膽管癌

不同類型的膽管癌基因突變頻率（1）FGFR2融合、IDH1/2和BRAFV600E突變多見(jiàn)于肝內(nèi)膽管癌；（2）TP53、KRAS和BRCA1突變多見(jiàn)于肝外膽管癌；（3）ERBB2擴(kuò)增在膽囊癌中更為多見(jiàn)。

上圖是一個(gè)膽管癌患者，術(shù)前7，8，9，12，13組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)前總膽紅素70，做了膽管癌根治術(shù)術(shù)中清掃淋巴結(jié)膽管癌的特點(diǎn):早期有淋巴結(jié)治療，大部分患者沒(méi)有特效靶向藥，化療不敏感，手術(shù)治療是最好的治療措施。

在不可切除膽道系統(tǒng)腫瘤（BTC）（包括肝內(nèi)膽管癌、肝門(mén)部膽管癌、遠(yuǎn)端膽管癌和膽囊癌）的臨床試驗(yàn)中，有兩項(xiàng)全球多中心、安慰劑對(duì)照的III期研究達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究分別顯示，在吉西他濱聯(lián)合順鉑化療（GC）的基礎(chǔ)上增加度伐利尤單抗（PD-L1抗體）或帕博利珠單抗（PD-1抗體），可以顯著延長(zhǎng)患者的生存期。前面已經(jīng)分別對(duì)這兩項(xiàng)研究做過(guò)了詳細(xì)介紹，這里就不贅述。整體而言，這兩項(xiàng)研究證實(shí)了PD-L1/PD-1抗體免疫治療可以用于不可切除或晚期BTC的一線治療。如果把這兩項(xiàng)III期研究的數(shù)據(jù)拿過(guò)來(lái)對(duì)比，PD-L1抗體和PD-1抗體之間是否存在優(yōu)劣之分呢？近期有一些傾向性較強(qiáng)的宣傳，可能會(huì)誤導(dǎo)臨床醫(yī)生的選擇。因此，有必要通過(guò)一篇日志來(lái)談?wù)勎业挠^點(diǎn)。這里先說(shuō)結(jié)論：從臨床試驗(yàn)的結(jié)果看，兩者的療效數(shù)據(jù)互有優(yōu)劣，不支持誰(shuí)優(yōu)于誰(shuí)的論斷。需要聲明的是，不同的III期研究之間不宜過(guò)度比較，何況這兩項(xiàng)III期研究在設(shè)計(jì)上還存在一些差別。3年生存率的爭(zhēng)議下表是兩項(xiàng)研究關(guān)鍵療效數(shù)據(jù)比較：數(shù)據(jù)來(lái)源：1.KelleyRK,etal.Lancet2023;2.FinnRS,etal.ASCO2024＃4093;3.OhD-Y,etal.NEJMEvid2022;4.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/imfinzi-plus-chemotherapy-doubled-overall-survival-rate-at-three-years-for-patients-with-advanced-biliary-tract-cancer-in-topaz-1-phase-iii-trial.html目前主要爭(zhēng)論的焦點(diǎn)是，公司官網(wǎng)宣稱，與對(duì)照組相比，度伐利尤單抗將患者的3年生存率提高了一倍[1]；而帕博利珠單抗的在數(shù)值上沒(méi)有明顯改善3年生存率。挑選某個(gè)時(shí)間點(diǎn)上的比較好的數(shù)據(jù)進(jìn)行宣傳，存在對(duì)臨床數(shù)據(jù)過(guò)度解讀的嫌疑，顯得不嚴(yán)謹(jǐn)。因?yàn)?年OS率既不是研究預(yù)設(shè)的次要終點(diǎn)，也不是評(píng)估臨床療效的常用的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。此外，如果看3年生存率的絕對(duì)值的話，兩個(gè)試驗(yàn)的試驗(yàn)組的數(shù)據(jù)其實(shí)基本相當(dāng)。度伐利尤單抗或帕博利珠單抗聯(lián)合GC的3年OS率分別是14.6%和13%。形成了”度伐利尤單抗將生存率提高了一倍“的主要原因在于TOPAZ-1研究的對(duì)照組的數(shù)據(jù)更差，而KEYNOTE-966研究的對(duì)照組數(shù)據(jù)更好（兩個(gè)對(duì)照組的3年OS率分別為6.9%和11%）。造成兩項(xiàng)研究對(duì)照組的3年OS率差別較大可能存在如下原因：?數(shù)值的偶然性。在隨訪到了3年時(shí)，兩組的在組患者數(shù)都已經(jīng)非常少了，都不到50例，而這里面少數(shù)幾例患者的生存狀態(tài)差異都會(huì)造成3年OS率的在數(shù)值上的較大波動(dòng)；?兩項(xiàng)研究治療方式的不同導(dǎo)致了對(duì)照組療效數(shù)據(jù)的差異。在TOPAZ-1研究中，治療組和對(duì)照組的患者在接受最多8個(gè)周期的GC化療后就停用了所有化療藥。對(duì)于對(duì)照組的患者而言，不管患者是否對(duì)化療獲益、是否能夠耐受化療，都會(huì)完全停藥。在評(píng)述該研究時(shí)，我曾表達(dá)了該研究的化療用藥跟臨床實(shí)踐不完全一致。研究者找了一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的回顧性研究[2]來(lái)佐證維持化療并沒(méi)有給患者提供生存獲益。然而，就在該論文中，盡管維持化療沒(méi)有出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的獲益，但從生存曲線來(lái)看，維持化療還是提供了PFS和OS獲益的趨勢(shì)。而KEYNOTE-966研究中，吉西他濱的單藥維持治療是被允許的。8個(gè)周期聯(lián)合化療結(jié)束后的吉西他濱單藥維持化療可能是KEYNOTE-966研究中對(duì)照組的3年OS率更好的原因。因此，在3年OS率的獲益的差別上，我的看法是，兩者獲益相當(dāng)。所謂的度伐利尤單抗的3年OS率翻倍，只是這項(xiàng)研究中對(duì)照組的表現(xiàn)更差所致，而更差的原因很可能是對(duì)照組患者沒(méi)有接受維持吉西他濱的單藥化療。中國(guó)患者的數(shù)據(jù)比較下表是兩項(xiàng)研究在中國(guó)入組的患者數(shù)據(jù)比較：數(shù)據(jù)來(lái)源：5.https://clinicaltrials.gov/study/NCT04924062?tab=results;6.QinS,etal.ESMO2023＃98P從中國(guó)人群的數(shù)據(jù)看，帕博利珠單抗的療效數(shù)據(jù)看起來(lái)更好。中位OS的凈獲益上來(lái)看，提高幅度較大；而度伐利尤單抗組的中位OS看起來(lái)比不上對(duì)照組。多方面的原因也可能會(huì)導(dǎo)致這樣的結(jié)果：?研究樣本量較小導(dǎo)致的中位OS數(shù)據(jù)不穩(wěn)定。畢竟在中國(guó)區(qū)入組的受試者只有一百多例，每組也就幾十例患者，這會(huì)導(dǎo)致中位OS數(shù)據(jù)計(jì)算的不穩(wěn)定。?免疫治療的生存獲益的拖尾效應(yīng)也會(huì)改變了生存曲線的形狀，僅僅使用中位OS這個(gè)數(shù)據(jù)來(lái)估計(jì)總體的生存獲益也不太合適。從OS的HR的數(shù)值上來(lái)講，兩項(xiàng)研究的HR值都在0.8左右的水平，都提示在化療基礎(chǔ)上增加免疫治療可以改善中國(guó)患者OS。因此，從中國(guó)人群的數(shù)據(jù)上來(lái)看，兩者也并不存在明顯的優(yōu)劣。最后，值得一提的是，盡量膽管癌患者免疫治療有效，但是患者的療效凈獲益還是相對(duì)有限。如果條件允許的話，可以需要考慮在膽管癌的一線治療中增加侖伐替尼之類的泛靶點(diǎn)的靶向藥物治療，或者參加目前正在開(kāi)展的ToLegend試驗(yàn)（晚期肝內(nèi)膽管癌一線治療：GEMOX化療+特瑞普利單抗+侖伐替尼vsGEMOX+特瑞普利單抗vsGEMOX）。

