霍奇金淋巴瘤

惡性淋巴瘤是原發(fā)于淋巴結(jié)和其他器官淋巴組織的惡性腫瘤，占兒童惡性腫瘤的15%，其發(fā)生率僅次于白血病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，位于兒童惡性腫瘤第三位。惡性淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類，我國兒童NHL發(fā)生率高于HL，分別占60%及40%。 兒童淋巴瘤患者年齡跨度較大，從幼兒到青春期，生理和心理狀況大不相同，同時，兒童淋巴瘤的病理亞型、生物學(xué)特點及預(yù)后等與成人不同。上世紀(jì)70年代末，美國、法國和德國等根據(jù)兒童淋巴瘤病理和生物學(xué)特點，結(jié)合兒童生長發(fā)育的特殊性，制定了與成人淋巴瘤不同的臨床分期、治療策略和方案。目前，兒童HL生存率達(dá)90%以上，NHL生存率達(dá)80%以上。 【霍奇金淋巴瘤】 上世紀(jì)90年代前，我國兒童淋巴瘤基本采用成人淋巴瘤的治療策略和方案。由于兒童HL的病理亞型和生物學(xué)特性與成人HL相似，采用與成人HL類似的治療方法可獲得較好的療效。但是，完全參照成人治療方案有可能對患兒造成難以接受的遠(yuǎn)期損傷，如骨骼肌生長發(fā)育障礙、心血管疾病、不孕不育和第二腫瘤等。 上世紀(jì)70年代末，美國、法國、德國等發(fā)達(dá)國家開展了大量多中心臨床試驗，包括按危險因素對兒童HL進行分層治療，縮短低?；純夯煰煶蹋捎枚拘暂^小的化療方案，降低放療劑量，縮小放療范圍等，取得了極好的結(jié)果。兒童HL的危險分層因素主要包括臨床分期、B癥狀、巨大腫塊和早期化療療效。 借鑒國外先進經(jīng)驗，目前我國兒童HL也根據(jù)危險因素采用不同強度的治療，以化療為主和（或）侵犯野低劑量（15-25 Gy）放療，化療方案盡可能選用遠(yuǎn)期毒性低的化療藥物，同時縮短化療療程。采用現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)治療策略和方案，目前我國兒童HL長期生存率達(dá)80%～90%，且伴隨較少的遠(yuǎn)期損傷。 【非霍奇金淋巴瘤】 #兒童NHL與成人NHL的區(qū)別# 與HL相似，上世紀(jì)90年代以前，我國所有兒童NHL均不考慮病理亞型和危險因素，全部采用類似成人NHL的治療方案，其中以環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（CHOP方案）或CHOP樣方案使用最為廣泛。但其療效差，長期生存率僅達(dá)30%～40%。 隨著醫(yī)學(xué)的進步和淋巴瘤病理亞型診斷的改進，研究者發(fā)現(xiàn)兒童NHL與成人NHL有以下幾方面的不同：① 病理組織類型，兒童NHL以高度惡性病理類型為主，其中，淋巴母細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤和間變大細(xì)胞淋巴瘤是四種主要的組織學(xué)類型；② 生物學(xué)特性，兒童NHL腫瘤增長迅速、結(jié)外侵犯為主，早期出現(xiàn)廣泛播散和非鄰近擴散，易侵犯骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等；③其它類型淋巴瘤，如外周T細(xì)胞淋巴瘤、T/NK淋巴瘤、皮膚淋巴瘤、惰性B細(xì)胞淋巴瘤（如濾泡淋巴瘤）多見于成人，兒童罕見。 #兒童NHL診治現(xiàn)狀# 基于兒童NHL臨床特點，美國制定了圣祖徳兒童研究院分期系統(tǒng)/墨菲分期（St Jude Children's Research Hospital Staging System / Murphy Staging）系統(tǒng)，同時開展大量多中心臨床研究，改善了兒童NHL的生存率。 上世紀(jì)90年代后期，國內(nèi)發(fā)達(dá)地區(qū)各大醫(yī)院借鑒國外治療經(jīng)驗，建立準(zhǔn)確的病理亞型分類，改良和更新兒童淋巴瘤的治療策略及方案，顯著提高了我國兒童NHL的生存率。以中山大學(xué)腫瘤防治中心為例，該中心1998年后逐步借鑒和改良德國NHL-BFM-90/95方案，對兒童NHL患者進行病理亞型分類，采用St Jude臨床分期，建立甲氨蝶呤（MTX）血藥濃度檢測、流式細(xì)胞術(shù)骨髓免疫表型檢測，開展大劑量MTX（5 g/m2）24小時持續(xù)靜脈輸注和36小時救援的治療常規(guī)；并在此基礎(chǔ)上對兒童NHL患者進行危險分層，采用NHL-BFM-90/95方案進行治療，明顯改善了兒童NHL患者的生存率，特別是晚期患兒生存率。診治方法的改進使我國兒童NHL生存率，從1998年前的30%升高至目前的75%～85%，現(xiàn)已接近發(fā)達(dá)國家水平。 目前國內(nèi)收治兒童淋巴瘤的大型診療中心，在兒童NHL的診治方面，已基本達(dá)成共識，主要根據(jù)不同的病理類型和危險因素，采用不同的治療策略和方案。淋巴母細(xì)胞淋巴瘤采用急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）治療方案，其代表性方案是NHL-BFM-90/95方案，5年無事件生存率（EFS）達(dá)85%以上。T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤和B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤療效和生存無差別，III、IV期療效及生存無差別。兒童伯基特淋巴瘤和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是成熟B細(xì)胞淋巴瘤，按臨床分期、乳酸脫氫酶（LDH）水平和治療療效等因素進行危險分層，治療采用國際通用的短療程、高強度、多藥聯(lián)合及中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防等策略。 兒童成熟B細(xì)胞淋巴瘤的治療方面，療效最好的代表性方案NHL-BFM方案、法國牽頭設(shè)計的FAB/LMB96方案等，5年EFS達(dá)80%～90%。兒童間變大細(xì)胞淋巴瘤則采用類似成熟B細(xì)胞淋巴瘤的方案(NHL-BFM-90)，其危險度分層標(biāo)準(zhǔn)不同，5年EFS達(dá)75%。除了某些選擇性的局限期患兒，成人NHL常用的CHOP方案很少用于兒童NHL的治療。采用現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)治療方案，目前我國發(fā)達(dá)地區(qū)兒童青少年NHL的長期生存率已達(dá)80%以上，其中早期患兒可達(dá)95%以上，廣泛期患兒為75%以上。 #兒童淋巴瘤診治存在的問題# 我國不同地區(qū)醫(yī)療水平發(fā)展不均衡，部分醫(yī)院對兒童淋巴瘤診治能力和經(jīng)驗不足，影響治療效果?？偨Y(jié)目前我國兒童淋巴瘤診治存在的問題，主要表現(xiàn)在以下幾方面：①兒童淋巴瘤的病理診斷要求較高，如經(jīng)驗不足容易誤診，例如伯基特淋巴瘤誤診為B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，或T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤誤診為外周T細(xì)胞淋巴瘤等。不同病理亞型的淋巴瘤治療方法差別很大，因病理診斷錯誤導(dǎo)致臨床醫(yī)生采用錯誤的治療方案，將嚴(yán)重影響治療效果；②兒童淋巴瘤須結(jié)合先進的影像檢查、骨髓檢查、腦脊液檢查等進行分期，若缺乏相應(yīng)的檢查技術(shù)將無法進行淋巴瘤的準(zhǔn)確分期，影響治療決策；③兒童NHL治療強度大，化療的早期相關(guān)毒副反應(yīng)較多，若臨床醫(yī)生的治療經(jīng)驗不足或警惕性不高，會導(dǎo)致患兒發(fā)生治療相關(guān)死亡；④因醫(yī)院床位緊張，患兒無法按時化療，極易導(dǎo)致耐藥而影響最終療效。 鑒于國內(nèi)兒童淋巴瘤診治現(xiàn)況，目前，在北京、上海、廣州等醫(yī)療資源相對豐富地區(qū)已成立了多個兒童淋巴瘤多中心臨床研究協(xié)作組，定期舉辦高水平學(xué)術(shù)會議，并開展前瞻性多中心臨床研究。在規(guī)范我國兒童淋巴瘤診治的同時，逐漸形成適合我國國情的診治共識。通過多中心的協(xié)力合作，提高我國兒童淋巴瘤診治的整體水平。

