肝門膽管癌

????近日，哈醫(yī)大一院肝臟微創(chuàng)外科團(tuán)隊(duì)在主任麻勇教授的帶領(lǐng)下，成功完成1例合并膽道變異的高難度復(fù)雜肝門膽管癌根治切除手術(shù)，通過腹壁五個(gè)8毫米的小孔，完整切除了位于第一肝門部的膽管腫瘤，在徹底解決患者病痛的同時(shí)，利用機(jī)器人輔助操作的優(yōu)勢(shì)，完成了復(fù)雜膽道系統(tǒng)的重建?；颊咝g(shù)后恢復(fù)順利，無并發(fā)癥，術(shù)后1周即康復(fù)出院。該類手術(shù)的多次成功開展，標(biāo)志著哈醫(yī)大一院達(dá)芬奇機(jī)器人肝膽外科手術(shù)已經(jīng)達(dá)到國內(nèi)先進(jìn)水平。患者為43歲女患，既往并無乙肝或其他相關(guān)肝病病史，半月前忽然出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染并于當(dāng)?shù)鼐驮\，發(fā)現(xiàn)肝門部有一腫瘤，經(jīng)朋友推薦，慕名前來我院肝臟微創(chuàng)外科就診。入院后，麻勇教授帶領(lǐng)肝臟微創(chuàng)外科團(tuán)隊(duì)，結(jié)合患者病史，查體及相關(guān)輔助檢查，術(shù)前診斷為肝門部膽管癌，病灶大小約28mm×21mm，導(dǎo)致膽道完全梗阻?；颊哂跋駥W(xué)病例資料????進(jìn)一步通過三維可視化評(píng)估技術(shù)，確定瘤體主要位于肝門膽道（見圖），其與肝門部的重要脈管系統(tǒng)，尤其是肝動(dòng)脈關(guān)系極為密切。此外，該患者存在膽道變異，在肝門部可見異常粗大的副右肝管，使得手術(shù)難度進(jìn)一步提高。張女士身體羸弱，黃疸嚴(yán)重，如采取傳統(tǒng)的開刀手術(shù)，單是腹部近30cm的切口就是個(gè)巨大打擊，同時(shí)，張女士肝臟儲(chǔ)備功能較差，無法接受傳統(tǒng)大范圍的肝切除。在這種情況下，麻勇教授團(tuán)隊(duì)制定了應(yīng)用本院最先進(jìn)的第四代達(dá)芬奇機(jī)器人進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)切除的方案，同時(shí)運(yùn)用了當(dāng)前更為精準(zhǔn)的圍肝門切除技術(shù)理念，術(shù)中精細(xì)解剖了肝門部所有脈管，保住了肝右動(dòng)脈，最終進(jìn)行了圍肝門切除、膽道切除整型重建、兩處膽腸吻合、腸腸吻合、膽囊切除術(shù)、肝門部淋巴結(jié)清掃等精細(xì)操作。手術(shù)時(shí)間約5個(gè)小時(shí)，出血僅50ml。????麻勇教授介紹，肝門膽管癌雖然瘤體體積并不大，但其身處第一肝門核心位置，與肝動(dòng)脈、門靜脈系統(tǒng)的解剖關(guān)系極為密切，大大增加了手術(shù)的難度和風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)生需要根據(jù)術(shù)前增強(qiáng)CT影像及三維可視化技術(shù)，對(duì)患者肝臟整體脈管結(jié)構(gòu)分布及可能變異有所了解，這樣才能夠在手術(shù)過程中精準(zhǔn)操作，避免損傷需要保留的脈管；同時(shí)，對(duì)于此類特殊部位的腫瘤，術(shù)中給予醫(yī)生操作的空間往往十分有限，術(shù)中需要保證膽管切緣的絕對(duì)陰性及肝門部淋巴結(jié)的確切清掃方能實(shí)現(xiàn)腫瘤的根治性切除，而這一點(diǎn)正是達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人手術(shù)操作的優(yōu)勢(shì)所在，術(shù)中可以借助機(jī)器人的四個(gè)機(jī)械臂多角度地靈活轉(zhuǎn)換，在避免損傷其他脈管系統(tǒng)的前提下，實(shí)現(xiàn)膽道系統(tǒng)的重建及肝門部淋巴結(jié)的清掃。此外，達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)還將術(shù)中超聲技術(shù)和ICG熒光導(dǎo)航技術(shù)進(jìn)行了整合應(yīng)用，對(duì)于腫瘤邊界、切緣的實(shí)時(shí)判定和精準(zhǔn)把控具有重要意義。患者出院時(shí)與肝臟微創(chuàng)外科醫(yī)療團(tuán)隊(duì)合影????哈醫(yī)大一院普外科主任孫備教授介紹，隨著近年來肝膽解剖學(xué)的深入研究以及微創(chuàng)技術(shù)的提高，越來越多曾經(jīng)被認(rèn)為是微創(chuàng)手術(shù)“禁忌證”的疾病，也漸漸成為了微創(chuàng)手術(shù)的適應(yīng)證。哈醫(yī)大一院引進(jìn)的第四代“達(dá)芬奇”機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)是對(duì)傳統(tǒng)腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)器械的重大突破。機(jī)器人的仿真機(jī)械手腕可以提供7個(gè)自由度的靈活調(diào)節(jié)，完全重現(xiàn)并超越人手的活動(dòng)范圍，讓手術(shù)器械能夠在狹小空間進(jìn)行精細(xì)靈活的操作，同時(shí)還可以過濾人手的震顫，保障動(dòng)作的安全穩(wěn)健。同時(shí)，機(jī)器人可以為術(shù)者提供放大10-15倍的裸眼3D視野，能夠讓術(shù)者的視野更加精準(zhǔn)和真切。這例復(fù)雜肝門膽管癌手術(shù)的成功完成就是充分利用了機(jī)器人操作精準(zhǔn)、穩(wěn)健、靈巧等特點(diǎn)，避免術(shù)中誤傷重要血管和周圍臟器，最終實(shí)現(xiàn)了手術(shù)收益最大化。????哈醫(yī)大一院肝臟微創(chuàng)外科秉承以微創(chuàng)技術(shù)理念診治肝膽疾病為宗旨和特色，主要致力于腹腔鏡及機(jī)器人下肝、膽、脾臟良惡性疾病的微創(chuàng)手術(shù)治療?？剖铱稍诟骨荤R或機(jī)器人下完成精準(zhǔn)肝段切除、半肝切除、肝三葉切除、膽總管囊腫切除、肝癌復(fù)發(fā)再切除、聯(lián)合臟器切除術(shù)、肝門膽管癌根治術(shù)、各類脾保留手術(shù)、復(fù)雜膽囊及膽道等中高難度手術(shù)，其中達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)例數(shù)已達(dá)百余例，處在全國先進(jìn)水平，力爭(zhēng)實(shí)現(xiàn)醫(yī)療安全最大化及手術(shù)損傷最小化的有機(jī)結(jié)合，服務(wù)廣大龍江患者。

晚期肝門部膽管癌患者，全身化療是主要治療手段，以獲得更長(zhǎng)的生存時(shí)間。ABC-02Ⅲ期的臨床試驗(yàn)，證實(shí)了吉西他濱聯(lián)合順鉑方案在進(jìn)展期膽道腫瘤中的優(yōu)勢(shì)，使之成為膽道腫瘤標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，并在亞組分析中，發(fā)現(xiàn)該方案在肝門部膽管癌治療中，比膽囊癌有更明顯的生存獲益。日本的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，也證實(shí)吉西他濱聯(lián)合替吉奧在生存期上不劣于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，且無需水化，是一項(xiàng)更加方便的治療選擇。此外，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑或聯(lián)合卡培他濱取得類似療效，均屬于一線膽道腫瘤的化療方案。這些化療方案不僅用于晚期膽管癌的治療，對(duì)于膽管癌術(shù)后的輔助化療，也有潛在的生存獲益，尤其是對(duì)于淋巴結(jié)陽性以及R1切除的高危型患者。但是，對(duì)于晚期或復(fù)發(fā)性肝門部膽管癌，一線化療方案的療效無法令人滿意，即使根據(jù)ABC-02研究結(jié)果，中位疾病無進(jìn)展生存期（PFS）也僅8個(gè)月，中位總生存期（OS）11.7個(gè)月。至于肝門部膽管癌的二線化療方案少見，2019年美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）公布ABC?06研究結(jié)果顯示：奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶（mFOLFOX）方案有望成為治療膽管癌的二線化療方案。由于面臨治療手段不足和預(yù)后不佳等問題，所以迫切需要找到新的治療方式來突破肝門部膽管癌治療的瓶頸。隨著對(duì)肝門膽管癌基因表達(dá)譜研究的深入和二代基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些潛在的治療靶點(diǎn)，如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（fibroblastgrowthfactorreceptor2,FGFR2）。