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張付峰主治醫(yī)師 張付峰 唐北沙 嚴(yán)新翔腓骨肌萎縮癥是人類最常見的周圍神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病，以足內(nèi)側(cè)肌和腓骨肌萎縮、弛緩性肌無力、弓形足、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢及輕微感覺障礙為特征。本病目前尚無特效的治療，但通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)下列支持、對(duì)癥療法可對(duì)疾病的進(jìn)展有一定的防治作用。1.藥物治療：包括維生素類如Vit B1、B12、C等，神經(jīng)肌肉營養(yǎng)藥如ATP、輔酶A、輔酶Q、胞二磷膽堿、肌生注射液等，其他藥物如地巴唑、加蘭他敏等。2.理療：如超短波、電興奮治療、針灸、按摩等。3.對(duì)于垂足，可采用穿高跟鞋、長筒靴或矯形鞋等，對(duì)于嚴(yán)重的可予以手術(shù)松解或肌腱移植。4.新藥開發(fā)：如最新研究發(fā)現(xiàn)黃體酮、甾體類藥物可能對(duì)CMT1A型患者有一定的治療作用，故一旦患者確診腓骨肌萎縮癥，行下一步的基因診斷分型對(duì)治療至關(guān)重要。2011年01月27日
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姚曉黎主任醫(yī)師 中山一院 神經(jīng)科 【概述】腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth disease， CMT）是一組最常見遺傳性周圍神經(jīng)病，具有高度臨床變異性和遺傳異質(zhì)性。遺傳方式可有常染色體顯性和隱性遺傳以及X連鎖遺傳。發(fā)病率為1/2500。其主要臨床表現(xiàn)為腓骨肌萎縮、弛緩性肌無力、弓形足和輕度感覺障礙。由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和感覺神經(jīng)元均受累，也被歸在遺傳性運(yùn)動(dòng)和感覺性神經(jīng)病。根據(jù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）分為兩大組，CMT1型（脫髓鞘，NCV＜38cm/s）和 CMT2型(神經(jīng)元，NCV正常或接近正常)。CMT1型根據(jù)基因突變類型分為6個(gè)亞型，以CMT1A型最常見；目前已知CMT2型分為15種亞型，有些尚未克隆致病基因，其中CMT2A2 為最常見亞型，而其它亞型均少見?！驹\斷步驟】 （一） 病史采集要點(diǎn)1．起病情況 慢性起病，緩慢進(jìn)行加重。CMT1型最常見，為經(jīng)典的腓骨肌萎縮癥。多在兒童期或青春期發(fā)病，男女患者比例為2-5：1。CMT2型發(fā)病年齡比CMT1型較遲，多在10-25歲起病，也有遲至70歲才發(fā)病。2．主要臨床表現(xiàn) CMT1型主要臨床表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端肌肉無力和萎縮（由于周圍神經(jīng)對(duì)稱性進(jìn)行性變性所致），從足和下肢開始，出現(xiàn)馬蹄內(nèi)翻足和爪形足畸形。行走困難主要由于感覺性共濟(jì)失調(diào)或肌無力引起。數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)手部和前臂肌肉無力和萎縮，伴或不伴感覺缺失。部分患者伴有脊柱側(cè)彎、垂足，呈跨閾步態(tài)。