結(jié)節(jié)病

有位患者鎖骨上淋巴結(jié)穿刺和活檢病理結(jié)果考慮是結(jié)節(jié)病，來我院就診，肺里有個3CM的腫塊，患者自己認為自己就是結(jié)節(jié)病了，在看過片子后反復勸說患者需要做肺穿刺進一步明確診斷，在不斷的勸說下患者做了肺穿刺，病理結(jié)果提示非小細胞癌。那為什么會出現(xiàn)這種情況呢？其實這中情況在我們醫(yī)院并不少見，鎖骨上淋巴結(jié)結(jié)節(jié)病其實是結(jié)節(jié)病樣反應(yīng)，我在2017年中華醫(yī)學雜志發(fā)表了一篇“結(jié)節(jié)病或結(jié)節(jié)病樣反應(yīng)合并肺癌的研究進展”的文章，里面詳細描述了肺癌伴有結(jié)節(jié)病反應(yīng)的情況。結(jié)節(jié)病樣反應(yīng)僅存在非癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)或肺癌周圍肺實質(zhì)。因此結(jié)節(jié)病樣反應(yīng)是肺癌的一種保護性反應(yīng)，所以即便外周標本的檢查明確是結(jié)節(jié)病，肺內(nèi)病灶也需要進行檢查，不要貽誤肺癌的診斷。

在看門診的過程中發(fā)現(xiàn)有很多朋友把肺部結(jié)節(jié)認為就是結(jié)節(jié)病，其實兩種疾病相差很大，我們傳統(tǒng)意義上的肺部結(jié)節(jié)是指影像學（包括胸部CT和PETCT）表現(xiàn)為直徑≤3cm的局灶性、類圓形、密度增高的實性或亞實性肺部陰影，可單獨一個存在或多個結(jié)節(jié)一起存在，不伴肺不張、肺門淋巴結(jié)腫大和胸腔積液。孤立性肺結(jié)節(jié)多無明顯癥狀，為邊界清楚、密度增高、直徑≤3cm且周圍被含氣肺組織包繞的軟組織影。多發(fā)性肺結(jié)節(jié)常表現(xiàn)為單一肺結(jié)節(jié)伴有一個或多個小結(jié)節(jié)，一般認為>10個的彌漫性肺結(jié)節(jié)多為惡性腫瘤轉(zhuǎn)移或良性病變（感染或非感染因素導致的炎癥性疾?。┧拢痪植坎≡钪睆?3cm者稱為肺腫塊，肺癌的可能性相對較大。>10個的彌漫性肺結(jié)節(jié)可能是結(jié)節(jié)病。結(jié)節(jié)病是一種原因不明的、以非干酪樣壞死性上皮樣細胞肉芽腫為病理特征的系統(tǒng)性肉芽腫性疾病。該病幾乎可以累及全身各個器官，但以肺及胸內(nèi)淋巴結(jié)最易受累，其次是皮膚和眼部。胸內(nèi)結(jié)節(jié)病主要的影像學表現(xiàn)為縱隔淋巴結(jié)腫大，伴或不伴有肺部病灶，肺部病灶一般表現(xiàn)為沿著支氣管血管束分布的彌漫性細小結(jié)節(jié)影。與肺部結(jié)節(jié)的不同在于結(jié)節(jié)數(shù)量多，直徑小。

很多病友都有個認識誤區(qū)，認為結(jié)節(jié)病就是肺部結(jié)節(jié)，其實結(jié)節(jié)病和肺部結(jié)節(jié)相差很大，結(jié)節(jié)病是一種良性疾病，屬于縱隔淋巴結(jié)腫大為主的疾病，可以伴有肺部的病灶，肺部的病灶可以是肺部結(jié)節(jié)，也可以是肺部實變影等多種形態(tài)，但是結(jié)節(jié)病的診斷是臨床面臨的難題，本人一直致力于結(jié)節(jié)病的診斷和鑒別診斷及治療方面的研究，也主持了結(jié)節(jié)病相關(guān)的國自然項目來研究結(jié)節(jié)病的發(fā)病機制和后續(xù)可能進行干預的靶點。今天和大家介紹一下結(jié)節(jié)病和結(jié)核病鑒別診斷方面的問題：結(jié)節(jié)病是一種多器官受累的非干酪性上皮樣肉芽腫性疾病，中青年易發(fā)病，尤其是女性。主要累及肺臟和縱隔[1]。其病因不明，目前研究普遍認為其發(fā)病是在一定的遺傳易感性基礎(chǔ)上，受到環(huán)境中某些致病因子的影響而發(fā)病。可能的致病原包括：結(jié)核分枝桿菌、非典型分枝桿菌、丙酸桿菌、肺炎衣原體、博氏疏螺旋體和病毒、無機粉塵等，但尚未找到可靠證據(jù)。而結(jié)核病有明確的病因，即結(jié)核分枝桿菌感染，如能從患者的可能的標本中找到結(jié)核分枝桿菌的證據(jù)，尤其是結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性是結(jié)核病診斷的金標準。