肌病

Dysferlin是一種肌纖維膜上多功能蛋白，可調(diào)節(jié)肌纖維的膜再修復(fù)、鈣穩(wěn)態(tài)和脂代謝。dysferlin遺傳性丟失導(dǎo)致肢體帶肌營(yíng)養(yǎng)不良2R（LGMD2R）和其他類型的dysferlin病。骨骼肌出現(xiàn)慢性肌肉炎癥，肌纖維出現(xiàn)補(bǔ)體沉積、線粒體缺陷和脂滴積聚。肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+滲漏是疾病發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。用RyR抑制劑丹曲林或分離性糖皮質(zhì)激素伐莫洛龍治療可恢復(fù)LGMD2R收縮力，改善膜修復(fù)，并減少脂肪滴積聚。伐莫洛龍（而非潑尼龍）可以穩(wěn)定鐵蛋白缺陷型肌細(xì)胞膜，并改善因局灶性肌膜損傷、偏心收縮誘導(dǎo)的損傷或自發(fā)體內(nèi)活動(dòng)引起的損傷，促進(jìn)肌纖維修復(fù)。伐莫洛龍可降低肌膜脂質(zhì)流動(dòng)性，增加肌肉力量，并減少因成脂滲透而導(dǎo)致的晚期肌纖維損失。潑尼松未能穩(wěn)定dysferlin缺陷的肌細(xì)胞膜或改善患者肌細(xì)胞的修復(fù)。反而加劇肌肉無力和肌纖維萎縮。伐莫洛龍目前已經(jīng)用于假肥大肌營(yíng)養(yǎng)不良的治療。對(duì)該病的治療策略需要修改了。

血清肌酸激酶（creatinekinaseCK）升高（高CK血癥）是患者沒有任何肢體無力表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)血清CK升高的現(xiàn)象。有許多肌病，表現(xiàn)為永久性、復(fù)發(fā)性或暫時(shí)性高CK血癥，伴/不伴肌性EMG或肌肉活檢改變。經(jīng)過全面檢查，約25%的高CK血癥病例得到陽性診斷，大部分病因不明。對(duì)高CK血癥進(jìn)一步檢測(cè)后能夠提出診斷的患者一般是血清CK水平較高和較年輕。在沒有具體診斷的情況下，與患者和初級(jí)保健提供者的良好溝通至關(guān)重要，以確?？v向監(jiān)測(cè)并對(duì)潛在后果進(jìn)行預(yù)期管理。高CK血癥發(fā)生在一些肌肉疾病的發(fā)病時(shí)，許多病因不確定的高CK血癥患者在縱向隨訪中不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的肌肉疾病。不必?fù)?dān)心。應(yīng)認(rèn)真對(duì)待高CK血癥患者，并重復(fù)進(jìn)行CK測(cè)定，一般一年測(cè)一次。如果高CK血癥持續(xù)或復(fù)發(fā)，這些患者應(yīng)進(jìn)行EMG檢查和進(jìn)行肌肉活檢。如果沒有提供信息，無論家族史如何，都應(yīng)進(jìn)行全外顯子組測(cè)序進(jìn)行遺傳學(xué)檢查，特別是年輕女性患者，要小心女性無癥狀DMD基因攜帶者，她們生育的下一代男孩子可能發(fā)生假肥大肌營(yíng)養(yǎng)不良。高CK血癥患者應(yīng)避免過度運(yùn)動(dòng)，需要足夠的水化，需要關(guān)于惡性高熱以及中暑風(fēng)險(xiǎn)的咨詢，并應(yīng)在擇期手術(shù)前告知麻醉師和外科醫(yī)生他們的病情。