美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的首款用于治療晚期膽管癌患者的分子靶向FGFR2抑制劑培米替尼（Pemigatinib），開啟了膽管癌靶向治療的新時(shí)代。該藥于2020年5月底在美國正式上市，另外針對(duì)異檸檬酸脫氫酶1（isocitratedehydrogenase1，IDH1）靶向藥依維替尼（Ivosidenib）也取得了令人可喜的療效。但針對(duì)其他靶點(diǎn)，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascularendotllelialgrowthfactor，VEGF）、抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）等的抑制劑，目前大多是個(gè)案報(bào)道，或局限于I、II期臨床試驗(yàn)，需要大樣本多中心的臨床數(shù)據(jù)加以證實(shí)。近年來隨著免疫檢查點(diǎn)的發(fā)現(xiàn),特別是針對(duì)PD-1/PD-L1抗體相繼問世,腫瘤免疫治療進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)代。KEYNOTE028是一項(xiàng)關(guān)于帕博利珠單克隆抗體的Ib期臨床試驗(yàn)，招募腫瘤PD?L1表達(dá)陽性病人，該研究結(jié)果顯示：23例膽管癌病人中，客觀緩解率為17%（4/23），提示ICIs在膽管癌中的初步活性。KEYNOTE158在2020年1月公布進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，帕博利珠單克隆抗體在高水平微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和（或）錯(cuò)配修復(fù)缺乏特征的病人中，可能具有療效（客觀緩解率為41%，中位生存時(shí)間為24.3個(gè)月），具有較好的應(yīng)用前景。從目前已有的研究結(jié)果來看，化療聯(lián)合靶向、免疫治療在肝門部膽管癌中顯示出良好的前景，但總體療效尚不確切，需在體外和動(dòng)物模型中進(jìn)行針對(duì)性的臨床前研究。根據(jù)臨床前的研究效果，逐步開展多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

肝門部膽管癌在膽總管旁淋巴結(jié)（NO.12b）轉(zhuǎn)移的發(fā)生率最高（27.1%~42.7%），其次為門靜脈周圍淋巴結(jié)（NO.12p）（30.9%~35.7%）、肝總動(dòng)脈旁淋巴結(jié)（NO.8）（27.3%~31.3%）和胰十二指腸后淋巴結(jié)（NO.13）（14.5%~50.0%），腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)（NO.16）轉(zhuǎn)移率約17.3%，而腹腔干周圍（NO.9）和腸系膜上血管（NO.14）周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率低。肝門部膽管癌侵犯各組淋巴結(jié)的過程中，通常最先侵犯NO.12b淋巴結(jié)，之后再累及NO.12p、NO.13和NO.8淋巴結(jié)，最后蔓延至NO.16淋巴結(jié)淋巴結(jié)。因此，對(duì)于肝門部膽管癌，除極少數(shù)早期病例（BismuthⅠ型、乳頭型、高分化等且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)叢侵犯）理論上講行單純肝外膽管切除可以獲得R0切除外，大多數(shù)病例需要行區(qū)域淋巴清掃。日本肝膽胰外科協(xié)會(huì)（2015年）和AJCC（2017年）發(fā)布的肝門部膽管癌TNM分期中，將區(qū)域淋巴結(jié)的定義為分布于肝十二指腸韌帶內(nèi)、肝總動(dòng)脈周圍和胰頭十二指腸后上方的淋巴結(jié)（即NO.12、8和13a）。若在該區(qū)域之外發(fā)現(xiàn)陽性淋巴結(jié)，則歸為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。區(qū)域淋巴結(jié)清掃是肝門部膽管癌手術(shù)的重要組成部分，意義主要包括診斷和治療兩個(gè)方面。其診斷的意義在于可以為腫瘤分期提供確切的診斷信息，有助于判斷預(yù)后并且為后續(xù)進(jìn)一步輔助治療提供病理學(xué)依據(jù)。肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移已被證實(shí)為影響肝門部膽管癌預(yù)后的重要因素。Bagante等報(bào)道，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性者1、3和5年生存率分別為62.9%、25.4%和15.4%，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性者上述生存率分別為80.2%、44.8%和22.4%。日本名古屋大學(xué)Igami等對(duì)428例肝門部膽管癌進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在接受了根治性切除的無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的5年生存率達(dá)60%以上，而有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者僅為21%，提示無論切緣情況如何，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是其獨(dú)立預(yù)后因素。那么，超出區(qū)域淋巴結(jié)的擴(kuò)大清掃，是否給患者帶來益處呢？擴(kuò)大淋巴清掃范圍，能獲得更多的淋巴結(jié)數(shù)，有助于更精確的分期和判斷預(yù)后。北京大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科總結(jié)了10年肝門部膽管癌患者的臨床資料，對(duì)于術(shù)前影像學(xué)資料及術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移進(jìn)行有針對(duì)性擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃，發(fā)現(xiàn)其生存時(shí)間優(yōu)于區(qū)域淋巴結(jié)清掃的患者，且并未增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。然而，更多的學(xué)者認(rèn)為擴(kuò)大淋巴清掃無意義，尤其是涉及腹主動(dòng)脈周圍的淋巴結(jié)時(shí)，由于解剖關(guān)系較復(fù)雜，手術(shù)難度增大，術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥率的風(fēng)險(xiǎn)也明顯上升。Kitagawa等在對(duì)110例肝門部膽管癌患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于肉眼可見的NO.16淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性者，即使完成了擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后平均生存時(shí)間也僅為7.6個(gè)月，5年生存率為0，且總并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)63%。擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍能否在保證安全性的前提下改善預(yù)后,還是僅僅能提高分期的準(zhǔn)確性,有待開展高質(zhì)量前瞻性的臨床研究。參考文獻(xiàn)1.??????BaganteF,TranT,SpolveratoG,etal.Perihilarcholangio-carcinoma:numberofnodesexaminedandoptimallymphnodeprognosticscheme.JAmCollSurg,2016,222(5):750-759.2.??????IgamiT,NishioH,EbataT,etal.Surgicaltreatmentofhilarcholangiocarcinomainthe“newera”:theNagoyaUniversityexperience.JHepatobiliaryPancreatSci,2010,17(4):449-454.3.??????KitagawaY,NaginoM,KamiyaJ,etal.Lymphnodemetastasisfromhilarcholangiocarcinoma:auditof110patientswhounderwentregionalandparaaorticnodedissection[J].AnnSurg,2001,233(3):385?392.