但是對于不典型結(jié)核病，包括痰涂片陰性和痰培養(yǎng)陰性的結(jié)核病，且病理表現(xiàn)為增殖性結(jié)核病，并無干酪樣壞死，以肉芽腫形成為主，鑒別結(jié)核病與結(jié)節(jié)病就存在難度了，臨床上即便是手術(shù)獲取了病理標本也難以將上述兩種相似的疾病區(qū)分開來，而兩種疾病的治療又完全不同，因此，由于結(jié)節(jié)病與結(jié)核病具有臨床及病理的相似性，兩種疾病的鑒別診斷是目前臨床上迫切需要解決的問題。為解決這一難題，本課題組做了大量研究[2-4]，但目前仍然無一種方法能準確、快速將兩種疾病完全區(qū)分開來。目前，對于兩種疾病的鑒別診斷的研究，分別在臨床、病理、影像學表現(xiàn)和細胞因子水平上進行了大量的研究[3]，但尚未有一種切實可行的鑒別方法供臨床醫(yī)生參考。臨床上要排除結(jié)核病，必須尋找結(jié)核感染的依據(jù)。但目前的研究方法有時雖不能發(fā)現(xiàn)結(jié)核菌的感染證據(jù)，但事實并不能完全排除結(jié)核感染。最傳統(tǒng)的結(jié)核菌素試驗（PPD）在結(jié)節(jié)病和結(jié)核病患者中均可為呈陽性反應(yīng)[3,5]，不能作為鑒別依據(jù)。而抗酸染色的陽性率低，而且不能區(qū)分結(jié)核分枝桿菌和其他的分枝桿菌如非結(jié)核分枝桿菌。結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)雖為確診的金標準，但是耗時長，陽性率不高。本人所在課題組前期研究中發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者T-SPOT的陽性率為77.78%，而結(jié)節(jié)病患者的陽性率為33.33%，其他疾病的陽性率為57.14%，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.065）。通過T-SPOT也無法將兩種疾病區(qū)別開來。本人所在課題組前期[6]利用原位巢式PCR方法檢測結(jié)核菌DNA，37例結(jié)核病組有36例呈陽性結(jié)果（陽性率為97.3%），31例結(jié)節(jié)病患者有8例呈陽性結(jié)果（陽性率為25.8%）。因此，原位PCR方法是一種較為敏感而特異的檢測結(jié)核菌的方法，可將大部分結(jié)核病與其他肉芽腫疾病區(qū)分開來。但仍有一定的假陰性，需進一步改進。我科前期研究[7]利用實時熒光定量PCR檢測結(jié)節(jié)病和結(jié)核病石蠟組織標本中的結(jié)核分枝桿菌DNA來鑒別兩種疾病，結(jié)節(jié)病中有19.2%(20/104)為陽性，對照組也有12.7%的陽性率。本人前期研究[8]利用SAT-TB檢測EBUS-TBNA標本中的MTB-rRNA來鑒別結(jié)節(jié)病及縱膈淋巴結(jié)結(jié)核，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，41例菌陰患者中，5例其他疾?。?例肺癌，2例淋巴瘤，1例感染）SAT-TB結(jié)果均為陰性；結(jié)節(jié)病患者為27例，SAT-TB結(jié)果均為陰性；結(jié)核病患者為9例，有7例SAT-TB為陽性（7/9，77.78%），2例為陰性，其中1例為淋巴結(jié)化膿性改變，EBUS-TBNA標本見凝固性壞死，涂片及培養(yǎng)均未發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌，肺部病灶部位行支氣管鏡灌洗液培養(yǎng)找到結(jié)核桿菌而確診；1例EBUS-TBNA結(jié)果病理報告僅為見到少量淋巴細胞，組織標本量過少，SAT-TB結(jié)果為陰性。SAT-TB對菌陰結(jié)核病和結(jié)節(jié)病鑒別診斷的敏感性、特異性、PPV、NPV、診斷總體準確率為77.78%，100%，100%，93.10%和94.44%。但RNA不穩(wěn)定，容易降解。標本量不足或質(zhì)量不佳容易導致假陰性結(jié)果，需要一種靈敏度及特異度更高的檢測方法。