急性淋巴細(xì)胞白血病

伴Ph染色體，即t(9,22)(q34;q11)的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）為極高危組，常伴有附加染色體異常，免疫分型診斷以CD10＋的前B細(xì)胞型為主，部分協(xié)同表達(dá)髓系抗原，CD34+患者占一半以上。Ph+ALL發(fā)生率隨年齡增加顯著高，在≤15歲、15～40歲、40～60歲以及≥60歲各年齡階段發(fā)生率為2%～5%、18%、46%和35%。具有發(fā)病年齡偏高（大于10歲）和初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)高，幼稚細(xì)胞數(shù)高，血小板計(jì)數(shù)較低，F(xiàn)AB-L2型，肝脾大和常有CNS-L等臨床特征。雖然標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)緩解化療方案也可以取得完全緩解（CR），但由于疾病的早期耐藥，獲得的緩解期，生存期短。中位生存時(shí)間為8～16個(gè)月，無(wú)病生存率（DFS）不超過(guò)10%。CR1期行allo-HSCT，Ph+ALL中30%～65%的病人可以獲得長(zhǎng)期生存，但據(jù)IBMTR統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)仍有34%的復(fù)發(fā)率，而在CR2/CR3期或者作為挽救治療進(jìn)行allo-HSCT，2年的DFS分別為17%和5%。甲磺酸伊馬替尼（Gleevec，格列衛(wèi)）選擇性結(jié)合bcr/abl的酪氨酸激酶區(qū)，降解其活性導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，在慢性粒細(xì)胞病白血病的治療中取得了極大的成功。也有越來(lái)越多的證據(jù)表明，伊馬替尼在作為Ph+ALL標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分能夠提高完全緩解率和緩解質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。伊馬替尼聯(lián)合化療一線化療方案治療初診Ph+ALLThomas等首先報(bào)告了伊馬替尼聯(lián)合HyperCVAD治療Ph+ALL。方案最初使用伊馬替尼400mg/d聯(lián)合HyperCVAD8個(gè)周期，再以伊馬替尼與VP方案維持12個(gè)月，在第6、13個(gè)月以伊馬替尼和HyperCVAD強(qiáng)化鞏固1次，有可能的話在CR1期進(jìn)行allo-HSCT。在入組20例患者后，伊馬替尼劑量增加到600mg/d，在第1周期與化療同步使用14天，第2周期起每日均服用，維持時(shí)間延長(zhǎng)至24個(gè)月，說(shuō)明研究者把伊馬替尼在Ph+ALL治療中的地位在升高。43例在疾病活動(dòng)期（37例初治，6例化療1療程耐藥），15例行allo-HSCT，39例獲CR（91%），33例可評(píng)估分子生物學(xué)緩解情況患者中，未接受allo-HSCT者完全分子緩解率58%，中位隨訪3年（1-60月），7例復(fù)發(fā)，3年緩解率和無(wú)病生存率優(yōu)于單純使用HyperCVAD治療（分別為83% νs24%，55% νs 14%，p＜0.001），值得注意的是此組患者中做與不做allo-HSCT者的3年生存率相似（60%νs 56%，p=0.8）。日本成人白血病研究組（JALSG）進(jìn)行了伊馬替尼聯(lián)合高劑量甲氨蝶呤+阿糖胞苷治療Ph+ALL的前瞻性研究，共入組80例新診斷Ph+ALL，伊馬替尼600mg/d，于誘導(dǎo)化療的第8-63天給予；鞏固階段伊馬替尼600mg/d與高劑量甲氨蝶呤/阿糖胞苷交替使用。77例獲完全緩解（96.2%），71.3%BCR/ABL融合基因的PCR檢測(cè)陰性。歐洲成人ALL研究組（GRAAPH）2003研究中，45例新診斷的Ph+ALL以伊馬替尼為起始治療，對(duì)激素或化療敏感的預(yù)后良好組聯(lián)合使用HAM方案鞏固（米托蒽醌+中劑量阿糖胞苷），對(duì)激素或化療耐藥的預(yù)后不良組則在誘導(dǎo)早期加入地塞米松和長(zhǎng)春新堿，伊馬替尼持續(xù)用至allo-HSCT，22例患者在CR1進(jìn)行了allo-HSCT，CR率為96%，而BCR/ABL融合基因?qū)崟r(shí)PCR定量陰性者為29%，隨訪18個(gè)月，估計(jì)累及復(fù)發(fā)率、DFS和總生存率分別為：30%、51%和65%，均較未使用伊馬替尼的LALA-94好。德國(guó)的多中心ALL研究(GMALL)比較了伊馬替尼與化療同時(shí)應(yīng)用與交替應(yīng)用的療效區(qū)別，共有92例新診斷的Ph+ALL入組。化療同步使用伊馬替尼組CR率和BCR/ABL的PCR陰性率分別為95%和52%，而交替組則為19%。這說(shuō)明伊馬替尼與化療同時(shí)使用能提高抗白血病作用。意大利惡性血液病研究組（GIMEMA）的LAL0201/A研究[6]單獨(dú)使用伊馬替尼800mg/d，作為已獲得CR患者鞏固治療，中位隨訪24個(gè)月，入組的36例患者中16例仍處于CR1，其中12例未行allo-HSCT，說(shuō)明伊馬替尼作為Ph+ALL的鞏固治療亦有很好療效。伊馬替尼治療難治/復(fù)發(fā)性成人Ph+ALL難治/復(fù)發(fā)性成人Ph+ALL治療難度大，始終沒(méi)有好的辦法。目前臨床研究顯示，伊馬替尼對(duì)難治/復(fù)發(fā)性成人Ph+ALL有效率較高且耐受性良好。Ottmann等使用伊馬替尼單藥治療難治/復(fù)發(fā)性成人Ph+ALL，29%獲得完全血液學(xué)或骨髓緩解，中位持續(xù)緩解時(shí)間和總生存時(shí)間分別為2.2個(gè)月和4.9個(gè)月。Wassmann等使用伊馬替尼600mg/d治療46例難治/復(fù)發(fā)性成人Ph+ALL，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，然后進(jìn)行allo-HSCT。73%患者在4周內(nèi)獲得完全血液學(xué)緩解，9%為PR，18%耐藥。22例患者接受了allo-HSCT，10例處于完全血液學(xué)緩解或骨髓緩解，12例仍為復(fù)發(fā)/難治狀態(tài)，中位隨訪5.2月，32%的患者復(fù)發(fā)，另32%在中位隨訪9.4個(gè)月時(shí)仍持續(xù)緩解。CR狀態(tài)下行allo-HSCT者1年DFS51%，而難治/復(fù)發(fā)狀態(tài)移植者在7個(gè)月的DFS僅為8%。伊馬替尼在allo-HSCT中的應(yīng)用對(duì)于Ph+ALL，目前allo-HSCT仍是惟一可以治愈的方法。移植前的緩解與否及緩解質(zhì)量極大地影響著allo-HSCT治療Ph+ALL的效果，決定著患者的移植相關(guān)死亡和移植后的DFS。伊馬替尼在Ph+ALL患者中的應(yīng)用使得更多的患者獲得緩解和進(jìn)一步allo-HSCT的機(jī)會(huì)。Lee等報(bào)告29例Ph+ALL在接受伊馬替尼聯(lián)合化療后進(jìn)行allo-HSCT的結(jié)果，患者在移植前的復(fù)發(fā)率顯著低于歷史對(duì)照組（3.5% νs 42.3%,p=0.002），使得更多（25/29，86.2%）有機(jī)會(huì)在在持續(xù)CR期間接受allo-HSCT，移植后中位隨訪25個(gè)月，估計(jì)3年的復(fù)發(fā)率、非復(fù)發(fā)死亡率、DFS和總生存率分別為：3.8%、18.7%、78.1%和78.1%，而歷史對(duì)照組的3年DFS和總生存率分別為：38.7%、38.7%，差異顯著。本研究說(shuō)明，伊馬替尼治療后序貫使用allo-HSCT可以延長(zhǎng)患者DFS，而且不會(huì)加重毒性。allo-HSCT后使用伊馬替尼治療微量殘留?。∕RD）可以顯著減少?gòu)?fù)發(fā)。Wassmann等報(bào)告了伊馬替尼治療MRD的Ⅱ期多中心前瞻性臨床試驗(yàn)，在allo-HSCT后Ph+ALL患者任何一次MRD陽(yáng)性時(shí)使用伊馬替尼治療。