急性淋巴細(xì)胞白血病

一、維持期藥品名稱：（1）巰嘌呤（6-MP）：睡前空腹服用，服藥前2個(gè)小時(shí)、服藥后一個(gè)小時(shí)內(nèi)，不要吃食物、水果（包括果汁）、奶制品。 (2)甲氨蝶呤（MTX）: 注射液，肌肉注射，每周一次；或甲氨蝶呤片，一頓口服，每周1次。二、注意事項(xiàng)：1 、用藥期間每周檢查血常規(guī)、生化（肝功能、膽紅素等），用藥期間同時(shí)口服保肝藥物（一至兩種）。2、咨詢醫(yī)生調(diào)整藥物劑量，盡量維持白細(xì)胞在2-3×109/L，中性粒細(xì)胞1×109/L左右。若出現(xiàn)發(fā)熱或嚴(yán)重感染，或肝功大于400U/L（ALT或AST），或總膽紅素大于60umol/L，需暫時(shí)停維持治療。3、避免勞累，避免生冷、不潔凈食物，避免著涼感冒，不去人多通風(fēng)不良的地方。4、認(rèn)真填寫維持治療表格，咨詢醫(yī)生調(diào)整藥物劑量時(shí)可以網(wǎng)上上傳表格。5、每個(gè)月至少吃兩輪磺胺和碳酸氫鈉片（3天為一輪），最好與甲氨蝶呤片錯(cuò)開口服的日期，以免加重甲氨蝶呤的藥物毒性。

復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病患者治療困難、預(yù)后差。采用聯(lián)合化療方式治療首次復(fù)發(fā)患者的再緩解比例<55％，并且療效維持時(shí)間較短，環(huán)緩解時(shí)間為2～6個(gè)月。即使能夠進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，移植后的生存率不到20%。

急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是一種淋巴母細(xì)胞在骨髓和淋巴組織中無限增殖所致的進(jìn)行性惡性血液病，是兒童最常見的白血病類型。成年人ALL發(fā)病率低，約占成年人急性白血病的15％～25％。成年人ALL的療效與兒童ALL差距較大，單純化療不可治愈，異基因干細(xì)胞移植的應(yīng)用使得成年患者的生存期得到了改善，但成年患者的長期生存率仍然較低，5年總體生存率僅為30％，預(yù)后極差。

2019年11月14日，國際血液學(xué)領(lǐng)域高水平期刊Blood雜志在線發(fā)表了一篇來自中國題為《Sequential CD19-22 CAR-T therapy induces sustained remission in children with r/r B-ALL》的研究，我院潘靜主任為第一作者及通訊作者，童春容主任、馮曉明、張鴻聲作為共同通訊作者 。該項(xiàng)研究是全球公開發(fā)表的第一個(gè)兒童序貫CAR-T治療難治/復(fù)發(fā)急性B淋巴細(xì)胞白血?。╮/r B-ALL）的文章。此項(xiàng)研究采用CD19-和CD22-CAR-T細(xì)胞序貫回輸治療了20例r/r B-ALL患兒，達(dá)到一年無病生存（LFS）和總體生存率（OS）分別為79.5%和92.3%的卓越療效，不僅遠(yuǎn)高于單靶標(biāo)CD19-或CD22-CAR-T的療效，而且比其它序貫或“雞尾酒療法”的表現(xiàn)更為優(yōu)異。這項(xiàng)研究為CAR-T細(xì)胞治療后高復(fù)發(fā)的難題提供了解決辦法，也是國際上CAR-T細(xì)胞治療白血病方面的突破性進(jìn)展。Blood是全球規(guī)模最大的血液學(xué)組織美國血液學(xué)會(huì) (ASH) 的官方期刊，自1946年創(chuàng)刊至今已有73年歷史，在全球血液學(xué)領(lǐng)域享有極高的學(xué)術(shù)地位，是血液領(lǐng)域最具核心影響力的期刊之一，影響因子為16.562。國際領(lǐng)先水平的長期治療效果， 為白血病治療開辟新方向2017年，美國FDA批準(zhǔn)了兩種靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法上市。接受針對(duì)CD19 靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞治療的r/r B-ALL，有高達(dá)90%的患者可獲短期完全緩解（CR）。但是據(jù)2016年發(fā)表在NEJM上的數(shù)據(jù)顯示，接受CD19-CAR-T的患者五年OS不到20%，有至少半數(shù)患者會(huì)在治療后一年內(nèi)復(fù)發(fā)，這主要是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞會(huì)以多種方式逃避CAR-T細(xì)胞的追殺，例如下調(diào)腫瘤細(xì)胞的CD19抗原表達(dá)或產(chǎn)生突變造成CD19抗原的丟失，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃逸而出現(xiàn)復(fù)發(fā)。