急性淋巴細胞白血病

很不幸，有一部分的兒童急淋通過化療以后是會復(fù)發(fā)的，對于這部分患兒，2022的CSCO有專門的章節(jié)做了化療相關(guān)的闡述，當然，如果條件容許，也可以做細胞免疫治療，或者異基因造血干細胞移植，但三種方法都不能保證100%的解決問題；摘錄下來各位家長仔細閱讀，希望對您有幫助。雖然對于專業(yè)人員來說，下面的可能是小白知識，但是對于患兒家屬來講，我把2022的CSCO、近期的二篇文章，還有就是人民衛(wèi)生出版社的書籍摘錄到一起，可能你有一定的幫助。有個參考。大致的方向選擇有個基本的參考。

復(fù)發(fā)/難治性急性B淋巴細胞白血?。≧elapsed/refractoryB-cellacutelymphoblasticleukemia,R/RB-ALL）預(yù)后差，單藥化療的完全緩解率僅為5%～12%，5年生存率約為10%，因此，需要探索更加有效的方案來改善R/RB-ALL患者的預(yù)后[1-3]。CD19是一種跨膜蛋白，表達于大部分B-ALL細胞，因而成為了B-ALL治療的理想靶點[4,5]倍利妥是一種具有獨特抗腫瘤效果的CD19/CD3雙特異性T細胞結(jié)合蛋白，可連接CD3+T細胞與CD19+B細胞，介導(dǎo)細胞毒性免疫反應(yīng)，從而誘導(dǎo)CD19+B細胞定向裂解，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準治療兒童和成人R/RB-ALL[6]。目前，國外已有文獻報道倍利妥對兒童和成人R/RB-ALL安全有效[1,2]，而國內(nèi)相關(guān)報道較少。我們在此報告了7例接受倍利妥治療的R/RB-ALL患者，旨在觀察倍利妥在中國R/RB-ALL患者中的療效。1.對象與方法1.1研究對象收集并分析從2021年10月到2022年4月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受倍利妥單藥或聯(lián)合治療的7例R/RB-ALL患者的臨床資料，診斷根據(jù)WHO2016前體淋巴細胞腫瘤分類，R/RB-ALL患者的診斷標準參見文獻[7,8]。本研究符合《赫爾辛基宣言》。通過查閱門診或住院病歷進行電話隨訪,隨訪截止時間為2022年6月30日。1.2給藥方案倍利妥單藥或聯(lián)合誘導(dǎo)緩解治療時，第一周先給予較低的劑量（體重不超過45kg的患者，給予5ug/m2，最大不超過9ug/d；體重超過45kg的患者，給予9ug/d），在隨后的周期中給予較高的劑量（體重不超過45kg的患者，給予15ug/m2，最大不超過28ug/d；體重超過45kg的患者，給予28ug/d）。對于完全緩解（completeremission,CR）后微小殘留?。╩inimalresidualdisease，MRD）陽性的患者，倍利妥單藥治療的給藥劑量為15ug/m2（最大不超過28ug/d）。給藥前均給予靜脈糖皮質(zhì)激素預(yù)防輸注反應(yīng)。給藥期間根據(jù)患者有無輸注反應(yīng)來調(diào)整輸注速率或給藥劑量，如出現(xiàn)常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標準(CTCAE5.0版)3級及以上則停藥。1.3療效評價倍利妥治療后第7天或治療結(jié)束時通過外周血形態(tài)分類或骨髓穿刺來評估療效。療效評價標準參照沈悌等主編的《血液病診斷及療效標準》[8]。其中MRD是指存在顯微鏡檢測不到的白血病細胞，其通過敏感度為10-4(即0.01%)的流式細胞術(shù)和/或?qū)崟r定量聚合酶鏈反應(yīng)（RT-qPCR）來檢測。研究終點是CR和MRD反應(yīng)。2.結(jié)果2.1患者的基線特征共有7例R/RB-ALL患者納入分析，患者的基線特征見表1。患者中位年齡為4歲（1-33歲），其中4例為男性，3例為女性；復(fù)發(fā)患者6例，難治患者1例；Ph陽性患者1例，復(fù)雜核型患者1例，正常核型患者5例；1例患者BCR-ABL融合基因陽性，1例患者MLL-AF6融合基因陽性，5患者融合基因陰性；5患者可測出基因突變，其中包括TP53、KRAS、NRAS、CRLF2、P2RY8EP300-ZNF384以及CREBBP，2例患者未檢測出基因突變。使用倍利妥前中位化療次數(shù)是5次（4-14次），骨髓原始細胞百分比中位數(shù)為30%（1.2%-95%）。5例患者倍利妥單藥治療，1例患者倍利妥聯(lián)合化療，1例患者倍利妥聯(lián)合化療及酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療。