霍奇金淋巴瘤（HL）是一種罕見的B細(xì)胞惡性腫瘤，包括經(jīng)典霍奇金淋巴瘤和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤。常有年輕和年老兩個發(fā)病高峰。HL的確切病因尚不清楚，與HL風(fēng)險增加的相關(guān)因素包括家族因素、病毒暴露、免疫抑制。疾病分期對于治療具有重要指導(dǎo)價值，PET-CT對于治療方案的選擇及判斷預(yù)后發(fā)揮重要作用。隨著放療及聯(lián)合化療的發(fā)展，顯著提高了HL患者的治愈率。目前，在60歲以下的新診斷患者中，超過80%的患者可能治愈。天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院血液科趙智剛01病理分型1.經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（1）富于淋巴細(xì)胞型經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（lymphocyte rich LRCHL)（2）結(jié)節(jié)硬化型經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（nodular sclerosis NSHL)（3）混合細(xì)胞型經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（mixed cellularity MCHL)（4）淋巴細(xì)胞消減型經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（lymphocyte depletion LDHL)2.結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤（nodular lymphocyte predominance ，NLPLH）02臨床表現(xiàn)1.無痛性、進行性淋巴結(jié)腫大無痛性、進行性淋巴結(jié)腫大是HL的典型表現(xiàn)，最常見于頸部、腋下和縱隔。2.全身癥狀大約1/3的患者出現(xiàn)全身癥狀，包括發(fā)熱、盜汗、體重減輕等B癥狀，也可有皮膚瘙癢、貧血、乏力等其他癥狀。3.結(jié)外器官受累表現(xiàn)HL較少原發(fā)于淋巴結(jié)外組織器官，最常侵犯的結(jié)外部位是脾、肺、肝和骨髓等，并出現(xiàn)受累部位的相應(yīng)癥狀。03相關(guān)檢查所有患者均應(yīng)在初次治療前、治療中和療程結(jié)束后，對所有淋巴結(jié)區(qū)和容易侵犯的內(nèi)臟器官進行檢查和評估。1.實驗室檢查：血常規(guī)、生化、流病等2.影像學(xué)檢查：B超、CT、MRI、PET-CT*等3.骨髓檢查：骨髓形態(tài)學(xué)、骨髓活檢+免疫組化4.活檢+病理*PET-CT：2周期治療后PET-CT可以預(yù)測HL患者的無進展生存及總生存，比分期、結(jié)外病變或其他預(yù)后因素更好的預(yù)測結(jié)局；據(jù)PET結(jié)果調(diào)整治療方案。04診斷活檢對于診斷至關(guān)重要，穿刺活檢是不夠的，因為淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)對于準(zhǔn)確診斷非常重要。HL是一種獨特的惡性腫瘤，因為腫瘤細(xì)胞占細(xì)胞群的少數(shù)，活檢不足可能無法在標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，推薦淋巴結(jié)切檢。05分期HL患者疾病階段的準(zhǔn)確評估對于選擇合適的治療方法至關(guān)重要06不良預(yù)后因素07治療治療目標(biāo)：治愈淋巴瘤，避免或減少治療相關(guān)毒性。1.早期預(yù)后良好患者：化療（常用ABVD方案）ISRT（受累部位照射）2.早期預(yù)后不良患者：化療（常用ABVD、BEACOPP、AVD、Stanford V等方案）ISRT3.進展期HL：化療（一般選擇ABVD、BEACOPP、AVD、BV+AV、Stanford V及其它新藥等）ISRT4.復(fù)發(fā)難治性HL：盡管初始治療治愈率高，但仍有約5%-10%的HL患者對初始治療無效，并且10%-30%的患者在達(dá)到CR后會復(fù)發(fā)。初次治療后復(fù)發(fā)的患者可選擇二線化療方案（cHL：BV、BV+bendamustine、BV+PD-1抑制劑、DHAP、ESHAP、GVD、ICE、ICEV等；NLPLH：R+DHAP、R+ESHAP、R+ICE、R+IGEV等），據(jù)PET-CT結(jié)果選擇大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植RT（放療）、異基因造血干細(xì)胞移植等。參考文獻(xiàn)：1.Stephen M Ansell. Hodgkin lymphoma: 2018 update on diagnosis, risk-stratification, and management[J]. Am J Hematol,2018,93:704-715.2.Stephen M Ansell.Hodgkin Lymphoma:Diagnosis and Treatment[J].Mayo Clin Proc,2015,90:1574-1583.3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Hodgkin Lymphoma Version 1.2020

高天大夫/如今火熱的免疫治療您都知道嗎？ 自腫瘤免疫產(chǎn)品在國內(nèi)上市以來，腫瘤的免疫治療在國內(nèi)引起了轟動，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎頒給了兩位發(fā)現(xiàn)免疫治療的科學(xué)家，免疫治療受到越來越多的人關(guān)注，近來更是有很多患友及家屬向我咨詢免疫治療，在此高天老師給大家分享一些免疫產(chǎn)品內(nèi)容，供大家參考。 01. 到底什么是免疫治療？ 癌癥傳統(tǒng)的治療方式主要是手術(shù)、放療、化療和中醫(yī)藥治療，近年來，靶向、介入等新的治療方式不斷涌現(xiàn)，為癌癥患友們提供了更多的選擇。免疫治療出現(xiàn)后，腫瘤的藥物治療主要有化療、靶向和免疫這三種治療方式。但是免疫治療無論從作用機制還是不良反應(yīng)方面都與化療和靶向不同。 腫瘤的免疫療法，即用人體自身的免疫系統(tǒng)去治療腫瘤。腫瘤的免疫治療主要有免疫檢查點抑制劑、靶向抗體、癌癥疫苗和細(xì)胞療法等，免疫檢查點抑制劑也就是我們常說的PD-1、PDL-1、CTLA-4。我們今天主要來介紹一下PD-1、PDL-1單抗的情況。 02. PD-1、PDL-1單抗的作用機理是什么？ 腫瘤是一群失去正常生長調(diào)控機制，發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化和異常增殖的自身細(xì)胞。 腫瘤細(xì)胞通過多種機制來逃避機體的免疫識別和攻擊，稱之為腫瘤的免疫逃逸。正是由于這一現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，為新型免疫藥物的研發(fā)提供了潛在的靶點。 PD-1是程序性死亡受體-1，主要位于T細(xì)胞表面，是一種重要的免疫抑制分子。 PD-1有2個配體：PD-L1和PD-L2。腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)PD-L1或者PD-L2，并通過這兩個配體與T細(xì)胞上的PD-1分子結(jié)合，使T細(xì)胞不能夠發(fā)現(xiàn)腫瘤，不能向免疫系統(tǒng)發(fā)出攻擊腫瘤的信號，由此來逃避免疫系統(tǒng)摧毀。通俗來講就是腫瘤細(xì)胞借助PDL-1與T細(xì)胞的PD-1結(jié)合，偽裝成正常細(xì)胞，躲避掉T細(xì)胞的監(jiān)視和殺傷，繼續(xù)在體內(nèi)橫行霸道。 PD-1單抗與PDL-1單抗就是分別針對T細(xì)胞上的PD-1受體和腫瘤細(xì)胞上的PD-L1分子與另一方結(jié)合的抑制劑，使T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞“松綁”，從而激活T細(xì)胞的免疫功能。 （圖片來源于網(wǎng)絡(luò)） 03. 有哪些PD-1/ PD-L1單抗已經(jīng)在國內(nèi)上市？ 目前國內(nèi)上市的PD-1/ PD-L1單抗一共有8家，還有n個在臨床試驗或者注冊申請階段。 PD-1免疫藥物有：納武利尤單抗(歐狄沃/O藥)、帕博麗珠單抗(科瑞達(dá)/K藥)、特瑞普利單抗（拓益）、信迪利單抗（達(dá)伯舒）、卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）、替雷利珠單抗（百澤安） PD-L1免疫藥物有：阿替利珠單抗（泰圣奇/T藥）、德瓦魯單抗（英飛凡/I藥）。 它們在國內(nèi)獲批的適應(yīng)癥如下： 這是部分免疫產(chǎn)品的贈藥政策，供大家參考。