XpertMTB/RIF核酸檢測方法采用Genexpert檢測系統(tǒng)，是一種半巢式實時熒光定量PCR體外診斷技術(shù)，以ropB為靶基因，自動提取DNA后擴增rpoB基因的192bp片段進行檢測，設(shè)計了5個相互重疊的分子探針，對應(yīng)結(jié)核分枝桿菌復合群的rpoB基因81bp利福平耐藥基因突變核心區(qū)域，檢測該區(qū)域是否發(fā)生基因突變，判斷樣本中是否含有結(jié)核分枝桿菌以及是否存在利福平耐藥；另一探針為質(zhì)控探針--SPC用來驗證菌體是否成功裂解并檢測體系中是否存在與標本有關(guān)的抑制擴增的因子。XpertMTB/RIF在痰標本中的檢測極限為131CFU/ml[9]，靈敏度非常高。普通PCR技術(shù)易發(fā)生交叉污染，假陽性率高，故對結(jié)核診斷價值不高，而XpertMTB/RIF采用一次性塑料反應(yīng)盒，標本與反應(yīng)盒一一對應(yīng)，然后放入檢測儀的密閉反應(yīng)空中進行反應(yīng)，每個標本的PCR反應(yīng)均相互獨立，避免了交叉感染，增加了實驗的安全性。WHO推薦廣泛使用Gene來WHO推薦廣泛使用GeneXpertMTB/RIF試驗來檢測結(jié)核分枝桿菌和利福平耐藥。XpertMTB/RIF能同時檢測結(jié)核分枝桿菌及利福平耐藥基因突變，具有敏感性高、特異度好以及操作簡便快速等特點被WHO2011年重點推薦應(yīng)用于結(jié)核病診斷的新技術(shù)。本人研究了上海市肺科醫(yī)院2020年10月1日至2021年6月30日行EBUSTBNA的懷疑有縱隔淋巴結(jié)結(jié)節(jié)病或結(jié)核病的患者共119例，其中利用GeneXpertMTB/RIF監(jiān)測EBUSTBNA穿刺液中的結(jié)核分枝桿菌DNA共83例，結(jié)節(jié)病患者50例，結(jié)核病患者33例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利用Xpert鑒別兩種疾病的敏感性和特異性分別為69.7%和100%，且還研究了QFT對兩種疾病的鑒別效能，QFT陰性對兩種疾病的鑒別來說具有排除結(jié)核病可能性的作用[10]。此項成果在國自然基金項目的支持下也發(fā)表了學術(shù)論文，感興趣的病友可以下載研究。總之，結(jié)節(jié)病和結(jié)核病的鑒別一直是臨床面臨的重大難題，本人所在課題組也進行了一系列研究，大大提高了兩種疾病鑒別診斷的效能。如果各位病友有這方面的診斷和鑒別診斷的難題，可以來我院進行全方面的檢查，最終給出明確的診斷，以利于后面的治療。[1]CostabelU,HunninghakeGW:ATS/ERS/WASOGstatementonsarcoidosis.SarcoidosisStatementCommittee.AmericanThoracicSociety.EuropeanRespiratorySociety.WorldAssociationforSarcoidosisandOtherGranulomatousDisorders.TheEuropeanrespiratoryjournal1999,14(4):735-737.[2]ZhouY,ShenL,ZhangY,JiangD,LiH.Humanleukocyteantigen-A,-B,and-DRB1allelesandsarcoidosisinChineseHansubjects.HumImmunol.2011;72(7):571-5.?[3]LiQH,LiHP,ShenYP,ZhaoL,ShenL,ZhangY,JiangDH,BaughmanRP.Anovelmulti-parameterscoringsystemfordistinguishingsarcoidosisfromsputumnegativetuberculosis.SarcoidosisVascDiffuseLungDis.2012;29(1):11-18.[4]ZhangY,ChenX,HuY,DuS,ShenL,HeY,ZhangY,ZhangX,LiH,YungRC.Preliminarycharacterizationsofaserumbiomarkerforsarcoidosisbycomparativeproteomicapproachwithtandem-massspectrometryinethnicHanChinesepatients.RespirRes.2013;14(1):18.