29例Ph+ALL患者入組，伊馬替尼起始劑量400mg/d，中位治療1.4個(gè)月后，52%的患者獲得BCR/ABL定量PCR和巢式PCR均轉(zhuǎn)陰，這些患者基本持續(xù)緩解，而伊馬替尼治療6～8周后MRD不能轉(zhuǎn)陰者則基本復(fù)發(fā)。研究還發(fā)現(xiàn)，供體淋巴細(xì)胞輸注亦不能預(yù)防復(fù)發(fā)。Lee等隨后研究52例新診斷的Ph+ALL伊馬替尼治療后序貫進(jìn)行allo-HSCT前MRD對(duì)移植結(jié)果的影響。4周伊馬替尼治療后，11例獲得分子生物學(xué)緩解（21.2%），BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平下降3個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)有36例（69.2%），48例患者在CR1進(jìn)行了allo-HSCT，4年的無(wú)病生存率和DFS為：21.2%和69.8%。伊馬替尼治療4周后BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平下降達(dá)3個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)以上是復(fù)發(fā)率(12.1% vs 45.1%, P =0.011)和DFS(82.1% vs 41.7%, P =0.009)最有力的預(yù)后因素。伊馬替尼治療老年性Ph+ALL在成人ALL患者中，隨著年齡增大Ph+ALL比例增高，而老年患者對(duì)化療的耐受性差、耐藥率高，導(dǎo)致化療相關(guān)死亡率高、CR率低、緩解持續(xù)時(shí)間短，因此老年P(guān)h+ALL預(yù)后很差。伊馬替尼在老年患者中有效率高，且安全性佳。在GIMEMA 研究中30例老年P(guān)h+ALL（中位年齡69歲，61-83歲）接受伊馬替尼800mg/d聯(lián)合強(qiáng)的松治療[12]，可評(píng)估的29例患者全部獲得完全血液學(xué)緩解，p190+和p210+的BCR/ABL轉(zhuǎn)錄水平對(duì)數(shù)值下降的中位數(shù)達(dá)2.9和2.0，而且患者誘導(dǎo)期間無(wú)明顯的不良反應(yīng)，絕大多數(shù)患者無(wú)須住院，中位生存期達(dá)20個(gè)月。Ottmann等前瞻性多中心隨機(jī)評(píng)估了伊馬替尼單藥治療老年P(guān)h+ALL的效果，共55例入組（中位年齡68歲），伊馬替尼400mg/d服用4周與化療對(duì)照，伊馬替尼組CR率為96.3%，顯著高于化療組的50%（p=0.0001）；化療組9例耐藥，2例于誘導(dǎo)階段死亡，而伊馬替尼組無(wú)1例失敗;化療組的嚴(yán)重不良事件亦高于伊馬替尼組（90% νs 39%,p=0.005）；但是估計(jì)兩組間總生存率無(wú)差異。對(duì)于老年P(guān)h+ALL，伊馬替尼可以獲得更高的CR率和更少的不良反應(yīng)，但是對(duì)于生存率的改善還待探索。伊馬替尼治療Ph+ALL的不足目前還沒(méi)有關(guān)于伊馬替尼治療Ph+ALL的前瞻性隨機(jī)對(duì)照的臨床結(jié)果出來(lái)，多是非隨機(jī)治療或采用歷史對(duì)照，而且伊馬替尼給予時(shí)機(jī)目前尚未明確，我們只是知道在誘導(dǎo)階段給予伊馬替尼很重要，在化療之前就該應(yīng)用，在allo-HSCT后伊馬替尼維持多久亦不清楚。另外，雖然在誘導(dǎo)和鞏固階段聯(lián)合使用伊馬替尼治療Ph+ALL得到了很好的效果，但是在治療過(guò)程中仍很容易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NS-L），而且伊馬替尼在腦脊液中的濃度只有血清濃度的1%～2%，不能達(dá)到有效的血藥濃度，因此在采用任何以伊馬替尼為基礎(chǔ)的治療時(shí)，必須仍將預(yù)防CNS-L作為治療的一個(gè)重要部分。另一個(gè)遺憾是，雖然伊馬替尼的治療獲得了高CR率，但未能最終轉(zhuǎn)化為高生存率，即現(xiàn)有的方案還是不能提高患者生存率。Pfeifer等研究發(fā)現(xiàn)，在Ph+ALL治療前患者即存在BCR-ABL激酶結(jié)構(gòu)域的突變，雖然這群克隆很微小，不能用常規(guī)的DNA直接測(cè)序法所發(fā)現(xiàn)，也不影響CR率，但是次克隆可以成為日后復(fù)發(fā)的根源。當(dāng)然，在Ph+ALL中伊馬替尼缺乏持續(xù)的有效性，不僅僅是由于酪氨酸激酶活性異常所致，Ph+ALL與CML不同，還涉及到了Src激酶活化。達(dá)沙替尼做為Scr家族和bcr-abl激酶雙重抑制劑，在Ph+ALL治療中可能更具優(yōu)勢(shì)。

患者：病情描述（發(fā)病時(shí)間、主要癥狀、就診醫(yī)院等）：我是急性淋巴細(xì)胞白血病，化療了8次，現(xiàn)在在家休養(yǎng)，稍一活動(dòng)就流很多汗，晚上睡覺(jué)開(kāi)了空調(diào)還會(huì)流汗，把枕頭巾都弄濕了，已經(jīng)堅(jiān)持吃中藥了，應(yīng)該吃什么？怎么辦？吃中藥了，沒(méi)什么效果緩解流汗多的癥狀復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院血液科謝彥暉：從中醫(yī)的分析，化療后稍活動(dòng)就出很多汗，中醫(yī)為自汗，是因?yàn)榛熞饸馓撍拢嗅t(yī)應(yīng)補(bǔ)氣補(bǔ)血為主；如醒時(shí)不出汗而是睡著后出汗，是盜汗，是陰虛表現(xiàn)，要用滋陰方法。我建議你用“玉屏風(fēng)散”中成藥試試。從西醫(yī)來(lái)看，須量體溫，如口表體溫在37-38度間，表明有低熱，也會(huì)汗多，原因有化療骨髓抑制貧血未恢復(fù)，一般要中度以上貧血，會(huì)有低熱，須糾正貧血，最快是直接輸少漿紅細(xì)胞即可；另外還要注意有無(wú)感染存在。

患者：急性淋巴細(xì)胞白血病的治療，華西方案具體是什么？急性淋巴細(xì)胞白血病，半年前確診，融合基因陽(yáng)性，vdp方案化療緩解，現(xiàn)在一個(gè)月做一次化療。65歲，女性，白細(xì)胞一般情況在2000-3000之間。血紅蛋白一般在7-8.口服格列衛(wèi)4片。第一次化療達(dá)到緩解，現(xiàn)在一個(gè)月一次?；颊叻磻?yīng)很大，在河北省二院復(fù)查時(shí)建議用華西方案。我想了解一下急性淋巴細(xì)胞白血病的華西治療方案的具體情況，好指導(dǎo)用藥 華西醫(yī)院血液內(nèi)科劉霆：急性淋巴細(xì)胞白血病治療之華西方案病人急性淋巴細(xì)胞白血病，現(xiàn)在應(yīng)該是在維持化療階段，華西方案是IVD：I：格列衛(wèi) 400mg/日，口服，每日1次。V：長(zhǎng)春地辛 4mg，靜脈，第1、第11天D：地塞米松 10mg/m2/日，分2次口服，第1-5，第11-15天。第1年化療每月1次，第二年每2月一次，第三年每3月一次。建議同時(shí)加用阿爾法干擾素300萬(wàn)u，皮下注射，每周2-3次。

一、完全緩解的ALL臨床路徑標(biāo)準(zhǔn)住院流程（一）臨床路徑標(biāo)準(zhǔn)住院日為21天內(nèi)。（二）進(jìn)入路徑標(biāo)準(zhǔn)。1.第一診斷必須符合兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）疾病編碼（ICD10：C91.002）的標(biāo)危、中危組患者。2.經(jīng)誘導(dǎo)化療達(dá)完全緩解（CR）。3.當(dāng)患者同時(shí)具有其他疾病診斷時(shí)，但在住院期間不需要特殊處理也不影響第一診斷的臨床路徑流程實(shí)施時(shí)，可以進(jìn)入路徑。（三）完善入院常規(guī)檢查需2天（指工作日）。1.必需的檢查項(xiàng)目：（1）血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)；（2）肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、血型、輸血前檢查； （3）胸部X線平片、心電圖、腹部B超；（4）發(fā)熱或疑有某系統(tǒng)感染者可選擇：病原微生物培養(yǎng)、影像學(xué)檢查；（5）骨髓涂片或/及活檢（必要時(shí)）、微小殘留病變檢測(cè)（有條件時(shí)）；2.