PD-1免疫治療過程中常見不良反應(yīng)免疫治療在腫瘤治療方面取得了突飛猛進的發(fā)展。其中抗程序細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）及配體（PD-L1）免疫檢查點抑制劑，在腫瘤免疫治療中占主要部分。隨著 PD-1/PD-L1 阻斷劑在國內(nèi)外臨床試驗和應(yīng)用的逐步推廣，越來越多的不良反應(yīng)引起關(guān)注。常見的免疫治療不良反應(yīng)有：皮膚毒性、免疫性腸炎、肝臟毒性、免疫治療相關(guān)性肺炎、甲狀腺毒性。少見且嚴(yán)重不良反應(yīng):心肌炎，免疫性腎炎垂體炎等。理論上可以引起全身各處炎癥連鎖反應(yīng)。 因此在應(yīng)用PD-1/PD-L1患者，應(yīng)該定期常規(guī)復(fù)查：肝腎功能電解質(zhì)，甲狀腺功能，心肌酶譜。若出現(xiàn)呼吸胸悶氣急等情況，要復(fù)查胸部CT除外免疫相關(guān)或其他肺炎。若出現(xiàn)乏力及淡漠等情況，及時復(fù)查腎上腺激素及甲狀腺功能檢查。其它情況，即使跟醫(yī)生溝通，免疫治療隨訪發(fā)生反應(yīng)比率較常規(guī)化療低，但一旦出現(xiàn)，如心肌炎，胃腸炎，肺炎，肝炎等情況，治療相關(guān)死亡概率較高，一旦出現(xiàn)，及時跟治療醫(yī)生溝通，做到早期發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù)。

腫瘤的PD-L1染色是常見的免疫生物標(biāo)記物之一。PD-L1染色，是指用特異的抗體來檢測（腫瘤）組織中PD-L1蛋白的表達(dá)量。目前主流理論認(rèn)為，部分腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)PD-L1蛋白來結(jié)合免疫細(xì)胞上的PD-1蛋白，從而抑制免疫細(xì)胞的攻擊。而PD-1抑制劑的作用，正是打破這種PD-L1和PD-1的結(jié)合，從而激活免疫細(xì)胞，尤其是T細(xì)胞，完成對腫瘤細(xì)胞的攻擊。是不是腫瘤表達(dá)PD-L1越多，PD-1免疫藥物效果越好？ 整體而言，PD-L1表達(dá)高的患者群體，響應(yīng)免疫療法的概率更高。但具體落實到個人，情況就很復(fù)雜了。PD-L1做臨床生物標(biāo)記物依然受到很大爭議，主要就是因為它無法準(zhǔn)確預(yù)測個體療效。 * PD-L1之所以作為生物標(biāo)記物不理想，有技術(shù)上的問題，尤其是染色本身問題多多。比如，抗體不同，結(jié)果可能不同，樣品處理不同，結(jié)果也可能不同，等等。除此之外，更重要還有PD-L1自身的生物學(xué)原因。最主要的有兩點： 第一是分布不均：PD-L1在腫瘤內(nèi)部并非均勻分布，同一個腫瘤組織，可能一些部分表達(dá)陽性，一些部分表達(dá)陰性。這就帶來了隨機問題，因為取樣可能取到陽性表達(dá)的部分，也可能取到陰性表達(dá)的部分。一塊所謂“PD-L1陰性”的腫瘤組織，很可能換個地方取樣檢測，就是陽性的了。 * 第二是表達(dá)不穩(wěn)定：PD-L1蛋白表達(dá)受到很多分子信號影響，會上下動態(tài)變化。一塊看似表達(dá)低的腫瘤組織，或許第二天表達(dá)就高了。 那別的標(biāo)記物呢？比如腫瘤突變負(fù)荷（TMB），免疫指數(shù)（Immune Score）等。但到目前為止，還沒有一個完美的單獨標(biāo)記物。免疫系統(tǒng)和腫瘤之間的相互關(guān)系錯綜復(fù)雜，受到很多因素影響。最近甚至發(fā)現(xiàn)腸道菌群，甚至人的飲食習(xí)慣都能影響免疫療法效果。所以大家目前傾向于認(rèn)為，真正要預(yù)測免疫療法效果，可能需要多種標(biāo)記物的組合，而不會像靶向治療那樣有一個單一標(biāo)記物。 目前中國臨床治療中，到底要不要做PD-L1檢測呢？ * 第一，取決于瘤種。有些腫瘤療效和PD-L1表達(dá)量有一些關(guān)聯(lián)，比如紫外線損傷相關(guān)的黑色素瘤，大家可以考慮做，但有些就沒那么高，比如經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。它整體表達(dá)都比較高，就不用測了。 * 第二，取決于一線還是二線。在肺癌中，一線單獨使用免疫藥物可以考慮檢測，因為研究發(fā)現(xiàn)PD-L1強陽性（>50%）的患者獲益最大。但二線治療目前不推薦，一方面是有研究發(fā)現(xiàn)PD-L1陰性患者也能獲益，另一方面是因為二線患者有效治療選擇本來就很少，化療效果也一般，再使用PD-L1來做選擇意義有限。 * 第三，取決于是單獨用免疫藥，還是聯(lián)合用藥。在肺癌的一線臨床試驗中，如果PD-1抑制劑藥物一線單獨使用，PD-L1陰性患者幾乎不獲益，因此做檢測很有價值，但免疫藥聯(lián)合化療用于一線的時候，即使陰性患者也能受益，因此并不需要檢測。 * 第四，取決于就診醫(yī)院。雖然說PD-L1檢測比較快，但涉及20步以上的人工操作，中國很多醫(yī)院病理科還沒有建立起穩(wěn)定的PD-L1染色質(zhì)控系統(tǒng)，因此目前檢測意義不大。 * 第五，取決于經(jīng)濟情況。任何檢測，無論PD-L1，腫瘤突變負(fù)荷還是免疫指數(shù)，都是需要花錢的。而無論O藥還是K藥，在中國定價都是世界最低（一個月2萬左右）。在經(jīng)濟條件允許，而且其它選擇都不理想的時候，直接盲試免疫檢查點抑制劑藥物一段時間看情況，是一個非?，F(xiàn)實的選擇。

作者簡介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技進步獎三等獎、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎等 。什么是PD1/PD-L1免疫治療？免疫細(xì)胞（T細(xì)胞）就像警察，在身體內(nèi)尋找不法分子加以消滅。T細(xì)胞表面有一種名為PD-1的蛋白。如果是正常的細(xì)胞，表面會有PD-L1蛋白；T細(xì)胞表面的PD1蛋白和正常細(xì)胞表面的PDL1蛋白結(jié)合后能夠相處很融洽。但作為腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞表面沒有PD-L1蛋白，那就慘了，T細(xì)胞就要揍得它體無完膚。這是T細(xì)胞辨識腫瘤細(xì)胞的機制之一。但是癌細(xì)胞很聰明，很多癌細(xì)胞表面也能表達(dá)PD-L1，試圖逃過免疫細(xì)胞T細(xì)胞對其的殺傷作用。而我們用的免疫治療正是利用這個特點，注入抗PD1/抗PD-L1抗體，結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1.使其能夠被人體的免疫系統(tǒng)T細(xì)胞識別，而達(dá)到殺傷腫瘤的作用。為什么要做免疫治療？2015年08月，美國前總統(tǒng)卡特被診斷為惡性黑色素瘤。當(dāng)時已經(jīng)發(fā)生了肝臟、腦部轉(zhuǎn)移，是一位晚期腫瘤患者?；颊呤褂昧嗣庖咧委烱藥 ，2016年腫瘤完全消失。從此，免疫治療成了“神藥”進入普通大眾的視野。首個免疫治療nivolumab（O藥）用于肺癌的臨床研究數(shù)據(jù)如下：CheckMate 017和CheckMate 057是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）大樣本患者（n = 854）中的長期療效與安全性的評估，這兩個研究用五年的時間去評估免疫治療對比化療的一個分析。CheckMate 017和CheckMate 057分別為nivolumab（O藥）對照多西他賽治療晚期二線鱗癌和非鱗癌的III期臨床研究，NSCLC患者隨機分為nivolumab（3mg/kg,每2周）或多西他賽（75mg/m2，每3周），直至病情進展或不可耐受毒性而停藥。