本期由海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院（東方肝膽外科醫(yī)院）嚴(yán)以群、黃亮教授團(tuán)隊(duì)分享了1例下段膽管癌綜合治療病例：患者男性，57歲，診斷為膽總管下段癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移。入院后患者接受了射波刀放療[DT45Gy/5F/7d]、序貫6周期度伐利尤單抗聯(lián)合GEMOX方案。治療后患者的腫瘤體積縮小，腫瘤標(biāo)志物CA199明顯降低，快速達(dá)到部分緩解（PR）。隨后，繼續(xù)接受9周期度伐利尤單抗+奧拉帕利片+吉西他濱，療效持續(xù)維持在PR狀態(tài)。然后使用度伐利尤單抗+奧拉帕利維持治療持續(xù)至今，未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）已超過(guò)3年零7個(gè)月。

我們研究團(tuán)隊(duì)在前期應(yīng)用改良FOLFOX-HAIC聯(lián)合侖伐替尼治療不可切除膽管癌患者臨床研究基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討改良FOLFOX-HAIC聯(lián)合靶向及免疫檢查點(diǎn)抑制劑（三聯(lián)療法）治療晚期膽管癌患者，證實(shí)了三聯(lián)療法治療晚期膽管癌患者的安全性及臨床療效

不可切除膽管癌患者的中位生存期僅為6-10個(gè)月。對(duì)于晚期或不可切除的膽管癌，局部治療和全身治療是首選的治療方式。我們研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用改良FOLFOX-HAIC聯(lián)合侖伐替尼治療不可切除膽管癌患者，研究結(jié)果顯示患者中位生存期為32個(gè)月，并具有可控的副作用。因此，改良FOLFOX-HAIC聯(lián)合侖伐替尼治療方案有望成為不可切除膽管癌患者的治療選擇。

