霍奇金淋巴瘤

淋巴瘤分為兩大類：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。今天簡要介紹一下淋巴瘤中的霍奇金淋巴瘤?；羝娼鹆馨土鍪橇馨土鲆粋€(gè)獨(dú)特的亞型，一般簡寫成HL，是一種高治愈率的腫瘤，我國的研究報(bào)道其發(fā)病率占全部淋巴瘤的8.5%左右。這個(gè)病有兩個(gè)發(fā)病高峰，第一個(gè)高峰是在年輕人中發(fā)病，第二個(gè)高峰發(fā)生于60歲以上的老年人中。目前隨著對HL腫瘤細(xì)胞及腫瘤免疫微環(huán)境的深入探索，使我們對這個(gè)病的病理診斷更加準(zhǔn)確，治療方法更加多樣化，從而使霍奇金淋巴瘤（HL）從一個(gè)不治之癥轉(zhuǎn)變?yōu)轭A(yù)后良好的可以治愈的腫瘤?；羝娼鹆馨土龅闹委熌壳耙讶〉梅浅Ｗ吭降某晒缙诓∪酥斡士梢赃_(dá)到80%-90%，即使晚期或者復(fù)發(fā)病人仍有很高的治愈機(jī)會。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）病理分型標(biāo)準(zhǔn)，霍奇金淋巴瘤分為經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（CHL）約占95%和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型（NLPHL）約占5%。經(jīng)典霍奇金淋巴瘤基于組織形態(tài)學(xué)特點(diǎn)可分四種亞型，包括：結(jié)節(jié)硬化型NSHL、混合細(xì)胞型MCHL、富于淋巴細(xì)胞型LRHL、淋巴細(xì)胞削減型LDHL，預(yù)后以富于淋巴細(xì)胞型最好，淋巴細(xì)胞消減型最差。結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型發(fā)病多為早期，治愈率高，即使復(fù)發(fā)進(jìn)展，預(yù)后也相對較好。HL的首發(fā)癥狀多為淺表孤立的淋巴結(jié)無痛性腫大，最常見于頸部、鎖骨上等淺表部位淋巴結(jié)，也可以出現(xiàn)在腋下、縱膈內(nèi)、腹股溝等部位淋巴結(jié)，還有少數(shù)出現(xiàn)在實(shí)質(zhì)臟器內(nèi)，如：肺，肝，脾等。與非霍奇金淋巴瘤相比，較少出現(xiàn)淋巴結(jié)以外轉(zhuǎn)移。霍奇金淋巴瘤B癥狀出現(xiàn)的概率高于非霍奇金淋巴瘤，有近1/3患者可出現(xiàn)B癥狀。B癥狀包括：不明原因發(fā)熱，體溫大于38.3℃，已排除感染因素；夜間盜汗；體重減輕較前半年大于10%以。?霍奇金淋巴瘤治療的首要目標(biāo)是治愈。無論早期、晚期，預(yù)后是否良好，甚至出現(xiàn)難治或者復(fù)發(fā)的病人，均需最大程度提供治愈的機(jī)會，同時(shí)要盡量避免腫瘤治療所帶來的毒副作用。一般治療前醫(yī)生會進(jìn)行疾病的評估，常用的是國際預(yù)后評分（IPS）。目前一線推薦治療方案仍為ABVD（阿霉素、博來霉素、長春新堿和達(dá)卡巴嗪）和/或增強(qiáng)劑量BEACOPP方案±放療，IPS作為風(fēng)險(xiǎn)分層評估指標(biāo)多用于指導(dǎo)進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤患者的治療強(qiáng)度和治療周期，對于早期尤其是預(yù)后良好組主要用于指導(dǎo)減低強(qiáng)度的治療。如果初治需要放療，推薦的放療方式可采用受累野局部放療（IFRT）或擴(kuò)大范圍放療（EFRT）。對于復(fù)發(fā)/難治性病人分二種情況，一、對于符合移植條件的復(fù)發(fā)/難治性患者，可選擇二線挽救化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植（ASCT），或者選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑及維布妥昔單抗等新藥治療緩解后考慮自體造血干細(xì)胞移植或者新藥維持治療。二、對于不符合移植條件患者，選擇二線挽救化療或者嘗試新藥治療，也推薦加入臨床試驗(yàn)。由于霍奇金淋巴瘤的發(fā)病原因不十分清楚，可能與病毒感染（EBV、HBV、麻疹病毒、傳染性單核細(xì)胞增多癥）、遺傳因素、環(huán)境因素（放射）、社會經(jīng)濟(jì)地位等相關(guān)，但沒有哪個(gè)因素起到?jīng)Q定性的作用，所以預(yù)防主要還是改善生活方式，提倡適度的鍛煉，合理的飲食和良好的心態(tài)。

問題一：長春瑞濱+環(huán)磷酰胺方案與安羅替尼對橫紋肌肉瘤，那個(gè)效果好？還有替莫唑胺對橫紋肌肉瘤有效果嗎？ 答：高危橫紋肌肉瘤是確定要維持治療的，維持治療有利于提高長期生存率?，F(xiàn)在對中危的腺泡狀橫紋肌肉瘤，還有胚胎型伴有周圍淋巴結(jié)侵犯的橫紋肌肉瘤也需要維持。以往驗(yàn)證過的維持治療有效的藥物是環(huán)磷酰胺+長春瑞濱這個(gè)方案，這是通過臨床研究證實(shí)的。其他的藥物沒有做過橫紋肌肉瘤維持治療的臨床研究的。至于安羅替尼、替莫唑胺，理論上對這種腫瘤可能有效，但是沒有真正驗(yàn)證過。如果沒有其他選擇了，可以試用這些藥物進(jìn)行維持治療的。 問題二：聽說國內(nèi)已有針對ALK基因突變的靶向藥物，ALK基因檢查對于神母患兒來說有無意義？ 答：神經(jīng)母細(xì)胞瘤ALK基因突變會有，但是表達(dá)率不是很高，不超過10%，只有百分之幾的病人會有這個(gè)突變。如果腫瘤有這個(gè)突變，可以使用靶向藥的?，F(xiàn)在國內(nèi)有一代的、二代的、三代的針對ALK基因的靶向藥，效果也挺好的。由于ALK基因突變率比較低，所以不作為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的常規(guī)檢查項(xiàng)目，除非其他方法都試過了，都沒有更好的辦法了，才會去做這個(gè)基因的檢測。如果運(yùn)氣好，碰到有這個(gè)突變的話，可以使用這些藥物。但是比較貴，每個(gè)月可能需要幾千塊錢。 問題三：成年人髓母細(xì)胞瘤化療是去兒童腫瘤科還是神經(jīng)內(nèi)科？如何預(yù)約化療床位？有聯(lián)系電話嗎？ 答：髓母細(xì)胞瘤在兒童和青少年是高發(fā)年齡段，成人也會有，但不多見。如果成人得了本病，治療方法也是參考兒童的，基本上是先手術(shù)再放療和化療。我們中心的兒童腫瘤科收治18歲以下的患者，而一般的兒童醫(yī)院或者綜合性醫(yī)院的兒科可能是僅收治14歲以下的，所以18歲以上的病人只能到成人的科室去治療。手術(shù)找神經(jīng)外科，化療可以找腫瘤內(nèi)科。我們醫(yī)院可以找神經(jīng)外科的楊群英教授或者郭琤琤教授，這兩位教授是神經(jīng)外科專門負(fù)責(zé)化療的醫(yī)生，可以通過門診掛他們的號看。放療則需要聯(lián)系放療科醫(yī)生。 問題四：神經(jīng)母細(xì)胞瘤四期高危，吃化療藥環(huán)磷酰胺+西樂葆+長春新堿+依托泊苷第八天，血小板76，白細(xì)胞2.6，血小板76需要停藥么？升血小板需要吃什么藥？ 答：這個(gè)血項(xiàng)是有點(diǎn)偏低，這幾個(gè)維持藥也是化療藥，對血象可能會有一定影響，所以定期監(jiān)測血象是對的。