惡性肥大細胞增多癥

作者導語系統(tǒng)性肥大細胞增多癥（SystemicMastocytosis）是個讓人頭疼的罕見病，名字聽起來復雜，但說白了，就是身體里的肥大細胞“鬧脾氣”，到處搗亂。它可能只是皮膚上長點小紅疙瘩，也可能嚴重到骨髓、腸胃都“中招”，甚至威脅生命。丹麥一項覆蓋全國的最新研究給了我們一組硬核數(shù)據(jù)：這病在成人中的發(fā)病率比以前想的更高，而且還在悄悄上升！更重要的是，研究還提供了一種叫TKI（酪氨酸激酶抑制劑）的藥物可能是患者的“救命稻草”。今天，我們就來聊聊為啥積極用TKI干預這么重要，數(shù)據(jù)怎么說，科學咋證明，順便看看這對患者意味著啥。準備好了嗎？咱們一起“拆解”這個疾病的秘密！?肥大細胞增多癥的“真面目”：從皮膚到全身的挑戰(zhàn)肥大細胞增多癥是一組由肥大細胞異常增生和積聚引發(fā)的罕見疾病，可分為皮膚肥大細胞增多癥（CM）和系統(tǒng)性肥大細胞增多癥（SM）兩大類。CM多見于兒童，癥狀通常局限于皮膚，成年后可能自行消退；而SM則更復雜，涉及骨髓、胃腸道等多個器官，成人患者居多，且往往是慢性病程1。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的診斷標準，SM的確診需要滿足一個主要標準（骨髓或其他器官中發(fā)現(xiàn)≥15個肥大細胞的聚集）或一個主要標準加一個次要標準（如KIT基因D816V突變或肥大細胞表達CD25/CD2/CD30）2。丹麥全國注冊研究提供了迄今為止最全面的流行病學數(shù)據(jù)3，揭示了SM的“隱藏規(guī)?！薄Ｑ芯考{入了1997年至2021年間確診的1594名成年患者，截至2022年1月1日，成人肥大細胞增多癥的患病率為27.43/10萬（95%CI:25.95-28.96），遠高于此前報道的10-23/10萬。更令人關注的是，1997-2021年間平均年發(fā)病率為1.21/10萬（圖1），且自2002年以來呈上升趨勢，尤其在惰性系統(tǒng)性肥大細胞增多癥（ISM）患者中增長明顯。這提示，隨著診斷技術的進步和疾病認知的提高，越來越多的患者被識別出來。SM的疾病負擔不容小覷。研究顯示，48.9%的患者被分類為皮膚肥大細胞增多癥（MIS），30.6%為ISM，12.2%為進展期系統(tǒng)性肥大細胞增多癥（AdvSM，包括侵襲性SM（ASM）、伴相關血液腫瘤的SM（SM-AHN）和肥大細胞白血?。∕CL））。AdvSM患者通常年齡更大（中位數(shù)66歲），男性占比更高（54.6%），且伴隨更高的疾病進展風險和死亡率。例如，MCL患者的10年生存率僅為0%，SM-AHN為29.8%（圖2）?。這些數(shù)據(jù)清晰地勾勒出SM的異質(zhì)性：從相對“溫和”的ISM到致命的MCL，患者面臨的疾病負荷天差地別。KIT突變：SM的“幕后推手”與TKI的靶點SM的病理核心在于肥大細胞的異?；罨?，而KIT基因突變，尤其是D816V突變，是罪魁禍首。KIT基因編碼的酪氨酸激酶受體在肥大細胞的增殖和存活中起關鍵作用。丹麥研究顯示，95.8%的ISM患者和84.0%的AdvSM患者存在KIT突變3。這一突變導致肥大細胞持續(xù)活化，引發(fā)異常增生和組織浸潤，成為SM產(chǎn)生癥狀和疾病進展的“發(fā)動機”。TKI作為靶向KIT突變的藥物，為SM治療帶來了革命性變化。TKI通過抑制KIT受體的酪氨酸激酶活性，阻斷肥大細胞的異常信號傳導，從而減少其增殖和積聚[5]。目前，F(xiàn)DA批準用于SM的TKI包括米哚妥林和阿伐替尼，前者適用于AdvSM，后者特別針對攜帶KITD816V突變的患者。阿伐替尼PATHFINDER試驗中顯示出顯著療效，治療AdvSM的總體緩解率（ORR）達73%，顯著降低肥大細胞負荷，患者的生活質(zhì)量得到明顯提高，且安全性良好。阿伐替尼在PIONEER試驗中對ISM患者同樣有效，顯著降低肥大細胞負擔和癥狀評分5。