復(fù)查治療前有白血病細(xì)胞浸潤(rùn)改變的各項(xiàng)檢查。3.患者及家屬簽署以下同意書：化療知情同意書、骨穿同意書、腰穿及鞘內(nèi)注射同意書、輸血知情同意書、靜脈插管知情同意書。 （四）治療開(kāi)始于入院第3天內(nèi)。（五）治療方案。1.緩解后鞏固治療（1）CAM方案:環(huán)磷酰胺（CTX）800-1000mg·m-2·d-1，1次；阿糖胞苷（Ara-C）75-100mg·m-2·d-1，共7-8天；6-巰基嘌呤（6-MP）60-75mg·m-2·d-1，共7-14天。中危組患者重復(fù)一次CAM方案。（2）mM方案：大劑量甲氨喋呤（MTX）3-5g·m-2·d-1,每?jī)芍?次，共4-5次；四氫葉酸鈣（CF）15mg·m-2，6小時(shí)1次，3-8次，根據(jù)MTX血藥濃度給予調(diào)整。6-MP 25mg·m-2·d-1,不超過(guò)56天，根據(jù)WBC調(diào)整劑量。上述方案實(shí)施期間需要進(jìn)行水化、堿化。2.延遲強(qiáng)化治療（1）VDLP（D）方案：VCR 1.5mg·m-2·d-1，每周1次，共3次，每次最大絕對(duì)量不超過(guò)2mg；DNR或阿霉素（ADR）25-30mg·m-2·d-1，每周1次，共1-3次； L-asp 5000-10000u·m-2·d-1，共4-8次；PDN 45-60 mg·m-2·d-1或DXM 6-8mg·m-2·d-1，d1-7，d15-21。（2）CAM方案:CTX 800-1000mg·m-2·d-1，1次；Ara-C 75-100mg·m-2·d-1，共7-8天；6-MP 60-75mg·m-2·d-1，共7-14天。中?；颊呖刹迦?周維持治療（即用8周6-MP+MTX方案，具體方案見(jiàn)下）。中危組患者重復(fù)一次上述VDLP（D）和CAM方案。3.維持治療方案（1）6-MP+MTX方案：6-MP 50mg·m-2·d-1，持續(xù)睡前空腹口服；MTX 15-30mg·m-2，每周1次，口服或肌注，持續(xù)至終止治療（男2.5-3年，女2-2.5年）。根據(jù)WBC調(diào)整方案中的藥物劑量。（2）VD方案（6-MP+MTX方案期間每4-8周插入）：VCR 1.5mg·m-2·d-1，1次，每次最大絕對(duì)量不超過(guò)2mg；DXM 6-8mg·m-2·d-1，d1-7。4.中樞神經(jīng)白血病（CNSL）的防治：腰穿及鞘內(nèi)注射至少16-24次。根據(jù)危險(xiǎn)度分組可單用MTX或三聯(lián)鞘注，具體藥物劑量如下：MTX：年齡<12月6mg，年齡12-36月9mg，年齡>36月12.5mg；Ara-C：年齡<12月15mg，年齡12-36月25mg，年齡>36月35mg；DXM：年齡<12月2.5mg，年齡12-36月2.5mg，年齡>36月5mg。初診時(shí)即診斷CNSL的患兒，年齡<1歲不放療，年齡≥1歲者，需接受相應(yīng)劑量頭顱放療。（六）治療后恢復(fù)期復(fù)查的檢查項(xiàng)目。 1.血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)。2.臟器功能評(píng)估。 3.骨髓檢查（必要時(shí)）。 4.微小殘留病變檢測(cè)（必要時(shí)）。 （七）化療中及化療后治療。1.感染防治：（1）給予復(fù)方磺胺異噁唑預(yù)防卡氏肺孢子蟲肺炎；（2）發(fā)熱患者建議立即進(jìn)行病原微生物培養(yǎng)并使用抗菌藥物，可選用頭孢類（或青霉素類）抗炎治療，3天后發(fā)熱不緩解者，可考慮更換碳青酶烯類和/或糖肽類和/或抗真菌治療；有明確臟器感染患者應(yīng)根據(jù)感染部位及病原微生物培養(yǎng)結(jié)果選用相應(yīng)抗菌藥物；（3）嚴(yán)重感染時(shí)可靜脈輸注丙種球蛋白。2.臟器功能損傷的相應(yīng)防治：止吐、保肝、水化、堿化。3.成分輸血: 適用于Hb﹤80g/L,PLT﹤20×109/L或有活動(dòng)性出血的患者，分別輸濃縮紅細(xì)胞、單采或多采血小板。有心功能不全者可放寬輸血指征。4.造血生長(zhǎng)因子:化療后中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（ANC）≤1.0×109/L，可使用G-CSF 5μg·Kg-1 ·d-1。（八）出院標(biāo)準(zhǔn)。1.一般情況良好。2.沒(méi)有需要住院處理的并發(fā)癥和/或合并癥。（九）有無(wú)變異及原因分析。1.治療中、后有感染、貧血、出血及其他合并癥者，進(jìn)行相關(guān)的診斷和治療，可能延長(zhǎng)住院時(shí)間并致費(fèi)用增加。2.若治療過(guò)程中出現(xiàn)CNSL，退出此路徑，進(jìn)入相關(guān)路徑。3.治療期間髓內(nèi)和/或髓外復(fù)發(fā)者退出此路徑。

一、初治兒童ALL臨床路徑標(biāo)準(zhǔn)住院流程（一）標(biāo)準(zhǔn)住院日為35天內(nèi)。（二）進(jìn)入路徑標(biāo)準(zhǔn)。1.第一診斷必須符合兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）疾病編碼（ICD10：C91.002）的標(biāo)危、中危組患者。2.當(dāng)患者同時(shí)具有其他疾病診斷時(shí)，但在住院期間不需要特殊處理也不影響第一診斷的臨床路徑流程實(shí)施時(shí)，可以進(jìn)入路徑。（三）明確診斷及入院常規(guī)檢查需 3-5天（指工作日）。1.必需的檢查項(xiàng)目：（1）血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)；（2）肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、血型、輸血前檢查； （3）胸部X線平片、心電圖、超聲檢查（包括頸、縱隔、心臟和腹部、睪丸等）、眼底檢查；（4）發(fā)熱或疑有感染者可選擇：病原微生物培養(yǎng)、影像學(xué)檢查；（5）骨髓檢查（形態(tài)學(xué)包括組化）、免疫分型、細(xì)胞遺傳學(xué)、白血病相關(guān)基因檢測(cè)；（6）腦脊液常規(guī)、生化和細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查，在治療開(kāi)始4天內(nèi)，鞘內(nèi)注射化療藥物；2.根據(jù)情況可選擇的檢查項(xiàng)目：頭顱、頸胸部MRI或CT、脊柱側(cè)位片、腦電圖、血?dú)夥治龅取?.患者及家屬簽署以下同意書：病重或病危通知書、骨穿同意書、腰穿及鞘內(nèi)注射同意書、化療知情同意書、輸血知情同意書、靜脈插管同意書（有條件時(shí)）。 （四）化療前準(zhǔn)備。1.發(fā)熱患者建議立即進(jìn)行病原微生物培養(yǎng)并使用抗菌藥物，可選用頭孢類（或青霉素類）抗炎治療，3天后發(fā)熱不緩解者，可考慮更換為碳青酶烯類和/或糖肽類和/或抗真菌治療；有明確臟器感染患者應(yīng)根據(jù)感染部位及病原微生物培養(yǎng)結(jié)果選用相應(yīng)抗菌藥物。2.對(duì)于Hb﹤80g/L，PLT﹤20×109/L或有活動(dòng)性出血的患者，分別輸濃縮紅細(xì)胞、單采或多采血小板，若存在彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）傾向則當(dāng)PLT﹤50×109/L即應(yīng)輸注單采或多采血小板，并使用肝素等其他DIC治療藥物。有心功能不全者可放寬輸血指征。3.有凝血功能異常的患者，輸注相關(guān)血液制品。纖維蛋白原﹤1.5g/L，輸新鮮血漿或濃縮纖維蛋白原。（五）化療開(kāi)始于診斷第1-5天。（六）化療方案。VDLP（D）方案：長(zhǎng)春新堿（VCR）1.5mg·m-2·d-1，每周1次，共4次，每次最大絕對(duì)量不超過(guò)2mg；柔紅霉素（DNR）30mg·m-2·d-1，每周1次，共2-4次；左旋門冬酰胺酶（L-asp）5000-10000u·m-2·d-1，共6-10次；潑尼松（PDN）45-60mg·m-2·d-1，d1-28，第29-35天遞減至停?；蛘逷DN 45-60mg·m-2·d-1，d1-7,地塞米松（DXM）6-8mg·m-2·d-1，d8-28，第29-35天遞減至停。