肝內(nèi)膽管癌

肝內(nèi)膽管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）是起源自肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的一種原發(fā)性肝癌，占原發(fā)性肝癌的10%～15%，約占膽管癌的20%。雖然分類上將其歸屬于肝癌亞型，但其發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、治療方法以及預(yù)后等與肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）差異較大。ICC發(fā)病隱匿，早期臨床癥狀不明顯，且病情進(jìn)展迅速，惡性程度高，預(yù)后往往很差。根據(jù)美國國家衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)中心數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，ICC的5年總體生存率僅9%左右。R0切除是唯一有可能根治ICC的治療方法，但只有約35%的患者能被早期診斷，且5年生存率約為30%，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～70%。因此ICC的術(shù)后輔助治療備受關(guān)注，而如何早期診斷并提供更有效的臨床診療方案也成為ICC治療面臨的挑戰(zhàn)。目前晚期ICC主要的一線治療方案吉西他濱+順鉑化療方案,但生存獲益有限,mOS少于1年,且二線治療方案選擇有限。隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展及精準(zhǔn)治療理念的普及，基因組學(xué)也越來越緊密地與臨床實(shí)際應(yīng)用結(jié)合起來，基因靶向治療應(yīng)運(yùn)而生，其作用機(jī)制是通過藥物結(jié)合于相應(yīng)靶點(diǎn)，抑制腫瘤生長過程中信號傳導(dǎo)通路的相關(guān)分子，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。其中針對FGFR2和IDH1靶點(diǎn)已具備較為成熟的治療策略。1FGFR抑制劑成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblastgrowthfactorreceptor，F(xiàn)GFR）包括五種，其中FGFR1～4存在酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)，其相關(guān)信號在調(diào)節(jié)血管生成、分化、細(xì)胞存活和細(xì)胞增殖中起著至關(guān)重要的作用。值得注意的是，在膽道腫瘤中FGFR2的融合和重排幾乎只見于ICC，并且受體的各種亞型中FGFR2的突變率最突出。FGFR2基因變異在ICC中的發(fā)生率為11%~45%，與東方人群比較，西方人群中FGFR2基因變異發(fā)生率更高。FGFR2基因主要變異形式包括突變、融合和擴(kuò)增，而靶向?FGFR2基因變異的治療主要針對FGFR2基因融合患者有效。目前已有兩種FGFR抑制劑獲批用于治療膽道惡性腫瘤，分別為佩米替尼（選擇性FGFR1～3抑制劑）和英菲格拉替尼（選擇性的FGFR1～3抑制劑）。佩米替尼是第一個(gè)獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA）的分子靶向藥物，英菲格拉替尼緊隨其后也被美國FDA批準(zhǔn)用于治療膽管癌。FIGHT-202試驗(yàn)評估了佩米替尼在已接受治療晚期膽道惡性腫瘤患者中的療效，結(jié)果顯示：在FGFR2融合或重排人群隊(duì)列中，佩米替尼治療的客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）分別為37.0%、82.4%，中位PFS、中位OS分別為7.0個(gè)月、17.5個(gè)月。我國開展的CIBI375A201橋接研究共納入34例膽管癌患者，結(jié)果顯示：佩米替尼在我國人群中的ORR為56.7%，PFS為9.6個(gè)月?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，2022年國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了中國首個(gè)FGFR抑制劑佩米替尼用于二線治療，實(shí)現(xiàn)我國晚期膽管癌治療新突破，帶來精準(zhǔn)靶向治療新選擇。