甚至有些患者僅有弓形足或神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，不出現(xiàn)肌肉無力和萎縮（可能與基因突變有關(guān)）。CMT2型癥狀及出現(xiàn)部位與CMT1型相似，程度較輕。3．常有家族史（二）體格檢查要點(diǎn)1．一般情況 患者消瘦，脊柱側(cè)彎、垂足和弓形足等。2．神經(jīng)系統(tǒng)檢查 小腿和大腿下1/3肌肉萎縮，形似“鶴腿”或倒立的香檳酒瓶狀。手肌萎縮變成爪形手，可波及前臂肌，受累肢體腱反射減低或消失。深淺感覺減退呈手套、襪套樣分布，伴自主神經(jīng)功能障礙和營養(yǎng)障礙，約50%病例可觸及神經(jīng)變粗，腦神經(jīng)通常不受累。（三）門診資料分析1．心酶檢查 CK、LDH沒有明顯改變。2．肌電圖 CMT1型NCV減慢為38cm/s以下（正常為50cm/s），CMT2型NCV正?；蚪咏?。3．從病史和體格檢查可見患者以四肢遠(yuǎn)端肌肉萎縮為主，臨床上考慮神經(jīng)源性肌萎縮。并且伴有感覺改變，符合周圍神經(jīng)損害。若為肌源性，一般以四肢近端無力和萎縮為主。心酶和肌電圖結(jié)果也支持。（四）繼續(xù)檢查項(xiàng)目1．腦脊液 通常為正常，少數(shù)腦脊液蛋白輕度升高。2．肌肉活檢 可見神經(jīng)源性肌萎縮。3．神經(jīng)活檢 CMT1型顯示周圍神經(jīng)脫髓鞘和Schwann細(xì)胞增生形成“洋蔥頭”樣結(jié)構(gòu)。CMT2型神經(jīng)活檢主要為軸突變性。神經(jīng)活檢可排除其他遺傳性疾病，以及淋巴細(xì)胞浸潤和血管炎性自身免疫性神經(jīng)病。4．基因檢測 可為各亞型確診提供依據(jù)。（1）CMT1型為常染色體顯性遺傳，根據(jù)基因突變類型分為6個(gè)亞型，各型基因改變?nèi)缦?。?CMT1A型約占CMT1 70-80%，為17號(hào)染色體短臂（17p11.2-12）1.5Mb長片斷（其中包含PMP22基因）重復(fù)或PMP22基因點(diǎn)突變。。PMP22 基因編碼周圍神經(jīng)髓鞘蛋白22。② CMT1B約占CMT1 5-10%，與MPZ 基因突變有關(guān)，MPZ 定位于1q22，編碼周圍神經(jīng)髓磷脂的主要結(jié)構(gòu)蛋白——髓鞘蛋白。目前伴有MPZ 基因突變的患者分屬于以下兩個(gè)主要類型：幼年發(fā)病型和成年發(fā)病型。幼年發(fā)病組的病理學(xué)改變以髓鞘功能障礙為主，歸類于CMT1B；而晚期發(fā)病組以軸索功能障礙為主，歸類為CMT2I/2J。③ CMT1C 占CMT1 的1%-2%，與位于16p13.1-p12.3的LITAF（SIMPLE）基因突變有關(guān)，其編碼脂多糖介導(dǎo)腫瘤壞死因子-α。④ CMT1D 在CMT1 中不到2%，與EGR2 基因突變有關(guān)。EGR2 定位于10q21.1-q22.1，編碼參與構(gòu)成信號(hào)通道的早期生長應(yīng)答蛋白2。⑤ CMT1E 在CMT1 中不到5%，基因定位于17p11.2，與PMP22 基因點(diǎn)突變有關(guān)。耳聾和壓迫性麻痹是該型的特征性癥狀。⑥ CMT2E/1F 在CMT1 中不到5%，與NEFL 基因突變有關(guān)。該基因定位于8p21，編碼神經(jīng)絲輕鏈蛋白。NEFL 突變的患者導(dǎo)致CMT2E 亞型，因其神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，所以又被確認(rèn)為CMT1F。（2）CMT2型為常染色體顯性和隱性遺傳以及X連鎖遺傳，分為15種亞型，有些尚未克隆致病基因，其基因改變?nèi)缦?。?CMT2A1 在CMT2 中最早研究， 與KIF1B 基因突變有關(guān)。該基因定位于1p36，編碼人類驅(qū)動(dòng)蛋白1B。