PDN試驗(yàn)d1-7,從足量的25%用起，根據(jù)臨床反應(yīng)逐漸加至足量，7天內(nèi)累積劑量>210mg·m-2，對(duì)于腫瘤負(fù)荷大的患者可減低起始劑量（0.2-0.5mg·kg-1·d-1），以免發(fā)生腫瘤溶解綜合征，第8天評(píng)估。（七）化療后必須復(fù)查的檢查項(xiàng)目。 1.血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)。2.化療第8天外周血涂片中幼稚細(xì)胞計(jì)數(shù)。3.化療第15天和第33天骨髓形態(tài)學(xué)，有條件者做微小殘留病變檢測(cè)。4.腦脊液檢查。5.肝腎功能、電解質(zhì)和凝血功能。6.臟器功能評(píng)估。7.治療前有白血病細(xì)胞浸潤(rùn)改變的各項(xiàng)檢查。8.出現(xiàn)感染時(shí)，需多次重復(fù)各種體液或分泌物培養(yǎng)、病原學(xué)檢查、相關(guān)影像學(xué)檢查。（八）化療中及化療后治療。1.感染防治：（1）給予復(fù)方磺胺異噁唑預(yù)防卡氏肺孢子蟲肺炎。（2）發(fā)熱患者建議立即進(jìn)行病原微生物培養(yǎng)并使用抗菌藥物，可選用頭孢類（或青霉素類）抗炎治療，3天后發(fā)熱不緩解者，可考慮更換碳青酶烯類和/或糖肽類和/或抗真菌治療；有明確臟器感染的患者，應(yīng)根據(jù)感染部位及病原微生物培養(yǎng)結(jié)果選用相應(yīng)抗菌藥物。（3）嚴(yán)重感染時(shí)可靜脈輸注丙種球蛋白。2.臟器功能損傷的相應(yīng)防治：止吐、保肝、水化、堿化、防治尿酸腎?。▌e嘌呤醇）、抑酸劑等。3.成分輸血:適用于Hb﹤80g/L，PLT﹤20×109/L或有活動(dòng)性出血的患者，分別輸濃縮紅細(xì)胞、單采或多采血小板，若存在DIC傾向則PLT﹤50×109/L即應(yīng)輸注血小板，并使用肝素等其他DIC治療藥物。有心功能不全者可放寬輸血指征。4.造血生長(zhǎng)因子:化療后中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（ANC）≤1.0×109/L，可使用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）5μg·Kg-1 ·d-1。（九）出院標(biāo)準(zhǔn)。1.一般情況良好。2.沒(méi)有需要住院處理的并發(fā)癥和（或）合并癥。（十）變異及原因分析。1.治療前、中、后有感染、貧血、出血及其他合并癥者，需進(jìn)行相關(guān)的診斷和治療，可能延長(zhǎng)住院時(shí)間并致費(fèi)用增加。2.誘導(dǎo)緩解治療未達(dá)完全緩解者退出路徑。

（一）標(biāo)危組：必須同時(shí)滿足以下所有條件： 1.年齡≥1歲且＜10歲；2.WBC＜50×109/L；3.潑尼松反應(yīng)良好（第8天外周血白血病細(xì)胞＜1×109/L）；4.非T-ALL；5.非成熟B-ALL；6.無(wú)t（9;22）或BCR/ABL融合基因；無(wú)t（4;11）或MLL/AF4融合基因；無(wú)t（1;19）或E2A/PBX1融合基因；7.治療第15天骨髓呈M1(原幼淋細(xì)胞＜5%)或M2（原幼淋細(xì)胞5%-25%），第33天骨髓完全緩解。 （二）中危組：必須同時(shí)滿足以下4個(gè)條件： 1.無(wú)t（9;22）或BCR/ABL融合基因；2.潑尼松反應(yīng)良好（第8天外周血白血病細(xì)胞＜1×109/L）；3.標(biāo)危誘導(dǎo)緩解治療第15天骨髓呈M3（原幼淋細(xì)胞＞25%）或中危誘導(dǎo)緩解治療第15天骨髓呈M1/M2；4.如有條件進(jìn)行微小殘留?。∕RD）檢測(cè)，則第33天MRD＜10－2。同時(shí)至少符合以下條件之一：5.WBC≥50×109/L；6.年齡≥10歲；7.T-ALL；8.t（1;19）或E2A/PBX1融合基因陽(yáng)性；9.年齡＜1歲且無(wú)MLL基因重排。 （三）高危組：必須滿足下列條件之一： 1.潑尼松反應(yīng)不良（第8天外周血白血病細(xì)胞＞1×109/L）；2.t（9;22）或BCR/ABL融合基因陽(yáng)性；3.t（4;11）或MLL/AF4融合基因陽(yáng)性；4.中危誘導(dǎo)緩解治療第15天骨髓呈M3；5.第33天骨髓形態(tài)學(xué)未緩解（＞5％），呈M2/M3；6.如有條件進(jìn)行MRD檢測(cè)，則第33天MRD≥10－2，或第12周MRD≥10－3。

急性淋巴細(xì)胞白血病治療的思維轉(zhuǎn)化－來(lái)自2010年ASH會(huì)議研究報(bào)告的啟迪中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液腫瘤科 呂躍 王華急性淋巴白血病是一種常見(jiàn)的血液系統(tǒng)腫瘤，嚴(yán)重危害人類健康，其發(fā)病年齡垮度大，從嬰兒至老年人均可發(fā)生。但其治療策略和效果相差很大。兒童ALL的治療已取得巨大成功，約80%以上的患者可以長(zhǎng)期生存。成人ALL盡管也取得了一些進(jìn)展，但遠(yuǎn)期生存仍十分不理想。隨著循證醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展，人們對(duì)成人ALL尤其是Ph+患者的治療有了一些新的認(rèn)識(shí)，發(fā)展一些新的治療規(guī)范。在2010年的第52屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)對(duì)ALL治療最新研究成果進(jìn)行了報(bào)告，下面就結(jié)合2010年第52屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)的部分研究報(bào)告和近年來(lái)急性淋巴細(xì)胞白血病的治療進(jìn)展做一簡(jiǎn)單敘述，以啟迪我們的思維。1，Ph-的ALL急性淋巴細(xì)胞白血病的治療過(guò)去的10年，費(fèi)城染色體陰性成人急性淋巴細(xì)胞白血病的治療取得了一些進(jìn)展。包括用兒童的強(qiáng)化療方案治療青少年和年輕人；G-CSG在化療中的作用；B－ALL化療進(jìn)展；ALL患者進(jìn)行異基因移植，強(qiáng)調(diào)有效的移植物抗白血病作用，降低移植前預(yù)處理強(qiáng)度，使無(wú)復(fù)發(fā)死亡率降低；研究靶向作用新的基因（如NOTCH1）和CD22單克隆抗體靶向治療；微小殘留病灶監(jiān)測(cè)指導(dǎo)高?；颊叻謱又委煹?。1.1 誘導(dǎo)和緩解后治療過(guò)去幾十年里，治療兒童ALL取得了很大的成功，主要是通過(guò)改變藥物的劑量和化療方案，而不是因?yàn)樾滤幍某霈F(xiàn)。鑒于成人ALL化療的強(qiáng)度明顯低于兒童，為探討兒童ALL方案是否可以改善年輕成人ALL的治療效果，美國(guó)腫瘤白血病研究組B（CALGB）和兒童腫瘤研究組（CCG）首次提出關(guān)于16-20歲的青少年患者（AYA）是接受CALGB還是CCG的的問(wèn)題。2000年開(kāi)始研究，16-20歲的青少年患者分為兩組，一組用CALGB方案治療，另一組用CCG方案治療療。2008年發(fā)表研究結(jié)果：盡管兩組中接受治療的AYA患者的CR率是一致的，但CCG組無(wú)事件生存率63%，7年總存活率67%，而CALGB組分別為34%和46%。CALGB組中18-20歲患者的無(wú)事件生存率僅29%，而CCG組則為57%（P=0.01）。在2010ASH會(huì)議上報(bào)道了16－29歲年齡組年輕急淋患者采用兒童急淋BFM方案治療，可以取得70%以上的5年生存率，相比之下即便采用成人較強(qiáng)烈的化療方案hyper-CVAD只取得 35%－40%的5年生存率。研究者認(rèn)為，是增加了糖皮質(zhì)激素和L-ASP等藥物的劑量提高療效。由此可見(jiàn)，運(yùn)用類似于兒童ALL方案可以改善年輕成人ALL的治療效果。G-CSF在ALL治療的應(yīng)用是否可以通過(guò)縮短患者化療粒細(xì)胞缺乏的時(shí)間，有利于化療的按時(shí)和按執(zhí)行而使患者獲益，2010ASH會(huì)議上公布了，5個(gè)多中心前瞻性、隨機(jī)研究結(jié)果，總共入組病人347名，中位年齡33歲，其中185名患者接受預(yù)防性的G-CSF治療，162例患者未接受G-CSF支持治療。