目前血小板是有點(diǎn)低，可以過兩天再復(fù)查一下，如果持續(xù)下降的話，比如降到五、六十以下或者白細(xì)胞降到2000以下可能就要停藥?？梢猿渣c(diǎn)升血小板的藥，比如升板方和復(fù)方皂礬丸等等幫助一下。 問題五：馬上要上市的免疫GD2單抗14.18（凱澤百）具體什么時(shí)候可以到醫(yī)院？這個(gè)購買流程是怎么樣的？是先在藥店買再去醫(yī)院用么？是不是必須移植才可以上免疫？謝謝！ 答：免疫治療對高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤是確定有作用的。凱澤百今年八月份實(shí)際上已經(jīng)在國內(nèi)上市了，這兩天也在上海開發(fā)布會。現(xiàn)在還沒有進(jìn)到各個(gè)醫(yī)院的藥房里面，但是可以藥物公司購買。如果真的有條件用，可以通過醫(yī)生聯(lián)系到他們，藥買了以后可以在醫(yī)院里面嚴(yán)格按照藥物說明書使用流程來使用。正常情況下是推薦要做移植以后再用，但是如果不參加臨床研究的話，也可以不用移植而使用，但要牽涉到醫(yī)患溝通的問題。 問題六：你好，髓母細(xì)胞瘤經(jīng)典型G4型，12次化療以后只有2歲3個(gè)月，是要等到滿3歲放療呢？還是有其他的治療方案？ 答：3歲以下的G4型的髓母細(xì)胞瘤患者預(yù)后比較差，因?yàn)槿龤q以下不能接受足量的放療，放療劑量和范圍都受到很大影響，放療后副作用也會比較大。但是不放療的話，生存率又比較低，生存率大概只有百分之三、四十左右，放了以后可能會提高到60%左右。所以比較矛盾。如果以保命為主，兩歲多的患兒在國內(nèi)有些醫(yī)院也是放的。在兩難的選擇下主要看家屬的想法。 問題七：我家ki67%是70%+，出生十三天手術(shù)，右上縱膈神經(jīng)母細(xì)胞瘤，腫瘤完整切除，肝上之前有病灶分不清是良惡性定的4s期，這兩次復(fù)查肝上沒有了，目前隨訪八個(gè)多月，我想問一下ki67影響預(yù)后么?ki67高是不是代表復(fù)發(fā)率高? 答：4s期的神經(jīng)母細(xì)胞瘤是晚期的，惡性度比較高，所以ki67會高，這只是代表腫瘤的增殖活性，代表惡性程度，但4s期的預(yù)后是非常好的，因?yàn)槟挲g比較小，主要還是看有沒有NMYC基因擴(kuò)增、有沒有其他重要器官癥狀的腫瘤侵犯情況等等。ki67不能代表復(fù)發(fā)率，跟預(yù)后關(guān)系不是很大，只是診斷的時(shí)候需要做的一個(gè)指標(biāo)。 問題八：霍奇金淋巴瘤結(jié)療后要注意些什么？ 答：霍奇金淋巴瘤治療相對其他實(shí)體腫瘤會簡單很多，大部分是化療加放療后預(yù)后就非常好了。治療后需要注意的是，要嚴(yán)格按醫(yī)生的要求復(fù)查，定期復(fù)查影像學(xué)檢查監(jiān)測有無腫瘤復(fù)發(fā)。還有因?yàn)榻邮苓^阿霉素（即紅藥水）化療，可能對心臟有些遠(yuǎn)期的影響，所以心電圖每次復(fù)查都要做。因?yàn)橛行┗熕幬镉幸欢ǖ闹掳┬?，也需要關(guān)注有沒有第二腫瘤的發(fā)生，有些甚至幾十年后才發(fā)生。雖然發(fā)生率不高，但也是復(fù)查的內(nèi)容之一。其他就沒什么特別需要注意的了。 問題九：我家寶寶是孕36周發(fā)現(xiàn)，37周確診神母細(xì)胞。于2021年6月8號出生，6月17號手術(shù)右腹膜后腫瘤。當(dāng)時(shí)椎管內(nèi)也有腫瘤物但未手術(shù)。Ki-67(40%)。8月28號派特CT未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，骨穿0.8陽性?；驒z測無缺失，無擴(kuò)增，染色體倍性為超二倍體。目前隨訪觀察，每月復(fù)查。本月復(fù)查結(jié)果如下：B超右腎腎盂分離，神經(jīng)元升高（上月20）31。尿中查出中量高香草酸（上月無）。請問甄教授，這是什么情況，需要化療嗎？治愈后復(fù)發(fā)的概率高嗎？ 答：尿的VMA檢查受很多因素影響，包括食物、檢測時(shí)間等等都會導(dǎo)致結(jié)果不一樣的，準(zhǔn)確性不是很高，僅供參考。所以主要還是通過影像學(xué)來評估腫瘤的情況比較準(zhǔn)確。還有NSE等是比較重要的檢查。而且尿的檢查也不太穩(wěn)定，會存在檢驗(yàn)誤差。這種情況暫時(shí)不需要化療，治愈率還是很高的，繼續(xù)觀察。這么早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤預(yù)后是非常好的，不用太擔(dān)心。 問題十：我家小孩確診時(shí)1歲8個(gè)月，3月份CT檢查發(fā)現(xiàn)肝胰間隙區(qū)占位性病變，PET-CT提示腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；骨髓活檢未發(fā)現(xiàn)明顯神經(jīng)母細(xì)胞瘤。 2021年3月19日手術(shù)“骨髓穿刺+骨髓活檢+腸粘連松解+右側(cè)腹膜后腫瘤切除+腹膜后淋巴結(jié)活檢+肝活檢+輸液港植入術(shù)” 術(shù)后病理:神經(jīng)母細(xì)胞瘤，腫瘤無包膜，分化差型，MKI高，核分裂率高，有鈣化，診斷三期高危，后因基因無缺失，改三期中危；經(jīng)過6次化療，神經(jīng)元一直降不到正常值，6療后NSE為28.10；15次原發(fā)灶放療后，pet-ct提示： 1、原右側(cè)腹膜后軟組織病灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶消失；術(shù)區(qū)片狀低密度影代謝稍活躍，先考慮治療后改變，殘留待排， 建議定期復(fù)查或MIBG核素顯像。 2、擬膽囊結(jié)石；脾大。 3、鼻咽部代謝稍活躍，多考慮生理性攝??；雙側(cè)聲帶彌漫性代謝活躍，考慮生理性攝取。 問題： 1、這樣描述的意思是不是術(shù)區(qū)還有殘留病灶? 2、脾大和膽囊結(jié)石是什么原因造成的?需要注意哪些方面? 4、神經(jīng)元一直降不到正常值是因?yàn)榛煵幻舾袉幔?5、我家孩子目前這種情況，需要吃節(jié)拍化療藥或維甲酸嗎？ 6、目前國內(nèi)三期中危治愈概率多少？ 答：PET-CT這樣描述表示檢查結(jié)果還是不太肯定，但它還是把術(shù)后改變放在第一位，殘留放在第二位。但是看整個(gè)治療經(jīng)過，以及現(xiàn)在術(shù)區(qū)低密度灶的SUV值這么低，個(gè)人認(rèn)為還是術(shù)后改變的可能性很大，所以不用太擔(dān)心。脾大也受很多因素影響的，特別做過手術(shù)或者受感染刺激都會導(dǎo)致脾大的，只要脾臟里面沒有實(shí)性的腫塊就問題不大。膽囊結(jié)石很多人都有，多喝水，定期復(fù)查，如果沒什么癥狀，可以暫時(shí)不用處理。NSE只升高一點(diǎn)點(diǎn)，這種情況參意義不大，可能下次復(fù)查又沒事了。目前國內(nèi)中危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治愈率約70~80%。 問題十一：一：請問環(huán)磷酰胺的副作用和對身體的傷害是什么？ 二：請問環(huán)磷酰胺和司莫司汀哪個(gè)對身體傷害及副作用比較大？ 三：髓母細(xì)胞瘤治療是用環(huán)磷酰胺方案比較好還是司莫司汀方案比較好？ 答：環(huán)磷酰胺對身體的傷害和副作用跟其他大部分化療藥物一樣，包括嘔吐、白細(xì)胞低、肝腎功能影響等等。