拓展閱讀：阿伐替尼作為一種針對KITD816V突變的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），憑借其高度選擇性和強效性，能有效抑制突變型KIT受體的信號傳導，成為AdvSM治療的重要藥物。EXPLORER研究探索了阿伐替尼在AdvSM中的療效。在EXPLORER試驗中，阿伐替尼治療AdvSM的總體反應率達到75%，完全緩解率為36%，2年中位無進展生存期達63%。II期PATHFINDER研究進一步驗證了阿伐替尼的療效。一項匯總分析比較了在EXPLORER和PATHFINDER試驗中接受阿伐替尼治療的AdvSM患者與在現(xiàn)實世界臨床實踐中接受米哚妥林或克拉屈濱治療的患者的總體生存期（OS）。研究結(jié)果顯示，阿伐替尼總生存期較有米哚妥林和克拉屈濱顯著改善（風險比[HR][95%置信區(qū)間]：0.59[0.36，0.97]；P<0.001）。綜合以上臨床研究結(jié)果，阿伐替尼在AdvSM治療中展現(xiàn)出卓越的療效和良好的安全性，成為該領域治療的突破性進展，給患者帶來了新希望。?全國數(shù)據(jù)揭示的TKI干預必要性丹麥研究為TKI干預的必要性提供了強有力的證據(jù)。首先，AdvSM的高死亡率凸顯了早期干預的緊迫性。MCL患者的中位生存期僅0.3年，SM-AHN為3.1年，而ISM和CM患者的生存與普通人群無顯著差異。這表明，AdvSM是SM譜系中真正的“殺手”，需要更積極的治療策略。TKI通過靶向KIT突變，能有效控制疾病進展，延長生存期。其次，ISM患者的高患病率和潛在進展風險同樣需要關注。丹麥數(shù)據(jù)顯示，ISM占SM病例的30.6%，患病率為9.36/10萬，且發(fā)病率逐年上升。盡管ISM通常預后良好，但3.6%的非AdvSM患者在7年左右進展為AdvSM3。這些進展患者在確診時年齡更大（ISM：56歲），類胰蛋白酶水平更高（ISM：49ng/mlvs.未進展者22ng/ml），提示高危特征。TKI在ISM中的應用（如阿伐替尼）已被證明可顯著緩解癥狀，降低肥大細胞負荷，預防疾病進展4-5。最后，診斷延遲和漏診問題進一步強調(diào)了TKI干預的必要性。丹麥研究指出，由于SM的罕見性和癥狀多樣性，診斷常被忽視或延遲。研究也表明，SM患者從癥狀出現(xiàn)到確診的平均時間可長達數(shù)年。TKI的早期使用不僅能控制癥狀，還可能阻止疾病向更嚴重亞型演變，尤其對高?；颊?。?TKI干預的現(xiàn)實挑戰(zhàn)與優(yōu)化策略盡管TKI顯示出巨大潛力，其應用仍面臨挑戰(zhàn)。首先，TKI的高成本限制了可及性，尤其在資源有限的地區(qū)。其次，TKI的副作用（如胃腸道反應）可能影響患者依從性。丹麥研究未直接提供TKI使用的具體數(shù)據(jù)，但其高比例的KIT突變患者（>80%）提示TKI的潛在適用人群廣泛。為優(yōu)化TKI干預，需采取多維度策略。一個是通過基因檢測（如KITD816V突變）實現(xiàn)精準分層，識別適合用TKI的高危患者。第二是加強多學科協(xié)作（如血液科、皮膚科、變態(tài)反應科），縮短診斷時間，確保患者盡早接受TKI治療。三是開發(fā)新型TKI，以提高療效并降低副作用。此外，患者教育和長期隨訪也至關重要，以提高治療依從性和監(jiān)測疾病進展。?TKI的經(jīng)濟與社會效益分析從公共衛(wèi)生視角看，TKI的積極干預不僅改善患者預后，還可能帶來經(jīng)濟和社會效益。AdvSM的高死亡率和高醫(yī)療資源消耗（如頻繁住院、支持治療）使疾病負擔沉重。TKI通過延長生存期、減少并發(fā)癥，可降低長期醫(yī)療成本。針對TKI的成本-效果分析顯示，其在AdvSM中的增量成本效果比在可接受范圍內(nèi)。丹麥研究顯示，SM患者中81.2%存活至2021年底，提示大多數(shù)患者可長期存活并維持生活質(zhì)量。TKI的應用進一步增強了這一趨勢，尤其對ISM患者，早期干預可預防進展，減少對醫(yī)療系統(tǒng)的依賴。