G-CSF采用與化療平行使用或序貫使用的模式。中位隨訪3.2年，接受G-CSF治療組較對(duì)照組的持續(xù)緩解時(shí)間明顯延長(zhǎng)（(33 vs. 17 months, p=0.007).兩者差距在T-ALL體現(xiàn)尤為明顯(中位緩解時(shí)間尚未達(dá)到 vs. 13 m., p=0.01)。G-CSF組與對(duì)照組的5年LFS（leukemia-free survival）比率分別為38%和23%，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.01)。雖然在總生存率兩者尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(45% vs. 39%, p=0.17), G-CSF組只有延長(zhǎng)的趨勢(shì)，但具體到T-ALL亞組分析中，還是具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(54% vs. 33%, p=0.03)。經(jīng)多變量分析，發(fā)現(xiàn)年齡、初始白細(xì)胞數(shù)目、費(fèi)城染色體狀態(tài)、是否運(yùn)用G-CSF都是影響復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)減小(HR=0.65, p=0.01)和治療失敗風(fēng)險(xiǎn)減小(HR=0.7, p=0.02)的因素。這些研究結(jié)果延伸至患者接受異體造血干細(xì)胞移植條件下仍可靠。由此可知，成人急性淋巴細(xì)胞白血病患者在誘導(dǎo)和鞏固化療期間接受G-CSF治療可明顯減小患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和提高無(wú)白血病生存率，可能原因據(jù)以往研究推測(cè)是G-CSF使患者能更好耐受化療。且在T-ALL急淋患者中，G-CSF這一作用尤為明顯。UKALLXII/E2993臨床試驗(yàn)是目前世界上關(guān)于ALL臨床治療的一個(gè)極具影響的大規(guī)模長(zhǎng)期研究。該試驗(yàn)設(shè)計(jì)為經(jīng)誘導(dǎo)化療2程后，獲得CR，再行大劑量MTX和L-ASP強(qiáng)化治療后，有HLA相合供者的患者接受異基因移植；獲得CR、無(wú)HLA相合供者的患者被隨機(jī)分到自體骨髓移植組或鞏固維持化療。此臨床試驗(yàn)研究組在08年初公布研究果中，已說(shuō)明T－ALL患者的總生存時(shí)間較B－ALL好，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2010ASH會(huì)議上公布了該研究中1229例ph-B-ALL患者的不同亞型之間的療效比較結(jié)果?；颊咧形荒挲g30歲(14–65)，59%為男性。中位白細(xì)胞數(shù)是9.2x109/L (0.1–930) 且 73%患者WBC <30 x 109/L.大約4%患者初診時(shí)確定中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵。各免疫亞型所占比例：前前B 17%,早B 52%, 前B 14%, 早前B 或 前B 6%, 成熟B 2% ，未確定型9%。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各亞組CR率、OS、EFS、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、5年無(wú)復(fù)發(fā)死亡率均無(wú)明顯差異?；熍c自體移植相比，OS、EFS更好，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更小，無(wú)復(fù)發(fā)死亡率相當(dāng)。異體移植組患者OS、EFS最好，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降，但治療相關(guān)死亡率更高。在遺傳學(xué)分析中，發(fā)現(xiàn)t(4;11) (n=77, 8%), t(8;14) (n=19, 2%),復(fù)雜核型 ( 5個(gè)異常) (n=38, 5% ), or 低亞倍體 /近三倍體 (n=41, 5%) OS較短，而高超二倍體較其他患者OS長(zhǎng)?？傊?，這個(gè)目前最大關(guān)于B-ALL研究結(jié)果提示化療比自體移植效果好，而異體移植的EFS和OS最高，但治療死亡率也最高；不同免疫亞型的B－ALL患者CR及其他治療結(jié)果無(wú)明顯差異，未來(lái)B－ALL急淋的治療效果提高有待新藥開(kāi)發(fā)和異體移植的進(jìn)步。1.2 ALL的異基因移植治療作用異基因移植在ALL治療中的地位，盡管在LALA-87和LALA－94的試驗(yàn)中，已經(jīng)有了對(duì)于高危急淋患者行異基因造血干細(xì)胞移植明顯好于自體移植和化療的長(zhǎng)期研究結(jié)果，但是仍然一直在不斷的討論中。 MRCALLXII.ECOG2993為目前規(guī)模最大的臨床研究之一，共收治2000多個(gè)ALL患者。經(jīng)誘導(dǎo)化療2程后，獲得CR、有HLA相合供者的患者接受異基因移植；獲得CR、無(wú)HLA相合供者的患者被隨機(jī)分到自體骨髓移植組或鞏固維持化療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，標(biāo)危組患者接受HLA移植較不接受移植，有更好的5年生存優(yōu)勢(shì)（62%vs52%,p=0.02）.高危組患者接受異基因移植和接受化療或自體移植5年生存率分別為41%和35%（P=0.02），因此，這個(gè)大型研究說(shuō)明ALL高危及標(biāo)危患者均可從移植物抗白血病作用中獲益。2010ASH會(huì)議報(bào)道了一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和meta綜合分析了14個(gè)有關(guān)異體造血干細(xì)胞移植的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，共入選3215名患者，有供體移植患者與無(wú)供體患者總生存比較有明顯優(yōu)勢(shì)HR ：0.79 (95% CI 0.7 – 0.90; p = 0.0003)。標(biāo)危HR ： 0.62 (95% CI 0.46 – 0.84), p = 0.002);高危HR ： 0.8 (95% CI 0.63 – 1.01), p = 0.06).DFS也有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，HR ：0.78 (95% CI 0.66 – 0.92), p = 0.003. 有供體移植患者與無(wú)供體者患者疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比RR 0.54 (95% CI 0.4 – 0.73), p < 0.0001，但是卻是以2.8倍(95% CI 1.66 – 4.73; p = 0.001)的非復(fù)發(fā)死亡率為代價(jià)。研究認(rèn)為異體造血干細(xì)胞移植是15歲以上急性淋巴細(xì)胞白血病患者第一次緩解后最佳治療選擇。從本次ASH會(huì)議報(bào)道的研究結(jié)果進(jìn)一步肯定了異體移植在ALL中的作用，基本否定了自體移植的作用。 1.3疾病的新靶點(diǎn) 在T細(xì)胞ALL中，近年來(lái)最有趣的發(fā)現(xiàn)是在50%病例中發(fā)現(xiàn)NOTCH1和FBXW7基因的突變。其他疾病中化療和生物制劑的進(jìn)展也開(kāi)始在ALL的治療中得以應(yīng)用。本次ASH會(huì)議上報(bào)道了多種單克隆抗體在ALL方面的運(yùn)用進(jìn)展。已知CD20陽(yáng)性在ALL預(yù)后差的一個(gè)標(biāo)記。使得利妥昔單抗試探性地應(yīng)用于前B-ALL，利妥昔單抗聯(lián)合hyper-CVAD較單用hyper-CVAD治療效果要好，在兒童CD20+ALL中加用美羅華可改善預(yù)后。