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王苗主治醫(yī)師 復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 肝臟外科 有種說法長期不吃早餐容易生膽囊癌，其實兩者并無必然聯(lián)系，不過長時間空腹，膽囊膽汁儲存過久，容易增加膽囊結(jié)石、息肉、慢性炎癥風險，有進一步誘發(fā)其他疾病的可能。事實上，膽囊慢性疾病最終發(fā)展為膽囊癌的比例很小，不過反過來講，絕大多數(shù)膽囊癌患者都有膽囊慢性病史。膽囊癌是膽道系統(tǒng)常見惡性腫瘤，發(fā)病隱匿且進展迅猛，78%患者確診已是晚期，治療效果有限，5年生存率不足10%，令人聞之膽寒。早診早治是提升膽囊癌患者預(yù)后的關(guān)鍵。然而，目前尚無膽囊癌的明確致病原因。一般認為膽囊結(jié)石、息肉、慢性炎癥等是膽囊癌的誘發(fā)因素，此類人群應(yīng)當及時就診、按需治療、定期隨訪以降低誘發(fā)膽囊癌的風險。發(fā)現(xiàn)膽囊癌并不難，B超就可實現(xiàn)，腫瘤標志物CA19-9和CEA、腹部增強CT或磁共振、PET-CT能夠比較準確的診斷膽囊癌，且可以對膽囊腫塊大小、周圍侵犯程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等進行評估。但很多患者在出現(xiàn)癥狀后才到醫(yī)院檢查，失去早期治療的機會。在此我們呼吁：健康意識不可放松，定期體檢很有必要。特別是對于有膽囊慢性病史的人群更應(yīng)當定期隨訪，發(fā)現(xiàn)異常切不可馬虎大意、任其發(fā)展。早期有根治性切除機會的患者，配合術(shù)后輔助治療，術(shù)后中位生存時間約40個月，5年生存率約25%。對于錯失了手術(shù)機會的患者是否就意味著無路可走？這篇科普短文或許會為正在尋求治療方案的晚期膽囊癌患者打開希望之門。近20年來國內(nèi)外對晚期膽囊癌治療的研究和臨床實踐從未止步。從最初的GP方案兩藥化療，到后來GEMOX方案兩藥化療，再到化療聯(lián)合靶向治療、化療聯(lián)合免疫治療、靶向治療聯(lián)合免疫治療等聯(lián)合用藥方案。日就月將，精進不休，不斷更新完善晚期膽囊癌的治療方案。對臨床治療的持續(xù)探索，一方面反映了膽囊癌本身惡性程度高，個體差異大，沒有一個方案能解決所有問題；另一方面，也反映出新藥物新方案越來越多，效果也越來越好。隨著研究的深入和臨床實踐的進步，目前晚期膽囊癌治療有效率從最初不足20%、生存時間約4個月，到現(xiàn)在有效率30%左右，生存時間約11個月。研究成果雖進展緩慢，但療效的提升讓患者和醫(yī)生都看到了希望！肝臟外科在王魯教授帶領(lǐng)下，自2019年起對晚期膽囊癌的治療也開展了自己的臨床研究。數(shù)據(jù)表明，采用“四藥方案”（吉西他濱、白蛋白紫杉醇、PD-1單抗、VEGF單抗）治療的晚期膽囊癌，有效率達84.2%，大多數(shù)患者的腫瘤得到控制和縮?。▓D1）；最佳療效病例至今存活，已超40個月；中位無進展生存12.5個月，12個月生存率94.7%（圖2）；令我們驚喜的是，52%的病例轉(zhuǎn)化成功，獲得根治機會，進行了膽囊癌根治術(shù)，大幅提升療效（圖3）。副反應(yīng)方面，相較一線獲批的三藥方案（吉西他濱、順鉑、白蛋白紫杉醇）血液學毒性和相關(guān)并發(fā)癥明顯減少，回顧性數(shù)據(jù)中無一例因副反應(yīng)終止治療?！八乃幏桨浮钡寞熜谷搜矍耙涣?，但仍需進一步完善。首先統(tǒng)計數(shù)據(jù)是回顧性的，相較前瞻性研究證據(jù)級別不是最高；其次納入病例名額有限，存在一定的偏倚。晚期膽囊癌腫瘤生物學行為差、個體異質(zhì)性強，現(xiàn)階段可選治療方案并不多，聯(lián)合用藥是前提、合理搭配是核心、周期間隔及療效評估是關(guān)鍵。不是所有患者都能從中獲益，具體情況還是需要醫(yī)生個別把關(guān)。近期，肝臟外科晚期膽囊癌“四藥方案”臨床研究再次啟動，供患者選擇。對于初篩符合條件的患者，可參加“達伯舒聯(lián)合艾瑞妥聯(lián)合AG方案一線治療初始不可切除膽囊癌的II期臨床研究”（項目編號：GWK-2022-08）。在患者簽署知情同意書后會進行入組前篩查，這其中主要包括：病理學診斷，既往未接受過其他方案治療，臨床評估預(yù)期生存大于3個月等?；颊呷虢M意味著接受目前理論及臨床實踐驗證的較好的治療方案；治療過程中的隨訪、副反應(yīng)處理、療效評估會更加及時有效；此外，可享受靶向藥物及免疫治療藥物費用減半等研究政策。方案所涉及四種藥物均已臨床使用多年，基于前期不同藥物搭配，分析了療效差異和副反應(yīng)而選擇，療效和安全性均有充分的理論數(shù)據(jù)及臨床實踐保障；通過本院倫理委員會的審查批準，治療過程中接受機構(gòu)的嚴格監(jiān)督，相較非前瞻性臨床研究更加嚴謹規(guī)范。有需要幫助的晚期膽囊癌患者，可預(yù)約門診或線上進一步咨詢。2022年12月19日