社會層面，TKI幫助患者重返工作和社交，減輕家庭負擔，提升整體福祉。?觀點評述肥大細胞增多癥這個“怪病”可不簡單，丹麥的全國數(shù)據(jù)給我們敲了個警鐘：這病比想象中更常見，尤其是那些可能惡化的進展期類型，簡直是埋在身體里的“定時炸彈”！幸好，TKI就像個超級英雄，專門對付SM的“幕后黑手”——KIT突變。數(shù)據(jù)告訴我們，AdvSM患者如果不及時干預，生存期短得讓人揪心；而ISM患者雖然看著“溫和”，但也有“變臉”的風險。TKI不僅能救命，還能讓患者活得更舒坦，少受病痛折磨。當然，TKI也不是萬能的，價格昂貴、也有一定副作用。但想想看，早點用上它，可能就少跑幾次醫(yī)院，少花點冤枉錢，還能多陪家人幾年，這買賣劃算吧？未來，咱們得把診斷搞得更精準、藥價壓得更低，讓每個患者都能用上這把“利劍”。總的來說，TKI給SM患者點亮了希望，咱們得抓緊這機會，把肥大細胞增多癥的“緊箍咒”徹底解開！?參考文獻1.?MetcalfeDD.Mastcellsandmastocytosis.Blood.2008;112(4):946-956.2.?Khouryetal.?Leukemia(2022)36:1703–1719.3.?J?rgensenMP?etal.EurJEpidemiol.2025Jan;40(1):43-53.?4.?JasonGotlibetal.NatMed.2021Dec;27(12):2192-2199.5.?NEJMEvid.2023Jun;2(6):EVIDoa2200339.?

有條件的患者可自行前往網(wǎng)站：http://www.mastokids.org 進行瀏覽，這里挑選了部分網(wǎng)站內(nèi)容大致翻譯出來以備需要的患者家屬閱讀，了解相關知識及隨訪治療建議。兒童肥大細胞增生癥的一些基本知識肥大細胞增生癥是一種罕見的疾病，確切病因未知（通常與KIT突變激活有關）。此病患兒存在肥大細胞的異常增殖，這種增殖可以發(fā)生在皮膚上或幾乎任何身體其它組織中。肥大細胞本身幾乎存在于全身所有組織中，其在胃腸道、皮膚和呼吸道內(nèi)濃度最高。肥大細胞本身具有多種功能，如參與組織修復和生長，控制區(qū)域內(nèi)血液，抗感染，參與免疫。肥大細胞的胞質(zhì)內(nèi)含有化學物質(zhì)顆粒，當這些顆粒被釋放時（肥大細胞脫顆粒）可以引起免疫反應。比如這些化學物質(zhì)的成分之一——組胺， 可以引起過敏癥狀。其它可以引起的癥狀包括頭疼、胃腸痛、骨痛。肥大細胞增生癥有好幾種類型（后文介紹），但不管哪一類型都沒有傳染性！疾病可以表現(xiàn)的很輕的癥狀，也可以出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。當肥大細胞脫顆粒時出現(xiàn)癥狀，而誘導肥大細胞脫顆粒的原因包括：溫度變化、皮膚摩擦、情緒應激（最常見的三種原因），及某些食物、藥物、染料、防腐劑、蟲咬。癥狀包括：蕁麻疹、水皰、瘙癢、潮紅、胃腸癥狀、情緒改變、過敏性休克。患有此病的患兒可以按需或每日口服抗阻胺藥物治療。根據(jù)2016年最新發(fā)表的多國專家國際協(xié)作組最新定義和分類，涉及兒童部分的肥大細胞增生癥分類如下（Cutaneous manifestations in patients with mastocytosis: Consensus report of the European Competence Network on Mastocytosis; the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; and the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2016 Jan;137(1):35-45. doi: 10.1016/j.jaci.2015.08.034. Epub 2015 Oct 21.）