7例患者中，1例患者（例6）治療過程中因感染加重停用倍利妥，后患者因重癥肺炎、呼吸衰竭而死亡，該患者未復(fù)查骨髓無法評估療效，有6例患者可評估療效。1例難治患者（例5）倍利妥治療前復(fù)查骨髓原始、幼稚淋巴細胞占1.2%，流式細胞術(shù)測得MRD陽性，治療后復(fù)查MRD轉(zhuǎn)陰。1例患者（例7）化療后骨髓復(fù)發(fā)，多次挽救性化療不緩解，倍利妥單藥治療后評估療效達CR。1例（例3）患者倍利妥單藥治療8天后因經(jīng)濟原因停藥，患者停藥后復(fù)查骨髓原始、幼稚淋巴細胞比例＜5%，但患者中性粒細胞計數(shù)為0.7×109/L,評估療效為CR伴血細胞不完全恢復(fù)（CRi）。1例患者（例1）倍利妥聯(lián)合化療及TKI，治療前骨髓原始、幼稚淋巴細胞為34.8%，治療后復(fù)查骨髓原始、幼稚淋巴細胞比例為6%，較治療前下降82.8%，評估療效達PR。2例患者倍利妥單藥治療后評估療效為PD，其中1例患者（例2）起病時合并TP53突變，倍利妥治療后疾病進展，經(jīng)地西他濱、維奈克拉聯(lián)合化療，復(fù)查骨髓原始、幼稚淋巴細胞＜5%,評估療效達CR，1例患者（例4）倍利妥治療前查外周血中原始、幼稚淋巴細胞占29.35%，骨髓中原始、幼稚淋巴細胞為95%，治療后復(fù)查外周血中原始、幼稚淋巴細胞占92.35%，患者用藥后因感染加重、疾病進展而死亡。2.2異基因造血干細胞移植共有3例患者接受異基因造血干細胞移植(allogeneichematopoieticstemcelltransplantation,allo-HSCT)，其中2例患者（例1、例2）倍利妥治療后未達CR，經(jīng)強化療達CR后接受了全相合供者的allo-HSCT；1例患者（例7）倍利妥治療達CR，并接受了單倍體供者的移植，該患者移植后1月內(nèi)出現(xiàn)移植相關(guān)血栓性微血管?。╤ematopoieticstemcelltransplantationassociated-thromboticmicroangiopathy，TA-TMA）停用環(huán)孢素及西羅莫司，加用尿激酶、糖皮質(zhì)激素、蘆可替尼治療后TA-TMA緩解。3.討論R/RB-ALL預(yù)后差，目前尚無統(tǒng)一的治療方案。強化療雖然能使部分患者達到CR，但治療相關(guān)死亡率也會隨之升高，因此，需要探索更加高效、安全的療法來改善R/RB-ALL患者的預(yù)后。與化療相比，倍利妥可提高兒童和成人R/RB-ALL患者的CR率，延長總生存期（OS）[1,2]。Nicola等人[9]分析了113例倍利妥治療的R/RB-ALL患者，發(fā)現(xiàn)在1個周期治療后大部分人測得MRD陰性。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤負荷較低的患者對倍利妥治療的反應(yīng)更好，OS更長[9-11]，這與本研究的研究結(jié)果一致。在本研究中，因為經(jīng)濟條件等原因，患者倍利妥用量小于標準劑量，即使如此，在6例可評估療效的患者中，亦有3例患者（50%）達CR或CRi。倍利妥在上述患者中顯示出了較好的療效，我們推測這可能與其腫瘤負荷較低且病程較短，未經(jīng)多線挽救治療有關(guān)。本研究中，1例Ph+ALL患者（例1）倍利妥單藥治療后達PR。Ph+ALL預(yù)后不良，TKI的出現(xiàn)使得Ph+ALL的預(yù)后得到了顯著的改善。然而，BCR-ABL1激酶結(jié)構(gòu)域（KD）內(nèi)的點突變，導(dǎo)致了TKI耐藥性的出現(xiàn)，影響了TKI治療的效果[12]。而T315I和E255K突變是TKI耐藥性的主要決定因素，特別是T315I，對大多數(shù)TKI具有抵抗力[12,13]。Cortes等人[14]的研究表明，普納替尼在Ph+ALL患者中具有顯著的抗白血病活性，可改善T315I突變患者的預(yù)后。在本研究中，該患者倍利妥治療前存在T315I及E255K/V突變，對大多數(shù)TKI耐藥，而普納替尼價格較貴且在國內(nèi)尚未上市，因此未使用普納替尼治療，該患者經(jīng)倍利妥聯(lián)合Hyper-CVAD方案治療后未達CR，后續(xù)經(jīng)改良Bu/Cy方案預(yù)處理，接受allo-HSCT后復(fù)查骨穿達CR。這提示對于存在耐藥突變的Ph+ALL,倍利妥聯(lián)合傳統(tǒng)化療方案的效果欠佳，還需要探索更加高效的方案。同時，在本研究中，有2例患倍利妥單藥治療后評估療效為疾病進展（PD），其中1例（例2）治療前存在TP53突變。