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劉寒副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 膽道外科 01突發(fā)疾病2021年12月的一天，來自江蘇省的郁阿姨突然發(fā)現(xiàn)自己皮膚變黃，小便顏色變深，一個月后黃疸癥狀逐漸加重，還出現(xiàn)了惡心嘔吐的癥狀，到醫(yī)院就診，磁共振檢查竟然是膽囊癌伴肝門部轉(zhuǎn)移可能！此時郁阿姨幾乎已經(jīng)失去了手術(shù)的機會。鑒于當?shù)蒯t(yī)療條件有限，郁阿姨決定到上海看病，多番打聽下，最后求診于中山醫(yī)院著名膽道外科門診。2022年2月通過細致的檢查評估，郁阿姨最終被確診為膽囊癌累及鄰近肝臟，伴肝門區(qū)及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并且已經(jīng)累及肝內(nèi)總動脈、肝右動脈及部分門脈主干，這種情況下很難對腫瘤進行根治性手術(shù)切除。?02峰回路轉(zhuǎn)——多學科專家共同制定“三步走”個性化診療方案考慮到目前國內(nèi)外有不少晚期膽囊癌成功轉(zhuǎn)化治療的案例報道，經(jīng)過中山醫(yī)院膽道腫瘤MDT團隊討論，為郁阿姨量身定制"三步走”個性化診療方案。首先通過超聲引導(dǎo)膽管置管引流（PTCD）緩解患者黃疸癥狀，改善肝功能不全的情況。下一步盡快開始術(shù)前綜合治療，自2022年3月7日起郁阿姨開始進行免疫+化療，經(jīng)過4個療程的綜合治療，2022年6月再次評估發(fā)現(xiàn)腫瘤較前明顯退縮，肝門部和腹膜后淋巴結(jié)明顯變小，劉厚寶教授團隊果斷決定立即為郁阿姨實施手術(shù)。??03化險為夷?2022年6月16日，在麻醉科醫(yī)生和護理部成員的配合下，劉厚寶教授及其團隊為患者成功實施了肝葉部分切除+腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)+膽囊切除術(shù)，手術(shù)順利，術(shù)中出血僅50ml，術(shù)后在膽道外科醫(yī)護團隊精心照料下，郁阿姨恢復(fù)順利，2周后順利出院。膽囊癌是一種少見卻惡性程度較高的消化道腫瘤，在全世界的發(fā)病率并不高，但是約有1/4的膽囊癌患者在中國，全國每1萬人中就有5.4個患膽囊癌[1]。然而這個看似不起眼的癌癥，疾病進展卻異常兇險，五年生存率僅為5%，中位生存時間只有6個月，其中III-IV期膽囊癌的術(shù)后5年生存率僅為3%-29%[2]。膽囊癌起病隱匿，侵襲度高，大多數(shù)患者確診時已經(jīng)失去了手術(shù)機會。為了提高膽囊癌的生存率，一方面要想方設(shè)法提高膽囊癌早期診斷方法的靈敏度和特異性，另一方面就是要積極將不可手術(shù)的膽囊癌通過治療轉(zhuǎn)化為可以手術(shù)切除。近年來隨著靶向+免疫+放化療的綜合治療時代來臨，越來越多的腫瘤特效藥進入人們的視野。免疫檢查點抑制劑（PD-1）在惡性腫瘤治療中表現(xiàn)不俗，尤結(jié)直腸癌、黑色素瘤、肺癌、腎癌等。截止到2020.09已經(jīng)有接近4400項有關(guān)PD-1/PD-L1的藥物臨床研究在進行，2020年的數(shù)量已經(jīng)增長至2017年的3倍，而聯(lián)合免疫治療的臨床研究數(shù)量和納入研究的病例逐年上升，已經(jīng)成為當前探索腫瘤治療的主流模式[3]。目前PD-1/PD-L1在膽道腫瘤方面的治療尚處于臨床研究探索階段。根據(jù)已有的研究數(shù)據(jù)，單用免疫抑制劑對膽道腫瘤的療效并不樂觀，目前僅用于一線化療方案失敗的晚期或復(fù)發(fā)腫瘤的治療選擇，聯(lián)合化療、免疫治療成為當下晚期膽道腫瘤臨床研究的主流。2022年ASCO會議上，一項針對Durvalumab在進展期膽管癌的亞洲多中心III期臨床試驗顯示，Durvalumab聯(lián)合GemCis化療能在不增加不良反應(yīng)的條件下，一定程度改善患者的總生存時間（OS）及無進展生存期（PFS），尤其2年總生存率幾乎是對照組的2倍[4]。??????近年，我們也驚喜地發(fā)現(xiàn)聯(lián)合免疫治療不僅能延長患者的總生存期，甚至使少數(shù)不可手術(shù)的晚期膽道腫瘤患者實現(xiàn)根治性手術(shù)的機會[5]。本中心近年來累計近數(shù)十例晚期膽囊癌經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療成功進行手術(shù)治療的案例。目前，本中心正在開展多項針對晚期膽道腫瘤的臨床研究，未來期待為廣大病友帶去福音。???面對抗癌這場沒有硝煙的戰(zhàn)爭，我們的“武器”也越來越多，如何將這些“武器”對腫瘤進行精準有效的打擊，需要外科、腫瘤科、放射科、病理科、放療科等多學科團隊協(xié)作，為膽囊癌患者提供個體化的精準治療。參考文獻：[1]W.Chen,R.Zheng,P.D.Baadeetal.CancerstatisticsinChina,2015[J].CACancerJClin,2016,66（2):115-132[2]M.Kayahara,T.Nagakawa.RecenttrendsofgallbladdercancerinJapan:ananalysisof4,770patients[J].Cancer,2007,110（3):572-580[3]CombinationstakecentrestageinPD1/PDL1inhibitorclinicaltrials.NatRevDrugDiscov.2021Mar;20(3):168-169[4]https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/204876[5]ChenWX,LiGX,HuZN,etal.Significantresponsetoanti-PD-1basedimmunotherapypluslenvatinibfor?recurrentintrahepaticcholangiocarcinomawithbonemetastasis:Acasereportandliteraturereview[J].Medicine(Baltimore),2019,98(45):e17832圖片來自網(wǎng)絡(luò)，侵刪文案：陶穎??倪小健審閱：劉厚寶、劉寒編輯：王春艷2022年12月06日958