主要的研究終點是總生存期（OS）,次要研究終點是客觀緩解率（ORR）,無進展生存時間（PFS）、安全性等。結(jié)果 ，CheckMate 017和CheckMate 057的患者數(shù)據(jù)共進行了最少5年的隨訪。鱗癌和非鱗癌亞組的匯總分析表明，nivolumab存在持續(xù)的OS獲益，5年總生存時間（OS）為13.4%，多西他賽組為2.6%。(nivolumab組的5年生存率是多西他賽組的5倍)。對nivolumab （O藥）存在客觀應(yīng)答的患者中有32.2%在五年時仍持續(xù)應(yīng)答，而對多西他賽應(yīng)答的患者在五年時持續(xù)應(yīng)答的比例則為0%。接受nivolumab （O藥）治療的患者保持應(yīng)答的中位時間為 19.9個月，而多西他賽組僅為5.6個月。FDA在2105年已經(jīng)批準(zhǔn)批準(zhǔn)nivolumab （O藥）用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）二線治療。免疫治療適合哪些人？1）肺癌 小細(xì)胞肺癌 晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。 非小細(xì)胞肺癌 K藥（keytruda）用于一線治療非小細(xì)胞肺癌的PD-1抑制劑，O藥用于二線治療非小細(xì)胞肺癌。2）乳腺癌 三陰性乳腺癌 晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。3） 胃癌 無論PD-L1表達(dá)是否為陽性，O藥（Nivolumab）用于三線胃癌。PD-L1表達(dá)為陽性，K藥（keytruda）用于三線胃癌。4）肝癌 O藥（Nivolumab）用于索拉菲尼耐藥后的肝癌二線免疫治療。5）結(jié)直腸癌 Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）或者nivolumab（納武單抗，Opdivo）或者nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用用于氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)進展的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。6)腎癌 腎透明細(xì)胞癌的高危患者一線選用nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用。7）經(jīng)典霍奇金淋巴瘤 國產(chǎn)的信迪利單抗和卡瑞利珠單抗用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。進口的Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）和nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。8）黑色素瘤 Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）用于輔助治療及晚期一線治療，這是首個用于輔助治療的腫瘤。nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于輔助治療淋巴結(jié)受累或轉(zhuǎn)移性病變的全切除黑色素瘤患者輔助及晚期一線治療。國產(chǎn)特瑞普利單抗適用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。（注：一線治療、二線治療、三線治療都是指晚期治療，一線治療是指根據(jù)患者病情可以首先選擇或者標(biāo)準(zhǔn)選擇的藥物、一線治療耐藥以后、再選擇二線治療，二線耐藥后在選擇三線治療）。對PD-1抗體、PD-L1抗體效果好的人群主要有如下的特點：（1）PD-L1表達(dá)高，PD-L1表達(dá)＞1%即可用，PD-L1表達(dá)＞50%療效更好；（2）腫瘤基因突變負(fù)荷TMB高，TMB＞20/Mb療效好；（3）腫瘤組織中有大量免疫細(xì)胞浸潤，也就是所謂的TIL高；（4）微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定即MSI-H;（5）POLE或POLD1突變（6）患者腫瘤大小較小、年齡較輕、身體一般情況較好等。免疫治療費用以及適應(yīng)癥如何評價免疫治療是否有效？因為PD-1/PD-L1抑制劑起效的時間通常在3個月左右，所以，使用PD1/PDL1三個月可以通過常規(guī)的CT、PETCT、磁共振等檢查手段判斷療效，有效繼續(xù)使用，無效需要停藥。有些患者使用1-2個療程后復(fù)查CT提示病灶增大，認(rèn)為無效，立刻停止使用。對于這樣的情況，首先需要先排除一下是否為“假性進展”。所謂假性進展（在開始抗PD1/PDL1后4-6周內(nèi)），顧名思義就是不是真正的進展，免疫治療初期瘤體增大或出現(xiàn)新病灶，考慮與腫瘤細(xì)胞受攻擊后大量壞死物堆積或免疫系統(tǒng)激活后淋巴細(xì)胞的浸潤有關(guān)。多項研究表明惡性黑色素瘤假性進展的發(fā)生率為6.7%。1. “假性進展”的表現(xiàn)1、 雖然目前沒有明確的“假性進展”的判斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床經(jīng)驗判斷如下表現(xiàn)：1）首先，患者的癥狀好轉(zhuǎn)，包括疼痛減輕、食欲好轉(zhuǎn)、體重增加、咳嗽氣喘癥狀好轉(zhuǎn)等，雖然復(fù)查CT提示病灶增加，考慮“假性進展”。2）使用PETCT作為評價標(biāo)準(zhǔn)，治療前后SUV值沒有增加反而降低，考慮“假性進展”。3）可以對比一下患者的轉(zhuǎn)移灶是否都同時增大，考慮“假性進展”。4）通過對比抗PD1/PDL1用藥前后白介素-8的變化，可較早預(yù)測藥物療效，可以輔助診斷假性進展。5）最后談一下，可以確診 “假性進展”的辦法，就是對增大的病灶，穿刺取病理，如果穿刺結(jié)果提示免疫T細(xì)胞CD3 CD4 CD8 細(xì)胞浸潤明顯增多，基本可以判斷為“假性進展”。有些患者使用免疫藥物1-2個療程后出現(xiàn)腫瘤超進展必須停藥。2. 腫瘤超進展的定義1）免疫治療中腫瘤進展時間小于兩個月，2）腫瘤負(fù)荷相比于基線期增長超過50%，3）免疫治療后腫瘤生長速度超過之前速度2倍以上。對于伴有MDM2/MDM4擴增、EGFR突變的患者也和超進展有關(guān)，具體機制尚不明確。Champiant研究報道了使用抗PD1/PDL1治療的超進展發(fā)生率為9.2%，而大于65歲的患者發(fā)生率為19.4%，提示老年患者更容易發(fā)生腫瘤超進展。免疫治療常見不良反應(yīng)及處理策略？免疫治療帶來的一系列副作用有個統(tǒng)一名稱，叫“免疫相關(guān)不良事件”（immune-relatedadverse events，縮寫為irAE）。大約有2/3的患者會出現(xiàn)免疫治療相關(guān)不良事件，大約有1/7的患者會發(fā)生至少一種≥3級的不良事件。常見的不良反應(yīng)包括：皮膚毒性（斑丘疹和瘙癢）、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性腎炎、甲狀腺功能減退。分為四級，分別采用不同的治療方式。·1級不良事件，對癥處理，不推薦使用糖皮質(zhì)激素，可以繼續(xù)使用免疫治療；·2級不良事件，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（0.5-1mg/kg/d），可以繼續(xù)使用免疫治療；·3級不良事件，靜脈使用1-2mg/kg/d強的松，連續(xù)使用三天后，癥狀緩解，強的松劑量減半，如果癥狀沒有緩解的患者，可考慮聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進行治療，此時應(yīng)暫停免疫治療，后期是否繼續(xù)使用免疫治療，要謹(jǐn)慎；· 4級不良事件靜脈使用強的松1-2mg/kg/d聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進行治療，若癥狀緩解，逐漸減量至1mg/kg/d維持，后逐步減量，6周左右減量至停藥，后期永久停用免疫治療。對于發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，可能會致命，對于這部分是否建議繼續(xù)使用免疫治療？