TP53是一種抑癌基因，能編碼P53蛋白，參與細胞周期阻滯、DNA修復(fù)和細胞凋亡的調(diào)控等[15]。與新診斷的兒童ALL相比，TP53突變在復(fù)發(fā)患者中發(fā)生率更高，且與不良預(yù)后有關(guān)，并預(yù)示著對化療的耐藥性[16-19]。該患者后經(jīng)地西他濱、維奈克拉聯(lián)合化療，評估療效達CR。這提示對于TP53突變的R/RB-ALL患者，倍利妥單藥治療效果欠佳，聯(lián)合地西他濱、維奈克拉等藥物或許可提高此類患者的反應(yīng)率，改善其預(yù)后。已有研究表明，倍利妥單藥治療對于骨髓原始、幼稚淋巴細胞比例高的R/RB-ALL患者效果欠佳[2,11]，而在本研究的2例療效為PD患者中，另一例患者（例4）病史2年余，經(jīng)多次挽救性化療，我們推測經(jīng)多次化療后腫瘤負荷高可能是其倍利妥單藥治療效果不佳的原因。回顧性研究表明，只有CR后橋接allo-HSCT的R/RALL患者才能獲得長期緩解[20]。與化療相比，倍利妥治療的患者CR率更高，可使更多患者接受allo-HSCT[1]。然而，在7例接受倍利妥治療的患者中，僅有3例患者達CR或CRi，倍利妥對部分患者效果不佳，這些患者還需探索更加高效的方案以提高CR率。同時國內(nèi)TA-TMA的發(fā)生率為4%，而倍利妥治療后3例橋接allo-HSCT的患者中，1例患者出現(xiàn)了TA-TMA，該藥是否會增加患者TA-TMA的風(fēng)險還需進一步觀察[21]。安全性評估顯示，與化療相比，倍利妥的不良反應(yīng)更少[1,2]。在本研究中，有3例患者出現(xiàn)3級不良反應(yīng)，均為感染。其中2例患者治療前存在感染，腫瘤負荷高，一般情況較差，倍利妥治療后感染進一步加重，出現(xiàn)膿毒血癥、重癥肺炎、呼吸衰竭而死亡，另一例患者（例5）倍利妥治療前無感染，腫瘤負荷低，一般情況好，倍利妥治療后出肺部感染，經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn)。因此，對于一般情況較差，腫瘤負荷高，治療前存在感染的病人，我們可能需要更加重視對感染的治療，以免倍利妥用藥后感染加重。綜上所述，R/RB-ALL預(yù)后不良，是治療的難點，本文評估了倍利妥在中國患者中的療效以及不良反應(yīng)，初步發(fā)現(xiàn)倍利妥可誘導(dǎo)R/RB-ALL患者達CR，作為R/RB-ALL患者挽救治療的一個選擇。但對于Ph+ALL以及TP53突變的患者，倍利妥單藥治療效果欠佳，還需探索更加高效的方案。然而，我們的研究還存在以下局限性：首先，本研究為單中心、回顧性研究，納入的樣本量較少，個體差異較大，混雜因素較多，Ph+、TP53突變、復(fù)雜核型的R/RB-ALL患者數(shù)量太少；同時，由于經(jīng)濟原因等，患者倍利妥未用到標準劑量，部分患者療效欠佳，尚不清楚標準劑量治療后是否可以進一步改善其預(yù)后；其次，倍利妥是否會增加患者TA-TMA的風(fēng)險還需進一步觀察。因此，未來還需要大型、多中心的對照研究，來進一步證實倍利妥在中國患者中的療效和安全性。

中西醫(yī)之爭，從未得出也無法得出一個令人信服的結(jié)論。其實，中醫(yī)、西醫(yī)就像中餐和西餐，提供大眾所喜歡的營養(yǎng)和口味，中醫(yī)不是西醫(yī)，西醫(yī)也不是中醫(yī)，就像中餐不是西餐，西餐也不是中餐，中餐比西餐不科學(xué)，不合口味，不營養(yǎng)嗎？中醫(yī)、西醫(yī)兩種思維模式完全不同的科學(xué)，是否應(yīng)該橋歸橋、路歸路？經(jīng)過臨床摸索數(shù)十載，經(jīng)歷九九八十一道曲折，初見病患之苦，再見病患之心，終見“恍兮惚兮，其中有物”。子曰，“朝聞道夕死，可已”；王陽明說，“知行合一”。教員說，“學(xué)習(xí)、堅持、勝利”。記得當年老師教育我，學(xué)習(xí)中醫(yī)要，“止作雙持，解行并重”，要吃苦行苦，才可能得到那個大樂。當時聽了不懂，大概生性愚鈍，其實現(xiàn)在也還是不懂。在內(nèi)科疾病中，白血病是一個棘手的疾病，尤其是成人急性淋巴細胞白血病，很難見到成功案例。這個急淋病人，在身體極度虛弱，家庭經(jīng)濟無法支持繼續(xù)治療的情況下，選擇了中醫(yī)治療，目前隨訪病情穩(wěn)定，生活基本能夠治理。一.病例特點1.患者，女性，56歲。2.2019年1月確診急性淋巴細胞白血病，當時乏力頭暈，臉色蒼白，腹部皮膚可及散在瘀斑。2019年某市人民醫(yī)院骨髓檢查：骨髓片以原始及幼稚淋巴細胞為主（原始和幼稚淋巴細胞占85%），考慮為急性淋巴細胞白血??