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吳向嵩主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 普外科 肝膽胰手術(shù)一直被視作為腹部外科手術(shù)中難度的標桿，而微創(chuàng)腔鏡則是外科手術(shù)大勢所趨的寵兒，兩者的結(jié)合正是新華普外科近年來不斷追求的目標，且已經(jīng)逐漸成為特色之一。因肝膽胰各器官所處部位特殊性，與腹腔內(nèi)多只重要血管緊密相鄰，腔鏡下如何準確行走在正確的手術(shù)層面、細小分支血管的精細化處理、消化道吻合的縫合技巧均是腔鏡下肝膽胰手術(shù)的難點。隨著手術(shù)量的累積及醫(yī)生不斷的思考，新華普外科在腔鏡肝膽胰手術(shù)已比較成熟的前提下，更是總結(jié)了大量細節(jié)方面的技巧和心得，在嚴格規(guī)范清掃范圍的情況下做到出血少、創(chuàng)傷小。普外科龔偉教授/吳向嵩教授團隊在本次直播中完成腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)、腹腔鏡胰體尾切除術(shù)，以及腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)各一臺。作為全國知名的膽道腫瘤中心，普外科在膽道腫瘤，特別是膽囊癌的診治方面一直獨樹一幟。本次病例因膽囊息肉前來就診，龔偉教授團隊通過精準的術(shù)前讀片準確洞悉膽囊息肉惡性可能，輔以PET-CT避免意外膽囊癌術(shù)前漏診。術(shù)前再經(jīng)過三維重建精準規(guī)劃手術(shù)切除范圍，術(shù)中全程腔鏡下清掃13組、12組淋巴結(jié)，做到腫瘤en-bloc切除，在保證腫瘤治療效果的前提下做到對病人最小得創(chuàng)傷，目前術(shù)后第二天患者已進食半流質(zhì)，下床自主活動，恢復(fù)良好。2022年07月30日236
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何平主任醫(yī)師 北京安貞醫(yī)院 普外科 膽切除的適應(yīng)證主要有以下幾個方面：第一，炎癥反復(fù)發(fā)作的膽囊結(jié)石。第二，充滿型膽囊結(jié)石，這時候膽囊已經(jīng)沒有儲存膽汁的功能，并且惡變風險增加，即使沒有癥狀，也建議行膽囊切除。第三，直徑大于1cm的膽囊息肉，因為膽囊息肉直徑大于1cm時，容易惡變，需要及時行膽囊切除。第四，高度懷疑或者已經(jīng)確診的膽囊癌，如果術(shù)前已經(jīng)確診或者術(shù)中證實是膽囊癌，可能在切除膽囊的同時還要切除部分肝臟。第五，反復(fù)發(fā)作的非結(jié)石性的膽囊炎，如果膽囊炎癥反復(fù)發(fā)作，非手術(shù)治療無效，及時沒有膽囊結(jié)石，也需要行膽囊切除。2022年07月15日536
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費健主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 普外科 專家論壇｜膽囊癌轉(zhuǎn)化治療模式探索與思考原創(chuàng)?中國實用外科雜志?中國實用外科雜志?2022-02-1412:04【引用本文】龔??偉，吳向嵩，楊自逸.?膽囊癌轉(zhuǎn)化治療模式探索與思考[J].中國實用外科雜志,2022,42(2):163-166.膽囊癌轉(zhuǎn)化治療模式探索與思考龔??偉，吳向嵩，楊自逸中國實用外科雜志,2022,42(2):163-166?摘要?膽囊癌病人預(yù)后不佳。如何進一步精確評估手術(shù)可行性、提高外科根治性手術(shù)比例，是改善膽囊癌治療效果的關(guān)鍵。以病人是否能從外科手術(shù)中獲益為標準，可將處于局部進展狀態(tài)而尚未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的膽囊癌病人，進一步細分為臨界可切除膽囊癌和局部進展期膽囊癌兩種類型，并應(yīng)對局部進展期膽囊癌開展轉(zhuǎn)化治療。隨著綜合治療手段的進步，有望通過系統(tǒng)性治療聯(lián)合外科手術(shù)的轉(zhuǎn)化治療模式，提高此類病人的R0切除率，從而改善預(yù)后。基金項目：國家自然科學基金（No.81974371，No.82172628，No.82173048）；上海市人才發(fā)展資金資助計劃（No.2018086）；上海市衛(wèi)生計生系統(tǒng)優(yōu)秀青年醫(yī)學人才培養(yǎng)計劃（No.2018YQ10）作者單位：上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院普外科上海市膽道疾病研究重點實驗室上海市膽道疾病研究中心上海交通大學醫(yī)學院膽道疾病研究所，上海200092通信作者：龔偉，E-mail：gongwei@xinhuamed.com.cn???膽囊癌（gallbladdercancer，GBC）是膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率居消化系統(tǒng)惡性腫瘤的第六位［1］，近年來其發(fā)病率逐年上升［2］。盡管根治性手術(shù)切除仍然是膽囊癌最有效的治療手段，但由于膽囊癌早期缺乏特異性癥狀，多數(shù)病人首診時已處于疾病進展階段，甚至存在局部或遠處轉(zhuǎn)移，喪失根治性手術(shù)的機會。部分病人即使行手術(shù)治療，但預(yù)后并沒有改善，絕大部分也在短時期內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移［3］。同時，既往觀點認為膽囊癌綜合治療手段不敏感，極大程度限制了進展期及晚期膽囊癌的治療。近年來，隨著膽道外科手術(shù)技術(shù)的進步以及包括膽囊癌在內(nèi)的膽道惡性腫瘤的綜合治療措施的飛速發(fā)展，處于疾病進展狀態(tài)的膽囊癌治療已經(jīng)擺脫了以往束手無策的窘境。