2IDH抑制劑異檸檬酸脫氫酶（isocitratedehydrogenase，IDH）可催化異檸檬酸氧化脫羧為α-酮戊二酸。當(dāng)IDH發(fā)生突變時(shí)，α-酮戊二酸向2-羥基戊二酸的轉(zhuǎn)化增強(qiáng)，其可抑制負(fù)責(zé)DNA甲基化，并且在腫瘤組織中的積累反過來又促進(jìn)了細(xì)胞增殖和存活。IDH1/2基因突變是膽管癌的熱點(diǎn)突變基因，突變集中發(fā)生在IDH1的pR132位點(diǎn)和IDH2的pR172位點(diǎn)。研究顯示，4.9%～36.0%的ICC患者存在IDH1或IDH2的突變。艾伏尼布是針對IDH-1突變蛋白的小分子抑制劑，可使ICC患者保持長期的疾病穩(wěn)定，并具有良好的安全性，大型Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)ClarIDHy結(jié)果顯示：安慰劑組患者中位PFS、OS分別為1.4個(gè)月、5.1個(gè)月，艾伏尼布組為2.7個(gè)月、10.3個(gè)月，且50.8%的患者疾病穩(wěn)定。2021年8月，美國FDA批準(zhǔn)艾伏尼布（Ivosidenib）用于治療不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性IDH1突變性膽管癌患者。3ICC其他基因突變研究統(tǒng)計(jì)，在3.5%的ICC患者中發(fā)現(xiàn)NTRK融合陽性，推薦使用NTRK抑制劑恩曲替尼和拉羅替尼，兩者均顯示出一定療效。ICC其他基因變異，包括?ROS1融合、BRCA1/2突變、PIK3CA基因突變、RET基因融合、C-MET基因擴(kuò)增、HER2基因擴(kuò)增/突變，雖然上述靶點(diǎn)在其他惡性腫瘤中均有獲批上市的靶向藥物，但在膽管癌中，這些藥物均處于臨床試驗(yàn)階段尚不能被應(yīng)用。由于上述基因變異在膽管癌中比較罕見，多項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行中。近年來，針對PD-1或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxicT-lymphocyteassociatedprotein4，CTLA-4）檢查點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療具有一定潛力，其療效持久且免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率低。PD-1抗體單藥對具有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（highmicrosatelliteinstability，MSI-H）、錯(cuò)配修復(fù)缺陷（deficientmismatchrepair，dMMR）、腫瘤突變負(fù)荷高（tumormutationalburdenhigh，TMB-H）的膽道癌患者可取得較好且持久的療效。目前?NCCN指南推薦帕博利珠單抗作為二線及以上藥物治療具有MSI-H/dMMR的晚期膽道癌患者。

序言：對于患者而言，一次手術(shù)的成功不算真正的成功，真正的生存時(shí)間和生存質(zhì)量才是患者關(guān)注的焦點(diǎn)，后續(xù)希望有時(shí)間分享一些患者從接診到去世全過程的案例，供大家參考指正。患者肝內(nèi)膽管癌生存5年余，術(shù)后復(fù)發(fā)后生存3年余，算是比較滿意的療效，治療亮點(diǎn)主要依靠精細(xì)TACE（使用微球栓塞),聯(lián)合精準(zhǔn)的微波消融逐一滅活腫瘤，侖伐替尼起到延緩腫瘤進(jìn)展速度，給醫(yī)師爭取了足夠的時(shí)間窗對腫瘤逐一根治性滅活的作用。

