肌病

原創(chuàng)精讀要點1.IMNM可進一步分為抗SRP肌病、抗HMGCR肌病或抗體陰性IMNM。與其他特發(fā)性炎性肌病亞型相比，IMNM被認為是一種難治性肌炎，有27%-50%的IMNM患者即使在強化治療后仍會出現(xiàn)嚴重的肌肉無力。2.本研究發(fā)現(xiàn)，7例難治性IMNM患者，4例患者經(jīng)過4次艾加莫德治療后出現(xiàn)了臨床應答，IgG水平、抗HMGCR/SRP抗體水平較基線有顯著降低，耐受性良好，只有1例出現(xiàn)輕度頭痛；同時，研究發(fā)現(xiàn)未應答患者存在病程更長、骨骼肌病理存在肌內(nèi)衣增生等特征。3.研究表明，促進內(nèi)源性IgG的降低可能對IMNM患者有效。定期監(jiān)測IgG水平、臨床癥狀和不良反應對于確定艾加莫德治療IMNM期間后續(xù)給藥的最佳時機至關重要。點評專家作者點睛本研究是全球首個FcRn拮抗劑用于難治性免疫介導壞死性肌病(immune-mediatednecrotizingmyo-athhy,IMNM)的觀察性研究，通過分析一組小樣本難治型IMNM患者使用艾加莫德治療的有效性和安全性，提示艾加莫德可以用于IMNM的治療，是難治性IMNM患者的一種用藥選擇。研究提示臨床醫(yī)生在患者的篩選方面要注意其臨床病程、骨骼肌病理改變以及核磁共振改變等特點，對于病程較長、骨骼肌出現(xiàn)慢性肌病或肌營養(yǎng)不良樣病理改變的患者、肌肉發(fā)生脂肪化改變，會影響該藥物的治療效果，也說明早期治療可能更合理。IMNM是特發(fā)性炎性肌病的一種重要亞型。診斷IMNM需要綜合考慮患者的臨床癥狀、肌炎特異性抗體、血清肌酸激酶水平和骨骼肌病理等檢查結(jié)果。目前，IMNM的治療主要基于臨床經(jīng)驗，包括使用糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑；對于難治性患者，傳統(tǒng)做法是給予利妥昔單抗、靜脈注射人免疫球蛋白和血漿置換等治療方案，盡管如此，還是有大批患者因各種原因而無法治愈。研究類型：單中心、觀察性研究。研究對象：難治性IMNM(詳見圖1)。研究方法：藥物使用方法艾加莫德10mg/kg，每周一次，共4次，允許中低劑量的口服強的松和他克莫司；肌炎特異性抗體檢測使用免疫印記法；療效評價使用總體改善度。圖1研究設計研究結(jié)果患者基線特征及既往治療史：7例難治性IMNM患者(患者基本特征詳見表1)，均接受過大劑量強的松激素和其他免疫抑制劑治療，包括甲氨蝶呤5例，他克莫司5例，硫唑嘌呤2例，環(huán)磷酰胺2例，IVIG5例，利妥昔單抗4例，奧法妥木單抗2例，仍存在疾病惡化或復發(fā)，判定為難治型患者。表1患者臨床特征表治療的臨床應答評估：4例(57%)患者出現(xiàn)了早期臨床應答，持續(xù)至用藥后8周。應答患者總體改善度評分4周時分別為32.5、40.0、47.5和70；8周時分別為27.5、47.5、57.5和70.0(圖2A)。在總體改善度的核心集指標(CSM)中，醫(yī)生整體評估和肌酸激酶(CK)治療前后有明顯差異。相對于應答者，非應答者病程時間更長([8(-)vs2(1–5)年，P=0.03])，肌肉病理顯示出肌內(nèi)衣增生等慢性肌病特征(67%versus0.0%，P=0.046)。亞組分析表明，無論自身抗體狀態(tài)和類固醇和/或其他非類固醇免疫抑制藥物的劑量如何，艾加莫德的有益作用都是明顯的。圖2艾加莫德治療后總體改善度核心指標的變化＜左右滑動查看更多＞血清免疫球蛋白(Ig)和抗體水平：與基線相比，治療后血清IgG水平顯著降低(11.2±2.5vs5.7±2.5，P=0.007，圖3A)，應答者與非應答者之間沒有差異。與基線相比，治療后血清IgA和IgM水平?jīng)]有臨床相關的變化(圖3B，C)。與基線相比，治療后肌炎相關抗體強度顯著降低(97.2±6.9vs41.8±16.8，P=0.002；圖3D)，應答者和無應答者之間沒有明顯差異。與基線相對，HMGCR抗體的滴度平均降低了56%，SRP抗體的滴度平均降低了60%。亞組分析表明，無論是否同時服用免疫抑制劑(他克莫司)血清IgG水平和抗體水平的變化均是明顯的。圖3血清免疫球蛋白和肌炎抗體治療前后的變化安全性：在研究階段的8周內(nèi)，7例患者中有1例出現(xiàn)輕微頭痛的不良事件，1例患者白細胞計數(shù)稍有異常。研究結(jié)論1.這是第一個評估FcRn拮抗劑治療難治性IMNM的有效性和安全性的研究。本研究結(jié)果表明，艾加莫德可能是難治性IMNM患者的一種用藥選擇。2.雖然一項前瞻性臨床試驗仍有待進行，但我們的研究表明，促進內(nèi)源性IgG的降低可能對IMNM患者有效，這可能為未來特發(fā)性炎癥性肌病臨床試驗的有效設計提高思路。3.盡管對艾加莫德治療IMNM尚無共識方案，但我們建議應考慮對疾病的早期階段進行艾加莫德的初步試驗。在選擇患者時應考慮臨床及病理特點。骨骼肌存在明顯肌內(nèi)衣增生的肌營養(yǎng)不良樣病理改變應作為進一步研究的排除標準，因為這些病理變化提示患者對藥物治療無明顯應答。參考文獻：1.MengTingYang,JingChuYuanetal.Treatmentofrefractoryimmune-mediatednecrotizingmyopathywithefgartigimod.Front.lmmunol.,22October2024.Sec.AutoimmuneandAutoinflammatoryDisorders:AutoinflammatoryDisorders.Volume15-2024,https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1447182.END

