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阮友琴副主任醫(yī)師 云南省腫瘤醫(yī)院 婦科 卵巢癌目前沒有很好的篩查手段，發(fā)現(xiàn)時70％以上的患者己經(jīng)為晚期卵巢癌，入院完善相關(guān)檢查后經(jīng)過充分評估若能達(dá)到滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)則直接行卵巢腫瘤細(xì)胞減滅，若不能達(dá)到滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)或者病人一般情況差、有嚴(yán)重的內(nèi)科合并癥不能耐受手術(shù)則行新輔助化療最多4療程后行中間細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后2一3周應(yīng)早給補(bǔ)充化療，必要時化療期間加貝伐單抗靶向治療，化療結(jié)束后4至8周內(nèi)開始口服PARP抑制劑維持治療至少2年2022年11月26日
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葉雙副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 婦科腫瘤 只說卵巢癌腸梗阻怎么處理啊，那這個要看是手術(shù)以后腸梗阻，還是復(fù)發(fā)了以后腸梗阻啊，手術(shù)以后腸梗阻呢，基本上就是下胃管，呃，胃腸減壓，讓腸子休息休息啊，那這個大多數(shù)是手術(shù)以后粘連導(dǎo)致的啊，那如果是晚期的患者出現(xiàn)腸梗阻呢，這個是比較棘手的，在之前我們的科普中，我們也反復(fù)多次的說到啊，其實晚期的患者如果出現(xiàn)腸梗阻呢，其實是一個不好的真相，說明他的腫瘤在肚子里比較廣泛了，可能腸子上有很多，那這種情況其實也只是保守治療，比如說插個胃管，那有一些患者呢，可能胃管解決不了問題呢，其實在我們之前直播也講到過，可能會放一個小腸營養(yǎng)管，插到小腸里面，讓這個每天腸液引出來，緩解他的癥狀啊，如果條件許可在啊。 這個個體化的用一些化療藥啊，但是腸梗阻其實是我們化療的一個禁忌癥啊，如果晚期患者出現(xiàn)腸梗阻，其實是一個不太好的真相啊。 呃，卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌啊，大病里除期。2022年11月13日273
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胡鳳山主任醫(yī)師 北京中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 放療、化療和手術(shù)一直以來都是治療惡性腫瘤的主要方法，隨著免疫和靶向治療的逐漸興起，放化療在臨床治療上的比重逐漸下降，但是在卵巢癌的治療中，依然有著不可或缺的作用。怎樣在放化療期間配合中藥治療？能夠起到什么效果呢？其實傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療貫穿在卵巢癌的整個治療過程中，放化療是其中一個非常重要的時期。臨床上會結(jié)合不同的體質(zhì)、癥狀和西醫(yī)治療情況，采取健脾、補(bǔ)腎、疏肝、利濕、清熱、解毒、祛痰、化瘀等治療，總的目的是為了達(dá)到增加治療效果，降低放化療毒副作用，改善生存質(zhì)量以及延長生存時間的目的。下面我們就來分別講一講中醫(yī)藥如何配合放療和化療。一、中藥配合化療。由于卵巢癌具有高復(fù)發(fā)性，而且對化療比較敏感，所以化療是卵巢癌最常用的治療方法之一。尤其是卵巢上皮癌治療的主要手段，在卵巢癌的輔助治療、復(fù)發(fā)治療中都占有重要的地位。化療的方案有很多種，根據(jù)疾病的病理類型和分期的不同，會采用不同的方案。但是主要分為三類，包括手術(shù)后的輔助化療、手術(shù)前的新輔助化療這兩種一線化療方案和針對復(fù)發(fā)以及耐藥的二線治療方案。主要的藥物以紫杉醇和鉑類化療藥為主，還有多柔比星、多西他賽、依托泊苷、吉西他濱等等。有的方案還會加入靶向藥物，像貝伐珠單抗、奧拉帕利等等，也取得了很好的效果。那么中藥該怎么樣去配合呢？我們中藥的治療是分階段來配合化療的，我們分為化療時和化療后。1、化療的同時進(jìn)行治療。在化療的同時進(jìn)行中醫(yī)治療目的，是為減毒增效，保存體力?；煹闹委熥饔煤軓?qiáng)，但是副作用也很明顯，對生活質(zhì)量影響比較大。中醫(yī)中藥可以根據(jù)化療期間出現(xiàn)的癥狀，給予相應(yīng)的中醫(yī)治療，來減輕化療的副作用，同時呢降低患者的體力消耗，也保證了患者的生活質(zhì)量，使得化療能夠順利進(jìn)行下去。中藥能夠促進(jìn)人體氣血的恢復(fù)，能夠促進(jìn)化療藥物發(fā)揮作用；同時有些中醫(yī)研究認(rèn)為，中藥能夠提高腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，從而提高化療的療效，減少或者延緩耐藥的出現(xiàn)。在化療期間常用的中醫(yī)治法包括健脾補(bǔ)腎，滋陰清熱，和胃降逆，調(diào)理胃腸功能等。常用的方劑包括半夏瀉心湯、四君子湯等等，常用的藥物有白術(shù)、茯苓、柴胡、黃連、黃芩、干姜、厚樸、半夏、吳茱萸、旋復(fù)花等等。2、化療后的治療。化療后為什么還需要中藥治療呢？化療后的治療目的為了扶正解毒，預(yù)防轉(zhuǎn)變?；熃Y(jié)束后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)服用中藥，促進(jìn)身體的恢復(fù)，盡量減輕化療帶來的各類副作用，并繼續(xù)進(jìn)行中藥的抗腫瘤治療，防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)。在化療后的治法主要以扶正為主，兼以清解余毒，主要包括益氣養(yǎng)陰，解毒散結(jié)，化痰祛濕，祛瘀清熱等等。應(yīng)用的方劑主要有參苓白術(shù)散、龍蛇羊泉湯等等。常用的中藥有人參、黨參、茯苓、白術(shù)、梔子、丹皮、當(dāng)歸、白英、蛇莓、百合、蒲公英、金銀花等等。二、中藥配合放療。