由于術(shù)前、術(shù)中很難判斷肝門膽管腫瘤鏡下浸潤(rùn)的確切長(zhǎng)度和寬度；同時(shí)，術(shù)中膽管切緣冰凍切片檢查的準(zhǔn)確性、敏感性、特異性分別為56.5%、75.0%和46.7%，膽管切緣難以保證陰性。因此，歐美和日本學(xué)者多提倡大范圍肝切除，改善患者預(yù)后。大范圍肝切除可以整塊切除癌細(xì)胞直接浸潤(rùn)的肝組織、相應(yīng)的血管神經(jīng)組織和肝內(nèi)膽管轉(zhuǎn)移癌，提高了肝門部膽管癌的R0切除率，降低復(fù)發(fā)率。同時(shí)，半肝切除后，有助顯露肝門，有利于受侵肝動(dòng)脈與門靜脈的處理，有利于提高膽腸吻合的精準(zhǔn)度，提高了手術(shù)安全性。對(duì)于BismuthI型和lI型的患者，聯(lián)合肝切除也對(duì)提高生存期有益。IkeyamaT等總結(jié)54例I型和II型肝門膽管癌病例，認(rèn)為病理類型不同，手術(shù)切除范圍也相應(yīng)不同。結(jié)節(jié)型或浸潤(rùn)型I、II型肝門膽管癌，行半肝聯(lián)合尾狀葉切除（18例）能確保R0根治性切除（100%），而小范圍或無肝切除R0根治切除率僅為53.8%；乳頭型的I、II型肝門膽管癌，只要確保切緣陰性即可，不必加行肝切除。由于大范圍肝切除需犧牲大量無辜的肝實(shí)質(zhì)，術(shù)后膽漏、肝功能衰竭等并發(fā)癥率明顯升高，同時(shí)肝門膽管癌具有局部浸潤(rùn)生長(zhǎng)范圍一般小于10mm的生物學(xué)特性，在兼顧腫瘤根治性切除和臟器功能保護(hù)之間平衡的基礎(chǔ)上，部分學(xué)者提出了小范圍肝切除的理念。在一些嚴(yán)格選擇的肝門部膽管癌病例，采用小范圍肝切除，可取得良好的療效，總生存時(shí)間和復(fù)發(fā)時(shí)間與聯(lián)合肝切除相當(dāng)，術(shù)后并發(fā)癥卻顯著降低。然而，由于存在膽管粘膜和/或膽管環(huán)周切除長(zhǎng)度不夠以及R0根治切除率下降的疑問，同時(shí)由于肝門顯露困難，手術(shù)難度明顯提高，膽道重建也困難。因此，開展小范圍肝切除的單位較少，存在缺乏大樣本病例的隨訪、療效有待觀察和有嚴(yán)格限制范圍的適應(yīng)證等弊端。???大小范圍肝切除之爭(zhēng)，實(shí)質(zhì)上是如何確保肝門部膽管癌手術(shù)的膽管軸向和側(cè)方切緣均陰性，達(dá)到R0根治性切除，這需在肝臟切除體積與圍手術(shù)期根治性切除率和安全性、生活質(zhì)量之間達(dá)到平衡，此外還要考慮技術(shù)推廣的容易性。要達(dá)到該目的，近期可依據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查和評(píng)估設(shè)計(jì)個(gè)體化手術(shù)方案，以及術(shù)中的再評(píng)估和決策，遠(yuǎn)期則要靠大樣本、前瞻性和隨機(jī)對(duì)照研究。參考文獻(xiàn)IkeyamaT,NaginoM,OdaK,etal.SurgicalapproachtobismuthTypeIandIIhilarcholangiocarcinomas:auditof54consecutivecases.?AnnSurg，2007，246(6):1052-1057.

聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結(jié)扎的分階段肝切除術(shù)（AssociatingLiverPartitionAndPortalVeinLigationForStagedHepatectomy，ALPPS）與門靜脈栓塞術(shù)（portalveinembolization，PVE）在肝門膽管癌中的應(yīng)用，哪個(gè)更好？肝門部膽管癌手術(shù)常需聯(lián)合大范圍肝切除，剩余肝體積和功能若不能維持機(jī)體正常生理功能，則易發(fā)生肝功能不全甚至衰竭。如果剩余肝臟無病變，其體積需大于等于全肝體積的30%；若肝臟存在病變(如梗阻性黃疸、脂肪肝、肝纖維化、肝硬化等)，剩余肝體積需大于等于40％才能顯著降低肝切除術(shù)后肝衰竭的發(fā)生率。若剩余肝體積達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，可通過ALPPS或PVE兩種方法來增加保留側(cè)肝臟的體積。ALPPS既可以把供應(yīng)腫瘤的入肝血流全部阻斷，同時(shí)也把左右半肝之間的可能側(cè)支循環(huán)全部阻斷，結(jié)果能有效刺激預(yù)留肝臟進(jìn)一步肥大，為第二次手術(shù)創(chuàng)造條件。其優(yōu)勢(shì)在于一期手術(shù)后剩余肝體積的迅速增生，擴(kuò)大了肝臟的可切除范圍。目前，ALPPS增加預(yù)留肝臟體積的分子機(jī)制尚無一致的意見，可能與一些炎癥因子、生長(zhǎng)因子與肝細(xì)胞增殖等有關(guān)。由于ALPPS術(shù)后較高的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率，該方法爭(zhēng)論較大，但仍有不少專家持不同意見。肝門部膽管癌患者術(shù)后高發(fā)的并發(fā)癥與其他類型腫瘤的并發(fā)癥類型基本相同，多為出血、膽漏、腹腔感染、肝功能不全或衰竭等。結(jié)合現(xiàn)階段ALPPS技術(shù)的發(fā)展和改進(jìn)，通過采用繞肝止血帶法、部分離斷肝實(shí)質(zhì)法、射頻（微波）消融斷肝法等方式，降低了手術(shù)創(chuàng)傷和并發(fā)癥發(fā)生率?？偟膩碚f，現(xiàn)在ALPPS的改進(jìn)趨勢(shì)是，從兩步開腹手術(shù)向第一步微創(chuàng)，第二步開腹，甚至兩步微創(chuàng)轉(zhuǎn)變。PVE通過阻斷栓塞側(cè)門靜脈分支，減少栓塞側(cè)門脈血流供應(yīng)，促進(jìn)栓塞側(cè)肝葉萎縮和對(duì)側(cè)增大，從而使不能直接手術(shù)切除的患者獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。HiguchiR等通過對(duì)836例肝門部膽管癌患者的回顧分析中發(fā)現(xiàn)，采用剩余肝體積小于40%作為實(shí)施PVE的標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)施后患者的剩余肝體積可以提高33%。78%的患者完成了二期手術(shù),不能施行二期切除的患者主要原因?yàn)檫h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部進(jìn)展,二期術(shù)后死亡率為3.7%。NaginoM等對(duì)150例術(shù)后可能剩余肝體積不足的膽管癌患者術(shù)前行PVE，使得132例成功實(shí)施根治性切除。美國肝膽胰協(xié)會(huì)一項(xiàng)專家共識(shí)認(rèn)為，術(shù)前PVE可以提高肝門部膽管癌患者術(shù)后殘肝體積，是一種安全有效的方式。然而，PVE也存在不少缺點(diǎn)。如PVE術(shù)后出血、肝膿腫等，術(shù)后等待肝增生的時(shí)間長(zhǎng)，增生效果不滿意，有30%以上的失敗率等。部分病例在等待二期切除期間，生長(zhǎng)因子釋放可能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。肝門部膽管癌通過ALPPS或PVE來增加肝臟體積，孰優(yōu)孰劣，目前還有爭(zhēng)議。ALPPS容許在第一次術(shù)中才決定切除哪側(cè)肝，這與PVE要求在術(shù)前決定栓塞哪側(cè)肝不同。而PVE增生速度雖慢，但一部分惡性程度高的腫瘤可能展現(xiàn)出其轉(zhuǎn)移潛能，從而避免一部分不必要的手術(shù)。然而不管采取何種方式，最重要的都需要考慮安全性和有效性兩個(gè)方面。SchaddeE等總結(jié)了83例PVE和48例ALPPS后肝切除的臨床資料，認(rèn)為在安全性方面，ALPPS聯(lián)合肝切除術(shù)的總體并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率都高PVE聯(lián)合肝切除；有效性方面，ALPPS高于PVE。所以，究竟采用哪種增肝體積方法，術(shù)前對(duì)于肝門部膽管癌患者整體情況的篩選以及本中心的能力和經(jīng)驗(yàn)極為重要。參考文獻(xiàn)HiguchiR,YamamotoM.Indicationsforportalveinembolizationinperihilarcholangiocarcinoma[J].JHepatobiliaryPancreatSci,2014,21(8):542-549.NaginoM,KamiyaJ,NishioH,etal.Twohundredfortyconsecutiveportalveinembolizationsbeforeextendedhepatectomyforbiliarycancer:surgicaloutcomeandlong-termfollow-up.?AnnSurg，2006，243（3）：364-372.SchaddeE,ArdilesV,SlankamenacK,etal.ALPPSoffersabetterchanceofcompleteresectioninpatientswithprimarilyunresectablelivertumorscomparedwithconventional-stagedhepatectomies:resultsofamulticenteranalysis[J].WorldJSurg，2014，38(6):1510-1519.?