；骨髓活檢病理（病理號19-00386?）：髓腔內(nèi)見大片幼稚淋巴細胞樣細胞分布，首先考慮急性淋巴細胞白血病骨髓像。到省某醫(yī)院行五療程化療及鞘內(nèi)化療。3.2019年8月26日患者因發(fā)熱就診某市人民醫(yī)院，診斷為急性淋巴細胞白血病化療后骨髓抑制，粒細胞缺乏。經(jīng)抗感染及輸血治療后，由于患者家庭經(jīng)濟無法承受，2019年9月13日患者要求出院。二．中醫(yī)治療經(jīng)過2019年9月14日初診：急性淋巴細胞白血病，化療后骨髓抑制，中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，低蛋白血癥，神疲乏力，步履蹣跚，伴發(fā)熱就診，口不渴，畏寒，四肢冷，大便一天一次，尿少，舌質(zhì)淡胖苔白膩，脈沉細。予溫腎健脾，活血解毒。脈證合參：患者正氣虧虛，溫?zé)嵝岸境颂摱?，化療后五臟虛損，濕毒內(nèi)蘊，氣血大傷。方藥：四君子湯和小建中湯加減處方：黃芪、澤瀉、半枝蓮、茯苓?生白術(shù)、牡丹皮、白芍、桂枝……等。中藥10劑，日一劑，分早晚兩次服用。2019年9月24日二診：（2019年9月22日某市中醫(yī)院檢查）白細胞?11.27×109/L,血小板?123×109/L?患者精神明顯好轉(zhuǎn)，飲食增加，下肢冰冷稍好轉(zhuǎn)，腰腿痛，舌質(zhì)淡胖苔白膩，脈沉細。改補氣建中，活血通絡(luò)治療。前方加鬼箭羽?10g?徐長卿?10g??煅牡蠣（先煎）20g2019年10月8日三診：本院血常規(guī)白細胞?5.1×109/L，血紅蛋白113G/L，血小板201×109/L?白細胞形態(tài)手工分類正常。癥狀好轉(zhuǎn)明顯，舌質(zhì)淡胖苔白，脈沉細。繼續(xù)補氣建中，活血通絡(luò)治療。處方：前方去鬼箭羽?10g?加土鱉蟲10g，中藥10劑，日一劑，分早晚兩次服用。2019年10月23日四診:?（2019年10月22日某鎮(zhèn)衛(wèi)生院）血紅蛋白110G/L癥狀好轉(zhuǎn)明顯，臀部疼痛明顯，下肢腫脹，舌質(zhì)淡胖苔白，脈沉細。繼續(xù)改活血化瘀，通經(jīng)利水治療。處方：?黃芪、澤瀉、半枝蓮、茯苓?生白術(shù)、牡丹皮、白芍、桂枝……等。中藥14劑，日煎一劑，分早晚兩次服用。2019年11月6日五診：（2019-11-05某鎮(zhèn)衛(wèi)生院）白細胞5.1×109/L，血紅蛋白105G/L，血小板255×109/L?患者血象基本穩(wěn)定，臀部疼痛明顯，下肢腫脹，舌質(zhì)淡胖苔白，脈沉細。改為補氣養(yǎng)血，活血通絡(luò)治療。???前方加茜草10g?中藥14劑，日煎一劑，分早晚兩次服用。中藥14劑，日煎一劑，分早晚兩次服用。2019年11月20日六診：?腰部疼痛（腰穿點），雙腳不知放何處舒服，（2019-11-19東鎮(zhèn)衛(wèi)生院）??白細胞?5.42×109/L，血紅蛋白?114G/L，血小板262×10L?，舌淡胖苔白，脈細。繼續(xù)補氣養(yǎng)血，活血通絡(luò)治療。加生姜衣6g、?皂角刺?15g，中藥14劑，日煎一劑，分早晚兩次服用。??2019年12月04?七診：腰痛，舌淡胖苔白，脈細。改為溫腎健脾，活血通絡(luò)治療。處方：黃芪、澤瀉、半枝蓮、茯苓?生白術(shù)、牡丹皮、白芍、桂枝……等。中藥14劑，日煎一劑，分早晚兩次服用。2019月12月18日八診：腰痛，舌淡胖苔白，脈細。繼續(xù)溫腎健脾，活血通絡(luò)治療繼續(xù)前方治療，中藥14劑，日煎一劑，分早晚兩次服用。2019年12月31日九診：（2019-12-30?某鎮(zhèn)衛(wèi)生院）白細胞6.89×109/L，血紅蛋白：117G/L，血小板271×109/L??腰腿痛明顯，舌淡胖苔白，脈細。繼續(xù)溫腎健脾血，活血通絡(luò)治療。?????處方：黃芪、澤瀉、半枝蓮、茯苓?生白術(shù)、牡丹皮、白芍、桂枝……等。中藥14劑，日煎一劑，分早晚兩次服用。2020年1月15日十診：?（2020-01-10某鎮(zhèn)衛(wèi)生院）??白細胞?5.9×109/L，血紅蛋白119G/L，血小板255×109/L；2020年1月13日東陽市中醫(yī)院骨盆DR片：骨盆平片未見明顯X線異常。骨盆MRI掃描：?左側(cè)股骨頭頸部、左股骨近段、右側(cè)股骨頭骨髓水腫、考慮雙髖關(guān)節(jié)缺血性壞死（左側(cè)為主），伴左側(cè)髖關(guān)節(jié)少量積液。左髖關(guān)節(jié)周圍軟組織影腫脹。舌質(zhì)暗紅苔薄，脈弦。