他它還有個(gè)比較特殊的副作用，就是膀胱刺激征或者出血性膀胱炎。環(huán)磷酰胺和司莫司汀這兩種藥對髓母細(xì)胞瘤的效果是一樣的，副作用有所不同。環(huán)磷酰胺是膀胱刺激征會多一點(diǎn)，司莫司汀是電解質(zhì)紊亂會多一點(diǎn)。兩個(gè)方案都有人用，效果都差不多，只是副作用有些不同，但是很難說哪個(gè)方案優(yōu)哪個(gè)方案劣，兩個(gè)方案都可以選擇的。 問題十二：神經(jīng)母細(xì)胞瘤原發(fā)左后腹膜轉(zhuǎn)移骨髓，基因擴(kuò)增，對于四期高危來說基因擴(kuò)增的孩子是一定會復(fù)發(fā)的嗎？如果是上免疫治療的話，3f8是移植效果好一點(diǎn)還是不移植？移植在國內(nèi)對于四期高危來說是不是必須的治療流程？ 答：四期高危的神母，如果不做免疫治療的話，復(fù)發(fā)率大概50%-60%。如果做了3F8免疫治療，按國外經(jīng)驗(yàn)是可以不做移植的。如果有這個(gè)條件做免疫治療，我們也不太建議再做移植，。在免疫治療時(shí)代，這個(gè)移植屬于可有可無的，但是副作用肯定是很大的。如果沒有條件做免疫治療，建議還是要做造血干細(xì)胞移植，因?yàn)樵跊]有免疫治療的情況下移植確定能提高高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤療效的。 問題十三：腹腔卵黃囊瘤四期（肝多發(fā)轉(zhuǎn)移），JEB方案，術(shù)前3療，手術(shù)切除腹腔腫瘤，肝轉(zhuǎn)腫瘤物活檢，術(shù)后三療，四療后甲胎正常，六療結(jié)療。 1.我們的六個(gè)療程會不會少？ 2.四期復(fù)發(fā)幾率有多大？ 3.結(jié)療后的檢查需要做哪些？檢查頻率是怎么樣？ 答：卵黃囊瘤四期打了四個(gè)療程化療，甲胎蛋白已經(jīng)正常，所以一般加多兩個(gè)療程總共六個(gè)療程的化療是可以的了。這個(gè)化療療程不少了，因?yàn)橹虚g還有手術(shù)。治療后要復(fù)查影像學(xué)。如果沒有腫瘤殘留，甲胎蛋白也正常，這個(gè)治療是足夠的了。治療結(jié)束后定期復(fù)查影像學(xué)如CT、B超等等，要根據(jù)具體的情況來選擇。甲胎蛋白也就是AFP，每次都要查，這個(gè)比較簡單，但是監(jiān)測病情很有用，復(fù)發(fā)的時(shí)候大多數(shù)病人都會升高。還有生化檢查也要做。檢查頻率第一年是三個(gè)月一次，第二年是六個(gè)月一次，第三年以上就一年一次。 問題十四：5歲尤文氏肉瘤1療轉(zhuǎn)本院2化療中，位置左股骨頭，目前發(fā)現(xiàn)肺部有小結(jié)節(jié)。 1：是否進(jìn)一步檢查其他部位，需要做pet-ct？ 2：尤文肉瘤有無具體的治療方案？ 3：放療階段是否有更好的選擇治療手段及方式？ 在此謝謝甄教授。 答：尤文氏肉瘤肺部有結(jié)節(jié)，有條件還是要做PET-CT。這種腫瘤一開始治療前我們都是主張要做PET-CT的，因?yàn)镻ET-CT比一般的CT或者M(jìn)R對一些小的病灶檢出率會更高，對那些性質(zhì)不明的比如肺部小結(jié)節(jié)，還可以提示是良性還是惡性，到底是不是真的肺轉(zhuǎn)移，所以最好還是做PET-CT。因尤文氏肉瘤標(biāo)準(zhǔn)的化療方案就是CAV和IE交替著來打，也就是環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿和異環(huán)磷酰胺+VP16交替來打，根據(jù)具體的情況打8~14個(gè)療程。放療是必須的，放療技術(shù)目前國內(nèi)還是可以的，根據(jù)腫瘤的大小、手術(shù)的情況、術(shù)前化療的情況、術(shù)后病理等等，來采取合適的方式。 問題十五：孩子5歲神母三期中危。uh型。基因不擴(kuò)增。 1.第一次用多柔比星是國產(chǎn)的，第二次在我的要求下用了進(jìn)口的，不知道這樣換來換去對化療效果有影響嗎？ 2.有必要用進(jìn)口的嗎？副作用是不是小一點(diǎn)？孩子是竇性心律過快，140。 3.日常吃喝方面要注意什么，哪些需要忌口？4. 結(jié)療后，需要吃藥嗎？ 答：這種化療用國產(chǎn)藥是可以的，我們這么多年都是用多柔比星這種國產(chǎn)的藥物，效果也是可以的。近幾年有些進(jìn)口的阿霉素類的藥物可能副作用會小些，但是怎么樣跟標(biāo)準(zhǔn)的阿霉素進(jìn)行等價(jià)轉(zhuǎn)化并能達(dá)到了原來的效果，或者到底按什么劑量來換算是從來沒有驗(yàn)證過的，所以這個(gè)會存在一定的不確定因素，我們不太建議這樣換來換去。飲食方面沒什么特殊注意的，中危神母的結(jié)療后也不需要維持治療，這個(gè)不是必須的。 問題十六：NMYC 基因檢測簇狀分布什么意思？影響愈后嗎？ 答：NMYC的檢測最后會有一個(gè)結(jié)論，這個(gè)結(jié)論可能有三種，第一是基因無擴(kuò)增，第二是基因獲得，第三是基因擴(kuò)增，這三種情況中前面兩種是沒有問題的。如果是基因擴(kuò)增則預(yù)后比較差，跟預(yù)后有明確相關(guān)的。所以只需要知道是屬于哪種結(jié)論就可以的，至于它里面的具體描述可以不用管他，關(guān)鍵是最后的結(jié)論。 問題十七：卵黃囊瘤四期高危結(jié)療后3個(gè)月。甲胎蛋白波動，有時(shí)會超過正常值，最高11。這是否是療程不夠或者復(fù)發(fā)了？ 答：卵黃囊瘤治療后復(fù)查時(shí)甲胎蛋白會有點(diǎn)波動，但只要不太高，僅僅高一點(diǎn)點(diǎn)意義不大，有時(shí)候檢驗(yàn)誤差也是有可能的，下次查可能又沒事了，所以最終還是以影像檢查為準(zhǔn)，影像監(jiān)測包括CT、MR或者B超等等。還要觀察有沒有腫瘤復(fù)發(fā)的癥狀，如果甲胎蛋白結(jié)果一次比一次高，或者升高的幅度比較大，比如幾十、上百、兩百、三百，那些可能就有問題了。 問題十八：髓母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)兩次，男孩11歲，請問國內(nèi)有這個(gè)病的臨床實(shí)驗(yàn)嗎？比如PD1免疫治療，卡替免疫治療？ 答：腫瘤治療方面的臨床新藥研究，是比較高端的一項(xiàng)研究工作，通常都要由藥廠來推動才能開展，這個(gè)涉及很多問題。髓母細(xì)胞瘤本身發(fā)病率很低，而且大部分都能治好，所以真正復(fù)發(fā)的病人非常少。藥廠從中可能得不到該有的收益，所以可能不會在這些小病種里面優(yōu)先開展臨床研究。因?yàn)檫€有其他很多腫瘤比如成人的肺癌、腸癌、乳腺癌等等那些大腫瘤市場比較大，一般會集中力量優(yōu)先在大病種里面開展研究，小腫瘤的研究則相對比較滯后。另一方面，而目前CAR-T治療在很多實(shí)體腫瘤效果也不好，PD1也僅在少數(shù)幾種腫瘤中效果好，因此目前尚沒有針對髓母細(xì)胞瘤的研究。