患者男性52歲，2023-11發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)彌漫腫瘤并門脈右支癌栓并腹膜后可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，外科評估無手術(shù)指征。11-15在我科行CT下穿刺活檢加TACE+HAIC術(shù)。造影見腫瘤染色明顯，采取恒瑞100-300um載藥微球栓塞部分腫瘤后保留導(dǎo)管行灌注化療，奧沙利鉑100mg加亞葉酸鈣400mg加5-FU2.5g灌注24小時(shí)。ca199:1947U/ml，穿刺病理提示肝內(nèi)膽管癌。并口服國產(chǎn)侖伐替尼8mg每天，并每月注射替雷麗珠單抗200mg。2023-12，2024-1，2024-2，再次行TACE+HAIC方案基本同前。患者ca199逐漸下降，從1947U/ml~ca199:487U/ml~ca199:211U/ml~ca199:102U/ml。2024-4行肝腫瘤微波消融治療。肝腫瘤微波消融治療，術(shù)后ca199：100U/ml，無明顯下降。復(fù)查CT見肝內(nèi)腫瘤基本壞死。外科評估可行姑息性腫瘤切除。2024-5行肝腫瘤切除加淋巴結(jié)清掃。術(shù)后肝內(nèi)未見殘余腫瘤繼續(xù)密切隨診。介入手術(shù)：深圳市人民醫(yī)院介入科吳宇旋主任醫(yī)師陳現(xiàn)現(xiàn)主治醫(yī)師團(tuán)隊(duì)外科手術(shù)：深圳市寶安區(qū)中心醫(yī)院邱振雄主任團(tuán)隊(duì)。點(diǎn)評：初診失去手術(shù)指征的肝內(nèi)膽管癌預(yù)后差，以往介入治療效果也不滿意，我們近期采取載藥微球加灌注化療的方案局部效果顯著，再聯(lián)合靶免治療加強(qiáng)治療效果，本案例目前為止效果滿意，且成功轉(zhuǎn)化手術(shù)。但患者已經(jīng)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最后能否獲得滿意生存期仍然有待觀察。為減少灌注化療的全身反應(yīng)，我們采取部分栓塞加部分化療的方案，盡量減少化療藥的量，適當(dāng)延長化療間隔，灌注時(shí)間也盡量控制24小時(shí)內(nèi)，盡量減少患者長時(shí)間臥床的痛苦。這個(gè)方案為無手術(shù)指征的肝內(nèi)膽管癌提供一定的參考意義，但是否位為最佳方案仍然有待驗(yàn)證。補(bǔ)記：患者術(shù)后ca199已經(jīng)下降到正常，繼續(xù)系統(tǒng)治療鞏固療效。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士、周儉院長團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜的“PD-1單抗聯(lián)合侖伐替尼、GEMOX治療晚期一線肝內(nèi)膽管癌的方案：一項(xiàng)單中心、單臂、II期研究”(NCT03951597)。2023年3月，該研究成果全文發(fā)表于國際知名權(quán)威期刊SignalTransductionandTargetedTherapy（STTT）。膽道腫瘤（BTC）包括膽囊癌、肝內(nèi)膽管癌（ICC）和肝外膽管癌（ECC），是一種具有高異質(zhì)性、強(qiáng)侵襲性的惡性腫瘤。根治性手術(shù)是針對早期ICC治療的首選方案，然而60%~88%的ICC患者在確診時(shí)已處于晚期。在不經(jīng)治療情況下，患者生存時(shí)間不足5個(gè)月，即使接受吉西他濱為主的化療方案治療，患者生存時(shí)間也僅一年。局部晚期/轉(zhuǎn)移性BTC的首選一線化療方案是吉西他濱+順鉑（GEMCIS），而對于亞洲患者而言，吉西他濱+奧沙利鉑（GEMOX）是另一種更常見的治療方案。最近的研究證據(jù)表明，抗PD-1抗體可通過阻斷PD-1/PD-L1通路，重新激活免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞，從而消除腫瘤，達(dá)到提高患者生存期的目的。侖伐替尼為靶向VEGFR1~3、FGFR1~4、PDGFRα、RET和KIT的多激酶抑制劑，考慮到侖伐替尼聯(lián)合化療能夠上調(diào)PD-L1表達(dá)，在此基礎(chǔ)上再聯(lián)合抗PD-1抗體可以潛在增強(qiáng)療效。因此，抗PD-1抗體聯(lián)合侖伐替尼和GEMOX方案治療ICC具有合理性。療效性方面：研究結(jié)果顯示，76.7%患者達(dá)到部分緩解（PR）,13.3%疾病穩(wěn)定（SD），13.3%在首次用藥后10周達(dá)到完全緩解（CR），3.3%出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）。截至中位隨訪23.5個(gè)月，平均生存時(shí)間mOS為22.5個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期mPFS為10.2個(gè)月，1年、2年生存率分別為76.7%和49.8%。安全性方面：沒有患者因不良反應(yīng)而停止治療。