CD22表達(dá)于B細(xì)胞，最先出現(xiàn)于B細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，在B細(xì)胞發(fā)生的后期階段，才在細(xì)胞膜表面表達(dá)。在60%－80%B細(xì)胞惡性腫瘤中均有表達(dá)。依帕珠單抗時(shí)是一個(gè)人源化的抗人CD22單抗，能迅速地和細(xì)胞上的CD22結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)，依帕珠單抗聯(lián)合治療ALL也取得鼓舞人心的結(jié)果 。CD19、CD52等單克隆抗體在ALL中的作用在本次會(huì)議上也有報(bào)道。尤其值得注意的一點(diǎn)，是對(duì)于老年患者化療耐受能力差，可在誘導(dǎo)方案中加入相應(yīng)靶向藥物，可適當(dāng)減低化療藥物劑量。另外，BCL-2抑制劑和PI3/AKT、mTOR等靶點(diǎn)的新藥對(duì)于一些耐藥急淋顯示良好效果。 T細(xì)胞急淋的治療中有一個(gè)有趣的藥是奈拉濱，鳥嘌呤阿糖胞苷的前藥。對(duì)于復(fù)發(fā)耐藥的成人T-ALL，有一項(xiàng)研究顯示，1.5g/m2 d1,3,5,22 一個(gè)周期的治療方案是安全的。在一組高?；颊哐芯恐校珻R率為41%。主要的毒副反應(yīng)是血細(xì)胞減少，1/4有神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。該藥有希望治療復(fù)發(fā)耐藥的兒童ALL患者。2010年ASH會(huì)議上COG研究組報(bào)道了在BFM方案基礎(chǔ)上加用奈拉濱可提高高危兒童T-ALL預(yù)后，毒性在初治患者完全可以耐受。1.4ALL的微小殘留病灶（MRD）雖然幾乎所有的新診斷ALL都能獲得形態(tài)學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)的完全緩解，仍然有一部分小兒急淋和多數(shù)的成人急淋會(huì)復(fù)發(fā)。這說(shuō)明在這些患者獲得完全緩解時(shí)仍存在未被發(fā)現(xiàn)的殘余病灶。敏感的分子技術(shù)，利用同種免疫球蛋白或T細(xì)胞受體基因重排，已經(jīng)被用于檢測(cè)微小殘留病灶。利用同種免疫球蛋白或T細(xì)胞受體重排研究的難點(diǎn)在于每個(gè)患者的基因重排必須是唯一的。不斷發(fā)展的流式細(xì)胞術(shù)已廣泛應(yīng)用，能辨別患者獨(dú)特的免疫表型，從100001個(gè)正常細(xì)胞中檢測(cè)出一個(gè)白血病細(xì)胞。新的標(biāo)記物WT1用作急性淋巴細(xì)胞白血病微小殘留病灶的監(jiān)測(cè)在本次會(huì)議進(jìn)行了報(bào)道。PALG 4-2002研究已經(jīng)報(bào)道了微小殘留病灶是急性淋巴細(xì)胞細(xì)胞白血病獨(dú)立預(yù)后因素，但未針MRD狀態(tài)進(jìn)行個(gè)體化治療(Br J Haematol 2008)。2010年ASH會(huì)議上報(bào)道了PALG ALL 5-2007 Study的中期分析結(jié)果，該研究是在測(cè)定誘導(dǎo)緩解后患者M(jìn)RD狀態(tài)后以調(diào)整下步治療。如果第一程緩解后但MRD 水平 >0.1%，后續(xù)采取更加強(qiáng)烈的化療。PALG ALL 5-2007與PALG 4-2002結(jié)果比較為3年生存率56% vs. 33% (p=0.02), 無(wú)白血病生存率53% vs. 28% (p=0.04).本次會(huì)議還報(bào)道了 UKALL2003的結(jié)果。UKALL2003是一個(gè)正在進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究，目的在于探索根據(jù)兒童和青少年（小于25歲）患者在誘導(dǎo)結(jié)束終點(diǎn)或11周時(shí)MRD狀態(tài)調(diào)整治療模式或強(qiáng)度可行性。這項(xiàng)隨機(jī)研究中用于證實(shí)因MRD被歸為高風(fēng)險(xiǎn)組接受更高強(qiáng)度治療能獲益的部分仍在招募患者，而另一部分證實(shí)根據(jù)MRD屬于低風(fēng)險(xiǎn)組可降低治療強(qiáng)度的研究已在2009年8月入組完畢。后者研究篩選患者程序是患者先進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，高危患者接受含柔紅霉素的四藥化療方案誘導(dǎo)治療，低?；颊哒T導(dǎo)方案為不含柔紅霉素的三藥方案，然后評(píng)價(jià)治療反應(yīng)。如果高?；颊咴诘?5天前出現(xiàn)快速治療反應(yīng)，低?；颊咴谡T導(dǎo)治療第8天出現(xiàn)快速治療反應(yīng)，并在誘導(dǎo)結(jié)束治療后MRD檢測(cè)為陰性或者小于 10–4但第11周前達(dá)到陰性即可進(jìn)行隨機(jī)入組。符合標(biāo)準(zhǔn)的患者共有521例，隨機(jī)分到標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=261）和減低劑量的強(qiáng)化治療組(n=260),其中高危患者和標(biāo)?；颊吒髡?5%和65%。中位隨訪33個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)治療組和減低劑量組在5年EFS分別為94%和96%，兩者疾病復(fù)發(fā)人數(shù)相當(dāng)，治療毒性反應(yīng)略有差異，尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這個(gè)研究為我們提供了證據(jù)表明，兒童和青少年急淋患者如果在誘導(dǎo)治療結(jié)束后能迅速清除體內(nèi)MRD，后續(xù)的強(qiáng)化治療可適度減量，包括不行神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防照射，不使用大劑量MTX和用更小量的阿糖胞苷和烷化劑。下一步研究應(yīng)該是這部分患者是否可以進(jìn)一步減少化療強(qiáng)度。2，Ph+ALL的治療進(jìn)Ph染色體陽(yáng)性的ALL是成人ALL最大的基因定型的亞型，并且是迄今為止預(yù)后較差的一個(gè)亞型。近來(lái)一些研究報(bào)告伊馬替尼的使用該病的療效有所提高，使人們看到此疾病治愈的希望，但仍存在不少困難。在2010年ASH會(huì)議上對(duì)此進(jìn)行了一些研究報(bào)告。2.1伊馬替尼在Ph+ALL中的應(yīng)用 2010年ASH會(huì)議上報(bào)告的UKALL12/ECOG2993臨床試驗(yàn)是目前最大就Ph+ALL進(jìn)行研究的單個(gè)研究，共有441例患者參與，這些患者前后分成三批。第一組患者共266名為未接受伊馬替尼治療，經(jīng)2個(gè)月誘導(dǎo)治療后盡可能進(jìn)行有供者或無(wú)關(guān)供者異基因造血干細(xì)胞移植；第二組患者研究開(kāi)始于2003年3月，每天600mg的伊馬替尼加入到第二程誘導(dǎo)化療結(jié)束后作鞏固治療一部分（稱為遲用伊馬替尼）入選86例患者；第三組患者則是從2005年開(kāi)始入選，采用與第二程誘導(dǎo)化療開(kāi)始聯(lián)合使用，共入組89名患者（稱為早用伊馬替尼）。所有伊馬替尼組患者均使用至移植后兩年，未行移植患者使用2年時(shí)間至維持治療結(jié)束。3個(gè)組之間患者性別、白細(xì)胞數(shù)、中樞腦白發(fā)生率等基線特征完全平衡。只有8名患者未完成全部治療。經(jīng)隨訪3年，3組之間的治療結(jié)果出現(xiàn)明顯差異，如表1所示。伊馬替尼組CR率明顯高于未使用組，且未接受伊馬替尼組患者后續(xù)有機(jī)會(huì)行異體移植只占28%，而伊馬替尼組患者則達(dá)44%?？傊?，以上比較非隨機(jī)對(duì)照研究，但治療效果的明顯差異只能用治療改變，即伊馬替尼所起作用來(lái)解釋。因此，在Ph+ALL的治療中伊馬替尼應(yīng)盡早運(yùn)用后續(xù)再行異體移植為目前最佳治療選擇，較其它方案可以明顯提高患者EFS, OS和 RS。上述研究告訴我們伊馬替尼在Ph+ ALL治療中作用巨大，伊馬替尼聯(lián)合化療后再行異體移植成為Ph+ ALL的一線治療方案。