針對(duì)這一CAR-T細(xì)胞治療后高復(fù)發(fā)的難題，國內(nèi)外臨床都在探索新方法，目前公認(rèn)比較有效的方案是CAR-T橋接異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）, 使更多患者達(dá)到長期緩解。然而，Allo-HSCT本身具有一定的難度和風(fēng)險(xiǎn)，況且很多患者由于多種原因達(dá)不到Allo-HSCT的要求。潘靜主任所在的科研團(tuán)隊(duì)由我院科研院長童春容主任帶領(lǐng)，童主任早在2016年便意識(shí)到CD19-CAR-T細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)的問題，把目光轉(zhuǎn)移到和CD19這個(gè)靶點(diǎn)相似的CD22靶點(diǎn)上，隨后，又針對(duì)CD22-CAR-T后復(fù)發(fā)問題繼續(xù)探索解決方案，采用CD19-和CD22-CAR-T序貫治療的策略。本次該團(tuán)隊(duì)發(fā)表在Blood上的臨床研究，著眼于CD22-CAR-T復(fù)發(fā)機(jī)制的探索，為CAR-T細(xì)胞治療后通過非Allo-HSCT方法使患者獲得長期緩解、最終治愈白血病的目標(biāo)開拓了一個(gè)新方向。團(tuán)隊(duì)對(duì)CD22-CAR-T的復(fù)發(fā)機(jī)制進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，第一次回輸CD22-CAR-T細(xì)胞后，會(huì)出現(xiàn)CD22部分下調(diào)，而復(fù)發(fā)后二次回輸CD22-CAR-T細(xì)胞時(shí)，患者仍然可以獲得CR。然而再度復(fù)發(fā)后，患者的CD22表達(dá)并未再下調(diào)，而是其體內(nèi)無法檢測到CAR-T細(xì)胞以及B細(xì)胞的恢復(fù)。因此，CAR-T細(xì)胞的持續(xù)存在是患者能夠獲得持續(xù)CR的重要因素。潘靜研究團(tuán)隊(duì)假設(shè)以不同抗原為靶點(diǎn)的第二個(gè)CAR-T產(chǎn)品的序貫給藥時(shí)間足夠晚但在復(fù)發(fā)的可能性之前則可能延長CAR-T細(xì)胞的持續(xù)性以改善長期預(yù)后，并對(duì)r/r B-ALL兒童患者進(jìn)行了CD19-22CAR-T細(xì)胞序貫療法的I期臨床試驗(yàn) (ClinicalTrials#: ChiCTR-OIB-17013670, protocol in Supplemental Method) 。本試驗(yàn)入選20名患兒，年齡1-16歲（中位年齡，6歲），其中14例（70%）血液學(xué)復(fù)發(fā)（HR）和6例（30%）難治性FCM-MRD+。所有患者在輸注CD19-CAR-T細(xì)胞（周期1）之前接受了淋巴消耗性化療，當(dāng)外周血（周期2）中的FCM檢測不到CD19-CAR-T細(xì)胞時(shí)，隨后輸注CD22-CAR-T細(xì)胞，兩次輸注的中位間隔為1.65個(gè)月（范圍1.1至5.2個(gè)月）。CD19-CAR-T細(xì)胞輸注的中位劑量為10（3.3-42.8）x105/kg，CD22-CAR-T細(xì)胞輸注的中位劑量為10（0.25-47.4）X105/kg。兩種類型CAR-T細(xì)胞的輸注劑量之間沒有顯著差異。結(jié)果顯示1年的LFS和OS分別為79.5%和92.3%。在談到該項(xiàng)研究時(shí)，第一作者潘靜主任講到這項(xiàng)研究是全球公開發(fā)表的第一個(gè)兒童序貫CAR-T治療r/r B-ALL的文章，是基于既往CAR-T治療兒童r/r B-ALL研究的進(jìn)一步深入探究。既往研究顯示中心所用的單CD19-CAR-T和CD22-CAR-T的CR率是非常高的，但是如果后續(xù)不橋接Allo-HSCT，復(fù)發(fā)仍然是面臨的一個(gè)重要問題。然而，Allo-HSCT本身具有難度和風(fēng)險(xiǎn)，很多患者由于一些原因達(dá)不到Allo-HSCT的要求。因此我們創(chuàng)新性地采用序貫兩種CAR-T治療兒童r/r B-ALL，以期改善CAR-T治療后的復(fù)發(fā)問題。同以往的研究相比，本研究的創(chuàng)新點(diǎn)主要在于：1.采用主動(dòng)序貫方案，確定序貫治療的時(shí)機(jī)?