卵巢上皮癌對放射治療是中度敏感，但是由于卵巢癌的生物學(xué)特點，容易出現(xiàn)盆腔、腹腔的廣泛轉(zhuǎn)移，而且有很多有效的化療藥物可以選擇，而且盆腹腔的放療經(jīng)常會出現(xiàn)并發(fā)癥，所以放療基本很少再用于卵巢癌術(shù)后的輔助治療。即使是對放療敏感的無性細(xì)胞瘤，術(shù)后也以化療為主要輔助治療手段。目前來說放療僅僅用于少部分復(fù)發(fā)的卵巢癌患者的姑息治療。一些腫瘤比較局限的患者，比如只有腹膜后或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但是手術(shù)比較難切除的，而且化療的效果也不太好的患者，也可以考慮放療。放療的方式主要包括體外放療和近距離放療。體外放療是我們常用的放療方式，也就是通過放療儀器進(jìn)行體外照射。近距離放療是將放射性粒子植入體內(nèi)，通過放射性粒子的持續(xù)放射作用，來達(dá)到治療的目的。中藥配合放療也是分階段進(jìn)行的，與中藥配合化療是相似的。1、放療的同時進(jìn)行治療。在放療的同時進(jìn)行中藥治療，治療的目的是為了減毒增效，保存體力。中醫(yī)認(rèn)為放療是一種熱毒性質(zhì)的治療，在殺滅病灶的同時，也會對身體造成損傷，出現(xiàn)一些傷及陰精的表現(xiàn)，比如說口干、盜汗、耳鳴、心煩等等。所以通過養(yǎng)陰清熱，健脾和胃的治療，可以有效緩解放療的各類副反應(yīng)。放射的劑量也是有要求的，如果劑量過高，只能增加損傷，而不能增加療效。因此，增加放射治療的敏感性，是增加療效的重要手段。通過研究發(fā)現(xiàn)，中藥可以通過改善局部循環(huán)，提高癌細(xì)胞對放療的敏感性，從而提高放療的效果。在放療期間，中醫(yī)中藥的治法主要包括益氣養(yǎng)陰，清熱解毒，健脾和胃等。應(yīng)用的方劑有沙參麥門冬湯、竹葉石膏湯等等。常用的藥物有北沙參、麥門冬、百合、玄參、金銀花、蒲公英、連翹、玉竹、陳皮、白術(shù)、山藥等等。2、放療后的治療放療造成的放射性炎癥會存在很長時間，常見的癥狀像局部的紅、癢、破潰、疼痛，以及惡心、嘔吐、食欲下降、咳嗽、腹痛等等。通過中醫(yī)中藥可以減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)身體恢復(fù)。所以說放療結(jié)束后，仍然需要繼續(xù)鞏固療效，預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，中醫(yī)通過扶正祛邪的手段可以達(dá)到長期治療的目的。中醫(yī)在放療后的治法包括益氣健脾，養(yǎng)陰生津，解毒散結(jié)等等。常用的方劑有沙參麥門冬湯、六味地黃丸等等。常用的藥物有熟地、山萸肉、丹皮、百合、大青葉、拳參、浙貝母、白術(shù)、黨參、蘆根等等。2022年11月06日713
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舒鵬主任醫(yī)師 江蘇省中醫(yī)院 腫瘤科 本文作者：楊培培，碩士研究生??指導(dǎo)老師：舒鵬教授在我國，卵巢癌年發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)腫瘤第三位，位于子宮頸癌和子宮體惡性腫瘤之后，呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，病死率居于女性生殖道惡性腫瘤之首。最新全球癌癥統(tǒng)計報告顯示，卵巢癌每年新發(fā)病例數(shù)已超過55000例，死亡病例數(shù)達(dá)37000例。由于卵巢癌起病隱匿，早期多無特異性癥狀，并且缺少成熟的篩查手段，故約70%-80%的患者就診時已屬于晚期，該病的治療及預(yù)后均較差，初始治療后約70%的患者在2-3年內(nèi)復(fù)發(fā)，約70%的患者在5年內(nèi)死亡。目前臨床治療以手術(shù)為主，化療、放療等作為輔助手段，具有一定有效性，但這些治療方法在有效控制腫瘤生長、擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的同時，會產(chǎn)生一定副作用，不能完全滿足卵巢癌患者的生存需要。近年來，中醫(yī)藥因其多靶點、副作用小、經(jīng)濟(jì)廉價等特點，在卵巢癌的治療上起著較大優(yōu)勢。舒鵬教授系江蘇省中醫(yī)院主任醫(yī)師，南京中醫(yī)藥大學(xué)博士生導(dǎo)師，從事中醫(yī)腫瘤臨床工作近三十載，堅持在繼承中發(fā)展、在發(fā)展中創(chuàng)新，在腫瘤的治療上有著豐富臨床經(jīng)驗，尤其擅長使用西醫(yī)規(guī)范化治療結(jié)合中醫(yī)辨證治療胃癌，眾多患者在舒教授的精心治療下取得了良好的臨床效果?，F(xiàn)分享一則舒鵬教授中西醫(yī)結(jié)合治療晚期卵巢癌有效案例。病情簡介：吳某，女，60歲，卵巢癌伴多發(fā)轉(zhuǎn)移減瘤術(shù)后5年余。2017年2月20日，因為多次體檢均發(fā)現(xiàn)CA724偏高，吳女士抱著擔(dān)憂的心情于行胃腸鏡檢查，診斷示慢性胃炎、（升結(jié)腸）增生性息肉，由于未見胃癌及癌前病變的跡象，這讓吳女士松了一口氣。但術(shù)后吳女士行胸腹增強(qiáng)CT檢查卻無意發(fā)現(xiàn)：雙側(cè)附件區(qū)占位，卵巢增大？轉(zhuǎn)移？；右上腹腔，胃賁門區(qū)，腹主動脈周圍，盆腔內(nèi)多枚腫大淋巴結(jié)。附件超聲也提示相似的結(jié)果：雙附件區(qū)見實質(zhì)性低回聲包塊，右側(cè)大小約3730mm，左側(cè)約3222mm，形態(tài)欠規(guī)則，內(nèi)部回聲尚均勻，血供豐富，血管走形迂曲，探及低阻動脈頻譜。為進(jìn)一步明確診斷，吳女士在醫(yī)生的建議下行PET-CT，結(jié)果提示：1.左側(cè)下頸部，縱膈內(nèi)升主動脈旁，左側(cè)內(nèi)乳血管旁，肝左葉前方，肝門，胰腺周圍，腹主動脈旁，腸系膜根部，雙側(cè)髂血管旁，雙側(cè)盆壁，骶尾骨前方多枚腫大淋巴結(jié)，較大位于右側(cè)盆腔，F(xiàn)DG代謝異常增高，脾臟體稍增大，F(xiàn)DG代謝輕度增高，考慮淋巴瘤浸潤可能，建議淋巴結(jié)活檢定性。2.