但關(guān)于伊馬替尼何時(shí)開(kāi)始運(yùn)用最佳，尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究。GMALL 研究小組最近公布一項(xiàng)多中心前瞻性關(guān)于伊馬替尼在Ph+ ALL運(yùn)用的長(zhǎng)期結(jié)果。335例新診斷Ph+ ALL患者分成3中不同方式口服伊馬替尼600mg每天。A1:誘導(dǎo)化療結(jié)束到第一療程鞏固化療之間服用，鞏固治療開(kāi)始后再繼續(xù)服用（51）；A2:從誘導(dǎo)化療后半段開(kāi)始直至干細(xì)胞移植前（105）；A3:從誘導(dǎo)化療開(kāi)始就聯(lián)合使用伊馬替尼直至干細(xì)胞移植前。所有患者中位年齡是43歲，55歲以上患者占17%。A2、A3組CR率分別是89.4% 和85.7%，誘導(dǎo)死亡率分別為5.8% 和 11.3%，在鞏固化療1結(jié)束后分子生物學(xué)緩解率A3占明顯優(yōu)勢(shì)33% (26/79)vs A2 2.5% (5/40)和A1 4.2% (2/47) (p=0.01)。4年總生存率比較為A1, A2， A3：31%, 40%，50%。干細(xì)胞移植后疾病復(fù)發(fā)率A3 (11.3%) A2 (24.3%) ，A1 (30.8%)（P<0.05）及移植后治療相關(guān)死亡率A3 (20.8%)， A2 (25.7%) ，A1 (33.3%)有差異,尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此研究結(jié)果表明，從誘導(dǎo)化療開(kāi)始使用伊馬替尼聯(lián)合化療至鞏固化療結(jié)束并行干細(xì)胞移植，可提高Ph+ ALL近期及遠(yuǎn)期療效，并毒副作用更小。Ph+ALL是兒童急淋中高危的一個(gè)亞型，治療失敗率很高，總生存率只有30－40%。西班牙研究小組自1994年至2010年對(duì)1－18歲兒童和青少年P(guān)h+ALL患者進(jìn)行研究，共有不同時(shí)期SHOP 94/SHOP 99/SHOP 05三個(gè)臨床研究。前兩個(gè)研究方案是化療后第一次緩解行異體造血干細(xì)胞移植，最近的SHOP 05研究是在誘導(dǎo)化療第15天開(kāi)始予中等劑量260 mg/m2/d伊馬替尼口服，其余治療同前。經(jīng)比較，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合伊馬替尼，毒副作用方面，轉(zhuǎn)胺酶升高人數(shù)高于其余兩組（7 / 16vs2/19),血液學(xué)毒性相似； SHOP 94/99 (pre-imatinib)和 SHOP 05 (imatinib) 中位隨訪時(shí)間分別是 113 和30月。 30個(gè)月時(shí) EFS 分別是33.3% (+/–9.1%) 和 75.2 % (+/–12.6) (p = 0.032) ；OS 分別是38.46% (+/–9.5%) 和84.6 (+/–10%) (p=0.029)。研究證明中劑量260 mg/m2/d伊馬替尼口服聯(lián)合誘導(dǎo)化療后序貫同胞或無(wú)關(guān)供者異體造血干細(xì)胞移植，毒性可以接受，短期EFS和OS較未接受伊馬替尼組明顯提高，長(zhǎng)期療效尚有待觀察。2.2酶抑制劑耐藥機(jī)制與復(fù)發(fā)治療大約80%－90%服用伊馬替尼的Ph+ALL復(fù)發(fā)患者可檢測(cè)出bcr-abl基因變異，P環(huán)增加及T315I變異。2010年ASH會(huì)議報(bào)道了體外研究發(fā)現(xiàn)伊馬替尼耐藥細(xì)胞株中，abl激酶K362S點(diǎn)突變，PTEN 和 4EBP-1 表達(dá)下調(diào) AKT, mTOR和 P70S6K 表達(dá)上調(diào)，這是耐藥的可能機(jī)制。達(dá)沙替尼治療復(fù)發(fā)的患者主要與T315I變異有關(guān)，P環(huán)變異較少見(jiàn)。在所有的病人中，還有大量的不為人知的TKI治療耐藥機(jī)制被提出來(lái)。大約1/3以上的成人白血病存在Ph染色體以外的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，提示預(yù)后欠佳。SRC激酶家族被認(rèn)為在伊馬替尼的bcr-abl陽(yáng)性ALL對(duì)白血病生成和發(fā)展中有作用，提示SRC激酶和bcr-abl激酶抑制劑對(duì)于Ph+ALL可從中獲得好處。一些二代ABLTKIs有顯著的對(duì)抗伊馬替尼耐藥bcr-abl突變活性，盡管針對(duì)性各不相同。這些化合物中，達(dá)沙替尼最廣泛的在Ph+ALL中應(yīng)用，并被證實(shí)可以作為bcr-abl陽(yáng)性的白血病二線治療方案。達(dá)沙替尼在伊馬替尼耐藥的成人Ph+ALL中產(chǎn)生了血液學(xué)和細(xì)胞學(xué)的迅速反應(yīng)。然而達(dá)沙替尼也會(huì)產(chǎn)生耐藥，與T315I變異有關(guān)。在治療中，應(yīng)監(jiān)測(cè)T315I,一旦發(fā)現(xiàn)突變，應(yīng)考慮試驗(yàn)性治療。一種靶向針對(duì)極光激酶的小分子抑制劑，AK是在染色體有絲分裂過(guò)程中調(diào)控染色體聚集和分離的一類絲氨酸－蘇氨酸激酶，被發(fā)現(xiàn)具有對(duì)抗T315I突變的活性。部分AK抑制劑進(jìn)入臨床或預(yù)臨床試驗(yàn)。近來(lái)另一類化學(xué)類化合物正在被設(shè)計(jì)，針對(duì)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的藥物，可以結(jié)合不同的口袋結(jié)構(gòu)，這些口袋結(jié)構(gòu)由ABL激酶可以轉(zhuǎn)換這些口袋結(jié)構(gòu)的活性與非活性。這些化合物能有效的通過(guò)非ATP競(jìng)爭(zhēng)的機(jī)制，抑制包括非磷酸化、磷酸化狀態(tài)的純化ABL，影響增殖，導(dǎo)致表達(dá)多種TKI耐藥突變的細(xì)胞凋亡，包括T315I突變、大多P環(huán)突變，達(dá)沙替尼耐藥突變F317L。3，嬰幼兒和老年ALL治療進(jìn)展嬰幼兒ALL是一種少見(jiàn)的白血病類型，預(yù)后較差。其療效隨著治療進(jìn)步（包括強(qiáng)化治療和干細(xì)胞移植）也在不斷的提高。但患者一旦復(fù)發(fā)預(yù)后極差，促使我們建立該病的治療規(guī)范尤其是復(fù)發(fā)患者的治療策略。2010年ASH會(huì)議上報(bào)道了日本的兒童白血病研究小組MLL03研究結(jié)果。該小組針對(duì)嬰幼兒ALL的復(fù)發(fā)率、治療、預(yù)后及復(fù)發(fā)高危因素進(jìn)行了研究。所有MLL03研究中的2004年4月至2009年6月嬰幼兒ALL復(fù)發(fā)患者 入選該研究。研究信息收集包括，復(fù)發(fā)時(shí)間、部位、復(fù)發(fā)后治療，第二次干細(xì)胞移植前是否達(dá)到完全緩解，第二次干細(xì)胞移植方案、年齡、白細(xì)胞數(shù)、初診時(shí)是否有中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。共研究63例患者，中位隨訪時(shí)間為31.8月，其中24患者在CR1復(fù)發(fā)，占38%，男7例、女17例；年齡小于6個(gè)月19例，6－12個(gè)月5例。24例患者各時(shí)間點(diǎn)總生存率是60.2 ± 11.1% （3 years）; 44.6 ± 12.7% （4 years）, 23.5 ± 13.4% （5 years）。21(87.5%)例患者在首次干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)，只有3例(12.5%)在干細(xì)胞移植前復(fù)發(fā)。所有4個(gè)非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓外復(fù)發(fā)患者全部存活，說(shuō)明此類患者預(yù)后較好。小于六個(gè)月患者在復(fù)發(fā)后預(yù)后較差(5年 OS 14.9 ± 13.0%)。