因為目前沒有大型的臨床試驗研究，所以沒有特別強有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但是結(jié)合前期的一些臨床數(shù)據(jù)以及個人的使用經(jīng)驗來說，使用PD-1/PD-L1因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥的患者，當(dāng)時的療效評價為穩(wěn)定的患者，免疫相關(guān)不良反應(yīng)控制后可以繼續(xù)使用PD-1/PD-L1，后期患者可能會持續(xù)從免疫治療中獲益。但是，對于使用PD-1/PD-L1因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥的患者，當(dāng)時的療效評價為明顯獲益的患者，不建議使用PD-1/PD-L1，后期獲益的可能性不大。IrAE的發(fā)生仍需臨床醫(yī)師的不斷摸索，以制定最合適的PD1/PDL1使用方案及篩出獲益人群，把藥物的優(yōu)勢發(fā)揮至極點。重要提醒：對于首次使用PD-1/PD-L1發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)患者，經(jīng)過治療后好轉(zhuǎn)，繼續(xù)使用PD-1/PD-L1再次出現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，需要永久停藥。靶向治療耐藥后的患者，是否可以使用免疫治療？有驅(qū)動基因突變的患者（如肺癌的EGFR、ALK、ROS1）,首選靶向治療，而不是免疫治療，這是無爭議的事實。前期使用靶向藥物的患者，后期使用免疫治療，免疫治療的副作用增加。那么，靶向治療結(jié)束后多久使用免疫治療，副作用是絕對安全的？目前日本學(xué)者做的研究顯示，一年是絕對安全，不會增加副作用，但是很多患者等不了，所以，推薦半年也是可行的。但是對于靶向治療結(jié)束后三個月內(nèi)使用免疫治療的患者，除了我們需要關(guān)注的療效外，一定要注意免疫治療的副作用。免疫治療什么時候用最合適？免疫治療越早用越好，絕不是沒藥可以治療時候的備用藥。因為免疫治療是通過激活人體的免疫細(xì)胞而達(dá)到殺傷腫瘤的目的。所以一定要在基礎(chǔ)免疫狀態(tài)好的時候用，因為這時患者體內(nèi)存在足夠的免疫細(xì)胞。一旦到了終末期，患者的免疫系統(tǒng)已經(jīng)受到嚴(yán)重?fù)p傷，再用就是亡羊補牢。引用上海市上海市肺科醫(yī)院周彩存教授的原句“假如一個病人第一個周期打了化療，第二個周期這個病人問能否用免疫治療聯(lián)合化療，我覺得用上去也合適，沒有錯；但是我不主張免疫治療用在最后，這時，患者的PS評分已經(jīng)很差了，基礎(chǔ)免疫功能也很差了，白細(xì)胞升不上來了，再用免疫治療，可能也不能帶來多好的效果。”引用中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授的原句“免疫治療往前推肯定是毫無疑問，甚至我們現(xiàn)在已經(jīng)用于三期或者手術(shù)后病人的輔助治療。病人狀況越好，免疫功能越強，免疫治療的效果越好。免疫治療是重啟人體自身的免疫功能，如果這個病人已經(jīng)躺在床上了，本身的免疫功能已經(jīng)很弱了，重啟免疫系統(tǒng)功能的機會也就比較小了。免疫治療需要用多久？對于使用PD-1/PD-L1抑制劑有效的患者，需要使用多長時間呢，畢竟價格偏高長期使用經(jīng)濟承受不了。總結(jié)國內(nèi)外的臨床試驗結(jié)果，一般來說不超過三年?？偨Y(jié)如下：（1）對于鞏固治療的患者，建議用1年后停藥；（2）對于用藥滿6個月后腫瘤完全消失的患者，建議再用2~3個療程后停藥（總用藥時間不超過3年）；（3）對于腫瘤未完全消失，但用藥時間滿2年的患者，需停藥并尋找其他治療方案。同時對于使用PD-1/PD-L1抑制劑有效但因副作用較大而不得不停藥的患者，PD-1/PD-L1抑制劑治療的有效率以及生存期似乎并不打折扣。PD-1/PD-L1抑制劑療效可以維持一年左右，這類患者并不需要過于可惜。

一提到腫瘤免疫治療藥物，想必這三個藥我們絕對不會陌生——O藥、K藥和T藥。它們分別是BMS的PD-1單抗Opdivo（Nivolumab）、MSD的PD-1單抗Keytruda（Pembrolizumab）、羅氏的PD-L1單抗Tecentriq（Atezolizumab），學(xué)名太長，為了方便稱呼，取了各自的首字母，也就是我們俗稱的O藥、K藥和T藥了。這三兄弟同為免疫抑制劑，也都是通過阻斷PD-1/PD-L1通路發(fā)揮作用，它們究竟有什么不同呢？接下來讓我們一起來橫向?qū)Ρ瓤纯窗?！一、適應(yīng)人群：根據(jù)最新的FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)，三藥的適應(yīng)證如下表：（請自查FDA網(wǎng)站https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/pembrolizumab-keytruda；https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/atezolizumab-tecentriq；https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/nivolumab-opdivo-hodgkin-lymphoma）二、不良反應(yīng)這三種藥物都是通過抑制PD-1/PD-L1通路，激活T細(xì)胞，借助人體免疫系統(tǒng)達(dá)到殺傷腫瘤的目的。除了常見的不良反應(yīng)外，腫瘤免疫治療還有一種特殊的不良反應(yīng)：藥物在激活免疫系統(tǒng)的過程中，可能會干擾病人正常的免疫機制，導(dǎo)致自身多個器官或多種組織的炎癥，稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)。只要是免疫治療都可能發(fā)生，如免疫介導(dǎo)的肝炎、腎炎等。在精神狀態(tài)方面：三個藥有可能會使患者感到疲乏無力，O藥和K藥發(fā)生概率的都在40%左右，T要稍微好一點，在25%左右。當(dāng)感到疲乏時，應(yīng)該注意休息，避免操勞。在食欲和消化方面：三藥都可能發(fā)生食欲下降、惡心、嘔吐和便秘等癥狀，發(fā)生率基本都在20%左右。在心血管系統(tǒng)方面：三藥都會引起周圍性水腫，O藥還可能引發(fā)全身性的水腫（12%）。除了T藥外，O藥和K藥還可能引起高血壓。值得注意的是在呼吸系統(tǒng)方面：相比于O藥和K藥，T藥引起肺炎等呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)的概率極小，之前有肺炎病史的患者可以更多考慮用T藥來進行抗癌治療。其他不良反應(yīng)如皮膚瘙癢、肌肉骨骼疼痛、關(guān)節(jié)酸痛等，三藥都可能發(fā)生。三、用法用量O藥：3mg/kg或240mg，每兩周一次，每次靜脈輸注60分鐘。K藥：2mg/kg或200mg，每三周一次，每次靜脈輸注30分鐘。T藥：1200mg，每三周一次，每次靜脈輸注60分鐘。四、藥品價格目前這三種藥物在國內(nèi)還買不到，就國外和香港的價格來說，100mg同劑量的K藥價格在O藥的3倍左右，T藥單藥的價格甚至比K藥都要貴上不少，總體來說O藥目前價格是最低的。具體選擇那種藥，可以根據(jù)自己每個療程的需要量和想要達(dá)到的治療效果來進行計算和比對，選擇最經(jīng)濟、有效的方案。目前O藥和K藥都已經(jīng)獲得了國內(nèi)的審批，O藥有望在今年8月正式上市，K藥有望在今年年底正式上市。就讓我們一起拭目以待吧！五、使用效果先對比適應(yīng)人群相似的O藥和K藥吧：黑色素瘤：O藥聯(lián)合化療可以達(dá)到50%的客觀緩解率，K藥可以達(dá)到33%的客觀緩解率。腎細(xì)胞癌：O藥客觀緩解率可達(dá)到25.1%，K藥聯(lián)合化療客觀緩解率可以達(dá)到83%?；羝娼鹆馨土觯篛藥客觀緩解率66%，K藥客觀緩解率69%。頭頸部腫瘤：O藥客觀緩解率13.3%，K藥客觀緩解率16%。O藥治療晚期轉(zhuǎn)移性肝癌的客觀緩解率在20%左右，K藥治療任何攜帶MSI-H和dMMR的實體瘤患者客觀緩解率在40%左右。再對比一下這三種藥共同的適應(yīng)證：非小細(xì)胞肺癌：在一項納入了3024名接受PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的薈萃分析中，結(jié)果提示療效差別很小。