轉(zhuǎn)化治療已成為改善晚期腫瘤預(yù)后的有效手段，并且可以使部分病人得到根治手術(shù)的機會。筆者所在單位結(jié)合最新膽道腫瘤治療的進展，近期對一些膽囊癌病人進行了轉(zhuǎn)化治療，亦獲得了良好效果。本文將結(jié)合筆者自身臨床實踐經(jīng)驗，探討處于疾病進展期的膽囊癌進一步分類問題，并提出筆者對膽囊癌轉(zhuǎn)化治療模式的幾點思考。1??重視膽囊癌轉(zhuǎn)化治療理念根治性切除是目前膽囊癌改善預(yù)后最有效的治療方式［4］，根治性手術(shù)切除率低一直是影響膽囊癌治療效果的關(guān)鍵因素［3］。任泰等［3］回顧性分析我國3528例膽囊癌病人資料，其中行根治性手術(shù)切除的比例僅為18.8%（665例），這部分接受了術(shù)者認為根治性手術(shù)病人，切緣陽性者達10.4%。為更全面分析膽囊癌病人無法行根治性手術(shù)切除的原因，筆者對本單位近10年的膽囊癌病人臨床資料進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在無法進行根治性手術(shù)的病人中，除7%為社會因素外，46%存在明確的遠處轉(zhuǎn)移，另外47%的病人是因為腫瘤侵犯周圍重要解剖結(jié)構(gòu)或明顯的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而未行根治性手術(shù)。對于這部分病人，如何通過改變治療策略改善預(yù)后甚至長期生存，轉(zhuǎn)化治療可能是關(guān)鍵。????轉(zhuǎn)化治療（conversiontherapy）也稱轉(zhuǎn)化手術(shù)（conversionsurgery），其理念是由Bismuth提出［5］，最早應(yīng)用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療，其目的在于通過全身系統(tǒng)性藥物治療達到降級降期的效果后最終進行根治性手術(shù)切除。在肝膽胰外科領(lǐng)域，轉(zhuǎn)化治療理念已在不可切除胰腺癌中獲得各類指南的肯定。一項Meta分析結(jié)果表明，對于局部進展期胰腺癌，采用FOLFIRINOX方案進行一線治療，可使25.9%的病人成功轉(zhuǎn)化從而獲得手術(shù)機會，其中根治性手術(shù)比例達78.4%［6］。對于晚期肝細胞癌，轉(zhuǎn)化治療同樣發(fā)展迅速，樊嘉團隊在2020年美國臨床腫瘤學會會議上（ASCO）公布一項酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors，TKI）類靶向藥物聯(lián)合程序性死亡配體1（programmeddeathligand1，PD-1）單克隆抗體一線治療不可切除肝細胞癌的研究，結(jié)果顯示，60例病人中11例（18.3%）成功實現(xiàn)轉(zhuǎn)化手術(shù)，其中5例達到病理學完全緩解［7］。????對于膽囊癌而言，轉(zhuǎn)化治療尚未得到廣泛應(yīng)用。筆者所在團隊曾報道1例膽囊癌術(shù)后復(fù)發(fā)病人經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后成功實現(xiàn)R0切除的病例［8］。筆者認為膽囊癌進行轉(zhuǎn)化治療需考慮以下幾方面的問題：首先，手術(shù)可切除性的精準評估；其次，膽囊癌轉(zhuǎn)化治療的療效；再次；以膽道外科為主導(dǎo)的膽囊癌轉(zhuǎn)化治療的多學科協(xié)作綜合管理策略。2??膽囊癌轉(zhuǎn)化治療目標人群明確膽囊癌轉(zhuǎn)化治療目標人群的前提是實現(xiàn)可切除性精準評估，尤其是發(fā)生局部侵犯的膽囊癌病灶。膽囊癌局部侵犯包括肝臟大范圍侵犯、膽管侵犯、血管侵犯、周圍器官（如結(jié)腸、胃、十二指腸）侵犯、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，因此膽囊癌病人術(shù)前可切除性評估需針對這些方面進行精準評估，尤其是膽管、血管侵犯是其中的難點。近年來，三維可視化技術(shù)在膽道外科的應(yīng)用對于術(shù)前精準評估膽道腫瘤在膽道及血管的侵犯程度提供了巨大的幫助［9-10］。因此，對于術(shù)前懷疑有膽管或血管侵犯以及存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況，均建議進行三維可視化技術(shù)評估腫瘤具體的分布及侵犯的范圍。????根據(jù)2019年中華醫(yī)學會外科學分會膽道外科學組等制定的《膽囊癌診斷和治療指南（2019版）》［11］，膽囊癌根治性切除的條件包括：（1）以R0切除為目標的膽囊及鄰近器官癌灶切除和區(qū)域性淋巴結(jié)清掃；（2）剩余肝臟功能可代償，可保存或重建其脈管結(jié)構(gòu)；（3）病人可耐受手術(shù)創(chuàng)傷。該說明作為指導(dǎo)性意見對于膽囊癌手術(shù)可切除性判斷提供出了原則性說明，但不可否認的是不同中心及醫(yī)療單位的膽道外科診療技術(shù)條件存在一定差異，對于膽囊癌的可切除性判斷標準的認識也必然存在不同。分析總結(jié)筆者單位既往臨床病例后發(fā)現(xiàn)，總體而言，局部侵犯的膽囊癌未進行根治性手術(shù)的原因總體可歸納為兩大類：一是手術(shù)操作上可行但腫瘤學獲益存疑；二是手術(shù)操作上不可行。換而言之即分為：可能R0切除和不能R0切除。