改為益氣養(yǎng)血，溫經(jīng)通絡(luò)治療處方：黃芪、澤瀉、半枝蓮、茯苓?生白術(shù)、牡丹皮、白芍、桂枝……等。?中藥14劑，日煎一劑，分早晚兩次服用。??????疫情期間，交通管制，按前方在當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)中藥治療2020年3月4日十一診：腰痛明顯，服用中藥能緩解，?（2020-3-03某鎮(zhèn)衛(wèi)生院）?白細胞?6.64×109/L，血紅蛋白?112G/L，血小板273×109/L?腰痛（腰穿點），不能耐受，雙足不知置于何處，舌質(zhì)淡苔白，脈沉細。改為補腎壯腰，活血止痛治療處方：桂枝、?白芍、黃芪、半枝蓮、牡丹皮、補骨脂、仙靈脾、川芎?、川牛膝、海風(fēng)藤、?青風(fēng)藤……?等。中藥14劑，日煎一劑，分早晚兩次服用?；颊哂捎诩彝ソ?jīng)濟困難，一直在當?shù)刈ニ幏弥兴?，平時做手工針織活賺錢，最近定了個小目標，如果能存活5年，計劃做髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。三．按語1.?這個病例能夠取得一個比較好的結(jié)果，實屬僥幸。面對這種病情危重、經(jīng)濟困難白血病患者，醫(yī)者的壓力是巨大的，經(jīng)過醫(yī)患雙方共同的努力，這個案例獲得了成功。。2.中西醫(yī)是兩種不同的醫(yī)學(xué)體系，應(yīng)當認識到各有所長，中西醫(yī)的實質(zhì)精神是一致的，中西醫(yī)取長補短，可為治療疾病創(chuàng)造良好條件。3.由于在化療過程中使用大量使用激素，導(dǎo)致患者股骨頭壞死，后期中藥治療效果不明顯，這是一個遺憾。4.中醫(yī)是理論，更是實踐。隨著醫(yī)療實踐不斷深入，沉浸于“踏破鐵鞋無覓處，得來全不費功夫”的殫盡思竭，漫步于“山窮水盡疑無路，柳暗花明又一村”的中醫(yī)診治畫卷。

2023年1月1日，回訪了一部分患兒家長，還是沒有看完全看懂，我又仔細看了一遍，有幾個地方?jīng)]有說很清楚，我把原來的刪除了，這里備注一下，這個是2版解釋。仔細閱讀，具有一定的幫助和參考價值不明白的地方可以聯(lián)系我，閑了我會回復(fù)。

1例高危急性淋巴細胞白血病-B-ALL(7歲，男)移植前清髓治療（TMI+CSI）-來自-恩施1例（女/5歲/M2）髓系白血病/肉瘤-全骨髓+全中樞+全淋巴結(jié)+瘤床+卵巢保護-TOMO放療http://btabogados.com/neirong/wenzhang/9388549203.htmlhttp://btabogados.com/neirong/wenzhang/9388707669.html鐘某某（EC），男，7歲（出生時間：2014-05-19），恩施人我們的治療方案（2022-06-01-六一兒童節(jié)入院，2022-06-06芒種做放療，2022-06-07出院進移植倉）：處方劑量:全身髓+全中樞（TMI+CSI）：8Gy/2F（BED12Gy）間隔＞6h，一天內(nèi)完成治療。

CAR-T細胞療法是是近十年來腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破，也是當今最火熱的腫瘤免疫治療之一。多項臨床研究數(shù)據(jù)表明CAR-T細胞治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤療效顯著?？笴D19抗原的CAR-T細胞治療難治復(fù)發(fā)急性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤分別可以達到85%-90%和60%以上的患者獲得緩解，抗BCMA抗原的CAR-T細胞治療多發(fā)性骨髓瘤則可以達到75%-80%以上的患者獲得緩解。 那么，在CAR-T治療獲得緩解后該如何維持療效呢？由于不同的疾病在CAR-T細胞治療后緩解持續(xù)時間會有所不同，因而，維持療效的方式需要考慮不同的疾病進行不同的考量。 01 急性淋巴白血病 雖然大多數(shù)急性淋巴細胞白血病的患者在CAR-T治療后獲得完全緩解，但這些患者在1年之內(nèi)的復(fù)發(fā)率非常高，因此，若有合適供者并具備移植條件的話，建議在CAR-T治療患者后盡快行造血干細胞移植。 02 淋巴瘤 雖然說淋巴瘤的CAR-T療效低于急性淋巴細胞白血病，但幸運的是，若是在CAR-T細胞輸注后3個月還能處于完全緩解狀態(tài)的話，則有80%以上的可能性獲得長期的疾病持續(xù)緩解，所以說這部分的患者是可以選擇等待觀察的，不一定需要其他的治療。 