右側(cè)膈角稍增厚，見多發(fā)局限性FDG代謝增高灶，考慮淋巴瘤浸潤可能。3.左肺下葉慢性炎癥，降突前及右肺門淋巴結(jié)鈣化。于是2017年3月10日吳女士行“右側(cè)腹股溝低回聲包塊（2814mm）穿刺活檢術(shù)”，病理診斷為：轉(zhuǎn)移性低分化腺癌，建議做免疫組化并作臨床檢查進(jìn)一步確定來源。2017年3月20日遂行“雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù)+闌尾切除術(shù)”，術(shù)后病理結(jié)合免疫組化標(biāo)記結(jié)果考慮為：高級別漿液性癌。術(shù)后患者行多線治療（見圖1），期間出現(xiàn)多次病情進(jìn)展，2021年8月患者入我科復(fù)查胸部CT檢查提示：兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，較前片（2021-05-17）左肺下葉部分結(jié)節(jié)消失，兩肺新見多發(fā)實性小結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移瘤待排；兩肺磨玻璃結(jié)節(jié)，部分較前新發(fā)。舒鵬教授查房后，根據(jù)患者癥狀、體征及實驗室檢查，考慮患者病情有所進(jìn)展，當(dāng)下使用的奧拉帕利無法控制病情，故當(dāng)即建議予二代帕米帕利口服靶向治療，并予中藥湯劑口服減輕治療不良反應(yīng)?；颊咧形麽t(yī)結(jié)合治療2周期后，于2022-11-02復(fù)查胸部CT示兩肺病灶較前吸收，部分新發(fā)，建議抗炎后復(fù)查，腫瘤指標(biāo)提示CA125偏高，表明帕米帕利治療有效，但考慮到患者CA125持續(xù)升高，舒鵬教授建議調(diào)整治療方案為：“白蛋白紫杉醇+帕米帕利”靶向聯(lián)合化療，治療2周期，病情評估穩(wěn)定。2022-01-03患者復(fù)查胸部CT示：兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，較前2021.11.2部分病灶有吸收，部分新發(fā)，考慮炎性結(jié)節(jié)可能大，建議抗炎后復(fù)查。全腹部CT平掃+增強(qiáng)示：卵巢癌術(shù)后改變，盆腔積液較前2021.10.30基本吸收。結(jié)合患者CA125持續(xù)偏高的情況、胸腹CT復(fù)查結(jié)果，舒鵬教授建議2021-01-06起于原治療方案基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗。使用該方案治療4周期后，患者2022-07-21復(fù)查CT示：雙側(cè)頸部多發(fā)小淋巴結(jié)，其中左鎖骨上窩一枚小淋巴結(jié)較前稍縮??；前片所示左肺下葉炎癥本次基本吸收；兩肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，較前病灶有吸收，部分新發(fā)及略增大；余較前相仿。本次復(fù)查肺部及左鎖骨上窩轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)退縮，精神體力狀態(tài)均佳，各項指標(biāo)控制平穩(wěn)，故繼續(xù)使用原方案進(jìn)行維持。值得關(guān)注的是，患者在完成西醫(yī)治療的同時堅持配合服用舒鵬教授自擬方藥口服治療至今，始終保持著良好的精神與體力狀態(tài)，治療的耐受性與反應(yīng)性均佳。中醫(yī)方面，舒鵬教授針對患者的證候、病機(jī)特點，辨證論治自擬方藥，治以健脾益氣，化瘀解毒以減輕化療不良反應(yīng)、發(fā)揮治療的最大療效，從而實現(xiàn)臨床最大獲益。此外，住院治療期間撳針埋針、刮痧治療等中醫(yī)特色療法的加入也有效預(yù)防、緩解了患者化療產(chǎn)生的惡心嘔吐等不良反應(yīng)。眾所周知，化療、靶向藥、免疫治療均有不同程度的毒副反應(yīng)，且容易產(chǎn)生耐藥性，正是這些毒副作用和耐藥等瓶頸嚴(yán)重影響了中晚期卵巢癌患者的生存質(zhì)量與生存期。通過本例驗案，我們有理由相信通過中西醫(yī)結(jié)合，卵巢癌能得到更好控制，能使卵巢癌患者獲得更長的生存期、更優(yōu)的生存質(zhì)量，起到“1+1＞2”的效果！2022年10月06日231
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徐運清主治醫(yī)師 武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院 腫瘤科 卵巢上皮性癌約占卵巢惡性腫瘤80％～90％。據(jù)統(tǒng)計全球每年新發(fā)卵巢癌病例近30萬例，新發(fā)死亡病例超過18萬例。由于臨床難以早期發(fā)現(xiàn)，就診時超過70%的卵巢上皮性癌患者為晚期，病死率居三大婦科常見惡性腫瘤之首。目前，含鉑聯(lián)合化療及手術(shù)仍是卵巢癌綜合治療的重要部分，但是多數(shù)復(fù)發(fā)患者最終將對鉑類藥物耐藥，缺乏有效的后續(xù)治療選擇。近年來，抗血管生成藥物、聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑及免疫檢查點抑制劑等應(yīng)用于卵巢上皮性癌的研究取得顯著進(jìn)展，可望提高卵巢癌的生存率。鉑耐藥復(fù)發(fā)是指腫瘤復(fù)發(fā)時間與既往含鉑方案末次化療之間的間隔＜6個月或者腫瘤在一線或復(fù)發(fā)含鉑化療中進(jìn)展。鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌目前無理想治療方案，治療有效率低。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的非鉑藥物化療，包括紫杉醇周療、多柔比星脂質(zhì)體、吉西他濱、拓?fù)涮婵?、口服依托泊苷等，但上述藥物有效率僅10%～20%，是棘手的臨床問題。本文總結(jié)分析了近年來在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢中有關(guān)化療、抗血管治療、PARP抑制劑、免疫檢查點抑制劑治療等重要臨床研究進(jìn)展。?1?