② CMT2A2 在CMT2 中占20%以上，是目前最常見的CMT2 亞型，與MNF2 基因突變有關(guān)。MNF2 基因定位于1p36.2，編碼人的線粒體融合蛋白2。目前已發(fā)現(xiàn)的MFN2 基因突變有50 多種，某些特異位點(diǎn)突變常伴隨特殊臨床特征， 如視神經(jīng)萎縮，錐體束征，震顫，共濟(jì)失調(diào)等。③ CMT2B基因定位于3q21，與RAB7A 基因突變有關(guān)。RAB7A 基因編碼的人類Ras 相關(guān)蛋白7。④ CMT2D 基因定位于7p15，與編碼甘氨酸t(yī)RNA 合成酶的GARS 基因突變相關(guān)。⑤ CMT2I/2J 基因定位于1q22，與MPZ基因突變有關(guān)。其特點(diǎn)是晚發(fā)性軸突型多神經(jīng)病伴明顯感覺功能障礙、瞳孔異常和聽力喪失。⑥ CMT2F基因定位于7p11.23，與HSP27/HSPB1基因突變有關(guān)，編碼人類小分子熱休克蛋白27（small heat shock proteins，sHSPs），維持細(xì)胞骨架穩(wěn)定和調(diào)節(jié)軸索運(yùn)輸中起重要作用。⑦ CMT2L 基因定位于12q24，與HSP22/HSPB8基因突變有關(guān)，編碼人類小分子熱休克蛋白22，該蛋白主要參與異常蛋白質(zhì)的降解。⑧AR-CMT2A 基因定位于1q21.2，與LMNA基因突變有關(guān)。LMNA 基因編碼人核纖層蛋白A/C （Lamin A/C），該基因編碼區(qū)進(jìn)行不同的剪接可產(chǎn)生兩種核纖層蛋白A和C。⑨ CMT2C基因定位于12q23-q24；CMT2G 基因定位于12q12-q13.3；CMT2H基因定位于8q21.3；AR-CMT2B基因定位于19q13.3；CMT2K 基因定位于8p13-q21.1，可能與GDAP1突變有關(guān)。以上各型遺傳性質(zhì)有待確定。⑩ 兩種和性染色體連鎖相關(guān)的CMT2型(CMT2XA和CMT2XB)已經(jīng)被報(bào)道，但是其致病基因仍未被克隆出?！驹\斷對(duì)策】（一）診斷要點(diǎn)根據(jù)兒童或青春期出現(xiàn)緩慢進(jìn)展的對(duì)稱性雙下肢無力，以及“鶴腿”、垂足、弓形足和脊柱側(cè)彎，腱反射減弱或消失，常伴有感覺障礙，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，神經(jīng)活檢脫髓鞘和Schwann細(xì)胞增生形成“洋蔥頭”樣結(jié)構(gòu)。伴有家族史，基因檢測可證實(shí)。①CMT1型發(fā)病年齡約12歲，運(yùn)動(dòng)NCV顯著減慢，基因檢測提示PMP22基因重復(fù)或PMP22基因點(diǎn)突變。②CMT2型發(fā)病年齡約25歲，運(yùn)動(dòng)NCV正?；蚪咏?。每個(gè)亞型基因檢測顯示突變位于不同染色體的不同位置。（二）鑒別診斷要點(diǎn)注意與一些臨床表現(xiàn)相似的疾病鑒別。1．遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良 也表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端逐漸向上發(fā)展的肌肉無力和萎縮，本病成人起病，肌電圖顯示肌源性損害，運(yùn)動(dòng)NCV正常等可資鑒別。2．遠(yuǎn)端型脊肌萎縮癥 臨床表現(xiàn)與CMT相似，肌束震顫明顯，無感覺改變。肌電圖表現(xiàn)為前角細(xì)胞損害。3．慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病 本病進(jìn)展較快，腦脊液蛋白含量增多，激素治療有效。4．