近年來，免疫治療因其安全性好、起效后療效持久和適應(yīng)證多的特點(diǎn)，備受關(guān)注，目前市面上已有 6 款不同的 PD-1 抗體。然而，免疫治療并不是十全十美，相關(guān)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE ）、起效人群有限和腫瘤超進(jìn)展等問題也給免疫治療的快速發(fā)展帶來了一些美中不足。其中，irAE 是廣大醫(yī)生和患者朋友們在使用免疫治療中最關(guān)心的問題之一。通常來說，相較化療這樣的傳統(tǒng)治療而言，大部分患者使用 PD-1 抗體后的感受更好，主要的不良反應(yīng)是疲勞、皮疹、瘙癢和腹瀉等，主要的 irAE 有免疫相關(guān)性甲減、甲亢和皮疹等，一般并不嚴(yán)重，可以通過停藥或者使用糖皮質(zhì)激素類藥物控制。但是在另一部分患者中，一些 irAE 顯示了其致命的另一面，其中以免疫相關(guān)性結(jié)腸炎、肺炎、肝炎和神經(jīng)毒性作用等較為常見，這些器官毒性作用中約有 10%~17% 導(dǎo)致了致命的結(jié)果。危害性最大的是免疫性心肌炎，死亡率高達(dá) 39.7%，讓不少醫(yī)生和患者對免疫治療的使用束手束腳。這些致命的 irAE 從何而來，我們有可能通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化減少 irAE 的發(fā)生，獲得更安全高效的 PD-1 藥物嗎？PD-1 藥物和其他腫瘤單抗類藥物一樣，常用的抗體類型也是 IgG ，以 IgG1 和 IgG4 多見。IgG 的中文名稱是免疫球蛋白，是人體血液和體液中主要的抗體成分。完整的 IgG 由抗原結(jié)合片段（Fab）和結(jié)合 Fcγ 受體的可結(jié)晶片段 （Fc）組成，分別是 “ Y ” 字的上面兩臂和下端。Fab 段是抗原的結(jié)合部位，決定了單抗的特異性和親和力；Fc 段是主要的效應(yīng)區(qū)域，決定了單抗的免疫效應(yīng)和人體內(nèi)的半衰期。IgG4 是目前 PD-1 藥物的主要抗體形式。但是其 Fc 段并不是特別穩(wěn)定，一方面容易與其他 IgG 的 Fc 相互作用，可發(fā)生自身聚集形成二聚體，降低了與 PD-1 的結(jié)合；另一方面則是與腫瘤特異性 IgG1 結(jié)合，反而抑制 IgG1 發(fā)揮應(yīng)有的抗腫瘤效應(yīng)，可能引發(fā)腫瘤的免疫逃逸。而 IgG1 亞型 PD-1 單抗具有穩(wěn)定性更好的特性，將有效避免 IgG4 相互聚集和抑制體液免疫的問題，保障了免疫治療的療效發(fā)揮。派安普利單抗一步到位，不僅選擇了結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的 IgG1 ，還通過 Fc 改造完全消除了 Fc 效應(yīng)。療效方面，派安普利單抗完全去除 ADCC/ADCP/CDC 效應(yīng)，避免了免疫細(xì)胞被吞噬或殺傷，顯著減少了效應(yīng) T 細(xì)胞的耗損；同時(shí)還減弱了 ADCR 效應(yīng)，大幅減少了 IL-8（白介素 8 ）的釋放，進(jìn)一步提高了 T 細(xì)胞的工作效率，增強(qiáng)了療效。安全性方面，由于 IgG1 亞型提高了派安普利單抗的穩(wěn)定性，因宿主蛋白的殘留引起的發(fā)熱和輸液相關(guān)不良反應(yīng)也得到了減少。另一方面， Fc 改構(gòu)抑制了巨噬細(xì)胞分泌 IL-6 ，從而減少了免疫相關(guān)炎癥（肺炎、肝炎或心肌炎）的產(chǎn)生，進(jìn)一步增強(qiáng)了派安普利單抗的安全性。令人欣喜的是，派安普利單抗首次臨床試驗(yàn)結(jié)果亮相就證實(shí)了結(jié)構(gòu)優(yōu)化帶來的卓越療效和突出安全性。一項(xiàng)納入了 94 名復(fù)發(fā)難治的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者的 II 期注冊臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，派安普利單抗單藥治療的客觀緩解率（ORR）高達(dá) 89.4%，數(shù)值上高于既往其他 PD-1 藥物的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。另一方面，相比其他同類上市產(chǎn)品，免疫相關(guān)的肝炎、胰腺炎、血液毒性、心肌炎、各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病、眼器官疾病等，派安普利單抗發(fā)生率最低。發(fā)熱和輸液不良反應(yīng)的發(fā)生率也在同類研究中最低。目前，派安普利單抗已經(jīng)獲批注冊適應(yīng)癥經(jīng)典霍奇金淋巴瘤，非小細(xì)胞肺癌及鼻咽癌注冊適應(yīng)癥正在受理過程中。此外，多項(xiàng)覆蓋肺癌、肝癌、鼻咽癌、頭頸婦科等中國高發(fā)癌癥的臨床試驗(yàn)處于開展階段，將進(jìn)一步驗(yàn)證 IgG1 亞型 PD-1 藥物的療效和安全。

血液腫瘤可波及患者的血細(xì)胞和骨髓。骨髓是骨骼內(nèi)的海綿狀軟組織,具有造血功能。而血液腫瘤則會導(dǎo)致血細(xì)胞的生物學(xué)行為以及功能發(fā)生異常。 人體內(nèi)有3種血細(xì)胞： 白細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)的一部分對抗感染。 紅細(xì)胞可以把氧氣輸送到全身各處的組織、器官，并將代謝產(chǎn)生的二氧化碳帶回肺部,通過氣體交換,將其排出體外。 血小板在受傷時(shí)可有助于血液凝結(jié)。 臨床有3種主要類型的血液腫瘤： 白血病 淋巴瘤 骨髓瘤 上述血液腫瘤可導(dǎo)致患者的骨髓和淋巴系統(tǒng)生成不具正常功能的血細(xì)胞，它們可能通過不同的作用方式影響不同類型的白細(xì)胞。 白血病 白血病患者會產(chǎn)生大量不具備正常功能的白細(xì)胞。依據(jù)其累及白細(xì)胞的種類以及屬于快速生長(急性)還是緩慢生長(慢性),白血病可分為4種類型 急性淋巴細(xì)胞白血病( ALL ) 始于骨髓中稱為淋巴細(xì)胞的一種白細(xì)胞?；颊邔蛇^多的淋巴細(xì)胞,從而擠占健康白細(xì)胞的生存空間。如果未經(jīng)治療,病情將會迅速發(fā)展。 如果伴有以下情況,則發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將有所上升: 有兄弟或姐妹罹患急性淋巴細(xì)胞白血病; 過去曾接受化療或放療治療另一種癌癥; 近距離受到大劑量輻射； 患有唐氏綜合癥或其他遺傳病。 急性髓細(xì)胞性白血病( AML ) 始于骨髓細(xì)胞。正常的骨髓干祖細(xì)胞通常會分化成白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板。發(fā)生急性髓細(xì)胞性白血病會導(dǎo)致所有3種類型健康血細(xì)胞的數(shù)量減少。此類白血病細(xì)胞可快速生長。 急性髓細(xì)胞性白血病主要影響65歲以上的人群,男性比女性更常見。伴有以下情況者,發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高:。 過去曾接受化療或放療治療另一種癌癥; 曾暴露于苯等有毒化學(xué)物質(zhì); 吸煙; 伴有血液疾病,如骨髓增生異?；蛘嫘约t細(xì)胞增多癥; 伴有遺傳性疾病,如唐氏綜合征 慢性淋巴細(xì)胞白血病( CLL ) 是成人最常見的白血病類型。與急性淋巴細(xì)胞白血病類似,它源于骨髓中的淋巴細(xì)胞,但生長速度較為緩慢。許多慢性淋巴細(xì)胞白血病患者直到病情進(jìn)展幾年后才會表現(xiàn)出較為明顯的臨床癥狀。 