梗阻性黃疸是肝門部膽管癌的主要臨床表現(xiàn)，其所致的高膽紅素血癥對(duì)肝功能、心肌細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等均可造成嚴(yán)重的損害。因此，對(duì)于合并嚴(yán)重梗阻性黃疸患者，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)在術(shù)前膽道引流，減輕黃疸，提高預(yù)留肝臟的儲(chǔ)備功能。 肝門部膽管癌術(shù)前膽道引流的方式不外乎三種：經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽管引流術(shù)（PTCD）、內(nèi)鏡下鼻膽管引流（ENBD）和內(nèi)鏡逆行膽管支架引流（ERBD）。三種膽道引流方式各有利弊，對(duì)于選擇何種膽道引流方式，目前很大程度取決于各國學(xué)者對(duì)各種引流方式經(jīng)驗(yàn)積累，仍缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。??? 關(guān)于術(shù)前膽道引流方式與腫瘤轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系，頗有爭(zhēng)議。Komaya K等總結(jié)了320例術(shù)前膽道引流的肝門膽管癌患者，其中168例行PTCD，152例行內(nèi)鏡下引流，5年生存率PTCD組（37%）明顯低于內(nèi)鏡下引流組（44.3%），多因素分析提示PTCD是生存期短和腫瘤播散轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,故推薦肝門部膽管癌術(shù)前采用ERBD方法行膽道引流。另一篇文獻(xiàn)的研究結(jié)果類似，術(shù)前ENBD引流的患者，術(shù)后2年和5年生存率均顯著高于PTCD患者，多變量分析提示PTCD 是術(shù)后腫瘤擴(kuò)散的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 然而，這些研究都是回顧性的、非隨機(jī)對(duì)照，而且這些文章常存在較大的選擇偏倚，這些偏倚并不能通過單因素或多因素分析等單純的數(shù)據(jù)分析方法來消除，因此得出結(jié)論的可靠性也降低。 要探討不同的術(shù)前膽道引流方法在患者生存率、并發(fā)癥率以及引流成功率上的區(qū)別，還需要多樣本的隨機(jī)對(duì)照研究來實(shí)現(xiàn)。但是，膽道引流的技術(shù)上有困難，而且不同醫(yī)院的引流技術(shù)水平和策略也不一樣，很難達(dá)到均一性。Coelen 等報(bào)道了荷蘭開展的迄今唯一一項(xiàng)有關(guān)肝門部膽管癌術(shù)前膽道引流前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但由于過高的全因（all-cause）病死率和膽管炎發(fā)病率，該研究不得不提前終止，并未得出具有指導(dǎo)意義的結(jié)論。 術(shù)前膽道引流如果持續(xù)時(shí)間過短，則無法實(shí)現(xiàn)減黃的目標(biāo)；如果持續(xù)時(shí)間過長(zhǎng)，腫瘤可能進(jìn)一步發(fā)展，不僅延誤手術(shù)時(shí)機(jī)，還會(huì)增加引流相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。引流持續(xù)時(shí)間的界定實(shí)際上就是黃疸降到什么程度可以采取手術(shù)。國內(nèi)外推薦術(shù)前減黃至少持續(xù)2周以上，有文獻(xiàn)認(rèn)為梗阻性黃疸膽道引流至少4~6周，肝功能方可較為全面的恢復(fù)，但事實(shí)上缺乏高級(jí)別證據(jù)支持。也有文獻(xiàn)認(rèn)為待血清總膽紅素降至85μmol/L以下時(shí)即可手術(shù)，不必降至正常。田伏洲等以引流后血清膽紅素下降速度作為肝臟儲(chǔ)備功能的判斷指標(biāo)并據(jù)此建立引流時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)：膽紅素平均每周遞減30%以上，可能反映出患者具有良好的肝臟儲(chǔ)備能力。因此，只要減黃后連續(xù)2周膽紅素遞減30%以上，即可對(duì)患者實(shí)施手術(shù)治療。如果每周膽紅素遞減率小于 30%者，手術(shù)應(yīng)推遲至3周以后。如果減黃后膽紅素仍舊上升，在除外引流管梗阻等因素后應(yīng)取消手術(shù)，因?yàn)榧词剐袃?nèi)引流術(shù)也無法達(dá)到減黃的目的。 因此，術(shù)前減黃對(duì)于高危肝門部膽管癌患者仍是必需的，有助于提高手術(shù)安全性。PTCD和內(nèi)鏡下膽道引流均為術(shù)前減黃安全有效的方法，不同中心根據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)選擇最合適的方法。黃疸患者的肝臟儲(chǔ)備能力，可根據(jù)引流后膽紅素下降速率來判斷。 參考文獻(xiàn) Komaya K, Ebata T, Yokoyama Y, et al. Verification of the oncologic inferiority of percutaneous biliary drainage to endoscopic drainage: A propensity score matching analysis of resectable perihilar cholangiocarcinoma. Surgery，2017，161(2):394-404. Higuchi R, Yazawa T, Uemura S, et al. ENBD is associated with decreased tumor dissemination compared to PTBD in perihilar cholangiocarcinoma[J]. J Gastrointest Surg, 2017, 21(9): 1506-1514. Coelen RJS, Roos E, Wiggers JK, et al. Endoscopic versus percutaneous biliary drainage in patients with resectable perihilar cholangiocarcinoma: a multicentre, randomised controlled trial.?Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018;3(10):681-690. ewnath ME, Karsten TM, Prins MH, et al. A meta-analysis on the efficacy of preoperative biliary drainage for tumors causing obstructive jaundice.?Ann Surg， 2002，236(1):17-27 田伏洲,石力,湯禮軍,等. 對(duì)惡性梗阻性黃疸術(shù)前減黃指標(biāo)的再認(rèn)識(shí)(附28例臨床分析)[J]. 中國現(xiàn)代普通外科進(jìn)展,2010,13(1):1-4.