[5]HoflandRW,ThijsenSF,BouwmanJ,vanderWelM,BossinkAW.SarcoidosisandPurifiedProteinDerivativereactivity.SarcoidosisVascDiffuseLungDis.2014;31(2):142-8.[6]趙蘭，李秋紅，李惠萍.巢式PCR法在結(jié)核病與結(jié)節(jié)病鑒別中的應(yīng)用.同濟大學學報（醫(yī)學版）.2006,2:14-16.[7]ZhouY,LiHP,LiQH,ZhengH,ZhangRX,ChenG,BaughmanRP.Differentiationofsarcoidosisfromtuberculosisusingreal-timePCRassayforthedetectionandquantificationofMycobacteriumtuberculosis.SarcoidosisVascDiffuseLungDis2008;25(2):93-99.[8]LiQH,ZhangY,?ZhaoMM,GuY,HuY,SuYL,ZhangF,ShenL,ZhouY,LiHP.SimultaneousamplificationandtestingmethodforMycobacteriumtuberculosisrRNAtodifferentiatesputum-negativetuberculosisfromsarcoidosis.AmJPhysiolLungCellMolPhysiol.2019;316(3):L519-L524.[9]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1.肺結(jié)節(jié)是呼吸系統(tǒng)較常見的一種疾病，肺結(jié)節(jié)病人應(yīng)盡量避免吃咸菜、腌菜等腌制品，這些食物會對呼吸系統(tǒng)造成不良影響，而且腌菜中含有大量亞硝酸鹽，對身體健康極為不利。2.肺結(jié)節(jié)病人還應(yīng)該少吃炸雞之類的油炸食物，這些食物不利于肺部結(jié)節(jié)消退，還會使脂肪過度堆積；像辣椒之類的辛辣食物，肺結(jié)節(jié)病人也應(yīng)盡量少吃，因為這些食物可能會刺激氣管及支氣管，導致咳嗽，對肺結(jié)節(jié)也不利。3.肺結(jié)節(jié)病人應(yīng)該戒煙，盡量避免接觸粉塵，以利于病情恢復。如果發(fā)現(xiàn)有肺結(jié)節(jié)，應(yīng)盡早去醫(yī)院查明結(jié)節(jié)性質(zhì)，若是惡性結(jié)節(jié)則應(yīng)盡早處理；若為良性結(jié)節(jié)，則需要按時隨訪觀察。

看到這篇文章的題目，有些朋友可能會很困惑，說肺結(jié)節(jié)要看肺外科，結(jié)節(jié)病要看什么科？那當然也要看肺外科了，這兩個不是一種病嗎？其實不然。有一位家住山東五十四歲的男士在線上問診平臺聯(lián)系到我，他今年年初體檢發(fā)現(xiàn)了縱隔肺門淋巴結(jié)腫大，前段時間又到當?shù)蒯t(yī)院復查了一下，發(fā)現(xiàn)自己的這些淋巴結(jié)又增大了一些。在當?shù)蒯t(yī)院取了病理，結(jié)果顯示考慮結(jié)節(jié)病不除外。他問我這種病應(yīng)該怎么樣治療？是不是只能吃激素？能否治愈？我看到了他遞交過來的資料，胸部增強CT顯示雙側(cè)肺門、雙側(cè)縱隔淋巴結(jié)都是腫大的，加上淋巴結(jié)活檢的病理，我覺得首先考慮為結(jié)節(jié)病。這是一種良性的疾病，有一定的自限性，有些患者可以通過藥物治療，獲得非常滿意的效果。結(jié)節(jié)病屬于一種內(nèi)科病，大家要看呼吸科，而不是看我們肺外科。講到這，我們再回到今天這篇文章的題目，大家就明白了，肺結(jié)節(jié)和結(jié)節(jié)病是兩種截然不同的疾病。大家肺里面長了結(jié)節(jié)，要先看我們肺外科，如果已經(jīng)確診為結(jié)節(jié)病，后續(xù)要看呼吸科。

病人和家屬常在我面前提起新冠會使肺結(jié)節(jié)惡變，這純屬于主觀臆測。對于實性肺結(jié)節(jié)來說，從出現(xiàn)開始性質(zhì)就已經(jīng)確定。新冠不會對其性質(zhì)產(chǎn)生影響。而對于磨玻璃結(jié)節(jié)，也沒有觀察到任何新冠后磨玻璃結(jié)節(jié)加速生長的案例，大家大可以放心，新冠不會導致肺結(jié)節(jié)惡變。