第二次干細(xì)胞移植前是否完全緩解并非對(duì)預(yù)后產(chǎn)生重要影響(28.3 ± 21.8% versus 15.6 ± 14.2%)P>0.05。嬰兒ALL預(yù)后差很大原因與存在MLL相關(guān)的遺傳學(xué)異位導(dǎo)致耐藥和化療耐受性不好相關(guān)。AF4 (AFF1)和ENL (MLLT1)兩個(gè)基因與MLL異位融合時(shí)預(yù)后特別差，因此尋找新藥，提高療效顯得十分迫切。杰敏制藥公司研發(fā)的obatoclax是一種BCL-2抗凋亡蛋白抑制劑，可以BH-3結(jié)構(gòu)結(jié)合形成水解口袋從而引起細(xì)胞凋亡。關(guān)于obatoclax在體外的抗嬰兒ALL活性在08年ASH會(huì)議已報(bào)道。本次會(huì)議報(bào)道了兒童腫瘤研究組(COG)的P940研究結(jié)果。該研究小組對(duì)大量嬰兒ALL臨床標(biāo)本進(jìn)行篩選，以確定對(duì)obatoclax敏感的MLL異位狀態(tài)和基因表達(dá)譜特點(diǎn)。臨床標(biāo)本來(lái)自骨髓、外周血或單采，共54份標(biāo)本細(xì)胞遺傳學(xué)分為四類：MLL-AF4+ (n= 28), MLL-ENL+ (n= 11), MLL+ (n= 8)或 MLL germline (MLL-) (n= 7)。MTT檢測(cè)obatoclax 作用各標(biāo)本72小時(shí)后的IC50值，基因芯片（Affymetrix HG_U133 Plus2.0 arrays）檢測(cè)各自標(biāo)本的基因表達(dá)譜。結(jié)果顯示，盡管四種類型遺傳學(xué)改變的標(biāo)本依據(jù)IC50 值都可以在臨床上達(dá)到對(duì)obatoclax敏感程度，但MLL-AF4+標(biāo)本是最不敏感的，而MLL-ENL+是最敏感的，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.047)，其它組也較敏感，但尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.10)。16例IC50 值較高標(biāo)本（MLL-AF4+ 68.7%)經(jīng)450探針序列確定了導(dǎo)致不敏感的基因和信號(hào)通路，這包括糖酵解/糖異生基因，mTOR信號(hào)，eIF4 和p70S6K的調(diào)節(jié)基因，EIF2信號(hào)及果糖、甘露糖代謝基因。此前已有報(bào)道eIF4e抑制劑對(duì)t(4;11)細(xì)胞系生長(zhǎng)呈時(shí)間和劑量依賴的抑制作用。總之，obatoclax是一種對(duì)嬰兒ALL有廣譜抑制作用的靶向藥物，不論MLL異位亞型還是 MLL–病例，MLL的異位配對(duì)基因仍對(duì)obatoclaxIC50 值有影響，MLL-ENL最敏感，而此種亞型正好預(yù)后特別差，對(duì)常規(guī)治療耐藥?；蜃V分析得出相關(guān)基因和信號(hào)通路為進(jìn)一步提升obatoclax的療效奠定基礎(chǔ)。 2010年ASH會(huì)議上關(guān)于老年急淋患者的預(yù)后差原因也有報(bào)道。國(guó)際臨床研究 MRC UKALL XII/ECOG E2993 從1995年至2006年共招募1,914 名患者，其中100人年齡在55歲以上 (median 57, 55–65).這100名患者同1,814 名 55 歲以下患者從性別、免疫表型和白細(xì)胞數(shù)上都有可比性，唯獨(dú)在55歲以上患者中，Ph+比例更高 (28% aged 55 vs 17% aged <55 p=0.02)。兩類患者治療方案完全一樣，兩周期的誘導(dǎo)化療后無(wú)供者隨機(jī)分成自體移植或化療。結(jié)果顯示，CR率、EFS、OS在老年組均更糟糕，即便是取得完全緩解患者，其5年生存率也是下降的。在誘導(dǎo)I化療期間的感染發(fā)生率和誘導(dǎo)化療的死亡率均明顯上升(67% vs 45%, p<0.0001)、(18% vs 4% p<0.0001)；此外老年組在誘導(dǎo)化療期藥物劑量人數(shù)比率更高47%27% <55 yrs (P=0.0006)。在老年組門冬酰胺酶因?yàn)槠涓味拘允亲畛Ｒ?jiàn)劑量減低藥物。在老年組中，誘導(dǎo)期間感染與非感染患者EFS比較6% vs 38%, p=0.007。老年組誘導(dǎo)化療期間感染是個(gè)造成EFS下降的重要原因。在兩組均只接受化療未行移植的患者中，長(zhǎng)期療效差距不那么明顯， 55 歲 5年 OS 25% vs 38% <55歲 (p=0.06), 5年 EFS 22% vs 32% (p>0.1)。老年患者在CR率及長(zhǎng)期生存方面均較年輕患者差，這種差異能完全由疾病特征的差別來(lái)解釋，因?yàn)槔夏昊颊咴谡T導(dǎo)化療期間感染率、死亡率明顯更高，說(shuō)明這部分患者對(duì)治療強(qiáng)度的耐受能力更差。藥物減低劑量也說(shuō)明了問(wèn)題。因此對(duì)誘導(dǎo)化療耐受能力不足是造成老年患者預(yù)后差的主要原因。在去除移植的患者后，老年患者預(yù)后與相對(duì)年輕患者的差異變得縮小，說(shuō)明移植死亡患者中更多是老年人。對(duì)老年患者的治療，今后應(yīng)在誘導(dǎo)化療期間減少骨髓抑制藥物而加用CD20+單克隆抗體或伊馬替尼。對(duì)于一些老年患者取得CR但預(yù)后仍較差的，可嘗試接受減低強(qiáng)度的異體造血干細(xì)胞移植，還有在緩解后定期監(jiān)測(cè)MRD據(jù)此減低進(jìn)一步的治療強(qiáng)度也是個(gè)辦法。4，結(jié)論和展望未來(lái)過(guò)去的四十年中小兒急淋治療取得的巨大成功已經(jīng)影響到了成人急淋的治療。應(yīng)用小兒急淋治療方案來(lái)治療青少年患者可能提高療效，但是這一途徑的長(zhǎng)期療效以及成人是否能耐受這個(gè)強(qiáng)烈治療的毒副反應(yīng)尚需進(jìn)一步研究。異基因造血干細(xì)胞移植在急淋治療中，的確可以提高部分患者的長(zhǎng)期生存率，但治療死亡率仍較高，今后發(fā)展同種異基因骨髓移植的方向是應(yīng)用減低強(qiáng)度預(yù)處理的方法，在減低毒性同時(shí)，充分利用移植物抗白血病作用。在Ph+ALL治療中，伊馬替尼聯(lián)合化療、移植發(fā)揮的作用使該類患者長(zhǎng)期生存明顯提高，令人備受鼓舞；今后對(duì)酶抑制劑耐藥和復(fù)發(fā)患者的研究可能使此類患者的長(zhǎng)期生存率進(jìn)一步提高。MRD檢測(cè)將繼續(xù)作為復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度的分層以考慮進(jìn)一步的個(gè)體化治療。加強(qiáng)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)更多的疾病靶點(diǎn)和預(yù)測(cè)預(yù)后的分子異常也是提高這個(gè)難治疾病的重要途徑。

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液病?？脐慁i： 急性淋巴細(xì)胞白血病的治療主要有化療和骨髓移植兩種，采用何種方法、療效如何主要取決于存在何種危險(xiǎn)因素。一般來(lái)說(shuō)，急淋的危險(xiǎn)因素有：年齡>10歲，存在不良染色體異常（Ph'），初診時(shí)白細(xì)胞較高>100，強(qiáng)的松試驗(yàn)不敏感，以及淋巴細(xì)胞的類型等等。如果存在較多危險(xiǎn)因素，化療不能保證長(zhǎng)期緩解，目前主張?jiān)缙谧龉撬枰浦?，如果沒(méi)有危險(xiǎn)因素，可以首選化療。即使是高危急淋，選擇骨髓移植也要考慮幾個(gè)條件，因?yàn)橐浦惨蠼?jīng)濟(jì)條件要好，骨髓移植風(fēng)險(xiǎn)較大，失敗的風(fēng)險(xiǎn)、復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)、移植相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)以及GVHD的風(fēng)險(xiǎn)都要充分考慮。