CLL 多發(fā)生于60-70歲以上的人群。血液腫瘤家族史會增加罹患該病的風(fēng)險(xiǎn)。此外，長期接觸化學(xué)試劑，如除草劑或殺蟲劑也會導(dǎo)致發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升。 慢性髓細(xì)胞性白血病( CML ) 與急性髓細(xì)胞性白血病類似，也是起源于骨髓細(xì)胞。但癌變細(xì)胞的生長速度較為緩慢。 慢性髓細(xì)胞性白血病在男性人群中的發(fā)病率略高于女性。臨床多為成年患者，兒童偶爾也會發(fā)病。假如曾經(jīng)暴露于大劑量輻射環(huán)境中，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能會更高。 淋巴瘤 這是屬于淋巴系統(tǒng)的腫瘤。淋巴系統(tǒng)包括淋巴結(jié)、脾臟和胸腺，主要功能是儲存和輸送白細(xì)胞幫助人體抵抗感染。淋巴瘤起源于一種稱為“淋巴細(xì)胞”的白細(xì)胞。淋巴瘤有2種主要類型： 霍奇金淋巴瘤 始于稱為 B 淋巴細(xì)胞或 B 細(xì)胞的免疫細(xì)胞。此類細(xì)胞會產(chǎn)生被稱為抗體的蛋白質(zhì)，用于抵抗病原體?；羝娼鹆馨土龌颊叩牧馨徒Y(jié)中會產(chǎn)生所謂“里德-斯登伯格氏細(xì)胞”的大淋巴細(xì)胞。 非霍奇金淋巴瘤 始于 B 細(xì)胞或 T 細(xì)胞。非霍奇金淋巴瘤比霍奇金淋巴瘤更常見。上述2種類型的淋巴瘤都可以分為多個(gè)亞型，區(qū)分亞型的依據(jù)是腫瘤在患者體內(nèi)的起始部位、其生物學(xué)行為及腫瘤細(xì)胞免疫標(biāo)記。 淋巴瘤最常見于15-35歲及50歲以上的人群；免疫系統(tǒng)功能低下者更容易罹患淋巴瘤;感染 EB 病毒(皰疹病毒科嗜淋巴細(xì)胞病毒屬的成員）、人類免疫缺陷病毒( HIV )或幽門螺桿菌也會增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。 骨髓瘤 雖然病因不明確,但是現(xiàn)有證據(jù)表明可能與以下因素有關(guān): 職業(yè)環(huán)境因素:沒有防護(hù)的情況下經(jīng)常接觸工業(yè)或農(nóng)業(yè)毒物。 輻射因素:長時(shí)間處在電離輻射的環(huán)境。 生活方式:例如吸煙、飲酒、肥胖等。 疾病因素:易感體質(zhì)人群。特別是與病毒感染、慢性炎癥、慢性抗原刺激有關(guān)的因素。 哪些人容易得骨髓瘤？ 有如下危險(xiǎn)因素或誘因的人群，更容易得病:可以預(yù)防的因素:。 疾病因素:慢性骨髓炎、腎盂腎炎、結(jié)核病、慢性肝炎等慢性感染及自身免疫性疾病等患病人群。 輻射因素：工作中可能長期接觸電離輻射的人群。 職業(yè)環(huán)境因素：沒有防護(hù)或防護(hù)不足的情況下，經(jīng)常接觸工業(yè)或農(nóng)業(yè)毒物的人群。 生活方式:長期不良生活習(xí)慣的人群,如吸煙、飲酒、熬夜等。 很難預(yù)防的因素: 年齡因素:40歲以上中老年人群。

在醫(yī)院的腫瘤科病房走一圈，每個(gè)人的臉上都是愁眉不展、怏怏不樂，仿佛周遭的一切，都被陰霾籠罩。造成這一切的原因無非是兩個(gè)：一是患者的病情，二是治療的費(fèi)用。 小夏是一位堅(jiān)強(qiáng)樂觀的姑娘，抗癌多年，她不曾抱怨過治療的艱辛，卻總是為治療費(fèi)用發(fā)愁。她告訴我們：“都知道目前靶向藥和PD-1抑制劑是抗癌的良藥，但是動輒幾萬的治療費(fèi)用，很多家庭望而卻步。我抗癌這幾年，有幸可以一直吃PD-1，但現(xiàn)在也是越來越負(fù)擔(dān)不起了。」 高昂的費(fèi)用，成為抗癌家庭的重?fù)?dān)2019年1月，國家癌癥中心發(fā)布了全國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)：2015年全國新發(fā)惡性腫瘤病例數(shù)約為392.9萬例，平均每分鐘有7.5個(gè)人被確診為癌癥?。癌癥發(fā)病率和死亡率都極高，每年惡性腫瘤所致的醫(yī)療費(fèi)用也是一筆不菲的價(jià)格。 2012年至2014年，國家癌癥中心對我國37家三級醫(yī)院常見癌癥患者的醫(yī)療費(fèi)用及其相關(guān)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示：在14594名癌癥患者中，家庭年均收入折合美元為8607美元，而每個(gè)新診斷的患者（診斷前2個(gè)月到診斷后10個(gè)月）的自付支出為4947美元（4875-5020），占家庭收入的57.5％?。高昂的費(fèi)用已然成為每個(gè)抗癌家庭的沉重負(fù)擔(dān)，而今年P(guān)D-1抑制劑的降價(jià)，為他們帶來曙光。 2020醫(yī)保目錄落地，讓老百姓用得起國產(chǎn)PD-12020年12月28日，國家醫(yī)療保障局、人力資源和社會保障部公布《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2020年）》?。此次醫(yī)保藥品目錄調(diào)整，共對162種藥品進(jìn)行了談判，119種談判成功，談判成功率高達(dá)73.46%，談判成功的藥品平均降價(jià)50.64%。 此次調(diào)整還新增了17種抗癌藥，如紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）、奧沙利鉑甘露醇注射液等。此外，目前已在國內(nèi)上市的4種國產(chǎn)PD-1抑制劑，除信迪利單抗在2019年進(jìn)入醫(yī)保外，卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗和特瑞普利單抗均在此次進(jìn)入醫(yī)保行列。 4款國產(chǎn)PD-1抑制劑，最高降價(jià)幅度達(dá)85%卡瑞利珠單抗 本次談判最令人驚喜的結(jié)果，莫過于卡瑞利珠單抗。恒瑞醫(yī)藥的艾瑞卡（注射用卡瑞利珠單抗）由之前的19800元/200mg降至2928元/200mg，不計(jì)算慈善贈藥，降幅達(dá)85%。算上慈善贈藥，每年治療費(fèi)用從11.88萬元降至約5萬元（醫(yī)保報(bào)銷前），這也意味著醫(yī)保報(bào)銷（按照70%的報(bào)銷比例）后，患者實(shí)際支付的年治療費(fèi)用降至1.5萬元左右，大大降低患者負(fù)擔(dān)。 卡瑞利珠單抗是我國自主研發(fā)的PD-1抑制劑，目前國內(nèi)獲批的4個(gè)適應(yīng)證全部進(jìn)入醫(yī)保：復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤三線治療、肝癌二線治療、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌一線聯(lián)合治療以及食管鱗癌二線治療。 替雷利珠單抗 百濟(jì)神州的自主創(chuàng)新PD-1抑制劑百澤安（替雷利珠單抗注射液）由之前的10688元/100mg降至2180元/100mg，單支降幅達(dá)80%。按照推薦劑量200mg以及每3周給藥一次的頻率，患者年治療費(fèi)用約7萬元，醫(yī)保報(bào)銷后實(shí)際支付費(fèi)用約1.5~2.2萬元。 