由此，筆者借鑒胰腺癌中臨界可切除和局部進展期的概念，結(jié)合膽囊癌局部侵犯以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特點，對處于進展狀態(tài)而尚未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的膽囊癌進一步細分，提出臨界可切除膽囊癌（borderlineresectablegallbladdercancer，BRGBC）和局部進展期膽囊癌（locallyadvancedgallbladdercancer，LAGBC）的概念及判定標準，見表1?？傮w而言，BRGBC和LAGBC的區(qū)別關(guān)鍵在于R0切除的可能性，其中LAGBC的標準主要基于靜脈切除后成功重建的可能性、是否需動脈切除重建以及大范圍肝切除的可耐受性等方面。3??膽囊癌轉(zhuǎn)化治療現(xiàn)狀對于評估為LAGBC病人而言，R0切除成功率大幅降低，已屬于不可切除范疇，應(yīng)優(yōu)先考慮轉(zhuǎn)化治療。但欲提高轉(zhuǎn)化成功率，系統(tǒng)治療的效果至關(guān)重要。隨著生物醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，系統(tǒng)治療手段已取得明顯進步，除傳統(tǒng)的化療、放療外，靶向治療及免疫治療在膽囊癌中也展現(xiàn)出較好的客觀反應(yīng)率（objectiveresponserate，ORR）［12］。當前晚期膽囊癌的標準一線治療仍是以ABC-02研究［13］為基礎(chǔ)的吉西他濱+順鉑化療，該方案可使總生存期延長至11.7個月。Ⅲ期JCOG1113/FUGA-BT研究［14］結(jié)果表明，吉西他濱聯(lián)合替吉奧用于晚期膽道腫瘤非劣于吉西他濱聯(lián)合順鉑，總生存期延長至15.1個月，也可作為一線方案。其余可供選擇的藥物還包括卡培他濱、奧沙利鉑、白蛋白紫杉醇、5-氟尿嘧啶等［15］。根據(jù)全基因組測序結(jié)果，膽囊癌驅(qū)動基因存在較大的異質(zhì)性［16］，現(xiàn)有針對膽道腫瘤的靶向治療研究缺乏對膽囊癌的亞組分析，經(jīng)Ⅱ期試驗驗證的膽囊癌治療靶點包括HER-2［17］、EGFR［18］、VEGFR［19］、mTOR［20］、MEK［21］等。新近研究在晚期膽管癌中驗證有效的靶點為FGFR［22-23］、IDH1［24］，被認為對具備相應(yīng)突變的膽囊癌病人也有一定效果，在臨床實踐中可根據(jù)病人基因檢測結(jié)果選用相應(yīng)藥物。多項免疫檢查點抑制劑治療晚期膽道腫瘤（含膽囊癌）的研究也在進行中，2020年版《中國臨床腫瘤學會（CSCO）膽道惡性腫瘤診療指南》［25］將卡瑞利珠單克隆抗體聯(lián)合GEMOX一線治療晚期膽道腫瘤作為Ⅱ級推薦。國內(nèi)一項Ⅱ期研究結(jié)果顯示，該項免疫治療聯(lián)合化療方案可使晚期膽道腫瘤（含膽囊癌）ORR達54%，中位總生存期達11.8個月［26］。筆者單位通常選用以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案，選擇性地聯(lián)合應(yīng)用靶向治療和（或）免疫治療，目前正在進行吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇轉(zhuǎn)化治療局部進展期膽囊癌的單臂、多中心、Ⅱ期臨床研究（ChiCTR2000037103），初步結(jié)果顯示ORR為48%，轉(zhuǎn)化手術(shù)比例達到30%。該研究將為膽囊癌轉(zhuǎn)化治療提供一定依據(jù)。????目前，膽囊癌的轉(zhuǎn)化治療案例仍以個案報道為主，缺乏大宗病例研究。部分學者也提出對LAGBC可以進行新輔助治療。嚴格來講，新輔助治療僅針對可以接受手術(shù)的病人，主要目標是實現(xiàn)腫瘤降期、降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移［27］。筆者認為，對于BRGBC的病人，理論上仍具備手術(shù)機會，此類病人可考慮行新輔助治療；而對于LAGBC的病人，往往已侵犯主要血管且無法手術(shù)切除，針對該類人群進行系統(tǒng)治療是為根治性手術(shù)創(chuàng)造機會，應(yīng)當屬于轉(zhuǎn)化治療而非新輔助治療。美國Creasy等［28］回顧性分析74例存在局部浸潤或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的膽囊癌病人，在接受以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案后，23例（30%）病人獲得手術(shù)機會，其中10例（14%）實現(xiàn)根治性切除；獲得根治手術(shù)者較非根治手術(shù)者總生存期明顯延長（51個月vs.11個月，P=0.003）。Chaudhari等［29］一項前瞻性研究納入160例被評估為高復(fù)發(fā)風險的LAGBC和BRGBC病人，術(shù)前接受吉西他濱聯(lián)合順鉑或吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑作為新輔助化療方案，總體有效率為52.5%，臨床獲益率達70%；66例（41.2%）病人獲得根治性手術(shù)，總生存期較未手術(shù)病人明顯延長（49個月vs.7個月，P=0.0001）。需要指出的是，由于各研究團隊對LAGBC的定義并不相同，應(yīng)辯證看待這些研究結(jié)果。由以上數(shù)據(jù)可見，盡管轉(zhuǎn)化治療在膽囊癌中有成功應(yīng)用的先例，但總體有效率仍然有限，方案也并不一致，且缺乏轉(zhuǎn)化治療能否成功的預(yù)測模型。因此，外科醫(yī)生應(yīng)在多學科合作基礎(chǔ)上準確評估潛在獲益，嚴格篩選接受轉(zhuǎn)化治療的人群。4??膽囊癌轉(zhuǎn)化治療的外科管理策略對于需要轉(zhuǎn)化治療的病人，目前缺乏統(tǒng)一標準的轉(zhuǎn)化治療策略。