03 多發(fā)性骨髓瘤 多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T療效目前也是非常不錯，但也是存在容易復(fù)發(fā)的問題。從目前的數(shù)據(jù)來看，大約一半的患者可能會在1年之內(nèi)復(fù)發(fā)，尤其是在CAR-T治療前存在髓外浸潤的患者則更容易復(fù)發(fā)，因此對這部分患者也是建議在獲得緩解后盡早行造血干細胞移植?？紤]到很多骨髓瘤的患者年齡偏大，往往不具備后續(xù)行移植的條件，那么通過一些藥物等維持療效也是值得嘗試的。 注：以上建議是基于目前多項抗CD19-CART和抗BCMA-CART臨床研究的數(shù)據(jù)提出來的，隨著CART細胞療法不斷改進和更多臨床數(shù)據(jù)的不斷積累，結(jié)論也會隨之不同。以上建議僅供參考

更多資訊請關(guān)注“CART小李醫(yī)師”微信公眾號！腫瘤免疫療法癌癥的傳統(tǒng)治療手段有放射治療、外科手術(shù)、化療等方式，但是仍有一些腫瘤患者對化療原發(fā)耐藥（難治）或者在治療后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。腫瘤免疫療法是利用免疫系統(tǒng)自身的特異能力來識別并摧毀腫瘤細胞，是對抗癌癥的一種新方法，是當前腫瘤治療領(lǐng)域最具前景研究方向之一，也是繼外科手術(shù)、放療和化療之后成為第4類抗腫瘤的治療方法。近幾年，腫瘤免疫療法可以說是百花齊放，包括CART療法、TCR-T療法、抗體偶聯(lián)藥物、雙抗及PD-1/PD-L阻斷劑等，在治療多種類型的難治復(fù)發(fā)腫瘤中獲得了神奇的療效，在部分患者身上達到了“起死回生”的驚人效果。越來越多的腫瘤患者把免疫治療藥物稱為“抗癌神藥”。CAR-T治療CAR-T療法是當今最火熱的免疫治療之一，也是近十年來免疫醫(yī)學(xué)的重大突破。它是通過對患者自身的免疫細胞T進行基因改造，從而使被改造過的T淋巴細胞能夠精準對抗患者體內(nèi)癌細胞的一種細胞免疫治療。CAR-T細胞療法目前針對的主要是血液惡性腫瘤，包括急性B淋巴細胞白血病，B細胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等。盡管CART療法在治療實體瘤上也有個別成功病例的報道，但總體療效不盡如人意， 其中一大障礙就是因為實體瘤的腫瘤微環(huán)境抑制了CAR-T的功能，從而使CAR-T喪失了對腫瘤細胞的殺傷能力。目前眾多科研工作者致力于CAR-T的改造和優(yōu)化，希望通過尋找最佳腫瘤靶向、保持T細胞的體內(nèi)持久性和抵抗腫瘤微環(huán)境的免疫抑制等途徑以提高其療效。我們相信在不久的將來這一療法在實體瘤上會取得突破性的進展。目前在國外上市兩款CAR-T產(chǎn)品分別是諾華公司的Kymaiah和KitePharma公司的Yescarta，用于治療青少年急性B淋巴細胞白血病和大B細胞淋巴瘤，在國內(nèi)也以及有兩款上市的產(chǎn)品，并且有大量的臨床試驗正在開展，其中治療范圍集中在以下領(lǐng)域：1. 一線或二線治療失敗的B細胞非霍奇金淋巴瘤，包括彌漫大B細胞淋巴瘤，套細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤等。2. 難治復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤。3. 難治復(fù)發(fā)（包括移植后復(fù)發(fā)）的急性B系淋巴細胞白血病。

CAR-T細胞療法是是近十年來腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破，也是當今最火熱的腫瘤免疫治療之一。多項臨床研究數(shù)據(jù)表明CAR-T細胞治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤療效顯著?？笴D19抗原的CAR-T細胞治療難治復(fù)發(fā)急性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤分別可以達到85%-90%和60%以上的患者獲得緩解，抗BCMA抗原的CAR-T細胞治療多發(fā)性骨髓瘤則可以達到75%-80%以上的患者獲得緩解。那么，在CAR-T治療獲得緩解后該如何維持療效呢？由于不同的疾病在CAR-T細胞治療后緩解持續(xù)時間會有所不同，因而，維持療效的方式需要考慮不同的疾病進行不同的考量。