替雷利珠單抗目前有兩大適應(yīng)證進(jìn)入醫(yī)保：復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤三線治療和尿路上皮癌三線治療。 特瑞普利單抗 君實(shí)生物的拓益(特瑞普利單抗注射液)有三個(gè)規(guī)格入圍，分別為80mg、240mg和100mg。以主流產(chǎn)品240mg為例，由之前的7200元/支降至2100.97元/支，降幅達(dá)71%。年治療費(fèi)用由18萬元左右降至5萬元左右（醫(yī)保報(bào)銷前），醫(yī)保報(bào)銷后個(gè)人支付費(fèi)用約1~1.5萬元。特瑞普利單抗目前進(jìn)醫(yī)保的適應(yīng)證為黑色素瘤二線治療。 信迪利單抗 信達(dá)生物的達(dá)伯舒（信迪利單抗注射液）是PD-1抑制劑中率先進(jìn)入醫(yī)保的，降價(jià)幅度達(dá)64%，目前患者實(shí)際支付價(jià)格約2.9萬元（醫(yī)保報(bào)銷后），適應(yīng)證為復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。 得知國產(chǎn)PD-1抑制劑全納入醫(yī)保的消息，小夏露出一抹微笑，像是又有了堅(jiān)持抗癌的動力。此次醫(yī)保談判對腫瘤患者帶來的意義是巨大的，我們也有理由相信，未來將有越來越多的抗腫瘤藥物被納入醫(yī)保，造福更多患者！ 參考文獻(xiàn)： 1. 鄭榮壽,孫可欣,張思維,曾紅梅,鄒小農(nóng),陳茹,顧秀瑛,魏文強(qiáng),赫捷.2015年中國惡性腫瘤流行情況分析[J].中華腫瘤雜志,2019(01):19-28. 2.Hui-YaoHuang,Ju-Fang Shi,Lan-Wei Guo,et al.Expenditure and financial burden for commoncancers in China: a hospital-based multicentre cross-sectional study[J]. TheLancet,2016,388. 3. 國家醫(yī)療保障局、人力資源社會保障部印發(fā)2020年國家醫(yī)保藥品目錄. http://www.nhsa.gov.cn/art/2020/12/28/art_14_4221.html

作者：楊曉陽 免疫力低下/紊亂、血小板減少、多發(fā)性骨髓瘤、移植后患者和新冠疫苗，之前科普有介紹，請查看之前科普介紹，此處不重復(fù)。本文重點(diǎn)闡述之前未介紹的血液疾病是否能打新冠疫苗。 美國滅活疫苗最常見的不良反應(yīng)是注射部位的疼痛（高達(dá)60％），發(fā)燒（高達(dá)50％），頭痛（高達(dá)42％），疲勞（高達(dá)28％），關(guān)節(jié)痛（高達(dá)24％），肌肉疼痛和惡心。 但FDA僅報(bào)導(dǎo)3例重度過敏反應(yīng)。 此外，有些不良反應(yīng)，例如血栓栓塞事件、癲癇發(fā)作和耳鳴，是否與疫苗有關(guān)尚待考證。 疫苗與血液病概括為：不接種活疫苗、滅活疫苗相對安全、可能治療患者疫苗有效率低、注射疫苗利大于弊，尚未有數(shù)據(jù)支持和反對，根據(jù)數(shù)據(jù)指南會不斷調(diào)整。 非霍奇金淋巴瘤（惰性/惡性）患者是否應(yīng)接種新冠疫苗（5.0版；最新更新于2021年2月5日） 對于侵襲性淋巴瘤患者接種新冠疫苗是安全和適當(dāng)?shù)摹Ｉ袩o有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。一般而言，建議患有侵襲性淋巴瘤的患者應(yīng)接種新冠疫苗，盡管患者可能不能闡述有效的免疫應(yīng)答。 對于接受含利妥昔單抗治療方案的患者，有關(guān)疫苗接種時(shí)間的決定必須根據(jù)社區(qū)中新冠的患病率，患者的自我隔離能力以及其家人和看護(hù)者的自我隔離能力，預(yù)期的治療時(shí)間來個(gè)性化，以及疫苗的供應(yīng)情況。利妥昔單抗會鈍化或完全消除對疫苗的體液反應(yīng)，至少停用3-4個(gè)月內(nèi)無效。但是，T細(xì)胞反應(yīng)可提供一定程度的保護(hù)或降低感染的嚴(yán)重程度，從而證明在治療過程中或治療完成后進(jìn)行疫苗接種是合理的。 急性淋巴細(xì)胞白血病（版本2.1；最后更新于2021年1月22日） 只要不是活的減毒病毒疫苗，被認(rèn)為是安全且適當(dāng)?shù)?。針對新冠，尚未公開有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。建議所有患有接受新冠疫苗（非活疫苗），盡管化療時(shí)可能未產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答，但仍在等待試驗(yàn)結(jié)果。 兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。ò姹?.0；最后更新于2021年1月29日） 只要不是活的減毒疫苗，就被認(rèn)為是安全且適當(dāng)?shù)?。尚未公開有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。年齡較大的兒童建議接種。 但對培門冬或天冬酰胺酶過敏的患者，不要接種。在完成包含天冬酰胺酶的治療階段和其他強(qiáng)化治療階段之前，不應(yīng)為老年患者接種輝瑞的mRNA疫苗。在未完成天冬酰胺酶治療前，最好不要接種新冠疫苗。 急性髓系白血?。ò姹?.5；最后更新于2021年1月22日） 只要不是活的減毒病毒疫苗，就可接種疫苗。針對新冠，尚未公開有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。盡管化療時(shí)可能不能產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答，但仍在等待試驗(yàn)結(jié)果 慢性淋巴細(xì)胞白血病 （版本4.1；最后更新于2021年2月2日） 應(yīng)根據(jù)報(bào)告的副作用和患者的合并癥，逐例評估每位患者的疫苗安全性，但一般而言，我們建議將其用于患者。BTKis（依魯替尼等）可能移植新冠病毒，但亦會抑制患者免疫。 慢性髓系白血病（版本2.0；最后更新于2021年1月4日） 患者被認(rèn)為適合接種新冠疫苗。盡管可能存在罕見的特殊情況，但大多數(shù)患者，無論是早期治療，持續(xù)緩解，深度緩解還是尋求“無治療緩解”的非治療方法，都可能是適當(dāng)?shù)模瑧?yīng)在可能的情況下進(jìn)行疫苗接種。通常，對于CML患者，既沒有副作用的過度風(fēng)險(xiǎn)，也沒有對有效性的擔(dān)憂。 霍奇金淋巴瘤（版本5.0；最后更新于2021年2月5日） 通常，對于霍奇金淋巴瘤患者接種新冠疫苗是安全且適當(dāng)?shù)?。尚無有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。一般而言，我們建議霍奇金淋巴瘤患者應(yīng)接種新冠疫苗，盡管可能未產(chǎn)生強(qiáng)大的免疫應(yīng)答。關(guān)于疫苗接種時(shí)機(jī)的決定必須根據(jù)社區(qū)中新冠的患病率，患者的自我隔離能力以及其家人和看護(hù)者的自我隔離能力，預(yù)期的治療時(shí)間和疫苗的可用性來個(gè)性化。 