隨著免疫治療和靶向治療的發(fā)展近幾年B-ALL的治愈率不斷提高。然而原發(fā)難治和復(fù)發(fā)的B-ALL（r/r B-ALL）預(yù)后差，多數(shù)病例再次通過化療和異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）難以治愈。如何改善r/r B-ALL的預(yù)后一直是研究的熱點(diǎn)。我院研究團(tuán)隊(duì)在使用CD19-22 兩種CART序貫治療、經(jīng)CART緩解后橋接Allo-HSCT以及Allo-HSCT后復(fù)發(fā)采用CD19-22 CART序貫治療等方面均取得了優(yōu)異的成績，顯著改善了r/r B-ALL的預(yù)后。兒童r/r B-ALL采用續(xù)貫CD19-22 CART治療的1年無病生存率（LFS）高達(dá)79.5%（發(fā)表于《Blood》2019年）；經(jīng)CART緩解后橋接Allo-HSCT的1年總生存率（OS）達(dá)87.7%（發(fā)表于《British Journal of Haematology》2019年）；Allo-HSCT后復(fù)發(fā)采用CD19-22 CART序貫治療的OS為87.5%，殘留白血病（MRD）陰性的LFS為58.3%（2019年EBMT被選為主席會場發(fā)言并獲評Best of EBMT的工作）。2019年11月15日-17日，由中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會、湖北省抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會主辦，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院血液科承辦的“2019臨床細(xì)胞免疫治療及造血干細(xì)胞移植大會”在美麗的江城武漢成功舉辦。本次大會聚焦血液病熱點(diǎn)話題，分設(shè)造血干細(xì)胞移植論壇、細(xì)胞免疫治療論壇、淋巴瘤/骨髓瘤論壇及多場青年論壇，眾多血液腫瘤專家齊聚武漢，分享最新研究進(jìn)展和臨床成果。我院吳彤主任、劉雙又主任和潘靜主任受邀出席了本次大會，分享我院在r/r B-ALL治療中所取得的成績。大會現(xiàn)場 吳彤主任（左二）與劉雙又主任（左一）、潘靜主任（右一）大會合影 吳彤主任：難治/復(fù)發(fā)B-ALL采用CART緩解后橋接Allo-HSCT，1年總生存率87.7%，無病生存率73.0%r/r B-ALL預(yù)后差，挽救性化療僅有30%能達(dá)完全緩解（CR）；挽救性Allo-HSCT的LFS僅約20%-30%。多項(xiàng)研究證實(shí)，CD19-CART可使70%-90%r/r B-ALL達(dá)到CR，但大多數(shù)隨后復(fù)發(fā)且多為CD19陰性的復(fù)發(fā)。目前，CART緩解后橋接Allo-HSCT是否改善LFS還存在爭議。吳彤主任所帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)對52例r/r B-ALL經(jīng)CART緩解后橋接減低強(qiáng)度（RIC）的清髓Allo-HSCT，該組患者42.3%的病例具有預(yù)后不良的基因及染色體改變。采用上述預(yù)處理方案，所有患者均順利植入，急性GVHD、慢性GVHD及病毒激活均顯著降低，非復(fù)發(fā)死亡率僅為1.9%，1年的OS和LFS分別為87.7%和73.0%，顯著改善了此類患者的預(yù)后。該研究成果被今年的EBMT選為發(fā)言并被《British Journal of Haematology》接受發(fā)表。此外，吳彤主任還分享了Allo-HSCT后復(fù)發(fā)經(jīng)CART緩解后二次Allo-HSCT的臨床經(jīng)驗(yàn)。強(qiáng)調(diào)二次Allo-HSCT的預(yù)處理原則為適當(dāng)減低強(qiáng)度及個(gè)體化；同時(shí)強(qiáng)調(diào)選擇更好的供者非常重要，供者選擇原則除了HLA配型適合以外，還需要造血及免疫功能正常，較少具有血液及免疫疾病遺傳易感基因變異。為了減少移植后復(fù)發(fā)，針對高?；颊咭浦埠蠼ㄗh采用靶向藥物維持治療。目前有6例B-ALL患者Allo-HSCT后復(fù)發(fā)經(jīng)CART緩解治療后接受二次Allo-HSCT，中位隨訪7（5-14）月，除1例移植后4個(gè)月MRD轉(zhuǎn)陽，經(jīng)治療后再次MRD轉(zhuǎn)陰外，其余5例均為持續(xù)完全緩解狀態(tài)。