就肝門部膽管癌患者的生存率和生活質(zhì)量而言，手術(shù)根治切除仍然優(yōu)于其它治療手段。目前，聯(lián)合半肝切除、尾狀葉切除已成為規(guī)范的根治術(shù)式（Bismuth II型以上），為達(dá)到多個(gè)切緣陰性，部分患者往往需要聯(lián)合血管切除重建和/或更大范圍的肝切除。肝切除的體積越大，患者由于殘余肝體積不夠而發(fā)展成術(shù)后肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)越大。門靜脈栓塞（Portal vein embolization, PVE）作為克服這一問題的手段，自1984年Makuuchi等報(bào)告首次應(yīng)用于肝門膽管癌以來，在日本和歐美已被應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性肝癌、肝細(xì)胞癌和膽道腫瘤。大量的回顧性臨床研究證明：PVE能夠誘導(dǎo)非栓塞肝葉術(shù)前增大，通過增加肝臟功能儲(chǔ)備，有助于保護(hù)病人術(shù)后免除肝功能衰竭。 近年來，PVE選擇指征、門靜脈入路、栓塞材料類型、并發(fā)癥、未來殘余肝（Future liver remnant, FLR）功能評(píng)價(jià)方法等方面爭(zhēng)議和進(jìn)展并存，仍缺乏PVE的多中心的隨機(jī)對(duì)照研究。肝門部膽管癌作為PVE的特殊適應(yīng)癥，其選擇指征和程序不應(yīng)該完全等同于肝癌或結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，因?yàn)榇蟛糠指伍T膽管癌患者存在膽道梗阻，一些并發(fā)膽管炎，少數(shù)還合并肝硬化、糖尿病等疾病。而在亞洲PVE的主要適應(yīng)癥是膽道腫瘤，其中又以肝門膽管癌居多，特別是在日本。國內(nèi)肝門膽管癌術(shù)前PVE的研究正在積極開展。本文結(jié)合筆者（單位：上海東方肝膽外科醫(yī)院膽道一科）截止到2010年底的40例肝門膽管癌的PVE經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行探討。 PVE后肝體積變化的影響因素 CT肝體積測(cè)定方法 CT是最常用的、最可靠的評(píng)價(jià)PVE前后體積變化的方法。通常掃描間隔2-10mm，通過靜脈注入對(duì)比劑增強(qiáng)掃描，足夠評(píng)價(jià)每個(gè)肝段體積。目前多采用多排CT，應(yīng)用3-D最大強(qiáng)度投影技術(shù)，為每一肝段提供更準(zhǔn)確的體積分析。研究肝葉體積變化的指標(biāo)多表示為：PVE后體積增生/萎縮的絕對(duì)值（cm3）、非栓塞肝葉（或FLR）增生率（%），非栓塞肝葉占全肝的比例（%）等。盡管3D-CT體積測(cè)定看起來比傳統(tǒng)的2D-CT更準(zhǔn)確，但它仍可能產(chǎn)生約10％錯(cuò)誤率。對(duì)于未來殘余肝（25％-35％全肝體積）較小的邊緣候選患者，這個(gè)錯(cuò)誤可能是巨大的。筆者體會(huì)，CT體積測(cè)定無論是采用直接面積測(cè)量法還是通過軟件計(jì)算，都是建立在肝臟分葉分段的解剖基礎(chǔ)之上，要求實(shí)施測(cè)量的操作者對(duì)正常及變異門靜脈、肝靜脈走行比較熟悉，對(duì)于復(fù)雜血管走行的病例應(yīng)該在放射科和外科醫(yī)生的共同研究下確定。 CT肝體積測(cè)定時(shí)機(jī) 歐美中心肝體積復(fù)測(cè)時(shí)間多在PVE 4周以后、大部分患者為結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移（FLR增生時(shí)間長(zhǎng)、無急慢性肝功能損害）。Jaeck等報(bào)告了145例PVE，在PVE后4~8周，F(xiàn)LR由472±20cm3增加了197±12cm3，F(xiàn)LR增生率48±32（4~150）%。其PVE至肝切除術(shù)間隔時(shí)間更長(zhǎng)（2.2±0.1月）。日本報(bào)告的PVE肝體積復(fù)測(cè)時(shí)間多在PVE后3周以內(nèi)，病例多數(shù)為膽道腫瘤（肝內(nèi)膽管癌、肝門膽管癌、膽囊癌等），F(xiàn)LR 增生率低于歐美報(bào)告，但PVE至手術(shù)間隔時(shí)間較短。Nagino等報(bào)告的240例PVE（PVE前膽道梗阻采用全肝膽道引流），在PVE后平均2周，非栓塞肝葉由361±119cm3增加了約99cm3，增生率33±24（0~122）%。一般CT體積復(fù)測(cè)時(shí)間在PVE 2周或以后，選擇復(fù)測(cè)的時(shí)機(jī)需要根據(jù)患者FLR體積和功能代償增生的情況、腫瘤進(jìn)展的速度等因素決定。 肝門膽管癌患者的膽道梗阻與膽管炎 來自日本的報(bào)告，一般認(rèn)為肝門膽管癌患者非栓塞肝葉增生率約20%。一般來說，PVE能在14天內(nèi)誘導(dǎo)非栓塞葉代償性增生，并且無嚴(yán)重的并發(fā)癥。然而，在梗阻性黃疸或膽管炎患者，增生的程度受到嚴(yán)重的影響，一個(gè)肝段的膽道梗阻不僅損害梗阻肝葉的細(xì)胞功能，而且損害非梗阻肝葉。為了誘導(dǎo)FLR體積增生到足夠大，可能需要更長(zhǎng)的栓塞與手術(shù)時(shí)間間隔。此外，患者合并肝內(nèi)膽管炎，其大部肝切除術(shù)后（切除3個(gè)或以上肝段）并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率比不合并膽管炎的患者更糟糕。目前，對(duì)合并膽管炎，PVE前積極引流炎癥膽管已成為共識(shí)。對(duì)于無膽管炎的肝門膽管癌患者，全肝膽道引流（Total biliary drainage, TBD）還是僅引流FLR的選擇性膽道引流（Selective biliary drainage, SBD）仍然存在爭(zhēng)議。待患者血清TB降至2-5mg/dl（34-86?mol/L）以下，PVE才能被執(zhí)行。Makuuchi等首先報(bào)告了15例SBD后的PVE，僅引流非栓塞肝葉比雙側(cè)引流增生率更高。這一現(xiàn)象的機(jī)制需要進(jìn)一步研究。根據(jù)筆者目前的40例經(jīng)驗(yàn)，在PVE前32例采用了SBD，達(dá)到了非栓塞肝葉有效的體積增大。當(dāng)單側(cè)引流血清膽紅素水平仍然很高單時(shí)，TBD可能是PVE前唯一的選擇。 一些研究報(bào)告顯示：膽道內(nèi)引流比外引流能提供更好的肝再生環(huán)境，內(nèi)引流也有助于維持腸道完整性，后者可能保持正常的腸道免疫功能、使病人更好地耐受擴(kuò)大肝切除的嚴(yán)重影響。如果進(jìn)行外引流，引流出的膽汁應(yīng)該盡可能地回輸。 影響肝再生能力的其它因素 在能夠耐受的范圍，肝臟再生的程度與它承受的損害程度成正比。顯然相同范圍的肝切除術(shù)比PVE更能誘導(dǎo)肝臟再生。同樣是右半肝切除術(shù)前的右側(cè)PVE，對(duì)邊緣FLR體積比的患者可能比非邊緣患者產(chǎn)生的增生效果更強(qiáng)烈。筆者前期的16例PVE研究（SBD基礎(chǔ)上）顯示，PVE后2周復(fù)測(cè)CT，非栓塞肝葉體積由PVE前892±278cm3增加了66±36cm3（P＜0.01），肝增生速度5.1±2.7cm3/d。增生結(jié)果比國外報(bào)告略低，主要原因可能是非栓塞肝葉的體積比較大（48.5±12.6%）。另外，肝炎肝硬化、糖尿病、慢性酒精中毒、嚴(yán)重脂肪肝和營養(yǎng)不良、高齡、男性也被認(rèn)為是限制肝臟增生的因素。 未來殘余肝體積的PVE選擇指征 迄今仍沒有未來殘肝體積明確的PVE指征。 