家族性淀粉樣多神經(jīng)病 臨床較難區(qū)分，必須借助神經(jīng)活檢或DNA分析。5．遺傳性共濟(jì)失調(diào)伴肌萎縮 又稱Roussy-Levy綜合征，兒童期起病，緩慢進(jìn)展，表現(xiàn)腓骨肌萎縮、弓形足和脊柱側(cè)彎，四肢腱反射減弱或消失，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。但是，有站立不穩(wěn)，步態(tài)蹣跚，雙手震顫等共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)。（三） 臨床類型根據(jù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）分為兩大組，CMT1型（脫髓鞘，NCV＜38cm/s）和 CMT2型(神經(jīng)元，NCV正?；蚪咏?。目前CMT1型根據(jù)基因定位分為1A、1B、1C、1D、1E、1F六個(gè)亞型，CMT2型分為15個(gè)亞型，可能未來會(huì)有更多分型?！局委煂?duì)策】 （一） 治療原則1．早期診斷，早期治療。2．主要對(duì)癥和支持治療。3．由于病程緩慢，患者可存活數(shù)十年，對(duì)癥治療可提高患者生活質(zhì)量。（二） 治療計(jì)劃1．基礎(chǔ)治療（1）生活上的注意事項(xiàng) 注意休息，勿過度勞累，勿做過重體力勞動(dòng)，以免加重患肢的負(fù)荷而加劇病情。關(guān)節(jié)扭傷時(shí)應(yīng)及時(shí)休息和治療，否則會(huì)引起韌帶松弛和加重關(guān)節(jié)的不穩(wěn)定。注意保暖，寒冷刺激常使癥狀加重。應(yīng)戒酒。 （2）康復(fù)訓(xùn)練 超短波、電興奮治療配合針灸。肌肉和根間的適當(dāng)被動(dòng)鍛煉與按摩，可改善肢體血液循環(huán)，可增強(qiáng)其伸縮能力。對(duì)于垂足，穿高跟鞋、長筒襪或矯正鞋可改善行走，保護(hù)踝關(guān)節(jié)，并能減低踝關(guān)節(jié)損傷的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防跌倒和骨折。（3）手術(shù)治療 對(duì)嚴(yán)重的患者也可采用適當(dāng)?shù)目祻?fù)性手術(shù)治療，如手術(shù)松解或肌腱移植。關(guān)節(jié)畸形、脊柱側(cè)彎可采用外科治療。2．特異治療（1）維生素 可促進(jìn)神經(jīng)纖維再生及功能恢復(fù)有幫助。包括維生素B、E、C等。（2）神經(jīng)營養(yǎng)藥物 ATP、輔酶Q、肌苷、胞二磷膽堿、肌生注射液等。（3）其他 加蘭他敏、他巴唑也可試用?！静〕逃^察及處理】1．觀察肌力改變情況，包括四肢近端和遠(yuǎn)端肌力的變化，鼓勵(lì)患者堅(jiān)持鍛煉。2．測量四肢周徑，觀察肌萎縮情況，鼓勵(lì)患者進(jìn)行按摩、康復(fù)鍛煉等。3．畸形程度和感覺障礙情況?？稍囉酶纳蒲貉h(huán)藥物?！绢A(yù)防】 首先明確基因診斷，確定先證者基因型，然后用胎兒絨毛、羊水或臍帶學(xué)分析胎兒基因型，根據(jù)產(chǎn)前診斷可終止妊娠，阻止患兒出生。【預(yù)后評(píng)估】預(yù)后一般良好，病程進(jìn)展緩慢，大多數(shù)患者發(fā)病仍可存活數(shù)十年，對(duì)癥處理可提高患者生活質(zhì)量。【出院隨訪】1．出院時(shí)帶藥。2．定期復(fù)診和門診取藥。3．出院時(shí)應(yīng)注意問題，注意保暖，預(yù)防感染。4．繼續(xù)康復(fù)訓(xùn)練。 （姚曉黎）2011年01月26日20429
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