；诒局行牡难芯繑?shù)據(jù)，首先回輸CD19-CAR-T細(xì)胞，在CD19-CAR-T還未出現(xiàn)陰性丟失復(fù)發(fā)，且CRS反應(yīng)基本消失的時(shí)候序貫CD22-CAR-T，此時(shí)流式檢測CAR-T細(xì)胞為陰性，但基因?qū)用嫒匀荒軝z測到CAR-T細(xì)胞的存在，此為序貫回輸?shù)淖罴褧r(shí)機(jī)。該主動(dòng)序貫方案盡可能地延長了患者體內(nèi)CAR-T細(xì)胞的存在時(shí)間，有助于延長患者的無病生存。2.采用多靶點(diǎn)CAR-T治療。CD19-CAR-T或CD22-CAR-T治療均對(duì)r/r B-ALL效果顯著，但單一靶點(diǎn)的CAR-T治療復(fù)發(fā)率仍高，很難維持長期緩解。針對(duì)白血病細(xì)胞表達(dá)多靶點(diǎn)的患者，多靶點(diǎn)CAR-T治療的效果更顯著。3.探索適合序貫治療而非必須橋接Allo-HSCT的患者群。當(dāng)然，并不是所有的患者都適合序貫治療，例如，伴有高危因素如TP53突變或復(fù)雜染色體核型的患者很難通過序貫得到治愈。這也是我們未來研究的方向。我們希望通過大樣本量的研究，可以確定一些影響CAR-T預(yù)后的因素并據(jù)此可以對(duì)患者進(jìn)行分層治療，篩選出序貫CAR-T治療受益的個(gè)體。潘靜主任講到，目前學(xué)術(shù)界對(duì)于CAR-T的研究趨于理性并逐漸深入。該項(xiàng)研究對(duì)于探索哪一部分患者最終通過CAR-T治療獲益并可達(dá)到治愈，是否所有的患者CAR-T緩解后都需要橋接Allo-HSCT具有重要的指導(dǎo)意義。未來，CAR-T與其它療法的聯(lián)合，分層指導(dǎo)下的CAR-T治療是研究重點(diǎn)。我院研究成果頻登國際舞臺(tái)，獲全球?qū)W術(shù)界認(rèn)可我院學(xué)術(shù)堅(jiān)持為患者持續(xù)創(chuàng)新，立足中國，綻放全球。在CAR-T細(xì)胞治療的發(fā)展歷程中，童春容主任和潘靜醫(yī)生團(tuán)隊(duì)一直走在國際前沿，臨床及培養(yǎng)制備各團(tuán)隊(duì)緊密配合，在使用CD19-22 兩種CAR-T序貫治療、經(jīng)CAR-T緩解后橋接Allo-HSCT以及Allo-HSCT后復(fù)發(fā)采用CD19-22 CAR-T序貫治療等方面均取得了優(yōu)異的成績，顯著改善了r/r B-ALL的預(yù)后，取得較好的臨床療效，獲得國際學(xué)術(shù)界的認(rèn)可。2017年，潘靜醫(yī)生作為第一作者撰寫的CD19-CAR-T細(xì)胞治療r/r B-ALL的論文，被國際權(quán)威血液病雜志Leukemia（IF: 12.10）接收并發(fā)表，在雜志評(píng)述中提到此項(xiàng)研究為中國第一個(gè)公開發(fā)表的CAR-T臨床研究。2018年第23屆歐洲血液年會(huì)（EHA）上，團(tuán)隊(duì)做了關(guān)于CD22-CAR-T治療的臨床數(shù)據(jù)匯報(bào)，效果明顯優(yōu)于國際上其它相關(guān)報(bào)道，并同時(shí)入選EHA官方新聞發(fā)布會(huì)，成為媒體發(fā)布會(huì)上三個(gè)講者之一，接受來自全球數(shù)十家媒體的現(xiàn)場采訪和獨(dú)家專訪。在CD19-和CD22-CAR-T序貫治療這一領(lǐng)域，團(tuán)隊(duì)的成果于2018年12月在第60屆ASH會(huì)議上展示，并在2019年第45屆歐洲血液和骨髓移植學(xué)會(huì)年會(huì) (EBMT 2019) 上從逾千份摘要中被遴選為前六名的優(yōu)秀論文摘要，劉雙又主任代表團(tuán)隊(duì)在主席會(huì)場做大會(huì)發(fā)言并獲選Best of EBMT的工作。團(tuán)隊(duì)張艷醫(yī)生關(guān)于r/r B-ALL經(jīng)CAR-T達(dá)到CR后橋接Allo-HSCT的成果（非復(fù)發(fā)死亡率僅為1.9%，1年的OS和LFS分別為87.7%和73.0%）被今年的EBMT選為發(fā)言并被British Journal of Haematology接受發(fā)表。2019年4月，我院團(tuán)隊(duì)采用CD22-CAR-T細(xì)胞治療r/r B-ALL的臨床研究結(jié)果再次發(fā)表在國際血液學(xué)權(quán)威雜志Leukemia上，以《CD22 CAR T-cell therapy in refractory or relapsed B acute lymphoblastic leukemia》（CD22 CAR-T細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)性B型急性淋巴細(xì)胞白血病）為題，成為全球第二、中國第一個(gè)公開發(fā)表CD22-CAR-T治療r/r B-ALL臨床研究數(shù)據(jù)的團(tuán)隊(duì)。