Ladurner、Hemming等對(duì)估計(jì)殘肝體積≤25％總肝體積患者施行PVE。他們只將PVE限用于預(yù)期小殘余肝的患者，其通常被認(rèn)為是無法耐受切除。其他研究組PVE指征為估計(jì)未來殘肝的比率＜30％或＜40％。由于PVE明顯改善術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率，我們是否應(yīng)該將PVE僅限用于邊緣患者？假如PVE的施行帶來零死亡率和最低的并發(fā)癥發(fā)病率，我們能將適應(yīng)癥擴(kuò)大到那些準(zhǔn)備接受擴(kuò)大肝切除的患者。實(shí)際上，一些中心已經(jīng)將右半肝切除作為PVE的指征，可能其FLR體積比＞40％。Elias等提出，如果病人經(jīng)歷了多個(gè)療程的化療，PVE的選擇指征--體積比下限應(yīng)該提高。甚至有學(xué)者提出肝纖維化患者的大部肝切除術(shù)前均應(yīng)該施行PVE。盡管肝門膽管癌患者的肝臟基礎(chǔ)通常比較正常，膽道梗阻如果得到適當(dāng)?shù)囊鞫鄶?shù)肝功能損害是可逆的。但是應(yīng)該看到，梗阻性黃疸造成的FLR功能損害程度可以相差很大，長(zhǎng)期膽道梗阻合并膽道感染導(dǎo)致的黃疸往往是混合性的，通常都存在不同程度的消化功能障礙、營養(yǎng)不良。特別是高齡、合并肝硬化、糖尿病的患者，嚴(yán)格的體積比指征可能將被拒絕行PVE的臨界患者置于術(shù)后肝衰竭的危險(xiǎn)境地。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，肝門膽管癌術(shù)前PVE選擇標(biāo)準(zhǔn)：無肝硬化且黃疸/膽管擴(kuò)張至PVE時(shí)間＜8周、未來殘肝/全肝＜50%；有肝硬化或發(fā)現(xiàn)黃疸/膽管擴(kuò)張≥8周、未來殘肝/全肝＜60%。當(dāng)然另一方面，PVE前對(duì)肝門膽管癌患者進(jìn)行有無急慢性肝功能損害、其它限制肝再生因素的評(píng)估尤為重要。 既然PVE的目的是為了使患者盡量免除大部肝切除術(shù)后肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，那么對(duì)于FLR急性或慢性肝功能損害的患者就沒有必要設(shè)定＜40％限制，應(yīng)該適當(dāng)放寬。PVE的FLR體積比選擇指征應(yīng)該改變，至少不應(yīng)該單純地以體積百分比劃線。術(shù)前PVE的選擇最終的發(fā)展趨勢(shì)必然是：合理的PVE及肝切除策略、精確的FLR功能狀態(tài)評(píng)估、個(gè)體化的FLR增生潛能評(píng)估、與其它促進(jìn)FLR再生方法的組和應(yīng)用，還有應(yīng)該為術(shù)中或術(shù)后FLR被二次打擊的可能留有余地。 栓塞材料 明膠海綿、纖維蛋白膠、碘化油、氰基丙烯酸酯和無水乙醇，伴或不伴栓塞鋼圈，已被用作經(jīng)典的栓塞材料。迄今沒有隨機(jī)對(duì)照研究比較這些栓塞材料的效率。一個(gè)比較明膠海綿和無水乙醇的報(bào)告表明，由于門靜脈分支再通的高發(fā)生率，明膠海綿對(duì)非栓塞葉的再生無效。Nagino報(bào)告的240例PVE中，栓塞材料初期使用的纖維蛋白膠，隨后改為乙醇和栓塞鋼圈相結(jié)合。盡管纖維蛋白膠的再通率稍高于乙醇加線圈（8.3% vs 5.1%），但二者的非栓塞葉增生率和栓塞葉萎縮比率沒有顯著差異。更改栓塞材料的原因是醫(yī)保系統(tǒng)認(rèn)為纖維蛋白膠的費(fèi)用太高。無水乙醇容易灌注到竇狀間隙水平并損傷竇間隙的內(nèi)皮細(xì)胞，其注灌注后肝臟組織損傷的程度比其他栓塞材料更嚴(yán)重。乙醇能夠引流到終末支肝靜脈，隨后進(jìn)入體循環(huán)。闡明乙醇灌注副作用的進(jìn)一步研究是必要的，以便確定使用乙醇的合適劑量。 近年來已發(fā)展出一些新的栓塞材料，如：N-丁基氰基丙烯酸酯（NBCA）與碘化油的混合液，聚乙烯乙醇（PVA）顆粒（非球形顆粒，355~1000微米）。臨床證明是有用的。最近，小球形栓塞顆粒（三丙烯基微球，100~700微米）已成為可購商品。一份報(bào)告表明，小球栓塞顆粒栓塞增生的程度比大的非球形粒子（PVA）明顯提高。這些微球的好處在于：根據(jù)準(zhǔn)備栓塞門靜脈分支尺寸選擇的顆粒的大小范圍比較寬。可以使用較小顆粒堵塞遠(yuǎn)側(cè)分支，而用較大顆粒端分支堵塞近側(cè)分支。組織學(xué)結(jié)果顯示，在切除肝中，三丙烯基微球比聚乙烯乙醇能造成更多的遠(yuǎn)側(cè)栓塞。小微球不僅可以堵塞門靜脈血流，也可以通過阻斷肝臟微循環(huán)中的動(dòng)靜脈交通支，減少動(dòng)脈血流。 我們的PVE目前采用了門靜脈1~2級(jí)分支單純鋼圈栓塞的方法，屬于近側(cè)永久性栓塞，無明顯并發(fā)癥，患者耐受性非常好，明顯發(fā)熱（＞38.5℃）都不多見。栓塞完成后門靜脈造影確認(rèn)栓塞支達(dá)到完全栓塞，CT體積測(cè)定證實(shí)能夠有效誘導(dǎo)非栓塞肝葉體積增大，術(shù)中能觀察到明確的增生萎縮邊界。 歸根到底，栓塞材料的選擇服務(wù)于希望達(dá)到的栓塞目的——高效誘導(dǎo)非栓塞肝葉增生、更好地被患者耐受。PVE最初的臨床實(shí)施是受到了以下啟發(fā)：腫瘤患者一側(cè)門靜脈支受侵后的肝葉增生萎縮現(xiàn)象，動(dòng)物試驗(yàn)門靜脈支結(jié)扎模擬缺血誘導(dǎo)的促進(jìn)肝再生的結(jié)果。目前仍時(shí)有臨床的研究報(bào)告門靜脈支結(jié)扎有效誘導(dǎo)肝再生；PVE動(dòng)物試驗(yàn)研究中，門靜脈結(jié)扎也常規(guī)作為一種標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)照方法。事實(shí)上，門靜脈栓塞與門靜脈結(jié)扎哪個(gè)更有效仍然存在爭(zhēng)議。栓塞的理想模式之爭(zhēng)在所難免。一般認(rèn)為：永久栓塞優(yōu)于一過性栓塞，門靜脈支遠(yuǎn)側(cè)栓塞優(yōu)于近側(cè)栓塞。但Lainas等報(bào)告的采用的明膠海綿的一過性（可逆性）栓塞同樣能誘導(dǎo)有效的肝再生；Furrer等研究認(rèn)為遠(yuǎn)側(cè)栓塞材料造成的異物反應(yīng)通過截留巨噬細(xì)胞而損害了肝再生能力。 是否有必要栓塞門靜脈IV段支？ 肝門膽管癌經(jīng)常出現(xiàn)肝內(nèi)膽管的侵犯，有時(shí)，廣泛的肝切除（如右三葉切除）是需要的。門靜脈栓塞顯然是必要的，因?yàn)檫@些患者的預(yù)計(jì)未來殘肝體積是極小的。右三葉切除時(shí)是否栓塞左內(nèi)葉（IV段）分支的爭(zhēng)議仍然存在。由于門靜脈的II、III、IV段分支通常起源于門靜脈臍部，單獨(dú)栓塞右支后，并不希望的IV段增生必然出現(xiàn)，II、III段的充分增生難免受到影響。從操作角度來講，IV段支栓塞相對(duì)困難。在一些能夠進(jìn)行熟練進(jìn)行IV支栓塞的中心，多主張栓塞該分支。Nimura等報(bào)告的右三葉PVE采用同側(cè)路徑方法，認(rèn)為對(duì)準(zhǔn)備右三葉切除而言，右三葉門靜脈栓塞比標(biāo)準(zhǔn)的右支栓塞更有用，并能夠增加肝門膽管癌患者手術(shù)安全性。Madoff、Vauthey等也報(bào)告了IV段栓塞。與這些報(bào)告相反，Capussotti等報(bào)告說，擴(kuò)大到IV段的栓塞不應(yīng)該被常規(guī)使用，因?yàn)橄嘟腎I、III段體積增長(zhǎng)可以通過右側(cè)PVE簡(jiǎn)單實(shí)現(xiàn)。