01 急性淋巴白血病雖然大多數(shù)急性淋巴細胞白血病的患者在CAR-T治療后獲得完全緩解，但這些患者在1年之內(nèi)的復(fù)發(fā)率非常高，因此，若有合適供者并具備移植條件的話，建議在CAR-T治療患者后盡快行造血干細胞移植。02 淋巴瘤雖然說淋巴瘤的CAR-T療效低于急性淋巴細胞白血病，但幸運的是，若是在CAR-T細胞輸注后3個月還能處于完全緩解狀態(tài)的話，則有80%以上的可能性獲得長期的疾病持續(xù)緩解，所以說這部分的患者是可以選擇等待觀察的，不一定需要其他的治療。03 多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T療效目前也是非常不錯，但也是存在容易復(fù)發(fā)的問題。從目前的數(shù)據(jù)來看，大約一半的患者可能會在1年之內(nèi)復(fù)發(fā)，尤其是在CAR-T治療前存在髓外浸潤的患者則更容易復(fù)發(fā)，因此對這部分患者也是建議在獲得緩解后盡早行造血干細胞移植?？紤]到很多骨髓瘤的患者年齡偏大，往往不具備后續(xù)行移植的條件，那么通過一些藥物等維持療效也是值得嘗試的。

作者：楊曉陽 免疫力低下/紊亂、血小板減少、多發(fā)性骨髓瘤、移植后患者和新冠疫苗，之前科普有介紹，請查看之前科普介紹，此處不重復(fù)。本文重點闡述之前未介紹的血液疾病是否能打新冠疫苗。 美國滅活疫苗最常見的不良反應(yīng)是注射部位的疼痛（高達60％），發(fā)燒（高達50％），頭痛（高達42％），疲勞（高達28％），關(guān)節(jié)痛（高達24％），肌肉疼痛和惡心。 但FDA僅報導(dǎo)3例重度過敏反應(yīng)。 此外，有些不良反應(yīng)，例如血栓栓塞事件、癲癇發(fā)作和耳鳴，是否與疫苗有關(guān)尚待考證。 疫苗與血液病概括為：不接種活疫苗、滅活疫苗相對安全、可能治療患者疫苗有效率低、注射疫苗利大于弊，尚未有數(shù)據(jù)支持和反對，根據(jù)數(shù)據(jù)指南會不斷調(diào)整。 非霍奇金淋巴瘤（惰性/惡性）患者是否應(yīng)接種新冠疫苗（5.0版；最新更新于2021年2月5日） 對于侵襲性淋巴瘤患者接種新冠疫苗是安全和適當?shù)?。尚無有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。一般而言，建議患有侵襲性淋巴瘤的患者應(yīng)接種新冠疫苗，盡管患者可能不能闡述有效的免疫應(yīng)答。 對于接受含利妥昔單抗治療方案的患者，有關(guān)疫苗接種時間的決定必須根據(jù)社區(qū)中新冠的患病率，患者的自我隔離能力以及其家人和看護者的自我隔離能力，預(yù)期的治療時間來個性化，以及疫苗的供應(yīng)情況。利妥昔單抗會鈍化或完全消除對疫苗的體液反應(yīng)，至少停用3-4個月內(nèi)無效。但是，T細胞反應(yīng)可提供一定程度的保護或降低感染的嚴重程度，從而證明在治療過程中或治療完成后進行疫苗接種是合理的。 急性淋巴細胞白血?。ò姹?.1；最后更新于2021年1月22日） 只要不是活的減毒病毒疫苗，被認為是安全且適當?shù)摹ａ槍π鹿?，尚未公開有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。建議所有患有接受新冠疫苗（非活疫苗），盡管化療時可能未產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答，但仍在等待試驗結(jié)果。 兒童急性淋巴細胞白血病（版本3.0；最后更新于2021年1月29日） 只要不是活的減毒疫苗，就被認為是安全且適當?shù)?。尚未公開有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。年齡較大的兒童建議接種。 但對培門冬或天冬酰胺酶過敏的患者，不要接種。在完成包含天冬酰胺酶的治療階段和其他強化治療階段之前，不應(yīng)為老年患者接種輝瑞的mRNA疫苗。在未完成天冬酰胺酶治療前，最好不要接種新冠疫苗。 急性髓系白血?。ò姹?.5；最后更新于2021年1月22日） 只要不是活的減毒病毒疫苗，就可接種疫苗。針對新冠，尚未公開有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。盡管化療時可能不能產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答，但仍在等待試驗結(jié)果 慢性淋巴細胞白血病 （版本4.1；最后更新于2021年2月2日） 應(yīng)根據(jù)報告的副作用和患者的合并癥，逐例評估每位患者的疫苗安全性，但一般而言，我們建議將其用于患者。BTKis（依魯替尼等）可能移植新冠病毒，但亦會抑制患者免疫。 