之后在2019年6月份舉行的24屆歐洲血液年會(huì)（EHA）上，潘靜醫(yī)生兩項(xiàng)CAR-T相關(guān)研究成果獲壁報(bào)展示。學(xué)術(shù)研究步履不停，未來，CAR-T究竟能否治愈白血??？究竟哪一部分患者最終會(huì)從CAR-T治療受益？在處理CAR-T的副作用時(shí)使用類固醇激素是否影響療效？在2019年12月即將召開的ASH會(huì)議上，我院團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)展示其系列研究結(jié)果。

因?yàn)檠G屏障的存在，化療藥物無法進(jìn)入睪丸，無法完全殲滅白血病細(xì)胞，因此睪丸白血病是僅次于中樞系統(tǒng)白血病的髓外復(fù)發(fā)根源。最近一個(gè)月，我看了好多B-ALL睪丸復(fù)發(fā)的病人，大家拿過來看門診的報(bào)告大體相似，問的問題基本相同，面臨的一些風(fēng)險(xiǎn)和隱患也差不多，所以我覺得有必要系統(tǒng)的總結(jié)下，把大家問的最多的幾個(gè)問題列出來，給大家做個(gè)科普。01睪丸復(fù)發(fā)能做CAR-T治療嗎？壹-問答時(shí)間-我只是睪丸復(fù)發(fā)，骨髓是好的，能做CAR-T細(xì)胞治療嗎？答：大多數(shù)B-ALL的病人，都可以接受CAR-T細(xì)胞治療的。這里有2個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，第一，CAR-T細(xì)胞治療是否對(duì)睪丸復(fù)發(fā)的病人有效。從大量的臨床數(shù)據(jù)證明，睪丸復(fù)發(fā)的病人，在接受CAR-T過程中，局部可以看到很明顯的皮膚紅腫，水腫，包塊腫大等CAR-T反應(yīng)的表現(xiàn)，同時(shí)隨著反應(yīng)時(shí)間的延長，這些表現(xiàn)可自行恢復(fù)，局部睪丸腫塊也同時(shí)縮小，通過治療前后的病理或流式對(duì)比可以證明睪丸復(fù)發(fā)的病灶可以被CAR-T細(xì)胞消除。第二，復(fù)發(fā)的腫瘤病灶是否有CAR-T細(xì)胞的靶點(diǎn)。CAR-T細(xì)胞治療是靶向治療，所以必須在治療前做到有的放矢。因?yàn)楝F(xiàn)在全國各大臨床中心采用的是CD19 CAR-T細(xì)胞治療，對(duì)于只有睪丸復(fù)發(fā)的病人，通常會(huì)通過病理診斷去證明是否存在CD19的靶點(diǎn)，這個(gè)方法是可行的。我們中心除了病理的檢查，還會(huì)用組織流式細(xì)胞學(xué)的方式去直接篩查腫瘤表面的標(biāo)記，排除了整個(gè)病理標(biāo)本上正常淋巴細(xì)胞浸潤產(chǎn)生的干擾，更為精確。同時(shí)，在我們中心，在治療前，我們會(huì)全面篩查所有CAR-T的潛在靶點(diǎn)，比如CD19，CD22，CD20，CD38等，制定全套的治療方案，對(duì)于接受序貫CAR-T細(xì)胞治療的病人，提前知道有幾個(gè)靶點(diǎn)可以做。貮-問答時(shí)間-我在外院睪丸復(fù)發(fā)，當(dāng)?shù)刈鯟D19 CAR-T細(xì)胞治療后，兩邊睪丸不一樣大，是因?yàn)樾Ч缓脝幔看穑翰灰欢?。睪丸復(fù)發(fā)屬于髓外復(fù)發(fā)，髓外復(fù)發(fā)的緩解時(shí)間一般要比骨髓緩解時(shí)間要長，所以對(duì)于CAR-T細(xì)胞治療后15天的評(píng)估，我們一般采用B超監(jiān)測為主，對(duì)于病灶的組織流式細(xì)胞學(xué)評(píng)估和PET-CT評(píng)估會(huì)放在血象恢復(fù)正常后，一般是回輸后30天之后。有些病人做完CAR-T細(xì)胞治療后，睪丸是恢復(fù)不到以前的大小的。如果PET-CT和睪丸組織流式細(xì)胞學(xué)，病理檢查提示完全緩解，就不需要過分擔(dān)心。另外，治療后CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的持續(xù)存在和B細(xì)胞功能持續(xù)缺乏，可以側(cè)面證明CAR-T細(xì)胞的持續(xù)性作用還在，所以病人可以通過檢測外周血CAR的DNA拷貝數(shù)和IgG，IgM，IgA的水平去評(píng)估療效。叁-問答時(shí)間-我睪丸復(fù)發(fā)后，我的醫(yī)生跟我說要么切睪丸，要么放療，我能靠CAR-T細(xì)胞治療保住孩子的睪丸嗎？答：單純CD19 CAR-T細(xì)胞治療治愈的可能性不大，需要后續(xù)治療。