2024年4月19日，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）對(duì)膽道癌治療指南進(jìn)行了更新，添加德曲妥珠單抗（DS8201，Enhertu）用于HER2陽(yáng)性（IHC3+）膽道癌后線治療。HER2陽(yáng)性膽道癌HER2是一種酪氨酸激酶受體生長(zhǎng)促進(jìn)蛋白，表達(dá)于全身各種組織細(xì)胞表面，參與正常細(xì)胞生長(zhǎng)。在某些癌癥中，HER2發(fā)生過(guò)表達(dá)或激活突變。HER2蛋白過(guò)表達(dá)可能是HER2基因擴(kuò)增的結(jié)果，并且通常與侵襲性疾病和不良預(yù)后相關(guān)。HER2靶向療法用于治療乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌多年，盡管HER2在包括膽道腫瘤在內(nèi)的實(shí)體腫瘤中表達(dá)，但并未進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)，因此，可用的文獻(xiàn)有限。根據(jù)既往數(shù)據(jù)，約5%-20%的膽管癌和15%-30%的膽囊癌存在HER2過(guò)表達(dá)或通路激活。NCCN指南針對(duì)HER2陽(yáng)性膽道癌患者后線推薦了3種治療方案，分別為德曲妥珠單抗（IHC3+）、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗、Tucatinib+曲妥珠單抗，對(duì)應(yīng)的研究分別為DESTINY-PanTumor02、MyPathway、SGNTUC-019，整體ORR在23%-46.7%。HER2陽(yáng)性檢測(cè)和靶向治療目前NCCN指南建議膽囊癌、肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌中進(jìn)行HER2過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增的檢測(cè)，針對(duì)HER2過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增的常用檢測(cè)方法主要有IHC、FISH、NGS等，從以上3項(xiàng)研究使用的檢測(cè)方法來(lái)看，IHC、FISH和NGS檢測(cè)方法都有使用，其中IHC和FISH的判定標(biāo)準(zhǔn)主要參考ASCO/CAP胃癌評(píng)分指南（MyPathway也參考了乳腺癌評(píng)分指南）。值得注意的是，德曲妥珠單抗推薦IHC3+的患者使用，所以若考慮使用該藥物，HER2陽(yáng)性的檢測(cè)優(yōu)先使用IHC進(jìn)行檢測(cè)。

膽道系統(tǒng)腫瘤術(shù)后輔助治療一直缺乏公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案，2017-2019年三個(gè)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)（PRODIGE-12/ACCORD-18、BCAT、BILCAP）的結(jié)果，只有BILCAP試驗(yàn)結(jié)果顯示輔助治療存在生存獲益。該研究結(jié)果于2017年ASCO年會(huì)公布后，2019年獲得ASCO指南推薦。2019年P(guān)RODIGE-12/ACCORD-18研究結(jié)果公布，該研究將GEMOX方案作為膽道系統(tǒng)腫瘤術(shù)后輔助治療方案進(jìn)行研究，分為試驗(yàn)組和觀察組。兩組的中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）為30.4個(gè)月和18.5個(gè)月（HR0.88，P=0.48）；中位總生存期（OS）為75.8個(gè)月和50.8個(gè)月（HR1.08，P=0.74），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)日本的BCAT研究采用的是吉西他濱單藥作為術(shù)后輔助治療方案對(duì)比觀察組。兩組的中位OS（吉西他濱組vs.觀察組：62.3個(gè)月vs.63.8個(gè)月；HR1.01，P=0.964）和中位RFS（吉西他濱組vs.觀察組：36.0個(gè)月vs.39.9個(gè)月；HR0.93，P=0.693），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述兩個(gè)研究并未使患者取得生存獲益，且由于化療毒副作用顯著增加，因此并未獲得指南推薦。BILCAP研究填補(bǔ)了膽道系統(tǒng)腫瘤術(shù)后輔助治療領(lǐng)域的空白。該研究平均隨訪時(shí)間為60個(gè)月?？ㄅ嗨麨I組的中位總生存期（OS）為51.1個(gè)月，觀察組為36.4個(gè)月。卡培他濱組中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）為24.4個(gè)月，觀察組為17.5個(gè)月。相比觀察組，卡培他濱輔助治療的OS、RFS均有顯著延長(zhǎng)且卡培他濱組具有良好的耐受性，無(wú)化療相關(guān)死亡，55%的試驗(yàn)人群完成了8個(gè)周期的足量化療。近年來(lái)隨著早診及外科技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，使得更多膽道系統(tǒng)腫瘤患者獲得根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，而術(shù)后是否需要輔助治療這一問(wèn)題遲遲未得到驗(yàn)證解決。BILCAP研究填補(bǔ)了膽道系統(tǒng)腫瘤術(shù)后輔助治療的空白，解答了術(shù)后輔助治療能否獲益以及術(shù)后輔助治療方案選擇等重大難題。