骨髓增生異常綜合癥（版本4.1；最后更新于2021年1月22日） 接種疫苗是安全且適當(dāng)?shù)?。尚未公開有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。作為一般性聲明，我們支持MDS患者接受新冠疫苗（非活疫苗），盡管他們可能未產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)，但仍在等待試驗(yàn)結(jié)果。 慢性骨髓增值性腫瘤（版本6.0；最后更新于2021年1月25日） 疫苗可能不會給患者帶來額外的風(fēng)險(xiǎn)，但干擾素等會降低疫苗效果。全身性肥大細(xì)胞增多癥/ MPN重疊綜合征等患者不能接種。 再生障礙性貧血（版本2.0；最新更新為2020年11月30日） 有病例報(bào)道疫苗接種后出現(xiàn)再障，以及在接種疫苗后再障復(fù)發(fā)。但在新冠大流行的情況下，利大于弊，尤其是在有其他嚴(yán)重新冠疾病風(fēng)險(xiǎn)（例如，年齡，肥胖，與風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的其他合并癥）的患者中。在開始使用ATG /環(huán)孢菌素后6個(gè)月內(nèi)的患者不太可能對疫苗產(chǎn)生免疫反應(yīng)，如果必須免疫的話，可以考慮采用被動抗體療法或輸注感染治愈者血漿。在ATG治療后，環(huán)孢素維持治療的患者可能新冠疫苗有反應(yīng)，但肯定產(chǎn)生抗體低，尚無研究數(shù)據(jù)。異基因移植后6個(gè)月內(nèi)或GVHD發(fā)生時(shí)，患者不太可能對疫苗產(chǎn)生反應(yīng)。移植后患者應(yīng)遵循標(biāo)準(zhǔn)的移植后指導(dǎo)方針進(jìn)行疫苗接種。 地中海貧血（版本2.0；最新評論為2020年9月22日） 地貧無接種禁忌。 地貧理論會感染率高，但患新冠的比預(yù)期要少，可能是更早和更警惕的自我隔離。 脾切除術(shù)不會增加病毒感染或嚴(yán)重病毒性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，但尚無新冠的具體數(shù)據(jù)。 目前，沒有數(shù)據(jù)表明新冠病毒可以通過獻(xiàn)血傳播（但是否可以傳播尚無證據(jù)），輸血計(jì)劃不要延遲。 沒有關(guān)于祛鐵和對新冠的敏感性或感染嚴(yán)重性的數(shù)據(jù)。如果患者暴露但無癥狀，則沒有理由中斷祛鐵。如果患者出現(xiàn)癥狀，特別是中度至重度疾病，則建議中斷祛鐵，并在治療醫(yī)師和血液科醫(yī)生之間進(jìn)行持續(xù)溝通。 在新冠大流行期間對地中海貧血的干細(xì)胞移植或基因治療有何建議？ 由于在醫(yī)院中感染的風(fēng)險(xiǎn)很高，并且有發(fā)生再障危象的風(fēng)險(xiǎn)，因此大多數(shù)異基因干細(xì)胞移植和基因療法在新冠大流行初期就被推遲了。在新冠住院人數(shù)下降的地區(qū)，患者及其醫(yī)生可以開始討論按計(jì)劃進(jìn)行的程序，特別是對于已經(jīng)準(zhǔn)備好基因治療或異基因供者的患者。沒有證據(jù)表明新冠可通過造血干細(xì)胞移植物傳播。 疫苗誘導(dǎo)的免疫性血栓性血小板減少癥（VITT）。此為新發(fā)現(xiàn)的疾病，臨床醫(yī)生需關(guān)注 診斷標(biāo)準(zhǔn)： 1、4至30天前接種 2、血栓形成（通常是腦部或腹部） 3、血小板減少* 4、陽性PF4“ HIT”（肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥）ELISA 非常罕見，但有以下癥狀需考慮： 嚴(yán)重頭痛 視覺變化 腹痛 惡心和嘔吐 背痛 氣促 腿痛或腫脹 瘀斑，或容易瘀傷 如懷疑：立刻查血常規(guī)、出凝血、外周血分析、PF4，治療同肝素誘導(dǎo)性血小板減少性紫癜類似。 參考文獻(xiàn)：美國血液病協(xié)會。

日常治療中遇到各種關(guān)于了PD-1/PD-L1抑制劑的問題，現(xiàn)簡單歸納如下： 1、什么是PD-1抑制劑？ PD-1抑制劑，包括PD-1抗體和PD-L1抗體，是一類免疫治療的新藥。主要的作用機(jī)制，是阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用，因?yàn)檫@兩個(gè)蛋白的相互作用，會幫助腫瘤逃脫免疫系統(tǒng)的追殺，典型的“助紂為虐”。PD-1/PD-L1抗體，通過阻斷這種“罪惡的連接”，促進(jìn)病人自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤。 2、目前國內(nèi)上市的PD-1抑制劑有哪些？ 伴隨著PD-1/PD-L1的上市進(jìn)程，目前國內(nèi)已經(jīng)是上市了多款療法，并且也獲批了多種的適應(yīng)證，我們可以看一下國內(nèi)關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑信息的匯總表格： 目前，國產(chǎn)的4款PD-1/PD-L1抑制劑已經(jīng)全部進(jìn)入醫(yī)保，相對來說，患者的年治療費(fèi)用已經(jīng)降到3萬~4萬/年，并且從目前的大規(guī)模臨床試驗(yàn)來看，其作用原理和性質(zhì)相似，因此來說，根據(jù)適應(yīng)證和已經(jīng)獲批信息和價(jià)格進(jìn)行綜合決策比較合適。 3、什么樣的病人適合PD-1抑制劑？ 從原理上面來說，PD-1抑制劑的作用原理是相對普遍的，我們也可以看到在很多癌癥中，PD-1抑制劑都可以發(fā)揮很好的治療效果，因此，目前很多PD-1抑制劑的臨床研究都在不斷擴(kuò)充治療的邊界。 因此，如果是已經(jīng)獲批的適應(yīng)證，建議選擇對應(yīng)的價(jià)格可以承受的抑制劑使用；對于未獲批的適應(yīng)證，查看是否有對應(yīng)的臨床試驗(yàn)，在沒有有效的治療方式后或常規(guī)治療失敗后，經(jīng)過醫(yī)生綜合評估，慎重選擇。 4、PD-1抑制劑的有效率？ 目前，對于絕大多數(shù)上文提及的腫瘤，在未經(jīng)挑選的晚期病人中，單獨(dú)使用PD-1抑制劑，有效率大約在10%-30%。 經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤是一個(gè)例外，單獨(dú)使用，有效率高達(dá)80%以上。但是不可否認(rèn)的是：PD-1抑制劑可以和很多已有的療法聯(lián)合使用，從而使得治療效果大幅度提升。 目前的臨床研究已經(jīng)證實(shí)，不論是手術(shù)、放化療還是靶向藥都可以和PD-1抑制劑聯(lián)合使用，從而有效地提高癌癥治療效果。 5、PD-1抑制劑有哪些副作用？ PD-1抑制劑總體的副作用是遠(yuǎn)小于化療的。最常見的副作用是“流感”樣的表現(xiàn)：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，上述癥狀大約出現(xiàn)在1/3的病人中，對癥處理后，可逐步緩解。 然而，并不是說PD-1抑制劑就毫無風(fēng)險(xiǎn)。大約5%-10%的患者，會出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)：免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎，此外部分患者會出現(xiàn)垂體炎和甲狀腺減退癥。