原創(chuàng)精讀要點(diǎn)1.IMNM可進(jìn)一步分為抗SRP肌病、抗HMGCR肌病或抗體陰性IMNM。與其他特發(fā)性炎性肌病亞型相比，IMNM被認(rèn)為是一種難治性肌炎，有27%-50%的IMNM患者即使在強(qiáng)化治療后仍會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的肌肉無力。2.本研究發(fā)現(xiàn)，7例難治性IMNM患者，4例患者經(jīng)過4次艾加莫德治療后出現(xiàn)了臨床應(yīng)答，IgG水平、抗HMGCR/SRP抗體水平較基線有顯著降低，耐受性良好，只有1例出現(xiàn)輕度頭痛；同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)未應(yīng)答患者存在病程更長(zhǎng)、骨骼肌病理存在肌內(nèi)衣增生等特征。3.研究表明，促進(jìn)內(nèi)源性IgG的降低可能對(duì)IMNM患者有效。定期監(jiān)測(cè)IgG水平、臨床癥狀和不良反應(yīng)對(duì)于確定艾加莫德治療IMNM期間后續(xù)給藥的最佳時(shí)機(jī)至關(guān)重要。點(diǎn)評(píng)專家作者點(diǎn)睛本研究是全球首個(gè)FcRn拮抗劑用于難治性免疫介導(dǎo)壞死性肌病(immune-mediatednecrotizingmyo-athhy,IMNM)的觀察性研究，通過分析一組小樣本難治型IMNM患者使用艾加莫德治療的有效性和安全性，提示艾加莫德可以用于IMNM的治療，是難治性IMNM患者的一種用藥選擇。研究提示臨床醫(yī)生在患者的篩選方面要注意其臨床病程、骨骼肌病理改變以及核磁共振改變等特點(diǎn)，對(duì)于病程較長(zhǎng)、骨骼肌出現(xiàn)慢性肌病或肌營(yíng)養(yǎng)不良樣病理改變的患者、肌肉發(fā)生脂肪化改變，會(huì)影響該藥物的治療效果，也說明早期治療可能更合理。IMNM是特發(fā)性炎性肌病的一種重要亞型。診斷IMNM需要綜合考慮患者的臨床癥狀、肌炎特異性抗體、血清肌酸激酶水平和骨骼肌病理等檢查結(jié)果。目前，IMNM的治療主要基于臨床經(jīng)驗(yàn)，包括使用糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑；對(duì)于難治性患者，傳統(tǒng)做法是給予利妥昔單抗、靜脈注射人免疫球蛋白和血漿置換等治療方案，盡管如此，還是有大批患者因各種原因而無法治愈。研究類型：?jiǎn)沃行?、觀察性研究。研究對(duì)象：難治性IMNM(詳見圖1)。研究方法：藥物使用方法艾加莫德10mg/kg，每周一次，共4次，允許中低劑量的口服強(qiáng)的松和他克莫司；肌炎特異性抗體檢測(cè)使用免疫印記法；療效評(píng)價(jià)使用總體改善度。圖1研究設(shè)計(jì)研究結(jié)果患者基線特征及既往治療史：7例難治性IMNM患者(患者基本特征詳見表1)，均接受過大劑量強(qiáng)的松激素和其他免疫抑制劑治療，包括甲氨蝶呤5例，他克莫司5例，硫唑嘌呤2例，環(huán)磷酰胺2例，IVIG5例，利妥昔單抗4例，奧法妥木單抗2例，仍存在疾病惡化或復(fù)發(fā)，判定為難治型患者。表1患者臨床特征表治療的臨床應(yīng)答評(píng)估：4例(57%)患者出現(xiàn)了早期臨床應(yīng)答，持續(xù)至用藥后8周。應(yīng)答患者總體改善度評(píng)分4周時(shí)分別為32.5、40.0、47.5和70；8周時(shí)分別為27.5、47.5、57.5和70.0(圖2A)。在總體改善度的核心集指標(biāo)(CSM)中，醫(yī)生整體評(píng)估和肌酸激酶(CK)治療前后有明顯差異。相對(duì)于應(yīng)答者，非應(yīng)答者病程時(shí)間更長(zhǎng)([8(-)vs2(1–5)年，P=0.03])，肌肉病理顯示出肌內(nèi)衣增生等慢性肌病特征(67%versus0.0%，P=0.046)。亞組分析表明，無論自身抗體狀態(tài)和類固醇和/或其他非類固醇免疫抑制藥物的劑量如何，艾加莫德的有益作用都是明顯的。圖2艾加莫德治療后總體改善度核心指標(biāo)的變化＜左右滑動(dòng)查看更多＞血清免疫球蛋白(Ig)和抗體水平：與基線相比，治療后血清IgG水平顯著降低(11.2±2.5vs5.7±2.5，P=0.007，圖3A)，應(yīng)答者與非應(yīng)答者之間沒有差異。與基線相比，治療后血清IgA和IgM水平?jīng)]有臨床相關(guān)的變化(圖3B，C)。與基線相比，治療后肌炎相關(guān)抗體強(qiáng)度顯著降低(97.2±6.9vs41.8±16.8，P=0.002；圖3D)，應(yīng)答者和無應(yīng)答者之間沒有明顯差異。與基線相對(duì)，HMGCR抗體的滴度平均降低了56%，SRP抗體的滴度平均降低了60%。亞組分析表明，無論是否同時(shí)服用免疫抑制劑(他克莫司)血清IgG水平和抗體水平的變化均是明顯的。圖3血清免疫球蛋白和肌炎抗體治療前后的變化安全性：在研究階段的8周內(nèi)，7例患者中有1例出現(xiàn)輕微頭痛的不良事件，1例患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)稍有異常。研究結(jié)論1.這是第一個(gè)評(píng)估FcRn拮抗劑治療難治性IMNM的有效性和安全性的研究。本研究結(jié)果表明，艾加莫德可能是難治性IMNM患者的一種用藥選擇。2.雖然一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)仍有待進(jìn)行，但我們的研究表明，促進(jìn)內(nèi)源性IgG的降低可能對(duì)IMNM患者有效，這可能為未來特發(fā)性炎癥性肌病臨床試驗(yàn)的有效設(shè)計(jì)提高思路。3.盡管對(duì)艾加莫德治療IMNM尚無共識(shí)方案，但我們建議應(yīng)考慮對(duì)疾病的早期階段進(jìn)行艾加莫德的初步試驗(yàn)。在選擇患者時(shí)應(yīng)考慮臨床及病理特點(diǎn)。骨骼肌存在明顯肌內(nèi)衣增生的肌營(yíng)養(yǎng)不良樣病理改變應(yīng)作為進(jìn)一步研究的排除標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)檫@些病理變化提示患者對(duì)藥物治療無明顯應(yīng)答。參考文獻(xiàn)：1.MengTingYang,JingChuYuanetal.Treatmentofrefractoryimmune-mediatednecrotizingmyopathywithefgartigimod.Front.lmmunol.,22October2024.Sec.AutoimmuneandAutoinflammatoryDisorders:AutoinflammatoryDisorders.Volume15-2024,https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1447182.END