首先，必須說明的是，CAR-T細(xì)胞治療是近5年內(nèi)才出現(xiàn)的新型治療，沒有足夠的大量臨床數(shù)據(jù)論證其長期有效性，只能通過整體5年的數(shù)據(jù)去推測。單純的CD19 CAR-T細(xì)胞治療5年的復(fù)發(fā)率是非常高的，所以不建議單做CD19 CAR-T細(xì)胞治療。對(duì)于CD19 CAR-T細(xì)胞治療是否能代替手術(shù)和放療，目前也沒有足夠的大量臨床數(shù)據(jù)證實(shí)。本人經(jīng)手的單純睪丸復(fù)發(fā)的病人，要么是CD19 CAR-T細(xì)胞治療+后續(xù)化療，要么是序貫CAR-T細(xì)胞治療能長期無病生存的，沒有病人去切睪丸，但是絕大多數(shù)還是選擇了局部放療，降低復(fù)發(fā)率。所以這個(gè)問題的答案，需要長期的臨床觀察才能得出，至少現(xiàn)在沒有一個(gè)百分百肯定的答案。02睪丸復(fù)發(fā)做CAR-T治療后，還需要后續(xù)化療或移植嗎？壹-問答時(shí)間-我睪丸復(fù)發(fā)后在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院做CD19 CAR-T細(xì)胞治療，已經(jīng)緩解了，醫(yī)生為什么還是讓我繼續(xù)化療呢？我還需要嗎？答：后續(xù)需要化療或其他治療。單獨(dú)CD19 CAR-T細(xì)胞治療后如果不采取其他方案治療，復(fù)發(fā)率是很高的。美國單CD19 CAR-T細(xì)胞治療的5年的無病生存率只有20%不到，在去年諾華公司CD19 CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品的真實(shí)世界研究中，CD19 CAR-T細(xì)胞治療后的病人多數(shù)采用了包括移植在內(nèi)的抗腫瘤方案治療。18個(gè)月的無病生存率提高到66%。在沒有CAR-T細(xì)胞治療的時(shí)代，睪丸復(fù)發(fā)后，病人會(huì)根據(jù)具體病情決定治療方案，如果不需要移植的患者，則需要采用復(fù)發(fā)方案的化療。現(xiàn)在，對(duì)于單CD19 CAR-T細(xì)胞治療后的患者，目前我們中心的治療原則是先看是否有移植指征，如果沒有移植指征，再看是否可以進(jìn)行多靶點(diǎn)序貫CAR-T細(xì)胞治療或者復(fù)發(fā)方案的化療。總之，做完CD19 CAR-T細(xì)胞治療后，我們還是會(huì)建議這樣的病人進(jìn)行后續(xù)治療的。貮-問答時(shí)間-為什么我睪丸復(fù)發(fā)做完CD19 CAR-T細(xì)胞治療緩解后，醫(yī)生建議我移植；我病友跟我一樣的病，醫(yī)生卻說他可以不用移植？到底醫(yī)生用什么來判斷是不是需要移植呢？答：要根據(jù)具體腫瘤的基因類型，復(fù)發(fā)時(shí)間和全身髓外病灶情況決定。病人睪丸復(fù)發(fā)的入院后，我們會(huì)做一系列評(píng)估才能回答患者是否有強(qiáng)烈的移植指征。一般來說，沒有高危基因的，骨髓和其他髓外沒有受累的，晚期復(fù)發(fā)（>36月）的病人，不移植的可能性大。首先我們會(huì)評(píng)估骨髓情況。如果骨髓受累，這樣的復(fù)發(fā)屬于骨髓和髓外的同時(shí)復(fù)發(fā)，是有移植的指征的。第二，我們會(huì)評(píng)估其他髓外的情況。如果是多處髓外復(fù)發(fā)的情況，那么也是有移植指征的。這一點(diǎn)很容易被忽視，因?yàn)楹芏嗨柰鈴?fù)發(fā)的病灶沒有睪丸那么明顯，病人自己也感覺不到。但是，如果不提前明確病灶在哪，一方面對(duì)病情沒有一個(gè)明確的評(píng)估，另一方面，這樣的髓外病灶，一旦忽略很容易復(fù)發(fā)，即使要移植，也是建議加做局部放療去降低復(fù)發(fā)率的。所以，對(duì)于有睪丸等髓外復(fù)發(fā)的病人，我們在治療前，都會(huì)強(qiáng)烈建議病人去做PET-CT，評(píng)估其他髓外病灶。下圖就是一個(gè)單純睪丸復(fù)發(fā)的病人，入院的時(shí)候孩子其他地方?jīng)]有任何的不適，但是，我們通過PET-CT檢查，才發(fā)現(xiàn)他兩側(cè)扁桃體都有受累及。這樣的情況，如果不去評(píng)估，后續(xù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)很高。第三，就是重新評(píng)估腫瘤的基因類型，這里包括融合基因和基因突變。對(duì)于MLL+、ph-like的病人，還有存在高?；蛲蛔?nèi)鏣P53的病人，這樣的病人哪怕再次緩解，后續(xù)復(fù)發(fā)概率也會(huì)很高，是有移植指征的。