筆者所在中心近年來針對局部進展期膽囊癌開展了轉(zhuǎn)化治療的臨床研究，積累了初步的經(jīng)驗。針對筆者中心近年來工作體會，總結(jié)包括以下四方面：（1）以膽道外科為主導(dǎo)的多學科診療模式；（2）個體化、多手段的腫瘤全身治療；（3）基于精準膽道外科評估技術(shù)及個體化的手術(shù)策略；（4）必要的膽道腫瘤病人全周期的管理模式。????以膽囊癌為代表的膽道惡性腫瘤仍缺乏特別高效的轉(zhuǎn)化治療方案，因此轉(zhuǎn)化治療方案的選擇往往基于病人的一般情況、腫瘤標本的高通量測序、免疫組化等結(jié)果，有選擇性進行聯(lián)合或續(xù)貫化療、靶向藥物及免疫治療，盡可能提高抗腫瘤治療的ORR，從而為根治性手術(shù)提供機會。現(xiàn)有的人源腫瘤異種移植模型（patient-derivedtumorxenograft，PDX）和類器官等體外腫瘤模型技術(shù)也為腫瘤轉(zhuǎn)化治療的藥物篩選提供了新手段和幫助，但總體而言，此類技術(shù)尚處于探索階段，距離臨床實際運用仍有一定距離。????針對綜合治療反應(yīng)較好的腫瘤病人，需要應(yīng)用精準膽道外科技術(shù)和個體化手術(shù)策略來提高手術(shù)的安全性及有效性。（1）采用以三維可視化技術(shù)以及結(jié)合人工智能影像識別技術(shù)在內(nèi)的影像學檢查進行腫瘤侵犯范圍的精準評估，是再次評估腫瘤能否根治性手術(shù)切除的基礎(chǔ)，尤其是針對初次評估無法行根治手術(shù)的病人轉(zhuǎn)化治療后的療效評估；膽囊癌侵犯周圍結(jié)構(gòu)后，其根治性手術(shù)切除多數(shù)情況下已不能由標準的膽囊癌根治術(shù)（膽囊切除聯(lián)合部分肝切除及區(qū)域淋巴結(jié)清掃）來完成，因此具體手術(shù)范圍應(yīng)由腫瘤侵犯的相關(guān)臟器或結(jié)構(gòu)所決定，必要時聯(lián)合半肝甚至胰十二指腸切除術(shù)也并無不可。（2）針對每例病人局部侵犯的特點以及局部解剖結(jié)構(gòu)的影響，術(shù)中應(yīng)采取不同的手術(shù)策略從而提高手術(shù)的安全性，如對于因動脈侵犯無法手術(shù)的病人，行根治性切除時應(yīng)采取動脈優(yōu)先入路的手段首先判斷動脈的可切除性；對于門靜脈或腸系膜上靜脈周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人，手術(shù)時應(yīng)沿被侵犯的靜脈局部顯露出靜脈全貌后再向被侵犯的部位進行解剖。（3）對于合并膽道梗阻的進展期膽囊癌病人，膽道引流是其進行進一步治療的基礎(chǔ)，可根據(jù)病人的具體梗阻部位、全身情況以及各中心技術(shù)特點選擇合適的引流方式，一般而言，全身情況較好且梗阻部位位于肝總管及膽總管者可采取內(nèi)鏡下的膽道支架引流，一般選擇塑料支架為宜。而對于梗阻部位較高且全身情況較差者，經(jīng)皮肝膽管穿刺引流（percutaneoustranshepaticcholangialdrainage，PTCD）是簡便有效的治療手段。（4）對于一部分侵犯門靜脈右支或右肝管需進行聯(lián)合至少半肝切除的病人，如術(shù)前評估殘肝體積不足以維持術(shù)后肝功能，可在術(shù)前進行包括門靜脈栓塞（portalveinembolization，PVE）等手段促進保留側(cè)肝臟代償?shù)姆椒ǎ瑥亩档托g(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生率，提高手術(shù)的安全性。????綜上所述，臨床上膽囊癌因為腫瘤局部進展而無法行根治性手術(shù)者或行手術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者不在少數(shù)，實施綜合治療后轉(zhuǎn)化獲得根治性手術(shù)機會，可能是這部分病人長期生存的希望。本文所提出的BRGBC和LAGBC標準，為臨床上提供了一種簡便易行的分類標準，有助于從眾多處于疾病進展狀態(tài)的膽囊癌病人中甄別出部分能從轉(zhuǎn)化治療中潛在獲益的病人，后續(xù)仍需嚴謹設(shè)計的臨床研究反復(fù)驗證、修改、更新。近年來包括化療、靶向以及免疫治療等方面的進步已為探索膽囊癌的轉(zhuǎn)化治療提供了一定治療手段，但仍存在治療靶點欠缺、耐藥問題難以解決等局限。外科醫(yī)生應(yīng)密切關(guān)注膽囊癌綜合治療最新進展，以期為病人帶來最大的生存獲益。2022年05月02日382
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劉軍桂副主任醫(yī)師 火箭軍特色醫(yī)學中心 肝膽外科 膽囊癌惡性程度高，臨床診斷與治療也相對復(fù)雜。針對T2期及部分T3期膽囊癌需要進行相對標準規(guī)范的肝S4b+5切除術(shù)。但很多醫(yī)生通常是在膽囊床旁進行一個較大的楔形切除，并非真正的S4b+5切除。因此，規(guī)范完成S4b+5切除術(shù)，需要解剖與手術(shù)操作方面更加深刻的認識，這樣才是保證術(shù)后遠期生存的重要手段，使患者最大獲益。我們科室統(tǒng)計自2014年5月至2019年12月完成的98例膽囊癌行S4b+5切除患者，術(shù)后恢復(fù)順利，無出血，無腸瘺，無肝功能衰竭。所以膽囊癌規(guī)范化手術(shù)是保證術(shù)后遠期生存的重要手段。2022年04月24日498