化療聯(lián)合抗血管治療?貝伐珠單抗是靶向血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）的單克隆抗體，具有抑制腫瘤組織血管生成的作用。AURELIA研究初步驗證了化療聯(lián)合抗血管生成治療這一策略在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中的價值。在這項Ⅲ期隨機(jī)分組研究中，對比了非鉑化療（紫杉醇周療、多柔比星脂質(zhì)體或拓?fù)涮婵担┞?lián)合貝伐珠單抗與單藥化療的療效差異。結(jié)果表明，貝伐珠單抗的加入使鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者的無進(jìn)展生存（PFS）延長了3.3個月（化療+貝伐珠單抗組6.7個月vs.化療組3.4個月，P＜0.01），但未能延長總生存期（OS）。安全性分析中發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗可導(dǎo)致高血壓、蛋白尿及消化道穿孔的發(fā)生率增加。除了貝伐珠單抗，還有一些小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中進(jìn)行了探索。阿帕替尼是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，選擇性地與VEGFR2結(jié)合發(fā)揮作用。AEROC研究是一項由我國學(xué)者開展的單臂Ⅱ期研究，探討阿帕替尼聯(lián)合口服依托泊苷用于鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的療效。在35例患者中初步驗證阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷的客觀緩解率（ORR）達(dá)54%。除聯(lián)合依托泊苷，Wu等開展了多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合阿帕替尼在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者的隨機(jī)對照研究，其結(jié)果在2021年美國婦科腫瘤學(xué)會（SGO）年會上作為最新突破摘要（latebreakingabstract）進(jìn)行了公布。該研究納入鉑耐藥復(fù)發(fā)的非黏液性卵巢上皮性癌患者152例，1∶1隨機(jī)分為阿帕替尼（250mg口服，每日1次）聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2靜脈滴注，每28d1次）組（A-PLD）或多柔比星脂質(zhì)體單藥組（PLD）。研究的主要終點為PFS。意向治療人群（ITT）中位無進(jìn)展生存時間（PFS）分別為A-PLD組5.8個月，PLD組3.3個月（HR=0.44，P=0.0005）。ORR分別為A-PLD組43.1%，PLD組10.9%（P=0.0000）。在不良反應(yīng)方面，高血壓、手足綜合征及蛋白尿在A-PLD組相對PLD組多見一些，但安全性可控。索拉非尼是非選擇性的口服多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子（PDGF）受體發(fā)揮抗血管生成作用。在腎癌、肝癌等腫瘤中顯示出抗腫瘤活性。TRIAS研究探索了索拉非尼聯(lián)合拓?fù)涮婵翟阢K耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的價值。該研究是一項隨機(jī)分組Ⅱ期研究，納入了既往接受過不超過3線化療的鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者，1∶1隨機(jī)分為拓?fù)涮婵?索拉非尼或拓?fù)涮婵祮嗡幗M，共納入174例患者?；颊呓邮芊桨敢?guī)定6個周期化療聯(lián)合索拉非尼口服后，繼續(xù)索拉非尼/安慰劑口服維持治療1年。主要研究終點是研究者評估的PFS。研究結(jié)果顯示，相比于拓?fù)涮婵祮嗡?，索拉非尼?lián)合拓?fù)涮婵悼裳娱LPFS2.3個月（4.4個月vs.6.7個月，P=0.0018），而且總生存期（OS）延長也達(dá)到顯著性差異（10.1個月vs.17.1個月，P=0.017）。索拉非尼組3～4級手足皮膚反應(yīng)和白細(xì)胞減少的發(fā)生率顯著高于對照組，和貝伐珠單抗不同，索拉非尼并不增加患者高血壓及蛋白尿的發(fā)生率。?2?PARP抑制劑PARP抑制劑在卵巢癌的治療，特別是在BRCA突變、HRD人群中顯示出突破性的療效。在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中，PARP抑制劑也為部分患者提供了新的治療選擇。QUADRA研究是一項單臂Ⅱ期研究，探索了尼拉帕利300mg單藥在既往接受3線及以上化療的復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的療效和安全性。研究中312/463（67%）例患者為鉑耐藥或鉑難治。在鉑耐藥/鉑難治患者中，尼拉帕利單藥治療的有效率分別為27%（BRCA突變?nèi)巳海?0%（HRD陽性人群）和3%（HRD陰性或狀態(tài)未知人群）。提示，BRCA突變和HRD狀態(tài)可預(yù)測鉑耐藥復(fù)發(fā)患者接受尼拉帕利治療的療效。該研究中3級及以上的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）主要為貧血（24%）和血小板減少（21%）。CLIO研究旨在對比奧拉帕利單藥和化療在復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的療效。研究中鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌隊列共納入100例患者，2∶1隨機(jī)分組進(jìn)入奧拉帕利單藥300mg每日2次治療組或單藥化療組（多柔比星脂質(zhì)體、拓?fù)涮婵怠⒆仙即蓟蚣魉麨I）。