女性DMD基因攜帶者可以無癥狀，也可以出現(xiàn)不同程度的肢體無力或心肌病，如何判斷三者之間的差異是臨床工作的難點，我們最近在國際神經(jīng)肌肉病雜志發(fā)表了最新的研究結(jié)果。對140名女性DMD基因變異攜帶者進行分析，包括104名無癥狀攜帶者和36名有癥狀攜帶者。對53名攜帶者進行了肌肉病理學分析，并對19名攜帶者進行了X染色體失活分析。無癥狀攜帶者中，中位年齡為35.0歲，血清CK水平為131IU/L。有癥狀攜帶者的發(fā)病年齡分別為6.3歲，血清CK水平為6659IU/L。其中4名X-常染色體錯位女性攜帶者均表現(xiàn)出DMD表型，70.0%的癥狀攜帶者存在性染色體失活?？梢钥闯霭Y狀者發(fā)病都比較早。過來這個年齡段肌肉就沒事了。與BMD基因攜帶者相比，DMD基因攜帶者更有可能出現(xiàn)早發(fā)、快速進行性肌無力、行走延遲、CK水平升高、肌營養(yǎng)不良蛋白嚴重減少和X染色體失活，后者影響更大。孩子母親在照顧孩子的時候，也注意自己的身體狀態(tài)。血清CK水平、肌肉力量、肌肉核磁共振和肌肉蛋白丟失程度決定了女性患者的疾病嚴重程度，也要注意觀察心臟功能和肢體的力量，而嚴重者需要進行藥物治療。無力達到什么程度需要治療，需要參考DMD的治療方案。LiuC,MaJ,LuY,LuY,MaiJ,BaiL,WangY,ZhengY,YuM,ZhengY,DengJ,MengL,ZhangW,WangZ,YuanY,XieZ.Clinical,pathological,andgeneticcharacterizationinalargeChinesecohortwithfemaledystrophinopathy.NeuromusculDisord.2023;33(10):728-736.