慢性髓系白血病（版本2.0；最后更新于2021年1月4日） 患者被認為適合接種新冠疫苗。盡管可能存在罕見的特殊情況，但大多數(shù)患者，無論是早期治療，持續(xù)緩解，深度緩解還是尋求“無治療緩解”的非治療方法，都可能是適當?shù)?，?yīng)在可能的情況下進行疫苗接種。通常，對于CML患者，既沒有副作用的過度風(fēng)險，也沒有對有效性的擔(dān)憂。 霍奇金淋巴瘤（版本5.0；最后更新于2021年2月5日） 通常，對于霍奇金淋巴瘤患者接種新冠疫苗是安全且適當?shù)?。尚無有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。一般而言，我們建議霍奇金淋巴瘤患者應(yīng)接種新冠疫苗，盡管可能未產(chǎn)生強大的免疫應(yīng)答。關(guān)于疫苗接種時機的決定必須根據(jù)社區(qū)中新冠的患病率，患者的自我隔離能力以及其家人和看護者的自我隔離能力，預(yù)期的治療時間和疫苗的可用性來個性化。 骨髓增生異常綜合癥（版本4.1；最后更新于2021年1月22日） 接種疫苗是安全且適當?shù)?。尚未公開有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。作為一般性聲明，我們支持MDS患者接受新冠疫苗（非活疫苗），盡管他們可能未產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)，但仍在等待試驗結(jié)果。 慢性骨髓增值性腫瘤（版本6.0；最后更新于2021年1月25日） 疫苗可能不會給患者帶來額外的風(fēng)險，但干擾素等會降低疫苗效果。全身性肥大細胞增多癥/ MPN重疊綜合征等患者不能接種。 再生障礙性貧血（版本2.0；最新更新為2020年11月30日） 有病例報道疫苗接種后出現(xiàn)再障，以及在接種疫苗后再障復(fù)發(fā)。但在新冠大流行的情況下，利大于弊，尤其是在有其他嚴重新冠疾病風(fēng)險（例如，年齡，肥胖，與風(fēng)險增加相關(guān)的其他合并癥）的患者中。在開始使用ATG /環(huán)孢菌素后6個月內(nèi)的患者不太可能對疫苗產(chǎn)生免疫反應(yīng)，如果必須免疫的話，可以考慮采用被動抗體療法或輸注感染治愈者血漿。在ATG治療后，環(huán)孢素維持治療的患者可能新冠疫苗有反應(yīng)，但肯定產(chǎn)生抗體低，尚無研究數(shù)據(jù)。異基因移植后6個月內(nèi)或GVHD發(fā)生時，患者不太可能對疫苗產(chǎn)生反應(yīng)。移植后患者應(yīng)遵循標準的移植后指導(dǎo)方針進行疫苗接種。 地中海貧血（版本2.0；最新評論為2020年9月22日） 地貧無接種禁忌。 地貧理論會感染率高，但患新冠的比預(yù)期要少，可能是更早和更警惕的自我隔離。 脾切除術(shù)不會增加病毒感染或嚴重病毒性疾病的風(fēng)險，但尚無新冠的具體數(shù)據(jù)。 目前，沒有數(shù)據(jù)表明新冠病毒可以通過獻血傳播（但是否可以傳播尚無證據(jù)），輸血計劃不要延遲。 沒有關(guān)于祛鐵和對新冠的敏感性或感染嚴重性的數(shù)據(jù)。如果患者暴露但無癥狀，則沒有理由中斷祛鐵。如果患者出現(xiàn)癥狀，特別是中度至重度疾病，則建議中斷祛鐵，并在治療醫(yī)師和血液科醫(yī)生之間進行持續(xù)溝通。 在新冠大流行期間對地中海貧血的干細胞移植或基因治療有何建議？ 由于在醫(yī)院中感染的風(fēng)險很高，并且有發(fā)生再障危象的風(fēng)險，因此大多數(shù)異基因干細胞移植和基因療法在新冠大流行初期就被推遲了。在新冠住院人數(shù)下降的地區(qū)，患者及其醫(yī)生可以開始討論按計劃進行的程序，特別是對于已經(jīng)準備好基因治療或異基因供者的患者。沒有證據(jù)表明新冠可通過造血干細胞移植物傳播。 疫苗誘導(dǎo)的免疫性血栓性血小板減少癥（VITT）。此為新發(fā)現(xiàn)的疾病，臨床醫(yī)生需關(guān)注 診斷標準： 1、4至30天前接種 2、血栓形成（通常是腦部或腹部） 3、血小板減少* 4、陽性PF4“ HIT”（肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥）ELISA 非常罕見，但有以下癥狀需考慮： 嚴重頭痛 視覺變化 腹痛 惡心和嘔吐 背痛 氣促 腿痛或腫脹 瘀斑，或容易瘀傷 如懷疑：立刻查血常規(guī)、出凝血、外周血分析、PF4，治療同肝素誘導(dǎo)性血小板減少性紫癜類似。 參考文獻：美國血液病協(xié)會。