綜上，對(duì)于單純睪丸復(fù)發(fā)的病人，要么帶著病理的白片過來，要么帶著初發(fā)的骨髓玻璃片過來進(jìn)行基因的檢測，評(píng)估是否有移植的指征。另外，近年來兒童的遺傳易感基因也越來越被重視，如果患兒本身存在T細(xì)胞功能的缺陷的遺傳易感基因，他自己的免疫功能是無法長期維持他的免疫環(huán)境的，就像好不容易被奪回的城池，如果守城的士兵都是缺胳膊斷腿的，遲早也會(huì)再被攻陷，這樣的病人，是需要移植去替換缺陷的免疫功能細(xì)胞的，也不適合化療及序貫CAR-T細(xì)胞治療。叁-問答時(shí)間-如果我單純睪丸復(fù)發(fā)，當(dāng)?shù)谻AR-T細(xì)胞治療緩解了，想選擇序貫CAR-T細(xì)胞治療，我需要做什么？答：需要看是否有序貫靶點(diǎn)，同時(shí)也可能存在無法評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)。首先，對(duì)于絕大多數(shù)的B-ALL，CD19的表達(dá)率是非常高的，所以絕大多數(shù)的B-ALL可以選擇CD19 CAR-T細(xì)胞治療。但是對(duì)于序貫CAR-T細(xì)胞治療，就得看序貫的靶點(diǎn)是否存在了。CD22不是常規(guī)檢測的一個(gè)免疫組化的標(biāo)志，所以很多病人帶著病理報(bào)告過來，我沒辦法直接告知病人是否能做序貫CAR-T細(xì)胞治療，還需要病人帶著做活檢的石蠟包埋的病理組織，才能進(jìn)一步確定。如果是部分表達(dá)的情況，是沒有序貫CAR-T細(xì)胞治療的指征的（如下圖）其次就是之前復(fù)發(fā)的時(shí)候的骨髓和髓外情況沒辦法評(píng)估，這個(gè)是治療的風(fēng)險(xiǎn)所在。就像上面我提到的一個(gè)睪丸復(fù)發(fā)的病人，如果沒評(píng)估PET-CT，我們是無法得知他扁桃體還有浸潤的。對(duì)于多處髓外復(fù)發(fā)的病人，即使序貫治療復(fù)發(fā)率也非常高，強(qiáng)烈建議接受移植。還有就是，有些病人常規(guī)評(píng)估骨髓的是骨髓形態(tài)，MRD沒有做，這個(gè)沒辦法知道骨髓是否殘留冒了，這個(gè)也是影響治療方向的一個(gè)因素。最后就是我上面所說的，如果可以，還是需要評(píng)估初發(fā)病的骨髓腫瘤的基因突變，如果沒有骨髓涂片的標(biāo)本，用睪丸病理的蠟塊也可以嘗試進(jìn)行基因突變的檢查，評(píng)估一下腫瘤是否有非常高危的基因突變，如果是有高?；蛲蛔兊拇嬖诘幕颊撸膊唤ㄗh序貫治療的。03睪丸放療后，會(huì)影響生長發(fā)育嗎？壹-問答時(shí)間-如果睪丸放療，我能只放一邊，不放好的那邊嗎？答：最好兩側(cè)都放。B-ALL是個(gè)全身的疾病，一側(cè)睪丸復(fù)發(fā)，很容易累及對(duì)側(cè)，所以在放療的選擇上，建議患者雙側(cè)睪丸同時(shí)放療，降低復(fù)發(fā)率。貮-問答時(shí)間-如果切除睪丸或放療后，孩子生長發(fā)育怎么辦？答：動(dòng)態(tài)觀察+兒童內(nèi)分泌科隨診，總體不怎么影響孩子正常生活。我們對(duì)睪丸放療后的孩子長期隨診發(fā)現(xiàn)，整體這群兒童沒有明顯的生長和生活差異，但激素水平有些是有一定的波動(dòng)的，所以對(duì)于這樣的孩子，長期隨訪過程中建議去兒童內(nèi)分泌科隨診，進(jìn)行相應(yīng)的治療。潘靜醫(yī)生談CAR-T潘靜副主任醫(yī)師北京博仁醫(yī)院兒童血液病區(qū)主任從事兒童血液科臨床工作多年，積累了豐富的臨床及科研經(jīng)驗(yàn)。在兒童白血病的化療，兒童先天性骨髓衰竭綜合征和CAR-T細(xì)胞免疫治療等方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，目前每年進(jìn)行CAR-T治療難治復(fù)發(fā)B系淋巴細(xì)胞白血病數(shù)百例，療效在國際處于先進(jìn)水平。CD19、CD22 CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)研究成果以第一作者發(fā)表于國際血液病權(quán)威期刊Leukemia和Leukemia&Lymphoma。多次在國內(nèi)外學(xué)術(shù)會(huì)議(美國血液年會(huì)ASH,歐洲血液年會(huì)EHA,日本血液年會(huì)JSH)和期刊上發(fā)表學(xué)術(shù)論文和著作。