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錢祝銀主任醫(yī)師 六合區(qū)人民醫(yī)院 普外科 啊？ 這個問題是咨詢的是這個叫膽囊癌根治術(shù)后有什么好的治療方案？ 這個膽膽囊癌，其實我們膽胰肝肝膽胰，我們胰腺，肝臟在上面，底下是胰腺，中間是膽囊，這個肝臟和膽膽胰腺是兩大消化腺，膽囊是我們儲儲存膽汁的地方，這個膽囊癌發(fā)生以后，這個我不太清楚，你。 他也病理分期是怎樣，因為不同分期是治療方法是不一樣的，比如說100塊錢的早期膽囊癌，那切除以后就就解決問題了。 啊，另外比如有肝臟有轉(zhuǎn)移，或者遠處有轉(zhuǎn)移，這個等等，我希望這個胰腺膽囊癌手術(shù)根治手術(shù)以后要根據(jù)這個。 膽囊癌的病理分期去做一些治療，我因為這個剛才講胰腺癌是癌癥治亡，其實膽囊癌也是另外一個王啊，另外一個王，因此對他的治療也十分棘手，尤其是綜合治療，綜合治療很棘手，這個我個人的這個體驗和我們根據(jù)各種指南，我想覺得這個，呃，膽囊癌根治手術(shù)以后，如果要更有目的點的，這個更有目的，更有效的做一些這個術(shù)后的綜合治療，可以做一個基因檢測，哎，看看能不能進行一些精準的化療和。 免疫靶向治療等等，好吧，這樣可能會更好一些，但總的來說。 如果是。 比較晚的一些膽囊癌，它的治療效果還是比較令人失望的，好吧，我就回答到此2022年04月20日303
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朱小東副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 （更新歷史：2023-07-02第一次更新，2024-04-18第二次更新）肝內(nèi)膽管癌、肝門膽管癌、遠端膽管癌和膽囊癌都屬于膽道系統(tǒng)腫瘤。因為惡性程度較高，晚期或不可切除膽道系統(tǒng)腫瘤的治療一直非常棘手。隨著KEYNOTE-966和TOPAZ-1研究結(jié)果的公布，證實了在吉西他濱+順鉑聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上，增加免疫治療，包括PD-1抗體（帕博利珠單抗，商品名：可瑞達）和PD-L1抗體（度伐利尤單抗，商品名：英飛凡），可以進一步增加療效。那現(xiàn)在，晚期或者不能手術(shù)切除的膽道系統(tǒng)腫瘤（膽道癌）的患者該如何選擇呢？目前標準一線治療選擇應(yīng)該是“吉西他濱+順帕博利珠單抗或度伐利尤單抗”聯(lián)合治療。因為順鉑有腎毒性方面的擔憂，可以將順鉑更換為奧沙利鉑，療效相似。如果無法承受度伐利尤單抗或帕博利珠單抗的治療費用，患者也可以考慮將它更換成其他PD-1抗體，從機理上講，療效應(yīng)該不會受很大影響。因此，目前一線治療推薦是“吉西他濱+奧沙利鉑（GEMOX方案）+PD-1抗體免疫治療”?；熉犉饋砗芸膳?，但其實GEMOX化療方案的副作用還是比較溫和的，大多數(shù)患者都可以承受這樣的化療，而PD-1抗體免疫治療的副作用也相對少見，因此大部分患者都可以承受這種化療聯(lián)合免疫治療的方案。部分膽管癌患者就診時一般情況已經(jīng)比較差，或者患者比較高齡，患者家屬擔心身體承受不了化療，也可以使用一些“去化療”的方案。例如我們中心的一項研究顯示，使用小分子的靶向藥物侖伐替尼聯(lián)合PD-1抗體治療，也可以獲得不錯的抗腫瘤效果，因此如果擔心化療副作用的話，也可以選擇侖伐替尼+PD-1抗體治療。如果患者的體力情況足夠好，也可以嘗試“GEMOX化療+侖伐替尼+PD-1抗體免疫治療”這樣高強度的“靶免化”方案。我們中心的初步研究表明，該方案治可以使80%的患者獲得良好的腫瘤縮小，是目前最強效的抗腫瘤方案，現(xiàn)在期待一個大型的隨機對照研究來證實這個方案的療效和安全性。但侖伐替尼和PD-1抗體治療膽道腫瘤目前還沒有進入醫(yī)保，患者需要自費購買。如果一線治療效果不好，可以考慮做基因檢測或者分別檢測幾個有意義的靶點，對于膽道腫瘤而言，目前有意義的靶點分別是：微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯配修復(fù)基因缺陷，可以單獨使用PD-1/PD-L1抗體；FGFR2融合或重排，可以使用培米替尼（pemigatinib），這個藥物在國內(nèi)已經(jīng)上市，但用藥費用比較貴，國內(nèi)應(yīng)該也可以找到同類藥物的臨床試驗；HER2擴增或者高表達：可以使用靶向HER2的藥物，例如曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗，也可以使用泛瘤種的吡咯替尼等藥物；IDH1突變，可以使用艾伏尼布（ivosidenib），這個藥物已經(jīng)在國內(nèi)上市，但用藥費用比較貴。其他靶點，例如BRAF-V600E突變，也有一些小型研究顯示達那非尼聯(lián)合曲美替尼也可以獲得不錯的療效。如果沒有可以干預(yù)的針對性靶點，只能試用一些泛靶點的藥物，例如侖伐替尼、安羅替尼、阿帕替尼等藥物了。2022年02月26日2244
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王從俊主任醫(yī)師 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院（東院） 膽胰外科 膽囊是位于我們右上腹肝臟下方的一個梨形器官，成人膽囊長約7-10厘米，寬不超過3厘米。然而，就是這樣一個小小的器官，卻可能發(fā)生一種惡性程度比胰腺癌還要高的腫瘤，那就是膽囊癌。 膽囊癌起源于膽囊黏膜上皮細胞，是一種惡性程度極高的消化道腫瘤，發(fā)病率在消化道腫瘤中排第6位。近年來，我國膽囊癌的發(fā)病率和病死率逐漸呈上升趨勢，每年新發(fā)病例數(shù)超過5萬，死亡病例也多達4萬。然而，膽囊癌患者早期通常缺乏特異性癥狀，早期診斷困難，70%～80%的病人發(fā)現(xiàn)時已為晚期，放化療等綜合治療效果不佳，種種原因使得膽囊癌5年生存率僅5%～15%，預(yù)后極差。