：1、斑丘疹型皮膚肥大細胞增生癥（色素性蕁麻疹），里面又可根據(jù)疹型是否單一分兩個亞型。單形性（小斑點型），這種表現(xiàn)的色素性蕁麻疹常見于成人肥大細胞增多癥，兒童出現(xiàn)這種形態(tài)的表現(xiàn)，提示損害可能要持續(xù)至成年期。多形性（各種大小斑點型），此型通常青春期前自行緩解。2、彌漫性皮膚肥大細胞增生癥。3、皮膚肥大細胞瘤。治療1、 識別和避免誘發(fā)刺激因素需認識到，某些可以誘發(fā)其他人反應的因素可能并不一定會誘發(fā)您孩子的反應。所以建議進行生活日記記錄幫助識別。誘發(fā)因素可能包括食物的特定成分、環(huán)境因素、摩擦和情緒因素（常見的誘因表下文介紹）。2、 口服抗阻胺藥如西替利嗪、氯雷他定、苯海拉明、馬來酸氯苯那敏等H1受體抗組胺藥，可以改善瘙癢、潮紅，緩解胃腸相關癥狀。雷尼替丁、法莫替丁等H2受體抗組胺藥可以緩解肥大細胞增生癥相關的胃腸相關癥狀。3、 口服肥大細胞膜穩(wěn)定劑這類藥物可以穩(wěn)定肥大細胞膜或阻止其脫顆粒，可用于治療胃腸不適及頭痛、潮紅、瘙癢、蕁麻疹，可吸入治療肺部相關癥狀，如頻繁咳嗽。口服藥物如酮替芬，另外還有吸入用藥、噴鼻劑、滴眼液等。4、 腎上腺素緊急情況下治療過敏性休克。5、 糖皮質(zhì)激素用于治療消化吸收不良、腹水、嚴重的皮膚癥狀。6、 其它包括手術切除孤立性肥大細胞瘤、PUVA治療等。肥大細胞脫顆粒的常見誘因既往層有過反應的任何因素毒液：蛇、昆蟲（蜂類、火蟻）腸道蠕蟲、接觸水母、攝入龍蝦或小龍蝦右旋糖苷/葡萄聚糖48/80復合物含碘的照影劑非甾體類抗炎藥（NSAIDs）：包括阿司匹林、布洛芬等東莨菪堿：術前操作和一些滴眼液罌粟堿：一些心臟用藥中含有雙嘧達莫硫胺素（維生素B1）咪噻吩：外科手術中使用的抗凝劑麻醉藥：可待因、嗎啡、哌替啶和所有衍生物神經(jīng)肌肉阻滯劑：D-筒箭毒堿、十烷雙銨、加拉明、氯二甲箭毒、巴夫龍擬交感神經(jīng)藥：異丙腎上腺素，安非他明，麻黃堿，去氧腎上腺素極端溫度：冷、熱溫度突然變化：進入熱的汽車、跳入冷水等鍛煉和運動摩擦酒精：包括通關食物或藥物攝取的或局部接觸的（如洗手液）多粘菌素B右美沙芬：某些止咳藥含兩性霉素B：抗真菌藥物奎寧局部麻醉藥物：利多卡因、丁卡因、普魯卡因、對羥基苯甲酸甲酯防腐劑熱食辛辣食物防腐劑和添加劑，例如酒精、味精、苯甲酸鈉、人造色素情緒緊張和焦慮睡眠不足疼痛一些細菌和病毒感染，包括上呼吸道和泌尿道感染，支氣管炎，肺炎等疫苗接種-*請注意，不勸阻患兒的常規(guī)疫苗接種，建議在接種疫苗之前和/或之后與您的醫(yī)療保健醫(yī)生討論抗組胺藥治療的有效性。（編者注：疫苗接種的具體問題將在下一篇相關科普中討論，大致結(jié)論為有小部分兒童會在接種后有反應，總體安全性佳，有條件的家長也可以先自行閱讀以下文獻：Zanoni G, Zanotti R, Schena D, et al. Vaccination management in children and adults with mastocytosis. Clin Exp Allergy. 2017 Apr;47(4):593-596. doi: 10.1111/cea.12882.Parente R , Pucino V , Magliacane D, et al. Evaluation of vaccination safety in children with mastocytosis. Pediatr Allergy Immunol. 2017 Feb;28(1):93-95. doi: 10.1111/pai.12647.Renke J , Lange M . Routine Vaccinations in Diffuse Cutaneous Mastocytosis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016 Jan-Feb;4(1):190. doi: 10.1016/j.jaip.2015.10.013）