常見不良反應(yīng)為轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板減少、貧血、中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、嘔吐、惡心、疲勞、皮疹、蛋白尿。另一項(xiàng)“侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗、或GEMOX用于未經(jīng)全身系統(tǒng)性治療的晚期或不可切除的ICC患者的單中心、雙臂、II期的安全性和療效性評估?(NCT04361331)?”的研究顯示，PD-1單抗聯(lián)合侖伐替尼組治療的客觀緩解率ORR為32.3%，疾病控制率DCR為74.2%；GEMOX聯(lián)合侖伐替尼組治療客觀緩解率ORR為30%，疾病控制率DCR為86.7%。與標(biāo)準(zhǔn)化療或任何PD-1抑制劑、侖伐替尼、化療之前兩兩聯(lián)合方案相比，該“三聯(lián)四藥”方案使晚期ICC患者獲得高ORR（80%）和mOS（22.5個(gè)月）。安全性方面，觀察到的常見AE與既往化療聯(lián)合抗PD-1抗體研究中報(bào)告的結(jié)果相似，沒有患者因治療相關(guān)AE而停止治療或死亡。

患者2022年10月發(fā)現(xiàn)右肝占位，緊密包繞下腔靜脈，CA199為546.9U/ml，經(jīng)肝穿刺確診為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌。后應(yīng)用GP+PD1單抗方案治療9療程，2023年5月評估腫瘤明顯縮小、與下腔靜脈界線較前明顯改善，CA199降至45.2U/ml。患者經(jīng)化療聯(lián)合免疫治療9次后，腫瘤指標(biāo)下降至趨于正常水平，影像學(xué)提示腫瘤明顯縮小、活性降低，但仍有270度包繞下腔靜脈?；颊呦乱徊皆撊绾沃委熌?？我考慮有以下選擇：1、原方案治療效果顯著、接近CR，繼續(xù)給予原方案治療；2、患者已行GP+PD1單抗方案治療9次，考慮化療毒副反應(yīng)，調(diào)整為較弱化療方案+PD1單抗維持治療；3、PD1單抗單藥維持治療；4、患者腫瘤指標(biāo)顯著下降，腫瘤較前明顯退縮，考慮腫瘤大部分壞死，雖然仍包繞下腔靜脈、手術(shù)切緣難保證，結(jié)合腫瘤可能已大部分壞死，若左肝體積足夠，仍可行手術(shù)切除，術(shù)后再行輔助治療……經(jīng)完善PET-CT、三維重建、肝腎功能評估、MDT討論，并與患者及家屬充分溝通后，決定行擴(kuò)大右半肝切除術(shù)。術(shù)前影響及術(shù)后病理結(jié)果如下。歡迎討論并建議：1、手術(shù)能否給此類患者帶來生存獲益？（手術(shù)的必要性）；2、若不手術(shù)，該如何調(diào)整治療方案？何時(shí)停藥？3、術(shù)后輔助治療方案該如何選擇？4、術(shù)后輔助治療需要維持多長時(shí)間？2022年10月2023年4月2023年4月術(shù)前術(shù)前術(shù)前術(shù)前CA199變化趨勢術(shù)后23個(gè)月2025-4-15日隨訪，患者狀態(tài)好、仍未復(fù)發(fā)，處于無瘤生存狀態(tài)。

1例（男/77歲）晚期肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（肝門、肺等M）-深部熱療+節(jié)拍化療+iSABR/TOMO放療1例（女/78歲）肝膽管細(xì)胞癌（最大徑11.4cm/BED120Gy）廣泛轉(zhuǎn)移+iSABR/TOMO肝臟膽管細(xì)胞癌（男，89歲）IV期1例放療為主的綜合治療報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)節(jié)拍化療（metronomicchemotherapy，MCT）熱療與放射生物學(xué)/熱療與放療立體定向中央放射消融（SCART）-iSABR-SRS-SABR-SBRT-TOMO放療肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌診治策略PET／CT在放射治療計(jì)劃（RTP）中的應(yīng)用放療和免疫治療可能是理想搭檔萬某某（XY），男，67歲（出生時(shí)間：1945-07-10）放療前PET（2023-06-13/W2）:典型病變層面：第一次放療后發(fā)熱，考慮腫瘤壞死引起，病人及家屬恐懼，故全程陪護(hù)第2次放療：PET/CT與CTsim圖像融合：放療靶區(qū)：放療計(jì)劃展示：