他莫昔芬是一種治療肌肉病的普通藥物。最近發(fā)現(xiàn)雷諾昔芬副作用更低，可以使用。看看下文的動物研究。小鼠模型分別因TIN1或DNM2的突變。從3周大開始接觸富含他莫昔芬的飲食導致肌肉收縮力顯著改善，這是肌肉纖維產(chǎn)生更多力量的基礎。組織學改變在TIN1-中央核肌病小鼠模型中得到了完全挽救。他莫昔芬降低了兩種中央核肌病模型中動力素2蛋白水平的異常增加，Akt/mTOR肌肉肥大途徑和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬蛋白標記在中央核肌病均增加。動力素2水平的正?；饕c他莫昔芬治療后cullin3蛋白水平的正?；嚓P，提示泛素蛋白-蛋白酶體系統(tǒng)是他莫昔芬改善這些疾病的主要靶點，可能通過動力素2水平調(diào)節(jié)來對抗疾病發(fā)展。

GNE肌病是由GNE基因的雙等位基因突變引起的，其特征是最初的踝背屈肌無力和肌肉組織病理學中的邊緣空泡，導致唾液酸產(chǎn)生減少。唾液酸乳糖是唾液酸的來源之一，食物中燕窩含量豐富。肌肉病理檢查提示肌纖維出現(xiàn)空泡為特點。藥物研究提示唾液酸有治療效果。在藥代動力學研究中，患者單次服用3g(低劑量)或6g(高劑量)6‘-唾液酸乳糖，耐受性良好，存在自限性胃腸道不適。低劑量組和高劑量組的游離唾液酸在6周和12周時顯著增加。在高劑量組中，近端肢體功率隨著每天6‘-唾液酸乳糖的增加而提高。在肌肉MRI上考慮脂肪分數(shù)，高劑量組的結(jié)果優(yōu)于低劑量組。6‘-唾液酸乳糖可增加肢體肌力，減輕肌肉退行性變，改善唾液酸的生化特性，是治療GNE肌病的良好候選藥物。要用就早用。

如果你的肌肉活檢上提示肌纖維膜上有c5b9補體沉積，你看看下文，找大夫進行補體清除治療，具體治療當?shù)卮蠓虼_定。一些肌肉病的發(fā)病和補體的沉積有關，采取補體清除治療，我們發(fā)現(xiàn)患者在幾天內(nèi)可以快速起效，特別是重癥肌無力、包涵體肌炎也有良好效果。目前主要用于難治性患者?？梢允褂玫难a體清除藥物有依庫珠單抗以及其他單抗，患者可以找俞萌大夫商量治療事宜，一般一周一次，臨時住院幾個小時，比較方便，我們已經(jīng)開展該治療，有一定的經(jīng)驗。也有情理之中的發(fā)現(xiàn)。其他疾病治療要看肌肉組織內(nèi)補體的沉積情況，如果很明顯，就可以試一試。我們目前發(fā)現(xiàn)不僅有肌炎，也有肌營養(yǎng)不良患者的肌肉存在補體沉積，這為治療這些疾病帶來新的希望。

抗合成酶綜合征（Antisynthetasesyndrome,ASS）氨基酰-tRNA合成酶能催化一個特定的氨基酸結(jié)合到相應的tRNA分子上。因有20種氨基酸，故有20種氨基酰-tRNA合成酶?？购铣擅妇C合征是指抗氨基酰-tRNA合成酶抗體（anti-tRNAsynthetase,ARS）陽性的一組有肌炎、肺間質(zhì)病變、對稱性多關節(jié)炎、急性發(fā)熱、技工手、雷諾現(xiàn)象為表現(xiàn)的綜合征，稱為抗合成酶抗體綜合征。是特發(fā)性炎癥性肌病（IIM）一種類型，成人相對常見。目前已發(fā)現(xiàn)抗合成酶（ARS）抗體：抗Jo1、抗PL7、抗PL12、抗EJ、抗OJ、抗Ha、抗KS和抗Zo抗體?？购铣擅妇C合征分類標準有多個，目前臨床公認標準有2個，即：Solomon’s標準和Connor’s標準（見圖）。