答案目前還不清楚，因?yàn)檫@些研究包含的樣本很少，同樣缺乏隨機(jī)對(duì)照的研究。 PVE后FLR增生不充分怎么辦？ PVE后患者最終無法手術(shù)的常見原因就是FLR增生不充分和腫瘤進(jìn)展。PVE后非栓塞葉充分的體積增長(zhǎng)并不是總能實(shí)現(xiàn)。如果增加的數(shù)量太小，肝切除應(yīng)該被放棄，即使在這些患者并不存在提示肝臟再生能力已受損害因素。肝再生受損的這類病人對(duì)PVE的反應(yīng)機(jī)制尚不清楚。為這些患者我們應(yīng)該選擇什么樣的策略作為下一步的處理？由于肝動(dòng)脈緩沖反應(yīng)，栓塞葉肝動(dòng)脈血流顯著增加，而增加得血流有助于栓塞葉保持其體積。因此，對(duì)栓塞肝葉的動(dòng)脈栓塞可能是進(jìn)一步提高PVE效果的方法。對(duì)PVE后體積增長(zhǎng)不充分的患者，一些學(xué)者報(bào)告了進(jìn)行續(xù)慣性同側(cè)門靜脈加肝動(dòng)脈栓塞是有用的。然而，這基本上意味著栓塞葉的“原位肝切除”，并具有發(fā)展為肝膿腫的高風(fēng)險(xiǎn)。因此，這種侵入性的雙栓塞指征應(yīng)嚴(yán)格選擇，而且應(yīng)該隨時(shí)準(zhǔn)備通過介入的辦法處理隨后的肝膿腫。 選擇性肝內(nèi)膽管無水乙醇消融可誘導(dǎo)注入葉萎縮和非注入葉增生。一個(gè)大鼠實(shí)驗(yàn)研究表明，被選擇性無水乙醇注入的70％總肝臟重量肝葉，處理14天后重量減輕至不到50％總肝臟重量。相比之下，非注入葉重量上升到原來的1.6倍。注入的乙醇通過Glisson鞘浸泡并破壞肝細(xì)胞而并不損害的門靜脈和肝動(dòng)脈。如果栓塞葉膽管被腫瘤與其它膽管分支完全分離，也就沒有損害FLR膽管的風(fēng)險(xiǎn)，這一方法（如選擇性肝內(nèi)膽管無水乙醇消融）可能是實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步體積增大的另一種選擇。這反過來提示我們，對(duì)于肝門膽管癌的患者，既然PVE后FLR增生不充分可以通過膽管消融來補(bǔ)救，為什么PVE前不采用SBD讓栓塞肝葉始終處于淤疸狀態(tài)？ 肝外造血干細(xì)胞已被知曉參與肝切除后肝增殖，CD133+干細(xì)胞已被用于支持心肌組織和器官再生的治療。Am Esch等最近報(bào)告了在PVE同時(shí)，自體CD133+骨髓細(xì)胞通過門靜脈輸注到肝臟。在PVE完成后，CD133+細(xì)胞選擇性地應(yīng)用于非栓塞肝臟門靜脈支。盡管這一初步研究涉及的患者較少，所提供的數(shù)據(jù)可能大有前途。在PVE后＋骨髓干細(xì)胞應(yīng)用組，非栓塞葉日平均體積漲幅高于單純PVE組。對(duì)于單純PVE體積增加不充分的患者，這一方法可能成為將來的一個(gè)對(duì)策。 未來殘余肝功能的評(píng)估 肝門部膽管由于腫瘤原發(fā)部位特殊，決定了大部分腫瘤需要聯(lián)合半肝/更大范圍肝切除才能達(dá)到根治；由于通常腫瘤體積不大，導(dǎo)致了切除的肝葉大部分是具有功能的肝實(shí)質(zhì)；由于術(shù)前多數(shù)合并梗阻性黃疸，造成了FLR功能不同程度的損害。不但如此，F(xiàn)LR功能術(shù)中仍可能遭受聯(lián)合肝門血管切除重建的缺血性損害，術(shù)后有可能受到肝膿腫、肝創(chuàng)面感染等并發(fā)癥的二次打擊，如果術(shù)前還具有肝硬化、糖尿病等影響肝再生的疾病基礎(chǔ)，那么殘留肝葉功能可能很難甚至無法代償，出現(xiàn)肝功能不全甚至衰竭的機(jī)會(huì)將大大增加。因此，在肝門部膽管癌計(jì)劃施行大部肝切除的圍手術(shù)期（尤其術(shù)前），PVE前后充分、準(zhǔn)確地評(píng)估FLR功能非常重要。 盡管CT體積測(cè)定是衡量FLR體積代償?shù)目煽恐笜?biāo)，應(yīng)該明白：PVE和大部肝切除術(shù)一樣，肝再生的順序都是功能代償優(yōu)先于體積代償，而且前者更加靈敏。由于肝臟功能、儲(chǔ)備功能評(píng)估的方法繁多，在不同的臨床中心采用的方法不盡相同。經(jīng)典實(shí)用的指標(biāo)包括：TB、轉(zhuǎn)氨酶、PT、Pre-Alb等。大部分血清學(xué)指標(biāo)都是反映全肝功能，不便估計(jì)FLR功能。當(dāng)然，對(duì)于肝門膽管癌患者，雙側(cè)膽道梗阻施行包括FLR的SBD，TB即可反應(yīng)膽道引流肝葉的功能。目前一些PVE前FLR功能的估算是通過藥物肝代謝試驗(yàn)（尤其是清除率）指標(biāo)，乘以FLR占全肝的體積比例來實(shí)現(xiàn)的。 吲哚花青綠(靛氰綠)清除率（Indocyanine green clearance rate, ICGK） PVE后肝切除的指征，不應(yīng)該簡(jiǎn)單地用未來殘肝的體積來確定。一般認(rèn)為，65％的肝切除對(duì)肝功能正?；颊呤前踩?。對(duì)于慢性肝病患者，肝切除應(yīng)限定于小于50-60％。靛氰綠15分鐘潴留率（ICGR15）或清除率（ICGK）可能是評(píng)估未來殘肝功能、確定肝切除范圍最有用的方法。Kubota等提出，PVE應(yīng)該用于ICGR15在10％~20％的患者。另一份報(bào)告顯示， PVE后ICGR15小于16％，是大部肝切除術(shù)后并發(fā)癥的一個(gè)有益的預(yù)后因素。Nimura等的研究結(jié)果顯示FLR的ICGK＜0.05的患者術(shù)后死亡率比＞0.05者明顯升高。這可能是評(píng)估FLR功能的一個(gè)簡(jiǎn)單、可靠的方法。 半乳糖人血清白蛋白閃爍顯像 99 mTc二乙烯三胺五乙酸半乳糖人血清白蛋白（99mTc-GSA）肝動(dòng)力單光子發(fā)射斷層掃描，用以肝切除術(shù)前評(píng)估剩余肝功能是另一個(gè)有用的方法。99mTc-GSA閃爍顯像可造成與不同肝細(xì)胞的特定結(jié)合，并作為一項(xiàng)肝功能指標(biāo)。非栓塞葉不僅體積增加，而且PVE后第1周99mTc-GSA攝取也顯示增加。術(shù)后肝衰竭更多地發(fā)生在99mTc-GSA明顯攝取較少的患者。Kubo等報(bào)告患者非栓塞葉平均增長(zhǎng)約30％，盡管平均體積增長(zhǎng)不到全肝的10 ％。相反，患者栓塞葉平均減幅約20％。Nishiguchi等報(bào)告的膽管癌患者類似的結(jié)果（非栓塞葉增長(zhǎng)37％；栓塞葉減少23％）。這些結(jié)果表明，F(xiàn)LR的功能代償早于體積增大。有趣的是，Uesaka等通過使用兩側(cè)分離的PTBD導(dǎo)管，比較栓塞葉和非栓塞葉膽道ICG排泄，觀察到了類似的結(jié)果。PVE后，非栓塞葉的膽道ICG排泄占全肝排泄的百分?jǐn)?shù)平均增加了20.1％ ，而同時(shí)非栓塞葉體積占全肝體積的百分?jǐn)?shù)只增加了8.3％。因此，F(xiàn)LR功能不應(yīng)該簡(jiǎn)單地通過其體積來評(píng)估。 PVE改善大部肝切除術(shù)后結(jié)果的貢獻(xiàn) 是否PVE有助于改善術(shù)后結(jié)果？如上所述，沒有PVE有效性的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，這個(gè)問題仍然具有爭(zhēng)議。然而，許多報(bào)告顯示了PVE對(duì)大部肝切除術(shù)后結(jié)果的好處。在Nimura等報(bào)告實(shí)施PVE后，大部肝切除術(shù)后肝衰竭發(fā)生率從33.3％下降至23.8％。與此同時(shí)，膽道腫瘤（包括膽囊癌和膽管癌）大部肝切除術(shù)后死亡率從21.9％下降至9.5％。