女性DMD基因攜帶者可以無癥狀，也可以出現(xiàn)不同程度的肢體無力或心肌病，如何判斷三者之間的差異是臨床工作的難點(diǎn)，我們最近在國(guó)際神經(jīng)肌肉病雜志發(fā)表了最新的研究結(jié)果。對(duì)140名女性DMD基因變異攜帶者進(jìn)行分析，包括104名無癥狀攜帶者和36名有癥狀攜帶者。對(duì)53名攜帶者進(jìn)行了肌肉病理學(xué)分析，并對(duì)19名攜帶者進(jìn)行了X染色體失活分析。無癥狀攜帶者中，中位年齡為35.0歲，血清CK水平為131IU/L。有癥狀攜帶者的發(fā)病年齡分別為6.3歲，血清CK水平為6659IU/L。其中4名X-常染色體錯(cuò)位女性攜帶者均表現(xiàn)出DMD表型，70.0%的癥狀攜帶者存在性染色體失活。可以看出癥狀者發(fā)病都比較早。過來這個(gè)年齡段肌肉就沒事了。與BMD基因攜帶者相比，DMD基因攜帶者更有可能出現(xiàn)早發(fā)、快速進(jìn)行性肌無力、行走延遲、CK水平升高、肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白嚴(yán)重減少和X染色體失活，后者影響更大。孩子母親在照顧孩子的時(shí)候，也注意自己的身體狀態(tài)。血清CK水平、肌肉力量、肌肉核磁共振和肌肉蛋白丟失程度決定了女性患者的疾病嚴(yán)重程度，也要注意觀察心臟功能和肢體的力量，而嚴(yán)重者需要進(jìn)行藥物治療。無力達(dá)到什么程度需要治療，需要參考DMD的治療方案。LiuC,MaJ,LuY,LuY,MaiJ,BaiL,WangY,ZhengY,YuM,ZhengY,DengJ,MengL,ZhangW,WangZ,YuanY,XieZ.Clinical,pathological,andgeneticcharacterizationinalargeChinesecohortwithfemaledystrophinopathy.NeuromusculDisord.2023;33(10):728-736.