CLIO設(shè)計之初的主要研究終點雖未能實現(xiàn)（利用ctDNA進(jìn)行HRD檢測以預(yù)測奧拉帕利療效），但從療效結(jié)果可以看出，對比化療組ORR6.1%（2/33），奧拉帕利組ORR為17.9%（12/67），有升高趨勢但未達(dá)顯著差異（P=0.134）。在既往接受超過四線治療的鉑耐藥復(fù)發(fā)患者中，奧拉帕利組和化療組ORR分別為22.9%（8/35）和0（0/14）。雖然奧拉帕利組對比化療組ORR表現(xiàn)出優(yōu)勢，但是兩組的PFS無顯著差異（奧拉帕利組2.9個月vs.化療組3.8個月，P=0.6）。在奧拉帕利組中，BRCA突變型和BRCA野生型患者的ORR分別為35.7%（5/14）和13.2%（7/53）。帕米帕利是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑。在一項帕米帕利治療BRCA1/2突變、既往接受至少2線化療復(fù)發(fā)卵巢癌的單臂、Ⅱ期研究中，19例鉑耐藥復(fù)發(fā)隊列中帕米帕利的ORR為31.6%（6/19），中位緩解時間為11.1個月。氟唑帕利也是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑。在氟唑帕利治療BRCA1/2突變、既往接受至少2線化療復(fù)發(fā)卵巢癌的單臂、Ⅱ期研究中納入了4例鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者，其中有2例獲得緩解。3?免疫檢查點抑制劑（ICIs）免疫檢查點抑制劑在黑色素瘤、皮膚鱗癌、非小細(xì)胞肺癌等腫瘤展現(xiàn)出令人鼓舞的療效。在卵巢癌，尤其是鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的中ICIs的價值尚有爭議。但研究發(fā)現(xiàn)少數(shù)從ICIs治療產(chǎn)生應(yīng)答的患者可獲得較長的疾病緩解期，因此，篩選免疫治療的潛在獲益者也至關(guān)重要。Keynote-100研究是一項關(guān)于帕博利珠單抗在復(fù)發(fā)卵巢癌的療效以及安全性的Ⅱ期研究。研究分為兩個隊列，隊列A納入既往接受1～3線治療、無治療間期（TFI）3～12個月患者；隊列B納入既往接受4～6線治療、無治療TFI超過3個月患者。兩隊列患者均接受帕博利珠單抗固定劑量200mg每3周給藥1次?？?cè)巳旱腛RR為8%，隊列A的ORR為7.4%，隊列B的ORR為9.9%。提示既往化療線數(shù)可能并不影響帕博利珠單抗療效。該研究中PD-L1表達(dá)判讀采納CPS評分，結(jié)果顯示，在隊列A和隊列B中，CPS＜1患者ORR為4.1%；CPS≥1患者ORR為5.7%；當(dāng)CPS≥10，ORR為10.0%。提示隨著CPS評分的增加，ORR有升高趨勢。在多線治療后復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，免疫檢查點抑制劑總體有效率低。相對后線化療而言，免疫檢查點抑制劑治療是否存在優(yōu)勢，NINJA研究部分回答了這個問題。NINJA研究是一項Ⅲ期隨機(jī)分組研究，對比納武單抗和化療（吉西他濱或多柔比星脂質(zhì)體）在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的療效和安全性?；颊?∶1隨機(jī)分組，接受納武單抗240mg每2周給藥，或吉西他濱或多柔比星脂質(zhì)體化療。研究主要終點為OS。納武單抗組和化療組中位OS分別為10.1個月和12.1個月（P=0.808），中位PFS分別為2.0個月和3.8個月（P=0.002），化療組優(yōu)于納武單抗組。ORR分別為7.6%和13.2%，化療組有效率更高。但緩解持續(xù)時間（DOR）納武單抗組和化療組分別為18.7個月和7.4個月，納武單抗組顯示出更長的緩解期。但是該研究對PD-1的表達(dá)進(jìn)行分析，未能發(fā)現(xiàn)其與療效的相關(guān)性。卵巢癌被認(rèn)為是“免疫冷性”腫瘤，免疫檢查點抑制劑單藥有效率不高一直是限制其應(yīng)用的問題之一?？煞裢ㄟ^聯(lián)合治療改善卵巢癌“免疫冷性”這一特點，提高ICIs療效呢？細(xì)胞毒性藥物通過殺滅腫瘤細(xì)胞，使腫瘤抗原釋放，介導(dǎo)免疫反應(yīng)。Lee等探索了帕博利珠單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中的療效。這項Ⅱ期研究納入了26例患者，其中23例可評價療效，主要終點為24周臨床獲益率（CBR=CR+PR+SD）。結(jié)果顯示，CBR達(dá)52.2%，ORR為26.1%，另有6例患者疾病穩(wěn)定至少達(dá)24周，相比既往研究，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療似乎可提高ORR。生物標(biāo)志物分析未能證實PD-L1和療效相關(guān)。JAVALIN-200研究是一項隨機(jī)、對照Ⅲ期研究，在鉑耐藥/鉑難治卵巢癌患者中比較了阿瓦魯單抗（10mg/kg，每2周1次）聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2，每4周1次）、阿瓦魯單抗（10mg/kg，每2周1次）單藥、多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2，每4周1次）單藥的療效。研究共納入了149個中心的566例患者，按1∶1∶1隨機(jī)分組。最終結(jié)果顯示不論是聯(lián)合治療組還是阿瓦魯單抗單藥治療組，相對多柔比星脂質(zhì)體單藥，均未能改善患者PFS。作者選取PD-L1+且CD8淋巴細(xì)胞+人群進(jìn)行亞組分析，結(jié)果提示，阿瓦魯單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體相比多柔比星脂質(zhì)體單藥可顯著延長患者PFS（95%CI0.34～0.83，HR=0.53）及OS（95%CI0.32～0.89，HR=0.53）。JAVALIN-200研究的結(jié)果提示，免疫治療聯(lián)合化療在特定人群中（PD-L1+且CD8淋巴細(xì)胞+）顯示出更好的療效，值得深入探討。