最近有幾篇文章介紹了GNE肌病的治療以分析6‘-唾液酸乳糖的藥代動力學特性，并評價口服該藥物對GNE肌病患者的安全性和有效性。10名參與者參與了藥代動力學研究，20名參與者參與了隨后的臨床試驗。在藥代動力學研究中，參與者單次服用3g(低劑量)或6g(高劑量)6‘-唾液酸乳糖。6‘-唾液酸乳糖耐受性良好，但存在自限性胃腸道不適。低劑量組和高劑量組的游離唾液酸在6周和12周時顯著增加。在高劑量組中，近端肢體功率隨著每天6‘-唾液酸乳糖的增加而提高。在肌肉MRI上考慮脂肪分數(shù)，高劑量組的結(jié)果優(yōu)于低劑量組。6‘-唾液酸乳糖可增加或減少肢體肌力，減輕肌肉退行性變，改善唾液酸的生化特性，可能是治療GNE肌病的良好候選藥物?？诜僖核峋忈寗┯袦p緩肌力和功能喪失的趨勢，提示補充唾液酸可能是治療GNE肌病的一種有前途的替代療法。

DMD和BMD的界限很模糊，少數(shù)孩子自身會調(diào)整，出現(xiàn)疾病的減輕或惡化，在治療過程中判斷病情改變主要依賴臨床表現(xiàn)、肌酸激酶、肌肉核磁共振、基因和肌肉病理，單純依靠基因結(jié)果判斷病情的做法過于粗淺。檢查的頻率和項目依據(jù)病情而確定。復診的目的是為了依據(jù)病情調(diào)整治療方案，在DMD精細化治療過程中延長行走時間和延長壽命。檢查心電圖和超聲心動圖可以在當?shù)刈觯渌麕讉€檢查都需要在京做，因為檢查的質(zhì)量很關鍵。你可以找其他大夫預約檢查，帶著結(jié)果掛號找我看病。不要掛我的號僅為了開檢查單，節(jié)省我的一次看病機會，就可以增加一次其他患者看病的機會。我有一個團隊為大家服務，只找我加號不是上策，每個人的體力和精力都有限度，我不能把自己累病，導致誰也得不到我的指導。初診：肌酸激酶、病理、基因和核磁共振復診：3-7歲：每1-2年一次肌酸激酶和肌肉核磁共振7-12歲：每1-2年復查肌酸激酶、肌肉核磁共振、心電圖和超聲心動圖、大腿骨密度12-16:每年查一次肌酸激酶、肌肉核磁共振、心電圖和超聲心動圖、大腿骨密度、睪酮16歲以后：每半年查一次肌酸激酶、心電圖和超聲心動圖、大腿骨密度、睪酮、呼吸功能

文章發(fā)表在中華神經(jīng)科雜志作者：趙亞雯1，堯正雄2，王怡康1，王朝霞1，張巍1，袁云11.北京大學第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京1000342.重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400014目的：抗3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）肌病在成年人比較常見，而兒童患者少有報道，本研究報道一組兒童患者的臨床、病理和影像學特征。方法：收集10例兒童抗HMGCR肌病患者的臨床表現(xiàn)資料以及和肌肉活組織檢查的組織學、酶組織化學和免疫組織化學染色結(jié)果。結(jié)果：10例患者的男女性別比例為6:4，起病年齡為3~16（8.3±3.7）歲，2例發(fā)病呈亞急性發(fā)病，8例發(fā)病呈慢性進行性發(fā)病。均表現(xiàn)為頸部和肢體近端無力，2例有皮疹。血清肌酸激酶998~27981U/L（25~175IU/L），6例行肌電圖檢查的患者均為肌源性損害。5例行大腿肌肉磁共振檢查均存在后群水腫，其中2例伴肌肉輕度脂肪浸潤。7例曾經(jīng)診斷為肌營養(yǎng)不良而后續(xù)基因檢查均未發(fā)現(xiàn)致病突變。肌肉活檢均發(fā)現(xiàn)分散出現(xiàn)的肌纖維壞死、再生，伴隨非壞死肌纖維膜補體沉積以及個別淋巴細胞浸潤，其中9例出現(xiàn)肌纖維膜主要組織相容性抗原復合物-Ⅰ陽性，在8例出現(xiàn)肌內(nèi)衣結(jié)締組織增生、4例出現(xiàn)肌纖維肥大、2例出現(xiàn)空泡。結(jié)論：兒童抗HMGCR肌病常誤診為肌營養(yǎng)不良，在基因未證實的兒童肌營養(yǎng)不良中應當考慮到抗HMGCR肌病并檢測肌炎特異性抗體。趙亞雯,堯正雄,王怡康,等.兒童抗3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶肌病的臨床、病理和影像學特征[J].中華神經(jīng)科雜志,2022,55(9):979-984.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20211202-00854.