他莫昔芬是一種治療肌肉病的普通藥物。最近發(fā)現(xiàn)雷諾昔芬副作用更低，可以使用?？纯聪挛牡膭?dòng)物研究。小鼠模型分別因TIN1或DNM2的突變。從3周大開始接觸富含他莫昔芬的飲食導(dǎo)致肌肉收縮力顯著改善，這是肌肉纖維產(chǎn)生更多力量的基礎(chǔ)。組織學(xué)改變?cè)赥IN1-中央核肌病小鼠模型中得到了完全挽救。他莫昔芬降低了兩種中央核肌病模型中動(dòng)力素2蛋白水平的異常增加，Akt/mTOR肌肉肥大途徑和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬蛋白標(biāo)記在中央核肌病均增加。動(dòng)力素2水平的正常化主要與他莫昔芬治療后cullin3蛋白水平的正?；嚓P(guān)，提示泛素蛋白-蛋白酶體系統(tǒng)是他莫昔芬改善這些疾病的主要靶點(diǎn)，可能通過動(dòng)力素2水平調(diào)節(jié)來對(duì)抗疾病發(fā)展。

GNE肌病是由GNE基因的雙等位基因突變引起的，其特征是最初的踝背屈肌無力和肌肉組織病理學(xué)中的邊緣空泡，導(dǎo)致唾液酸產(chǎn)生減少。唾液酸乳糖是唾液酸的來源之一，食物中燕窩含量豐富。肌肉病理檢查提示肌纖維出現(xiàn)空泡為特點(diǎn)。藥物研究提示唾液酸有治療效果。在藥代動(dòng)力學(xué)研究中，患者單次服用3g(低劑量)或6g(高劑量)6‘-唾液酸乳糖，耐受性良好，存在自限性胃腸道不適。低劑量組和高劑量組的游離唾液酸在6周和12周時(shí)顯著增加。在高劑量組中，近端肢體功率隨著每天6‘-唾液酸乳糖的增加而提高。在肌肉MRI上考慮脂肪分?jǐn)?shù)，高劑量組的結(jié)果優(yōu)于低劑量組。6‘-唾液酸乳糖可增加肢體肌力，減輕肌肉退行性變，改善唾液酸的生化特性，是治療GNE肌病的良好候選藥物。要用就早用。

如果你的肌肉活檢上提示肌纖維膜上有c5b9補(bǔ)體沉積，你看看下文，找大夫進(jìn)行補(bǔ)體清除治療，具體治療當(dāng)?shù)卮蠓虼_定。一些肌肉病的發(fā)病和補(bǔ)體的沉積有關(guān)，采取補(bǔ)體清除治療，我們發(fā)現(xiàn)患者在幾天內(nèi)可以快速起效，特別是重癥肌無力、包涵體肌炎也有良好效果。目前主要用于難治性患者?？梢允褂玫难a(bǔ)體清除藥物有依庫珠單抗以及其他單抗，患者可以找俞萌大夫商量治療事宜，一般一周一次，臨時(shí)住院幾個(gè)小時(shí)，比較方便，我們已經(jīng)開展該治療，有一定的經(jīng)驗(yàn)。也有情理之中的發(fā)現(xiàn)。其他疾病治療要看肌肉組織內(nèi)補(bǔ)體的沉積情況，如果很明顯，就可以試一試。我們目前發(fā)現(xiàn)不僅有肌炎，也有肌營(yíng)養(yǎng)不良患者的肌肉存在補(bǔ)體沉積，這為治療這些疾病帶來新的希望。