除了聯(lián)合化療，抗血管藥物聯(lián)合免疫治療理論上存在協(xié)同作用。2019年發(fā)表在JAMAOncology上的一項Ⅱ期單臂研究在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中聯(lián)合使用納武單抗和貝伐珠單抗。該研究納入18例鉑耐藥復(fù)發(fā)患者，20例鉑敏感復(fù)發(fā)患者。在鉑敏感復(fù)發(fā)隊列，ORR可達(dá)到40%，而在鉑耐藥復(fù)發(fā)隊列，ORR僅為16.7%。標(biāo)志物研究提示10例應(yīng)答者PD-L1染色小于1分，2例應(yīng)答者PD-L1染色超過1分，PD-L1表達(dá)水平似乎仍無法預(yù)測免疫聯(lián)合抗血管治療療效。除此之外，免疫檢查點抑制劑和PARP抑制劑也存在協(xié)同作用的理論基礎(chǔ)。研究顯示，PARP抑制劑引起雙鏈DNA斷裂，進(jìn)而導(dǎo)致突變累積等途徑，可引起樹突狀細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞最終在腫瘤組織富集。TOPACIO/KEYNOTE-163是一項單臂研究，探討尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗在三陰乳腺癌和復(fù)發(fā)性卵巢癌中的價值。研究中卵巢癌隊列患者，BRCA突變?nèi)巳旱腛RR為18%，BRCA野生人群ORR為19%，HRD陽性人群為14%，HRD陰性人群為19%。提示無論患者BRCA是否突變以及是否存在HRD，獲益程度一致。在獲得應(yīng)答的患者中，中位緩解時間尚未達(dá)到（4.2～14.5個月）。2020年在JClinOncol發(fā)表了關(guān)于納武單抗聯(lián)合伊匹單抗雙免治療復(fù)發(fā)卵巢癌的Ⅱ期隨機(jī)對照研究。該研究納入了100例復(fù)發(fā)卵巢癌患者，其中超過60%的患者為鉑耐藥復(fù)發(fā)。研究中對照組為納武單抗組，試驗組為納武單抗聯(lián)合伊匹聯(lián)合誘導(dǎo)給藥4周期，后續(xù)納武單抗單藥維持治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合誘導(dǎo)治療組對比納武單抗單藥治療，客觀緩解率分別為31.4%和12.2%（P=0.034），聯(lián)合治療組顯著高于單藥組。中位PFS聯(lián)合組顯著延長（3.9個月vs.2.2個月，P=0.004）。尤其是12例透明細(xì)胞癌患者中雙藥效果更優(yōu)于單藥。研究對生物標(biāo)志的探索發(fā)現(xiàn)無論是聯(lián)合組還是單藥組，PD-L1表達(dá)均無法預(yù)測療效。4?抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）2021年美國臨床腫瘤學(xué)年會（ASCO）報道了一項葉酸受體α抗體偶聯(lián)藥物即索星-米妥昔單抗（MIRV）聯(lián)合貝伐珠單抗治療葉酸受體α高表達(dá)復(fù)發(fā)卵巢癌患者研究的最終結(jié)果（2021ASCO，5504）。在葉酸受體α高表達(dá)的鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，ORR達(dá)59%（10/17），mPFS9.7個月，mDOR9.4個月。胃腸道（62%）和眼部不良反應(yīng)（60%）最為常見，但多為1～2級不良反應(yīng)，眼部不良反應(yīng)可使用滴眼液控制，3級及以上不良反應(yīng)主要為高血壓（17%）和中性粒細(xì)胞減少（13%）。另外，其他多種抗體藥物偶聯(lián)物治療卵巢癌的研究正在進(jìn)行中。5?手術(shù)對于鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者，手術(shù)一般僅作為緩解癥狀的治療手段之一，如發(fā)生腸梗阻、腸瘺后的造瘺手術(shù)，對于絕大部分鉑耐藥復(fù)發(fā)患者而言，可能無法從再次手術(shù)中獲得生存獲益。因此，對于這部分患者手術(shù)應(yīng)慎重。有些小樣本回顧性研究探討了再次減瘤術(shù)在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的價值。Tuninetti等回顧性分析了兩個中心50例鉑耐藥復(fù)發(fā)后接受再次減瘤術(shù)患者的滿意減瘤率，其中27例（54%）患者獲R0切除。鉑耐藥復(fù)發(fā)后獲R0切除患者的OS顯著延長（獲R0切除患者32.9個月，未獲R0切除患者4.8個月，HR=4.21，P＜0.001）。術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率達(dá)38%，其中氣胸（10%）、急性呼吸衰竭（4%）、淋巴囊腫（4%）、急性腎功能衰竭（4%）和感染（4%）最為常見，30天死亡率為8%。因此，選擇可以達(dá)到R0切除的合適患者進(jìn)行手術(shù)，才有可能從手術(shù)中獲益。綜上所述，鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌仍是臨床治療難點。雖然近年來臨床研究取得了新的進(jìn)展，靶向、免疫治療及其綜合治療在某些特定人群中顯示出了優(yōu)于傳統(tǒng)化療的優(yōu)勢，為患者帶來了新的希望，但是仍存在獲益人群有限，且缺少精準(zhǔn)預(yù)測療效的生物標(biāo)志物等臨床問題，同時新型藥物治療的不良反應(yīng)也是需要關(guān)注的臨床問題。未來我們需要在基礎(chǔ)和臨床研究中進(jìn)一步探索新的靶向治療藥物，或者不同作用機(jī)制藥物的組合以期擴(kuò)大獲益人群，同時探索和療效相關(guān)的生物標(biāo)志物甄別潛在獲益患者，最終改善鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者的生存。卵巢上皮性癌約占卵巢惡性腫瘤80％～90％。據(jù)統(tǒng)計全球每年新發(fā)卵巢癌病例近30萬例，新發(fā)死亡病例超過18萬例。由于臨床難以早期發(fā)現(xiàn)，就診時超過70%的卵巢上皮性癌患者為晚期，病死率居三大婦科常見惡性腫瘤之首。