因此，發(fā)現(xiàn)具有罹患膽囊癌高危因素的患者并對其實施規(guī)范化的篩查有助于早期發(fā)現(xiàn)膽囊癌患者，使其能夠獲得根治性手術(shù)機會，從而大幅度提高膽囊癌患者的預(yù)后，提高臨床診治水平。 目前，普遍認為膽囊結(jié)石、膽囊慢性炎癥、膽囊息肉、胰膽管匯合異常、膽道系統(tǒng)感染、肥胖癥和糖尿病、遺傳因素等是膽囊癌發(fā)病高危因素。因此，針對具有以上高危因素的患者，應(yīng)加強對膽囊癌的篩查，提高早期診斷率。然而，目前病理學證據(jù)仍是診斷膽囊癌的金標準，缺乏有效的早期篩查手段。 腫瘤標志物已廣泛應(yīng)用于腫瘤的早期診斷，但現(xiàn)在依舊未開發(fā)出可靠的腫瘤標志物能夠用于膽囊癌的早期準確診斷。癌胚抗原和CA19-9在進展期膽囊癌中?？梢娚撸涮禺愋暂^差。也有其他腫瘤標志物如CA125、CA242等用于膽囊癌早期診斷的研究，但取得的結(jié)果差異較大。 在新型靶標分子方面，目前miRNA-20a、miRNA-27a、miRNA-181a以及miRNA-570等被認為與膽囊癌的發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系;長鏈非編碼RNA PAGBC、GCASPC等在相關(guān)研究中表現(xiàn)出能夠調(diào)控膽囊癌的增殖轉(zhuǎn)移能力，也是潛在的膽囊癌相關(guān)分子靶標;也有研究觀察到TP53、KRAS、ERBB3等基因在膽囊癌中存在高頻突變，但相關(guān)研究仍停留于實驗室階段，尚未有效轉(zhuǎn)化至臨床應(yīng)用。 在影像學檢查方面，膽囊癌診斷的主要手段有超聲與超聲內(nèi)鏡、CT、MRI等。 超聲檢查作為一種簡便的無創(chuàng)檢查手段，能夠發(fā)現(xiàn)息肉樣的以及侵入鄰近結(jié)構(gòu)的膽囊占位，也能經(jīng)常發(fā)現(xiàn)合并有膽囊壁細小鈣化以及磁化膽囊的惡性腫瘤。不連續(xù)、不規(guī)則的黏膜、漿膜壁增厚（＞6 mm）及增強的血管分布提示著潛在的惡性可能。經(jīng)腹高分辨率超聲能夠區(qū)分良性膽囊腺肌癥和膽囊癌。超聲內(nèi)鏡可以通過細針抽吸獲得膽囊癌活檢，完成細胞學診斷，具有良好的敏感性及特異性，能夠為膽囊癌提供可靠的分期依據(jù)。 多排螺旋CT（MSCT）檢查準確率為83％～93.3％，動態(tài)增強掃描可顯示腫塊或膽囊壁的強化，可顯示膽囊壁的侵犯程度、毗鄰臟器受累情況及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。 磁共振成像（MRI）檢查準確率為84.9％～90.4％，必要時可聯(lián)合血管成像及磁共振胰膽管成像檢查，可檢查腫瘤大小、肝臟侵犯程度、是否合并膽管擴張、血管侵犯、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移等。 PET/CT作為一種無創(chuàng)檢查手段，不僅能夠顯示腫瘤病變的形態(tài)、位置、大小等參數(shù)，同時能夠明確腫瘤的代謝、血流等信息，有助于其早期診斷。PET/CT可作為常規(guī)檢查方法的補充手段，但目前受制于高昂費用，未來可能成為相對更為精確的膽囊癌診斷手段。 那么，膽囊癌如何治療？ 手術(shù)是膽囊癌的主要治療方法，手術(shù)方法的選擇是依據(jù)腫瘤臨床分期決定的，根治性的外科手術(shù)治療目前仍是能夠治愈膽囊癌的唯一有效方法，其目的是實現(xiàn)R0切除，但僅有大約20%的膽囊癌患者具有獲得根治性手術(shù)的機會。 其他輔助治療如化療、放療等可延長部分患者生存期或改善癥狀，對于中晚期患者，推薦采用基于氟尿嘧啶或吉西他濱的化療方案；對于腫瘤無法切除的局部晚期患者或遠處轉(zhuǎn)移患者，放療可延緩腫瘤細胞的局部侵犯，姑息性化療或放療可能會并緩解疼痛、延長部分患者的生存時間。 此外，靶向治療是近年來臨床研究的重要領(lǐng)域。靶向治療已在多種腫瘤治療中得到了廣泛應(yīng)用，在放、化療等輔助治療的基礎(chǔ)上成功提高了腫瘤患者的預(yù)后，近期也有個別靶向治療在膽道腫瘤中應(yīng)用的報道。然而，現(xiàn)有靶向藥物對膽囊癌的總體治療效果十分有限，許多藥物仍處于臨床試驗階段。 專家介紹 王從俊，主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，博士后，副教授，留美訪問學者，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院膽胰外科主任醫(yī)師。1995年畢業(yè)于同濟醫(yī)科大學，2006年獲得博士學位，2006年在上海交通大學器官移植中心博士后，晉升副主任醫(yī)師,2010年晉升副教授，碩士研究生導(dǎo)師，擔任上海市普外科學會青年委員，美國胰腺病學會會員，國際胰腺病學會會員，中國研究型學會胰腺病青年委員。上海中西醫(yī)結(jié)合胰腺病委員會委員，上海市中西醫(yī)結(jié)合膽胰學組秘書長兼委員，《世界華人消化雜志》編委，《臨床外科雜志》編委，中華實驗外科雜志通訊編委等10雜志編委和審稿專家，國家自然科學基金評審專家，上海市自然科學基金評審專家，2014.2-2015.6美國密歇根大學癌癥中心，胰腺癌中心訪問學者，師從美國外科學會主席，美國胰腺病學會主席Simeone教授，從事大量的臨床、手術(shù)及基礎(chǔ)研究。主持國家自然科學基金面上項目3項，主持完成省市科技攻關(guān)重點項目5項，發(fā)表SCI文章20篇，國內(nèi)權(quán)威雜志40余篇，核心期刊20余篇。 擅長：復(fù)雜胰腺、膽道、肝臟外科疾病的診治。腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)，腹腔鏡肝切除，腹腔鏡胰體尾切除術(shù)。2021年11月08日1926
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