而且，不管是在PD-L1表達(dá)未經(jīng)選擇，還是PD-L1表達(dá)超過1%、超過5%、超過50%的亞組里，三者的療效均無統(tǒng)計學(xué)差異。尿路上皮細(xì)胞癌：O藥客觀緩解率在20%左右，T藥客觀緩解率為26%左右，K藥客觀緩解率在29%左右，同時K藥治療患者的一年生存率可以達(dá)到43.9%。由此可見，O藥和T藥可以使膀胱癌患者的病情得到緩解，K藥還可以延長總體生存時間。六、聯(lián)合用藥為什么要選擇聯(lián)合用藥呢？其實就像一個團隊，每個人都有自己擅長的部分，聯(lián)合起來就可以取得最好的成果。單藥不夠強，就多找?guī)讉€幫手，聯(lián)合化療、靶向甚至放療，一起抗擊腫瘤，仍需專家指導(dǎo)，謹(jǐn)慎選擇。1. O藥+CTLA-4抑制劑伊匹單抗：是目前已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)的治療惡性黑色素瘤的一線用藥，可以達(dá)到94%的一年生存率；88%的兩年生存率，41%的三年生存率，極大的延長了晚期黑色素瘤患者的無病生存期。同時在晚期/轉(zhuǎn)移性、化療耐藥的胃癌、食管癌、胃食管結(jié)合部癌都顯示出不錯的療效。2. K藥+培美曲塞+卡鉑：這是目前K藥唯一獲FDA批準(zhǔn)的非小細(xì)胞肺癌免疫治療聯(lián)合用藥方法，聯(lián)合化療的有效率為55%；而單單只采用化療的有效率只有29%。并且，聯(lián)合治療能降低47%的疾病進展風(fēng)險，而且治療效果與PD-L1表達(dá)無關(guān)。3. T藥+納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇+卡鉑：一線治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌，比單純化療的疾病進展與死亡風(fēng)險降低了29%，一年的無進展生存期（PFS）提高了一倍多，尤為重要的是，這種獲益同樣體現(xiàn)在PD-L1陰性及肝轉(zhuǎn)移的病人中。PD-1抑制劑是近幾年腫瘤治療中冉冉升起的一顆新星，可以說開創(chuàng)了腫瘤治療的新時代，PD-1抑制劑雖然神奇，但也不是“萬能藥”、“神藥”，大家在選擇藥物時一定要注意信息的收集，不要盲目，保持冷靜，心懷希望，未來一定會越來越好！

作者簡介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技進步獎三等獎、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎等 。腫瘤免疫治療是繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療之后的第五大療法。2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予兩位免疫學(xué)家：美國的詹姆斯·艾利森（James P. Allison）與日本的庶佑（Tasuku Honjo）以表彰他們“發(fā)現(xiàn)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法方面的貢獻(xiàn)”。對于現(xiàn)在日益成熟的免疫治療，其實早在十年前國外已經(jīng)開展了臨床研究。今天邱醫(yī)生帶大家看一下對于十年前“第一個吃螃蟹的人”即免疫治療的人，現(xiàn)狀如何？邱醫(yī)生分別從nivolumab（O藥）和Pembrolizumab（k藥）最早的臨床試驗談起。2006年，全球第一個PD-1單抗的臨床試驗確定了nivolumab（O藥）在人體的安全性及有效性，2008年開始的nivolumab（O藥）最早的CA209-003研究證實了nivolumab在惡性黑色素瘤、腎透明細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌具有抗腫瘤作用。CA209-003研究CA209-003研究是一個多中心的I期，劑量遞增的擴展隊列研究，旨在評估nivolumab用于晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），腎透明細(xì)胞癌（RCC），惡性黑色素瘤的療效和安全性。入組患者接受nivolumab 0.1-10mg/kg，2周給藥一次，每8周為一個治療周期，直至患者出現(xiàn)進行性疾病或不可耐受的毒性或確認(rèn)的CR或確認(rèn)的PD或要求出組，最大治療持續(xù)時間為96周。納入分析的270例患者中，黑色素瘤患者107例（39.6％），RCC患者34例（12.6％），NSCLC患者129例（47.8％）。結(jié)果整體生存曲線顯示生存時間如下：3年生存時間：總生存（OS）率黑色素瘤為42.3％（95％CI，32.7％-51.6％），總生存（OS）率RCC為40.1％（95％CI，23.6％-56.0％），總生存（OS）率NSCLC為18.4％（95％CI，11.9％-26.0％），5年生存時間：總生存（OS）率黑色素瘤為34.2％（95％CI，25.2％-43.4％），總生存（OS）率RCC為27.7％（95％CI，13.9％-43.5％）總生存（OS）率NSCLC為15.6％（95％CI，9.6％-22.9％）。影響長期生存的因素在包括所有患者的多變量分析中，基線存在肝臟（OR，0.31; 95％CI，0.12-0.83; P = .02）或骨轉(zhuǎn)移（OR，0.31; 95％CI，0.10-0.93; P =。04）與5年生存可能性降低獨立相關(guān)。ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為0（vs≥1）與5年生存率增加相關(guān)（HR，0.53; 95％CI，0.40-0.71）。不良事件(AEs)與沒有出現(xiàn)治療相關(guān)AE的患者相比，出現(xiàn)任何級別或3級及以上治療相關(guān)AE的患者總生存期顯著延長。KEYNOTE-001研究KEYNOTE-001（ClinicalTrials.gov，NCT01295827）是一項Ib期的多中心、開放標(biāo)簽、多隊列研究。評估帕博利珠單抗用于多種晚期癌癥。其中包括了550例晚期非小細(xì)胞肺癌患者：其中初治患者101例，經(jīng)治患者449例。所有患者接受帕博利珠單抗2mg/kg q21或10mg/kg q14/21方案治療，近年來該方案改為單劑量200mg q21。結(jié)果顯示：中位隨訪60.6個月時，18%的患者(100例)仍生存。未經(jīng)治患者的5年生存率為23%，經(jīng)治者為15.5%。PD-L1表達(dá)水平較高提示生存時間更長。在未經(jīng)治患者中，PD-L1表達(dá)≥50%時，5年生存率為29.6%;而PD-L1表達(dá)<50%者中則為15.7%。經(jīng)治患者中，PD-L1表達(dá)≥50%時，5年生存率為25%，PD-L1表達(dá)1%~49%患者為12.6%，PD-L1表達(dá)<1%者中僅為3.5%。不良事件帕博利珠單抗的安全性數(shù)據(jù)與以往已發(fā)布的晚期非小細(xì)胞肺癌研究相一致。接受帕博利珠單抗治療的患者中所有級別的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率為71%（n=388）；3 - 5級TRAEs的發(fā)生率為13%（n=69）；17%（n=92）的患者報告了免疫相關(guān)不良事件；其中最常見的是甲狀腺功能減退癥，其次是肺炎、甲亢和皮膚毒性。我們重新認(rèn)識一下這兩個臨床試驗帶我們的經(jīng)驗總結(jié)：試想一下，如果當(dāng)時一個肺癌晚期病人，他的面前有兩條路一條是參加臨床試驗選擇“免疫治療”一條是不參加臨床試驗。五年后的結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)，選擇免疫治療的人五年生存率是沒有選擇免疫治療人的3倍?！暗谝粋€吃螃蟹的人”即免疫治療的人，他實現(xiàn)了生存期的明顯延長。免疫治療經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，帶給了我們很多用藥及經(jīng)驗總結(jié)。比如：什么樣的患者合適免疫治療？來自國際及國內(nèi)指南觀點（ESMO/ASCO/NCCN）肺癌小細(xì)胞肺癌 晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。