目前，含鉑聯(lián)合化療及手術(shù)仍是卵巢癌綜合治療的重要部分，但是多數(shù)復(fù)發(fā)患者最終將對鉑類藥物耐藥，缺乏有效的后續(xù)治療選擇。近年來，抗血管生成藥物、聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑及免疫檢查點抑制劑等應(yīng)用于卵巢上皮性癌的研究取得顯著進(jìn)展，可望提高卵巢癌的生存率。鉑耐藥復(fù)發(fā)是指腫瘤復(fù)發(fā)時間與既往含鉑方案末次化療之間的間隔＜6個月或者腫瘤在一線或復(fù)發(fā)含鉑化療中進(jìn)展。鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌目前無理想治療方案，治療有效率低。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的非鉑藥物化療，包括紫杉醇周療、多柔比星脂質(zhì)體、吉西他濱、拓?fù)涮婵?、口服依托泊苷等，但上述藥物有效率僅10%～20%，是棘手的臨床問題。本文總結(jié)分析了近年來在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢中有關(guān)化療、抗血管治療、PARP抑制劑、免疫檢查點抑制劑治療等重要臨床研究進(jìn)展。?1?化療聯(lián)合抗血管治療?貝伐珠單抗是靶向血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）的單克隆抗體，具有抑制腫瘤組織血管生成的作用。AURELIA研究初步驗證了化療聯(lián)合抗血管生成治療這一策略在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中的價值。在這項Ⅲ期隨機(jī)分組研究中，對比了非鉑化療（紫杉醇周療、多柔比星脂質(zhì)體或拓?fù)涮婵担┞?lián)合貝伐珠單抗與單藥化療的療效差異。結(jié)果表明，貝伐珠單抗的加入使鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者的無進(jìn)展生存（PFS）延長了3.3個月（化療+貝伐珠單抗組6.7個月vs.化療組3.4個月，P＜0.01），但未能延長總生存期（OS）。安全性分析中發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗可導(dǎo)致高血壓、蛋白尿及消化道穿孔的發(fā)生率增加。除了貝伐珠單抗，還有一些小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中進(jìn)行了探索。阿帕替尼是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，選擇性地與VEGFR2結(jié)合發(fā)揮作用。AEROC研究是一項由我國學(xué)者開展的單臂Ⅱ期研究，探討阿帕替尼聯(lián)合口服依托泊苷用于鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的療效。在35例患者中初步驗證阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷的客觀緩解率（ORR）達(dá)54%。除聯(lián)合依托泊苷，Wu等開展了多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合阿帕替尼在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者的隨機(jī)對照研究，其結(jié)果在2021年美國婦科腫瘤學(xué)會（SGO）年會上作為最新突破摘要（latebreakingabstract）進(jìn)行了公布。該研究納入鉑耐藥復(fù)發(fā)的非黏液性卵巢上皮性癌患者152例，1∶1隨機(jī)分為阿帕替尼（250mg口服，每日1次）聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2靜脈滴注，每28d1次）組（A-PLD）或多柔比星脂質(zhì)體單藥組（PLD）。研究的主要終點為PFS。意向治療人群（ITT）中位無進(jìn)展生存時間（PFS）分別為A-PLD組5.8個月，PLD組3.3個月（HR=0.44，P=0.0005）。ORR分別為A-PLD組43.1%，PLD組10.9%（P=0.0000）。在不良反應(yīng)方面，高血壓、手足綜合征及蛋白尿在A-PLD組相對PLD組多見一些，但安全性可控。索拉非尼是非選擇性的口服多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子（PDGF）受體發(fā)揮抗血管生成作用。在腎癌、肝癌等腫瘤中顯示出抗腫瘤活性。TRIAS研究探索了索拉非尼聯(lián)合拓?fù)涮婵翟阢K耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的價值。該研究是一項隨機(jī)分組Ⅱ期研究，納入了既往接受過不超過3線化療的鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者，1∶1隨機(jī)分為拓?fù)涮婵?索拉非尼或拓?fù)涮婵祮嗡幗M，共納入174例患者?；颊呓邮芊桨敢?guī)定6個周期化療聯(lián)合索拉非尼口服后，繼續(xù)索拉非尼/安慰劑口服維持治療1年。主要研究終點是研究者評估的PFS。研究結(jié)果顯示，相比于拓?fù)涮婵祮嗡?，索拉非尼?lián)合拓?fù)涮婵悼裳娱LPFS2.3個月（4.4個月vs.6.7個月，P=0.0018），而且總生存期（OS）延長也達(dá)到顯著性差異（10.1個月vs.17.1個月，P=0.017）。索拉非尼組3～4級手足皮膚反應(yīng)和白細(xì)胞減少的發(fā)生率顯著高于對照組，和貝伐珠單抗不同，索拉非尼并不增加患者高血壓及蛋白尿的發(fā)生率。?2?PARP抑制劑PARP抑制劑在卵巢癌的治療，特別是在BRCA突變、HRD人群中顯示出突破性的療效。在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中，PARP抑制劑也為部分患者提供了新的治療選擇。