以胸骨壓痛為首發(fā)癥狀的急性淋巴細(xì)胞白血病患者，常常因?yàn)楣峭矗髴?yīng)用止痛藥物，但是，因?yàn)殚L期應(yīng)用止痛藥物，存在明顯的毒副作用，因此必須按照癌癥止痛方法分級(jí)使用止痛藥物。疼痛分級(jí)0級(jí)：無痛1級(jí)（輕度疼痛）；雖有疼感但仍可忍受，并能正常生活，睡眠不受干擾。2級(jí)（中度疼痛）；疼痛明顯，不能忍受，要求服用鎮(zhèn)痛藥物，睡眠受干擾。3級(jí)（重度疼痛）；疼痛劇烈不能忍受，需要鎮(zhèn)痛藥物，睡眠嚴(yán)重受到干擾，可伴有植物神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)或被動(dòng)體位。三階梯止痛法第一階梯輕度疼痛給予非阿片類(非甾類抗炎藥)加減輔助止痛藥。注意：非甾類止痛藥存在最大有效劑量(天花板效應(yīng)注)的問題。 常用藥物包括撲熱息痛、阿司匹林、雙氯芬酸鹽、加合百服寧、布洛芬、芬必得(布洛芬緩釋膠囊)、吲哚美辛（消炎痛）、意施丁(吲哚美辛控釋片)等等。第二階梯中度疼痛給予弱阿片類加減非甾類抗炎藥和輔助止痛藥。弱阿片類藥物也存在天花板效應(yīng)。 常用藥物有可待因、強(qiáng)痛定、曲馬多、奇曼丁(曲馬多緩釋片)、雙克因(可待因控釋片)等等。第三階梯重度疼痛給予阿片類加減非甾類抗炎藥和輔助止痛藥。強(qiáng)阿片類藥物無天花板效應(yīng)，但可產(chǎn)生耐受，需適當(dāng)增加劑量以克服耐受現(xiàn)象。以往認(rèn)為用嗎啡止痛會(huì)成癮，所以不愿給患者用嗎啡，現(xiàn)在證明這個(gè)觀點(diǎn)是錯(cuò)誤的——使用嗎啡的癌痛患者極少產(chǎn)生成癮性。此階梯常用藥物有嗎啡片、美菲康(嗎啡緩釋片)、美施康定(嗎啡控釋片，可直腸給藥)等等。但是，杜冷丁這一以往常用的止痛藥，由于其代謝產(chǎn)物毒性大等因素，未被推薦用于控制慢性疼痛。

并非所有急性淋巴細(xì)胞白血病都需要進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，需根據(jù)指征進(jìn)行選擇，符合下面指證：1、年齡＞14歲：①在CR1期具有allo-HSCT指征：原則上推薦14~60歲 所有ALL患者在CR1期進(jìn)行allo-HSCT，尤其誘導(dǎo)緩解后8 周MRD未轉(zhuǎn)陰或具有預(yù)后不良臨床特征的患者應(yīng)盡早移 植。對(duì)于部分青少年患者如果采用了兒童化療方案，移植指征參考兒童部分。>60歲患者，身體狀況符合allo-HSCT者， 可以在有經(jīng)驗(yàn)的單位嘗試在CR1 期移植治療。 ②≥CR2 患者均具有allo-HSCT指征。 ③挽救性移植：難治、復(fù)發(fā)后不能緩解患者，可嘗試性進(jìn) 行allo-HSCT。 2、年齡≤14歲：1）CR1期患者的移植：推薦用于以下高?；颊撸孩?3 d未達(dá)到血液學(xué)CR；②達(dá)到CR但12周時(shí)微小殘留病（MRD）仍≥10-3；③伴有MLL基因重排陽性，年齡＜6個(gè)月或起病時(shí)WBC＞300×109/L；④伴有Ph染色體陽性的患者，尤其對(duì)潑尼松早期反應(yīng) 不好或MRD未達(dá)到4周和12周均為陰性標(biāo)準(zhǔn)。2）≥CR2期患者的移植：很早期復(fù)發(fā)及早期復(fù)發(fā)ALL患 者（附件1），建議在CR2期進(jìn)行HSCT；所有CR3以上患者均 具有移植指征。3）挽救性移植：對(duì)于難治、復(fù)發(fā)未緩解患者，可在有經(jīng)驗(yàn) 的單位嘗試性進(jìn)行allo-HSCT。

糖皮質(zhì)激素在血液系統(tǒng)疾病的治療過程中起著舉足輕重的作用，多種血液系統(tǒng)疾病常需糖皮質(zhì)激素治療：一是自身免疫病，如特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血等；二是將其作為聯(lián)合化療方案的組份之一，用于淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤如急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等的治療。下面主要介紹糖皮質(zhì)激素的作用及其在血液病治療中的使用方法。糖皮質(zhì)激素是體內(nèi)最重要的內(nèi)分泌激素，其作用幾乎涉及生命活動(dòng)的每一方面，因?yàn)橛赡I上腺皮質(zhì)分泌，且調(diào)節(jié)糖的代謝而得名。它在體內(nèi)對(duì)糖、蛋白質(zhì)、脂肪的代謝都有調(diào)節(jié)作用，對(duì)水與無機(jī)鹽也有影響，這些是患者使用糖皮質(zhì)激素會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)的原因。糖皮質(zhì)激素在較大劑量下有很強(qiáng)大的抗炎作用，能保護(hù)機(jī)體不受炎癥反應(yīng)的侵害，同時(shí)還能夠抑制免疫反應(yīng)、抗休克；正是因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素有這樣的作用，醫(yī)生才用它來治療疾病。 