吳彤主任現(xiàn)場報(bào)告 劉雙又主任：B-ALL移植后復(fù)發(fā)續(xù)貫CD19-22 CART治療總體生存率為87.5%，MRD陰性的無病生存率為58.3%，中位無病生存 12.5個(gè)月劉雙又主任指出，Allo-HSCT后復(fù)發(fā)的B-ALL傳統(tǒng)治療預(yù)后極差，需要探索新的治療。CD19-CART治療對r/r B-ALL效果顯著，但單一靶點(diǎn)的CART治療復(fù)發(fā)率仍高，很難維持長期緩解。近年來，靶向CD22的CART對r/r B-ALL也顯示了良好療效。因此，我們先后序貫使用CD19和CD22-CART治療Allo-HSCT后復(fù)發(fā)的B-ALL，以期提高長期LFS。我們的研究顯示，初次CART治療后84.4%的患者可獲得MRD陰性的CR，序貫另一種CART可顯著提高LFS。中位隨訪10個(gè)月，24例完成序貫CD19-22 CART治療患者的OS和MRD陰性的LFS分別為87.5%和58.3%，中位LFS為12.5個(gè)月，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)治療，可謂取得突破性進(jìn)展。因此，該項(xiàng)研究成果在今年的EBMT上被選為大會前六名的優(yōu)秀論文摘要，并獲邀在主席研討會進(jìn)行大會報(bào)告并獲選Best of EBMT的工作。在今年即將召開的美國血液學(xué)年會（ASH）上，劉雙又主任也將進(jìn)行有關(guān)CART副作用處理的相關(guān)機(jī)制研究的口頭發(fā)言。劉雙又主任現(xiàn)場報(bào)告 潘靜主任：序貫CD19-22 CART治療非移植的兒童r/r B-ALL，1年LFS和OS分別為79.5%和92.3%潘靜主任提到，最初CD19- CART對B-ALL的療效非常顯著，但1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率比較高。針對CD19-CART治療后復(fù)發(fā)這一棘手問題，團(tuán)隊(duì)做了大量工作和研究創(chuàng)新，之后將目光轉(zhuǎn)向和CD19靶點(diǎn)相似的CD22靶點(diǎn)上。我們的研究表明CD22-CART在誘導(dǎo)r/r B-ALL的緩解方面非常有效，并且為隨后的移植提供了實(shí)現(xiàn)持久緩解的寶貴窗口。研究中有11例患者后續(xù)橋接移植，移植后的1年LFS達(dá)71%，該項(xiàng)研究成果于今天5月發(fā)表于血液學(xué)領(lǐng)域高水平的期刊Leukemia雜志。團(tuán)隊(duì)對CD22-CART的復(fù)發(fā)機(jī)制進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，第一次回輸CD22-CART細(xì)胞后，會出現(xiàn)CD22部分下調(diào)，而復(fù)發(fā)后二次回輸CD22-CART細(xì)胞時(shí)，患者仍然可以獲得CR。然而二次復(fù)發(fā)后，患者的CD22表達(dá)并未再下調(diào)，而是其體內(nèi)無法檢測到CART細(xì)胞以及B細(xì)胞的恢復(fù)。因此，CART細(xì)胞的持續(xù)存在是患者能夠獲得持續(xù)CR的重要因素。是否所有患者CART治療緩解后都要橋接移植呢？能否能通過CART治療達(dá)到長期緩解呢？基于臨床實(shí)踐，潘靜主任研究了20例采用CD19-CART治療后序貫CD22-CART治療的兒童r/r B-ALL，結(jié)果顯示1年的LFS和OS分別為79.5%和92.3%。該項(xiàng)研究成果已被血液學(xué)領(lǐng)域高水平的期刊BLOOD在線發(fā)表。潘靜主任在即將舉行的ASH會議上將繼續(xù)分享后續(xù)研究成果，就CART治療緩解后哪一部分患者需要進(jìn)行造血干細(xì)胞移植進(jìn)行口頭發(fā)言。潘主任現(xiàn)場報(bào)告小結(jié)：三位主任的報(bào)告涵蓋了CART療法及CART聯(lián)合造血干細(xì)胞移植的熱點(diǎn)話題，通過真實(shí)世界的數(shù)據(jù)為參會嘉賓及在線觀看的血液同仁展示了r/r B-ALL治療的新策略與出色結(jié)果。與此同時(shí)，高博醫(yī)療集團(tuán)北京博仁醫(yī)院在治療r/r B-ALL方面所取得的優(yōu)異成績也得到業(yè)界的認(rèn)可與贊賞。北京博仁醫(yī)院始終堅(jiān)持臨床、科研全方位發(fā)展，用學(xué)術(shù)精神引領(lǐng)醫(yī)院發(fā)展，并不斷探索新技術(shù)、新方法，力求最大程度提高治療效果，為眾多血液病患者帶來生的希望。2019年11月18日
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