在2001年以后，死亡率只有1.6％。 在我們前期施行的16例肝門膽管癌術(shù)前PVE研究中，在PVE后2周，TB由PVE前的83.7±40.7μmol/L下降至53.5±31.2μmol/L（P＜0.01），提示肝功能明顯代償。本組鋼圈PVE后，13位患者最終接受了右半肝或超半肝切除術(shù)，同期非PVE肝切除組（n=33）手術(shù)類型中，右半肝或超半肝切除術(shù)近占33.3%（11/33）。盡管兩組的手術(shù)死亡率（0 vs 9.1%, P＞0.05）、并發(fā)癥發(fā)生率（69.2％ vs 63.6%, P＞0.05）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但PVE組全部接受了更大范圍肝切除術(shù)，而且并不增加術(shù)后肝功能不全或術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。 由于PVE的好處是明確的，并且剩余過小的未來殘肝可能具有毀滅性的風(fēng)險(xiǎn)，因而進(jìn)行PVE是否有效的隨機(jī)對(duì)照研究是違反倫理的，但PVE不同的栓塞模式和材料的RCT研究是可行的。從回顧性臨床研究證據(jù)來看，沒有圍手術(shù)期死亡率，接受和不接受PVE組之間的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這些結(jié)果表明，至少PVE不是一種有害的方法。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到：不經(jīng)過PVE準(zhǔn)備，一些肝切除的邊緣候選患者將被排除在手術(shù)治療之外，可能手術(shù)是達(dá)到根治的唯一機(jī)會(huì)。盡管如此，我們不應(yīng)該忽視PVE的副作用，這也可能減少準(zhǔn)備手術(shù)的候選患者。 PVE的風(fēng)險(xiǎn) 一般來說，PVE被認(rèn)為是一個(gè)安全的方法。輕微副作用是存在的，如輕度腹痛、低熱、惡心和嘔吐。AST、ALT和TB水平在PVE后也可能會(huì)升高，但升高的程度是溫和的，通常酶學(xué)升高不超過PVE前基線的三倍，數(shù)值1周內(nèi)回落到操作前水平。有報(bào)告PVE后一過性肝功能不全，de Baere的報(bào)告中，3.2%（6/188）出現(xiàn)一過性肝功能衰竭，多發(fā)生在肝硬化患者（5/6），患者恢復(fù)良好、Child分級(jí)未受影響。尚未見PVE后急性肝衰死亡的報(bào)告。我們的鋼圈PVE（n=16）前和其后3d患者TB、酶學(xué)指標(biāo)和PT無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示此方法對(duì)全肝功能影響不大。血小板計(jì)數(shù)在PVE后3d比栓塞前低（P＜0.01），提示血小板消耗，可能與鋼圈周圍血栓形成有關(guān)。雖然報(bào)告顯示PVE嚴(yán)重副作用并不多見，我們必須意識(shí)到PVE方法的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。 PVE造成的并發(fā)癥（需要特殊處理或?qū)е伦≡簳r(shí)間延長(zhǎng)）發(fā)生率不盡相同。de Baere等回顧性評(píng)估了188位患者PVE后的不良事件，病例包括膽管癌、肝細(xì)胞癌和結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。使用NBCA混合碘化油作為主要栓塞劑，并發(fā)癥發(fā)生率12.8％（24/188）。并發(fā)癥包括未來殘肝灌流門靜脈支血栓形成、栓塞物遷移，腹腔出血，膽道出血，包膜下血腫和肝衰竭。此外，約10％的患者，肝切除因腫瘤進(jìn)展、非栓塞肝增生不充分、完全的門靜脈血栓形成而取消。Kodama等也分析了PVE后并發(fā)癥，并發(fā)癥發(fā)生率14.9％（7/47），包括氣胸、包膜下血腫，動(dòng)脈損傷、假性動(dòng)脈瘤、膽道出血，和非栓塞門靜脈支血栓形成，盡管沒有病人死亡。Nimura等報(bào)告的并發(fā)癥包括一例擴(kuò)展的PVE后門靜脈和腸系膜靜脈栓塞，該患者合并S蛋白缺乏癥。該患者一個(gè)主要血管的急性栓塞可能已經(jīng)引發(fā)了凝血級(jí)聯(lián)效應(yīng)。盡管常規(guī)的高凝狀態(tài)評(píng)估是不實(shí)用的，但在這些高危組患者中，至少應(yīng)該這樣做。他們認(rèn)為，為了盡量減少非栓塞肝葉損傷，門靜脈栓塞的路徑應(yīng)該盡可能從同側(cè)進(jìn)行。 我們的前期16例PVE并發(fā)癥發(fā)生率18.7％（3/16），為穿刺點(diǎn)膽漏、少量鋼圈移位。出現(xiàn)PVE膽漏的患者順利接受了經(jīng)皮穿刺腹腔引流；PVE鋼圈移位2例，1例1枚鋼圈移位至S4主支，術(shù)前S4主支血流未受影響，CT證實(shí)于PVE后1.2月（肝切除術(shù)后0.5月）出現(xiàn)S4主支栓塞，但同時(shí)伴有其他小支代償增粗，隨訪至PVE后14.3月未發(fā)現(xiàn)其他分支的擴(kuò)展栓塞。另1例2枚鋼圈移位至S3支，隨訪至PVE后12.5月（肝切除術(shù)后11.7月）S3支仍然通暢。此兩位患者手術(shù)后恢復(fù)。全部16例PVE均未出現(xiàn)栓塞靶靜脈的再通，未出現(xiàn)肝臟局部壞死液化。 PVE反應(yīng)性的循環(huán)生長(zhǎng)因子釋放可能會(huì)加速腫瘤的進(jìn)展。在高度進(jìn)展期腫瘤的患者，這可能會(huì)加速腫瘤臨床分期的進(jìn)展，致使患者無法手術(shù)。當(dāng)然PVE前的腫瘤分期和可切除性的充分評(píng)估應(yīng)該被充分重視。PVE的濫用可能明顯延長(zhǎng)了術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間，提供了腫瘤分期擴(kuò)展的機(jī)會(huì)，同樣達(dá)不到根治切除的目的。 對(duì)于肝門膽管癌患者，如何實(shí)現(xiàn)安全可靠、高效快捷的PVE方法尚待同道們共同努力。

肝膽管癌是指發(fā)生在肝內(nèi)膽管癌以及肝外膽管癌，具體分別闡述如下：第一、肝內(nèi)膽管癌可發(fā)生于肝內(nèi)任何一級(jí)膽管，約占原發(fā)性肝癌的20%，一般發(fā)生于60歲以上的老年人。其發(fā)病因素與肝寄生蟲、肝膽管結(jié)石、炎癥性腸病、原發(fā)性肝硬化性膽管炎、EB病毒感染等有一定的關(guān)系，臨床上的表現(xiàn)為全身無力、腹痛、消瘦，如腫瘤侵及肝門部膽管則會(huì)出現(xiàn)梗阻性黃疸，甚至?xí)霈F(xiàn)膽汁性肝硬化。臨床中以手術(shù)治療為主，預(yù)后不良，平均存活時(shí)間不足兩年。第二、肝外膽管癌，包括左右肝管、肝總管、膽囊管和膽總管，其發(fā)病率略少于膽囊癌。60歲以上人群多見，在潰瘍性結(jié)腸炎、硬化性膽管炎、華支睪吸蟲感染以及一些先天性膽管畸形，如先天性膽管擴(kuò)張、膽管囊腫、多囊肝疾病中發(fā)病率增高。臨床上是以梗阻性黃疸、體重下降、腹痛為主，也常因繼發(fā)性膽管感染而出現(xiàn)發(fā)熱。

肝門膽管癌晚期的治療，以膽管引流，解除黃疸為主。因患者的膽道遭受阻塞，需運(yùn)用引流法將梗阻解除，其治療方式有兩種，其一為通過膽道系統(tǒng)，經(jīng)口腔放入十二指腸鏡，在膽管內(nèi)放置塑料或金屬的支架，使膽汁能重新流入十二指腸，此種方法在醫(yī)學(xué)上稱為ERCP；另一種方法為PDCD，即通過肝臟穿刺到膽管進(jìn)行引流。兩種方式均能將膽汁通過梗阻部位引流出，達(dá)到降低黃疸的目的。