糖皮質(zhì)激素是治療急性淋巴細(xì)胞白血病的有效藥物之一，在治療的各個(gè)階段都可能會(huì)用到，種類主要是潑尼松和地塞米松。急性淋巴細(xì)胞白血病中應(yīng)用糖 皮質(zhì)激素的治療方案可分為長療程和短療程。糖皮質(zhì)激素也可與阿糖胞苷、甲氨蝶呤組成兩聯(lián)或三聯(lián)方案鞘內(nèi)注射。用法為每次地塞米松5-10mg。為防止神經(jīng)系統(tǒng)副作用，與化療藥物聯(lián)合鞘內(nèi)注射的頻率即使是在治療時(shí)也不應(yīng)超過每周2-3次。因急性淋巴細(xì)胞白血病患者本身免疫系統(tǒng)破壞，且還同時(shí)聯(lián)合其他化療藥物，故更易出現(xiàn)真菌感染，尤其是肺部曲霉菌感染，臨床醫(yī)生對(duì)此應(yīng)特別注意。

1.出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱時(shí)，經(jīng)抗生素治療無效，但對(duì)激素治療敏感的時(shí)候，查血常規(guī)提示白細(xì)胞異常，需警惕急性淋巴細(xì)胞白血病可能。2.出現(xiàn)頭暈、乏力、面色蒼白等貧血癥狀時(shí)，查血常規(guī)提示貧血，并排除營養(yǎng)性貧血（如缺鐵、葉酸維生素B12）3.出現(xiàn)皮膚、牙齦、口腔及鼻黏膜以及消化道、尿道、子宮和呼吸道等部位的出血時(shí)，查血常規(guī)提示血小板降低，凝血功能異常。4.當(dāng)無意間觸及頸部、腋窩及腹股溝有腫塊時(shí)，且腫塊無痛，可來回推動(dòng)以及因納差、消化不良、腹脹發(fā)現(xiàn)腹部有腫塊時(shí)，查彩超可發(fā)現(xiàn)腫大的淋巴及肝脾時(shí)需行相應(yīng)檢查，排除急性淋巴細(xì)胞白血病可能。5.當(dāng)出現(xiàn)不明原因的骨及關(guān)節(jié)疼痛，或者因骨痛出現(xiàn)跛行，尤其是胸骨壓痛時(shí)，需警惕急性淋巴細(xì)胞白血病的可能。6.無明顯誘因頭痛、嘔吐、視物模糊、精神失常、嗜睡等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，并且排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，應(yīng)警惕以中樞神系統(tǒng)為首發(fā)癥狀的急性淋巴細(xì)胞白血病，行腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞可確診。男性出現(xiàn)一側(cè)的睪丸腫大，并且無痛，排除睪丸其他疾病的可能，應(yīng)考慮以睪丸浸潤為首發(fā)癥狀的急性淋巴細(xì)胞白血病。

目前急性淋巴細(xì)胞白血病的病因尚未完全清楚，但根據(jù)其常見的原因，我們應(yīng)做到以下情況，來預(yù)防急性淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)生：(1)避免接觸過多的X射線及其他有害的放射線。對(duì)從事放射工作的人員需做好個(gè)人防護(hù)。孕婦及嬰幼兒尤其應(yīng)注意避免接觸放射線。 (2)防治各種感染，特別是病毒感染。如C型RNA病毒。為了避免自身健康受到疾病的損害，在日常生活中，一定要注意。 (3)慎重使用某些藥物。如氯霉素、保泰松、某些抗病毒藥物、某些抗腫瘤藥物及免疫抑制劑等，必須有醫(yī)生指導(dǎo)，切勿長期使用或?yàn)E用。此外，盡量少用或不用染發(fā)劑。(4)避免接觸某些致癌物質(zhì)，做好職業(yè)防護(hù)及監(jiān)測工作。如在生產(chǎn)酚、氯苯、硝基苯、香料、藥品、農(nóng)藥、合成纖維、合成橡膠、塑料、染料等的過程中，注意避免接觸有害、有毒物質(zhì)。 (5)對(duì)白血病高危人群應(yīng)做好定期普查工作，特別注意白血病警號(hào)及早期癥狀。有條件者可服用天仙活力源做預(yù)防性治療。(6)多吃天然食物及經(jīng)過衛(wèi)生檢驗(yàn)的正規(guī)生產(chǎn)食品。因?yàn)楹谢?、農(nóng)藥的蔬菜水果等食物，食用后經(jīng)消化吸收進(jìn)入血液，容易破壞骨髓的正常造血功能，從而發(fā)病。所以，蔬菜、水果食用前要清洗干凈，把化肥農(nóng)藥的殘留量降至最低限度。(7)、裝修住宅最好選用符合環(huán)保要求對(duì)人體無害的材料，入住前最好開窗通風(fēng)一周以上，請室內(nèi)環(huán)境監(jiān)測部門進(jìn)行監(jiān)測，合格后再入住，一旦出現(xiàn)不明原因的出血、低燒、關(guān)節(jié)痛、頭暈等癥狀就要到醫(yī)院進(jìn)行檢查。