非小細(xì)胞肺癌 K藥（keytruda）用于一線治療非小細(xì)胞肺癌的PD-1抑制劑。乳腺癌三陰性乳腺癌 晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。胃癌 無論PD-L1表達(dá)是否為陽性，O藥（Nivolumab）用于三線胃癌。PD-L1表達(dá)為陽性，K藥（keytruda）用于三線胃癌。肝癌 O藥（Nivolumab）用于索拉菲尼耐藥后的肝癌二線免疫治療。結(jié)直腸癌Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）或者nivolumab（納武單抗，Opdivo）或者nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用用于氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)進展的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。腎癌 腎透明細(xì)胞癌的高危患者一線選用nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用。經(jīng)典霍奇金淋巴瘤 國產(chǎn)的信迪利單抗和卡瑞利珠單抗用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。進口的Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）和nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。黑色素瘤 Pembrolizumab （派姆單抗，Keytruda）用于輔助治療及晚期一線治療，這是首個用于輔助治療的腫瘤。nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于輔助治療淋巴結(jié)受累或轉(zhuǎn)移性病變的全切除黑色素瘤患者輔助及晚期一線治療。國產(chǎn)特瑞普利單抗適用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。（注：一線治療、二線治療、三線治療都是指晚期治療，一線治療是指根據(jù)患者病情可以首先選擇或者標(biāo)準(zhǔn)選擇的藥物、一線治療耐藥以后、再選擇二線治療，二線耐藥后在選擇三線治療）。對PD-1抗體、PD-L1抗體效果好的人群主要有如下的特點：PD-L1表達(dá)高，PD-L1表達(dá)＞1%即可用，PD-L1表達(dá)＞50%療效更好；腫瘤基因突變負(fù)荷TMB高，TMB＞20/Mb療效好；腫瘤組織中有大量免疫細(xì)胞浸潤，也就是所謂的TIL高；微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定即MSI-H;POLE / POLD1突變；患者腫瘤大小較小、年齡較輕、身體一般情況較好等；免疫治療的費用是多少？nivolumab（納武單抗，Opdivo）建議零售價定為100mg/10ml 9260元 ；40mg/10ml 4591元。不同體重的患者有不同的指導(dǎo)用量。以50kg的患者為例，每兩周靜脈注射一次，一次需使用1支100mg/10ml和2支40mg/10ml。每個月的用藥費用約為2.7萬元。Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）建議零售價定為100mg/4ml，17918元, 以50kg的患者為例，3周用藥費用約為1.8萬元。特瑞普利單抗 零售價定為240mg (6m) /瓶 7200元。以50kg的患者為例，1月用藥平均費用約為1萬元。信迪利單抗 零售價定為 10ml: 100mg 7838元。人體體重的患者用量均一樣，1月用藥平均費用約為1.5萬元。卡瑞利珠單抗用法用量 200mg q2w，零售價定為19800元/200mg，1月用藥平均費用1萬元。免疫治療如何判斷療效？因為PD-1/PD-L1抑制劑起效的時間通常在3個月左右，所以，使用PD1/PDL1三個月可以通過常規(guī)的CT、PETCT、磁共振等檢查手段判斷療效，有效繼續(xù)使用，無效需要停藥。有些患者使用1-2個療程后復(fù)查CT提示病灶增大，認(rèn)為無效，立刻停止使用。對于這樣的情況，首先需要先排除一下是否為“假性進展”。所謂假性進展（在開始抗PD1/PDL1后4-6周內(nèi)），顧名思義就是不是真正的進展，免疫治療初期瘤體增大或出現(xiàn)新病灶，考慮與腫瘤細(xì)胞受攻擊后大量壞死物堆積或免疫系統(tǒng)激活后淋巴細(xì)胞的浸潤有關(guān)。多項研究表明惡性黑色素瘤假性進展的發(fā)生率為6.7%?！凹傩赃M展”的表現(xiàn)雖然目前沒有明確的“假性進展”的判斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床經(jīng)驗判斷如下表現(xiàn)：患者的癥狀好轉(zhuǎn)，包括疼痛減輕、食欲好轉(zhuǎn)、體重增加、咳嗽氣喘癥狀好轉(zhuǎn)等，雖然復(fù)查CT提示病灶增加，考慮“假性進展”。使用PETCT作為評價標(biāo)準(zhǔn)，治療前后SUV值沒有增加反而降低，考慮“假性進展”?？梢詫Ρ纫幌禄颊叩霓D(zhuǎn)移灶是否都同時增大，考慮“假性進展”。通過對比抗PD1/PDL1用藥前后白介素-8的變化，可較早預(yù)測藥物療效，可以輔助診斷假性進展。最后談一下，可以確診 “假性進展”的辦法，就是對增大的病灶，穿刺取病理，如果穿刺結(jié)果提示免疫T細(xì)胞CD3 CD4 CD8 細(xì)胞浸潤明顯增多，基本可以判斷為“假性進展”。有些患者使用免疫藥物1-2個療程后出現(xiàn)腫瘤超進展必須停藥。腫瘤超進展的定義免疫治療中腫瘤進展時間小于兩個月，腫瘤負(fù)荷相比于基線期增長超過50%，免疫治療后腫瘤生長速度超過之前速度2倍以上。對于伴有MDM2/MDM4擴增、EGFR突變的患者也和超進展有關(guān)，具體機制尚不明確。Champiant研究報道了使用抗PD1/PDL1治療的超進展發(fā)生率為9.2%，而大于65歲的患者發(fā)生率為19.4%，提示老年患者更容易發(fā)生腫瘤超進展。免疫治療有無副作用，該如何處理？免疫治療帶來的一系列副作用有個統(tǒng)一名稱，叫“免疫相關(guān)不良事件”（immune-relatedadverse events，縮寫為irAE）。大約有2/3的患者會出現(xiàn)免疫治療相關(guān)不良事件，大約有1/7的患者會發(fā)生至少一種≥3級的不良事件。常見的不良反應(yīng)包括：皮膚毒性（斑丘疹和瘙癢）、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性腎炎、甲狀腺功能減退。分為四級，分別采用不同的治療方式。1級不良事件，對癥處理，不推薦使用糖皮質(zhì)激素，可以繼續(xù)使用免疫治療；2級不良事件，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（0.5-1mg/kg/d），可以繼續(xù)使用免疫治療；3級不良事件，靜脈使用1-2mg/kg/d強的松，連續(xù)使用三天后，癥狀緩解，強的松劑量減半，如果癥狀沒有緩解的患者，可考慮聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進行治療，此時應(yīng)暫停免疫治療，后期是否繼續(xù)使用免疫治療，要謹(jǐn)慎；4級不良事件靜脈使用強的松1-2mg/kg/d聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進行治療，若癥狀緩解，逐漸減量至1mg/kg/d維持，后逐步減量，6周左右減量至停藥，后期永久停用免疫治療。