上述免疫性炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時(shí)，處理不到位，偶爾也會發(fā)生致命的事故。因此，選擇PD-1抑制劑治療時(shí)，也要時(shí)刻牢記風(fēng)險(xiǎn)，不可麻痹大意，最好在有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生的指導(dǎo)和監(jiān)督下完成。 6、如何評價(jià)PD-1抑制劑療效？ 對于絕大多數(shù)實(shí)體瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制劑起效的平均時(shí)間大約是2-4個(gè)月。因此，我們鼓勵(lì)患者平均每6周（1.5個(gè)月）左右全面復(fù)查影像學(xué)。 影像學(xué)上如果腫瘤出現(xiàn)了縮小，那自然是好事。如果第一次復(fù)查，腫瘤不大不小，或者還略有增大，我們鼓勵(lì)患者繼續(xù)用藥（因?yàn)?周的時(shí)候，PD-1抑制劑普遍還來不及起效），等第二次復(fù)查再看。如果第二次復(fù)查，腫瘤繼續(xù)增大，那么對于大多數(shù)經(jīng)濟(jì)條件一般的患者，或許需要甚至考慮是否停藥，還是繼續(xù)堅(jiān)持（少數(shù)病友需要用藥幾個(gè)月甚至半年、一年，藥物才起效）。 7、能否預(yù)測PD-1抑制劑是否有效？ 目前有不少可以預(yù)測PD-1抑制劑療效的指標(biāo)，相對比較靠譜（也不是十全十美）的有如下三個(gè)： 1）PD-L1表達(dá)水平 用病理切片，做免疫組化，看病理組織中PD-L1的表達(dá)率。注意，不是用基因檢測法，而是免疫組化；不是測PD-1，而是測PD-L1。肺腺癌、惡性黑色素瘤、膀胱癌、頭頸部腫瘤等建議測這個(gè)指標(biāo)。PD-L1表達(dá)率越高，有效率越高。 2）MSI/dMMR 拿病理切片，用基因檢測法測MSI；或者用免疫組化法，測dMMR。消化道腫瘤患者，建議測這個(gè)指標(biāo)。MSI/dMMR陽性的消化道腫瘤病人，適合PD-1抑制劑治療。 3）腫瘤突變負(fù)荷TMB 拿病理切片（實(shí)在不行，也可以拿外周血代替），做腫瘤突變基因檢測，單位長度的DNA上所含有的腫瘤突變越多，有效率越高。 8、PD-1抑制劑聯(lián)合治療效果如何？ 在前面我們也提到，在絕大多數(shù)腫瘤中，PD-1抑制劑單獨(dú)使用的有效率約在10%-30%；但是聯(lián)合治療卻可以大幅度提高治療效果。目前，主流的聯(lián)合方式有如下幾種： 1）聯(lián)合另一個(gè)免疫治療藥物：目前PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體已經(jīng)證實(shí)批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤，在其他腫瘤中也有初步的數(shù)據(jù)；此外，IDO抑制劑、TIM-3抑制劑等新型的免疫治療新藥，正在研發(fā)中。 2）聯(lián)合化療：PD-1抗體聯(lián)合化療，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療；用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù)。 3）聯(lián)合放療：PD-1抑制劑聯(lián)合放療，在肺癌等幾種腫瘤中，已有不錯(cuò)的數(shù)據(jù)，不過要當(dāng)心放射性肺炎等副作用。 4）聯(lián)合靶向藥：PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物（貝伐、阿西替尼、帕唑帕尼等），已有不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù)；但聯(lián)合EGFR抑制劑，需要當(dāng)心，可能發(fā)生嚴(yán)重的副作用。 5）PD-1抑制劑聯(lián)合腫瘤免疫疫苗、溶瘤疫苗（T-VEC）、免疫細(xì)胞治療：有初步的探索，目前尚未成熟，依舊需要進(jìn)一步的研究。 9、使用PD-1抑制劑要用多久？ 病友每隔6-8周做一次全面的影像學(xué)評價(jià)，如果連續(xù)兩次影像學(xué)提示腫瘤增大，那么很可能藥物無效，考慮停藥，這是第一種情況。 第二種情況是，病人反應(yīng)出奇地好，腫瘤大部分退縮甚至小部分幸運(yùn)兒腫瘤完全消失了，這部分病人，到底什么時(shí)候停藥，目前尚無定論。國外臨床試驗(yàn)中，PD-1抑制劑如果有效，最長的可以用滿兩年。但是，考慮到經(jīng)濟(jì)因素和毒副作用等，PD-1抑制劑起效以后，再鞏固一段時(shí)間，可以酌情考慮減量或者停藥。 10、如何克服PD-1抑制劑耐藥？ PD-1有效的病人，長時(shí)期使用，或停藥一段時(shí)間后，疾病會出現(xiàn)反彈。一般停藥空窗期內(nèi)出現(xiàn)的疾病復(fù)發(fā)，再次使用PD-1抑制劑，70%以上的病人會再度有效。而PD-1抑制劑一直沒停的病人，突然再次出現(xiàn)疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，一般提示為PD-1抑制劑耐藥。

由于治療方案的改善，多數(shù)霍奇金淋巴瘤患者可以獲得長期的生存，但隨著時(shí)間段延長，一些長期并發(fā)癥也被觀察到，如不育、繼發(fā)腫瘤和心肺疾病。MOPP 化療成功治療霍奇金淋巴瘤后，觀察到的第一個(gè)繼發(fā)腫瘤是急性白血病和骨髓增生異常綜合征，主要由燒化劑導(dǎo)致，常與5 號和 7 號染色體異常有關(guān)。 ABVD 化療急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)明顯變小，但不能完全消失 不僅如此，霍奇金淋巴瘤治療后非霍奇金淋巴瘤相對風(fēng)險(xiǎn) 增加，在治療后早期或晚期，可出現(xiàn)彌漫、侵襲性 B 細(xì)胞淋巴瘤。 霍奇金淋巴瘤治療后最常見的是實(shí)體癌風(fēng)險(xiǎn)，可占所有繼發(fā)腫瘤的 75% ~ 80% 。 該風(fēng)險(xiǎn)與放療接觸有關(guān)，腫瘤通常在放射野的邊緣出現(xiàn)。不育癥也是霍奇金淋巴瘤治療的長期并發(fā)癥之一，約 90％的男性患者在 6 個(gè)療程 MOPP 方案后永久性喪失生育功能，這種風(fēng)險(xiǎn)與燒化劑相關(guān)。 ABVD 可使男性患者出現(xiàn)短暫的無精癥，但多數(shù)患者可完全恢復(fù)3 在接受 ABVD 治療的女性中生育能力無明顯下降霍奇金淋巴瘤存活者的預(yù)計(jì)心臟相關(guān)毒性明顯增加，可能與縱隔放療有關(guān)，包括冠心病和急性心肌梗死等r 其他類型心臟疾病包括瓣膜病、傳導(dǎo)阻滯和心肌病t接受頸部放療的患者，可出現(xiàn)甲狀腺功能異常，甚至甲亢、Graves眼病或甲狀腺腫瘤。 Lhermille征，一種由低頭引起的短暫的“ 電擊樣休克“ 感，是斗篷放療的常見后遺癥。 接受肺部放療的患者可出現(xiàn)放射性肺炎，表現(xiàn)咳嗽、呼吸困難和發(fā)熱。 全劑量放射治療可能干擾兒童的正常生長發(fā)育