抗合成酶綜合征（Antisynthetasesyndrome,ASS）氨基酰-tRNA合成酶能催化一個(gè)特定的氨基酸結(jié)合到相應(yīng)的tRNA分子上。因有20種氨基酸，故有20種氨基酰-tRNA合成酶?？购铣擅妇C合征是指抗氨基酰-tRNA合成酶抗體（anti-tRNAsynthetase,ARS）陽性的一組有肌炎、肺間質(zhì)病變、對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎、急性發(fā)熱、技工手、雷諾現(xiàn)象為表現(xiàn)的綜合征，稱為抗合成酶抗體綜合征。是特發(fā)性炎癥性肌?。↖IM）一種類型，成人相對(duì)常見。目前已發(fā)現(xiàn)抗合成酶（ARS）抗體：抗Jo1、抗PL7、抗PL12、抗EJ、抗OJ、抗Ha、抗KS和抗Zo抗體?？购铣擅妇C合征分類標(biāo)準(zhǔn)有多個(gè)，目前臨床公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)有2個(gè)，即：Solomon’s標(biāo)準(zhǔn)和Connor’s標(biāo)準(zhǔn)（見圖）。

最近有幾篇文章介紹了GNE肌病的治療以分析6‘-唾液酸乳糖的藥代動(dòng)力學(xué)特性，并評(píng)價(jià)口服該藥物對(duì)GNE肌病患者的安全性和有效性。10名參與者參與了藥代動(dòng)力學(xué)研究，20名參與者參與了隨后的臨床試驗(yàn)。在藥代動(dòng)力學(xué)研究中，參與者單次服用3g(低劑量)或6g(高劑量)6‘-唾液酸乳糖。6‘-唾液酸乳糖耐受性良好，但存在自限性胃腸道不適。低劑量組和高劑量組的游離唾液酸在6周和12周時(shí)顯著增加。在高劑量組中，近端肢體功率隨著每天6‘-唾液酸乳糖的增加而提高。在肌肉MRI上考慮脂肪分?jǐn)?shù)，高劑量組的結(jié)果優(yōu)于低劑量組。6‘-唾液酸乳糖可增加或減少肢體肌力，減輕肌肉退行性變，改善唾液酸的生化特性，可能是治療GNE肌病的良好候選藥物。口服唾液酸緩釋劑有減緩肌力和功能喪失的趨勢(shì)，提示補(bǔ)充唾液酸可能是治療GNE肌病的一種有前途的替代療法。

DMD和BMD的界限很模糊，少數(shù)孩子自身會(huì)調(diào)整，出現(xiàn)疾病的減輕或惡化，在治療過程中判斷病情改變主要依賴臨床表現(xiàn)、肌酸激酶、肌肉核磁共振、基因和肌肉病理，單純依靠基因結(jié)果判斷病情的做法過于粗淺。檢查的頻率和項(xiàng)目依據(jù)病情而確定。復(fù)診的目的是為了依據(jù)病情調(diào)整治療方案，在DMD精細(xì)化治療過程中延長(zhǎng)行走時(shí)間和延長(zhǎng)壽命。檢查心電圖和超聲心動(dòng)圖可以在當(dāng)?shù)刈?，其他幾個(gè)檢查都需要在京做，因?yàn)闄z查的質(zhì)量很關(guān)鍵。你可以找其他大夫預(yù)約檢查，帶著結(jié)果掛號(hào)找我看病。不要掛我的號(hào)僅為了開檢查單，節(jié)省我的一次看病機(jī)會(huì)，就可以增加一次其他患者看病的機(jī)會(huì)。我有一個(gè)團(tuán)隊(duì)為大家服務(wù)，只找我加號(hào)不是上策，每個(gè)人的體力和精力都有限度，我不能把自己累病，導(dǎo)致誰也得不到我的指導(dǎo)。初診：肌酸激酶、病理、基因和核磁共振復(fù)診：3-7歲：每1-2年一次肌酸激酶和肌肉核磁共振7-12歲：每1-2年復(fù)查肌酸激酶、肌肉核磁共振、心電圖和超聲心動(dòng)圖、大腿骨密度12-16:每年查一次肌酸激酶、肌肉核磁共振、心電圖和超聲心動(dòng)圖、大腿骨密度、睪酮16歲以后：每半年查一次肌酸激酶、心電圖和超聲心動(dòng)圖、大腿骨密度、睪酮、呼吸功能