兒童霍奇金淋巴瘤占兒童惡性腫瘤的6%。5歲以下罕見。隨著年齡增長發(fā)生率增加，40%的兒童HL發(fā)生在10-14歲，41%發(fā)生在15歲以上。男女發(fā)生率相近。兒童霍奇金淋巴瘤在臨床表現(xiàn)、病理類型、臨床分期、疾病的自然進程和治療療效等方面與成人相似，充分發(fā)育的青少年霍奇金淋巴瘤治療方法與成人相同?；熉?lián)合放療是兒童青少年霍奇金淋巴瘤現(xiàn)代治療方法，治愈率為85%-90%%。但由于采用多種化療藥物聯(lián)合化療，強度較大，難以避免會出現(xiàn)副作用?；純杭议L通常擔(dān)心孩子能否承受化療毒副反應(yīng)，并想知道化療期間需要注意什么。本文簡明扼要地總結(jié)兒童霍奇金淋巴瘤化療前必要檢查、診斷/分期/分型方法、目前最有效一線化療方案的具體用藥/用量/用法以及家長最關(guān)心的化療期間注意事項，以便讓患兒家長清楚整個治療經(jīng)過，科學(xué)合理地護理孩子以及配合醫(yī)生的治療，知己知彼，打贏這場抗癌攻堅戰(zhàn)?！净熐氨匾獧z查】1．三大常規(guī)：血常規(guī),血型，尿常規(guī)，大便常規(guī)。2．實驗室檢查：生化（肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、血脂），紅細(xì)胞沉降率，β2微球蛋白。3．傳染病常規(guī)檢查：乙肝六項，肝炎四項，梅毒抗體，艾滋病抗體。4．心電圖，超聲心動圖。5．影像學(xué)檢查：CT或MR檢查,了解腫瘤侵犯部位和范圍。根據(jù)臨床表現(xiàn)選做頭顱和脊髓MR檢查。有條件最好做PET/CT檢查。6．骨髓檢查：骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，骨髓活檢7．組織學(xué)診斷：腫瘤手術(shù)切除腫大的淺表淋巴結(jié)活檢，或B超/CT引導(dǎo)下腫物穿刺活檢，明確診斷?！九R床分期】分期定義Ⅰ單個解剖區(qū)淋巴結(jié)（Ⅰ），或單個淋巴結(jié)外病變（ⅠE）Ⅱ橫隔同一側(cè)的≥２個淋巴結(jié)區(qū)病變（Ⅱ），或橫隔同一側(cè)的單個腫塊（淋巴結(jié)外）伴有區(qū)域淋巴結(jié)浸潤或≥２個淋巴結(jié)外病變（ⅡE）Ⅲ橫隔兩側(cè)淋巴結(jié)病變（Ⅲ），伴有有脾臟浸潤（ⅢS），伴有淋巴結(jié)外病變（ⅢE），或兩者都有（ⅢE S）Ⅳ一個或多個結(jié)外器官彌漫性或播散性侵犯有或無淋巴結(jié)侵犯；或孤立結(jié)外器官侵犯無鄰近區(qū)域淋巴結(jié)侵犯，但伴隨遠(yuǎn)處病灶；肝臟或骨髓或肺或腦脊液侵犯?！疚ｋU分層】低危組：ⅠA或ⅡA期，無巨大腫塊，無B癥狀中危組：除外低危的Ⅰ期或Ⅱ期，ⅢA期高危組：ⅢB期，Ⅳ期【化療計劃】低危組：ABV第方案4個療程。4程后行PET/CT檢查，如腫瘤完全緩解不放療。中危組：ABV第方案化療2程后根據(jù)PET/CT評價療效，如腫瘤完全緩解，繼續(xù)予ABV第方案化療4個療程。不做放療。如2程后不能完全緩解，改高?；煼桨?，并做放療。高危組：ABVE-PC 方案化療6個療程，并做放療?！净煼桨浮糠桨杆幬飫┝坑梅ˋBVD方案（每4周重復(fù)）阿霉素25 mg/m2靜脈推注, 第1, 15天博來霉素10 mg/m2肌肉注射, 第1, 15天長春新堿1.5 mg/m2靜脈推注, 第1, 15天氮烯咪胺375 mg/m2靜脈滴注, 第1, 15天ABVE-PC方案（每3周重復(fù)）阿霉素25mg/m2靜脈推注, 第1-2天博來霉素10mg/m2靜脈推注, 第1,8天長春新堿1.4mg/m2(最大2mg)靜脈推注, 第1,8天依托泊苷125mg/m2靜脈滴注, 第1-3潑尼松40mg/m2口服, 第1-7天環(huán)磷酰胺600mg/m2靜脈滴注, 第1-2天【家長應(yīng)知注意事項】1.化療前盡早完成化療前必要檢查，盡快開始化療。兒童霍奇金淋巴瘤為惡性腫瘤，腫瘤會向全身擴散。2.由于化療藥物對外周小血管刺激性大，化療后容易出現(xiàn)靜脈炎。因此化療前最好插外周中心靜脈插管（PICC管）或進行輸液港植入至較大的血管，用于化療藥物的輸注。此工作在化療前盡快完成。3.化療最主要早期反應(yīng)為惡心、嘔吐等胃腸反應(yīng)，每個人對治療反應(yīng)輕重不一。每天化療前，醫(yī)師已常規(guī)使用至少一種的止吐藥。如化療期間患兒嘔吐較劇，及時跟醫(yī)師反映，可增加止吐藥。4.化療期間因胃腸反應(yīng)可能導(dǎo)致食欲下降，不必太擔(dān)心。因化療藥物的配置已使用較多含葡萄糖及電解質(zhì)等液體，保證機體的基本需要?？蛇m當(dāng)補充安素等高營養(yǎng)飲品。如總?cè)胍毫课闯浚部蛇m當(dāng)補充靜脈營養(yǎng)。5.某些化療藥物使用期間須注意飲食問題，例如：使用左旋門冬酰胺酶期間不要吃油膩的食物，以免誘發(fā)胰腺炎；使用大劑量甲氨蝶蛉期間不要吃酸性食物，以免影響藥物排泄導(dǎo)致中毒，也不要因為懼怕中毒而大量喝水，導(dǎo)致藥物排泄過快，影響療效?；熎陂g不必過分忌口，以免影響營養(yǎng)狀況。盡量攝入高蛋白、高熱量、易消化、低脂肪的食物，比如蛋白質(zhì)營養(yǎng)價值和熱量較高的各種肉類、魚類。在主食上應(yīng)當(dāng)粗細(xì)搭配，力求多樣化。從西醫(yī)角度來說，沒有太多忌諱，只要不出現(xiàn)因食物導(dǎo)致咽喉腫痛、口腔潰爛、腹瀉、腹痛等情況即行。6.兒童霍奇金淋巴瘤化療后會出現(xiàn)骨髓抑制，包括白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板等會降低。白細(xì)胞低會出現(xiàn)各種感染，紅細(xì)胞低會導(dǎo)致貧血，嚴(yán)重血小板低會有大出血風(fēng)險。所以化療后要密切監(jiān)測血常規(guī)。通常從化療第一天開始算起，第七、八天左右開始出現(xiàn)白細(xì)胞低，不斷下降，至十二天左右恢復(fù)。所以這段時間要密切監(jiān)測血常規(guī)，如有白細(xì)胞降低，須打升白針；如合并感染、發(fā)熱等情況，有一定危險，須靜滴高級抗生素，并密切觀察生命體征。貧血和血小板低下可注射相應(yīng)的細(xì)胞因子，嚴(yán)重時要輸血。7.兒童霍奇金淋巴瘤化療方案為每3~4周一個療程。但是如果患兒各項指標(biāo)已恢復(fù)正常，可提早2~3天化療，效果更好。切忌因為沒床位或節(jié)假日等各種原因而超過預(yù)定化療時間仍未化療，否則腫瘤極易產(chǎn)生耐藥，影響最終療效。中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院是國內(nèi)為數(shù)不多的門診可做各種化療的醫(yī)院，節(jié)假日也能化療，因此盡管病房無床位也保證一定不耽誤患者的治療。8.每個療程化療前均須查肝、腎、心臟等重要臟器功能，以確?；煹陌踩?。每兩個療程化療后均須行影像學(xué)或骨髓細(xì)胞學(xué)等檢查以評價療效，并判斷下程化療方案是否需要調(diào)整。因此下程化療前抓緊時間完成這些檢查，以免影響后續(xù)化療。9.雖然病人可能出現(xiàn)各種早期化療反應(yīng)，但由于兒童、青少年基礎(chǔ)疾?。ɡ绺哐獕骸⑻悄虿?、心臟病）等較少，器官功能好，其化療耐受能力較成人強很多，因此容易恢復(fù)，一般到下一療程化療前均恢復(fù)良好，能按時化療。10.化療遠(yuǎn)期副反應(yīng)發(fā)生率較低，只有約5%左右，為小概率事件，不必太擔(dān)心。絕大多數(shù)兒童腫瘤患者腫瘤治愈后照常上學(xué)、結(jié)婚、生子，事業(yè)有成。11.化療是一種高風(fēng)險的治療，化療期間須與主管教授等緊密聯(lián)系，隨時溝通。好大夫網(wǎng)站是較好的溝通平臺。本文系甄子俊醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。

在日常接診過程中，霍奇金淋巴瘤患者經(jīng)常會問到這種疾病的治療方法哪些以及具體的治療效果，今天我就把這些常規(guī)的治療方法總結(jié)成文，希望能對被霍奇金淋巴瘤困擾的朋友們有所幫助?；羝娼鹆馨土龅闹委煼椒ㄒ唬夯瘜W(xué)治療 化療是霍奇金淋巴瘤治療的主要手段，雖然會產(chǎn)生惡心嘔吐、食欲不振、耐藥性等副作用，但是近年來治療策略上的改進和有效化療方案的增多提升了治療效果?；羝娼鹆馨土龅闹委煼椒ǘ菏中g(shù)治療 手術(shù)治療的適應(yīng)人群較少，僅限于活組織檢查;合并脾機能亢進者則有切脾指征，以提高血象，為以后化療創(chuàng)造有利條件?；羝娼鹆馨土龅闹委煼椒ㄈ荷镏委? 生物治療是一種新興的治療技術(shù)，是從人體外周血中分離出免疫細(xì)胞，通過專項實驗室增強培養(yǎng)后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，系統(tǒng)殺滅癌細(xì)胞。霍奇金淋巴瘤的治療方法四：骨髓移植 對60歲以下患者，能耐受大劑量化療者可考慮全淋巴結(jié)放療及大劑量聯(lián)合化療，結(jié)合異基因或自身骨髓移植，以期取得較長期緩解和無病存活期。目前國內(nèi)外研究自身骨髓移植對彌漫性、進展性淋巴瘤取得令人鼓舞的結(jié)果，其中40%~50%以上獲得腫瘤負(fù)荷縮小，18%~25%復(fù)發(fā)病例被治愈。自身骨髓移植尚存在自身骨髓體外凈化問題有待解決。