QUADRA研究是一項單臂Ⅱ期研究，探索了尼拉帕利300mg單藥在既往接受3線及以上化療的復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的療效和安全性。研究中312/463（67%）例患者為鉑耐藥或鉑難治。在鉑耐藥/鉑難治患者中，尼拉帕利單藥治療的有效率分別為27%（BRCA突變?nèi)巳海?0%（HRD陽性人群）和3%（HRD陰性或狀態(tài)未知人群）。提示，BRCA突變和HRD狀態(tài)可預(yù)測鉑耐藥復(fù)發(fā)患者接受尼拉帕利治療的療效。該研究中3級及以上的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）主要為貧血（24%）和血小板減少（21%）。CLIO研究旨在對比奧拉帕利單藥和化療在復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的療效。研究中鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌隊列共納入100例患者，2∶1隨機(jī)分組進(jìn)入奧拉帕利單藥300mg每日2次治療組或單藥化療組（多柔比星脂質(zhì)體、拓?fù)涮婵?、紫杉醇或吉西他濱）。CLIO設(shè)計之初的主要研究終點雖未能實現(xiàn)（利用ctDNA進(jìn)行HRD檢測以預(yù)測奧拉帕利療效），但從療效結(jié)果可以看出，對比化療組ORR6.1%（2/33），奧拉帕利組ORR為17.9%（12/67），有升高趨勢但未達(dá)顯著差異（P=0.134）。在既往接受超過四線治療的鉑耐藥復(fù)發(fā)患者中，奧拉帕利組和化療組ORR分別為22.9%（8/35）和0（0/14）。雖然奧拉帕利組對比化療組ORR表現(xiàn)出優(yōu)勢，但是兩組的PFS無顯著差異（奧拉帕利組2.9個月vs.化療組3.8個月，P=0.6）。在奧拉帕利組中，BRCA突變型和BRCA野生型患者的ORR分別為35.7%（5/14）和13.2%（7/53）。帕米帕利是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑。在一項帕米帕利治療BRCA1/2突變、既往接受至少2線化療復(fù)發(fā)卵巢癌的單臂、Ⅱ期研究中，19例鉑耐藥復(fù)發(fā)隊列中帕米帕利的ORR為31.6%（6/19），中位緩解時間為11.1個月。氟唑帕利也是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑。在氟唑帕利治療BRCA1/2突變、既往接受至少2線化療復(fù)發(fā)卵巢癌的單臂、Ⅱ期研究中納入了4例鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者，其中有2例獲得緩解。3?免疫檢查點抑制劑（ICIs）免疫檢查點抑制劑在黑色素瘤、皮膚鱗癌、非小細(xì)胞肺癌等腫瘤展現(xiàn)出令人鼓舞的療效。在卵巢癌，尤其是鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的中ICIs的價值尚有爭議。但研究發(fā)現(xiàn)少數(shù)從ICIs治療產(chǎn)生應(yīng)答的患者可獲得較長的疾病緩解期，因此，篩選免疫治療的潛在獲益者也至關(guān)重要。Keynote-100研究是一項關(guān)于帕博利珠單抗在復(fù)發(fā)卵巢癌的療效以及安全性的Ⅱ期研究。研究分為兩個隊列，隊列A納入既往接受1～3線治療、無治療間期（TFI）3～12個月患者；隊列B納入既往接受4～6線治療、無治療TFI超過3個月患者。兩隊列患者均接受帕博利珠單抗固定劑量200mg每3周給藥1次?？?cè)巳旱腛RR為8%，隊列A的ORR為7.4%，隊列B的ORR為9.9%。提示既往化療線數(shù)可能并不影響帕博利珠單抗療效。該研究中PD-L1表達(dá)判讀采納CPS評分，結(jié)果顯示，在隊列A和隊列B中，CPS＜1患者ORR為4.1%；CPS≥1患者ORR為5.7%；當(dāng)CPS≥10，ORR為10.0%。提示隨著CPS評分的增加，ORR有升高趨勢。在多線治療后復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，免疫檢查點抑制劑總體有效率低。相對后線化療而言，免疫檢查點抑制劑治療是否存在優(yōu)勢，NINJA研究部分回答了這個問題。NINJA研究是一項Ⅲ期隨機(jī)分組研究，對比納武單抗和化療（吉西他濱或多柔比星脂質(zhì)體）在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的療效和安全性?；颊?∶1隨機(jī)分組，接受納武單抗240mg每2周給藥，或吉西他濱或多柔比星脂質(zhì)體化療。研究主要終點為OS。納武單抗組和化療組中位OS分別為10.1個月和12.1個月（P=0.808），中位PFS分別為2.0個月和3.8個月（P=0.002），化療組優(yōu)于納武單抗組。ORR分別為7.6%和13.2%，化療組有效率更高。但緩解持續(xù)時間（DOR）納武單抗組和化療組分別為18.7個月和7.4個月，納武單抗組顯示出更長的緩解期。但是該研究對PD-1的表達(dá)進(jìn)行分析，未能發(fā)現(xiàn)其與療效的相關(guān)性。卵巢癌被認(rèn)為是“免疫冷性”腫瘤，免疫檢查點抑制劑單藥有效率不高一直是限制其應(yīng)用的問題之一?？煞裢ㄟ^聯(lián)合治療改善卵巢癌“免疫冷性”這一特點，提高ICIs療效呢？細(xì)胞毒性藥物通過殺滅腫瘤細(xì)胞，使腫瘤抗原釋放，介導(dǎo)免疫反應(yīng)。Lee等探索了帕博利珠單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中的療效。這項Ⅱ期研究納入了26例患者，其中23例可評價療效，主要終點為24周臨床獲益率（CBR=CR+PR+SD）。結(jié)果顯示，CBR達(dá)52.2%，ORR為26.1%，另有6例患者疾病穩(wěn)定至少達(dá)24周，相比既往研究，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療似乎可提高ORR。生物標(biāo)志物分析未能證實PD-L1和療效相關(guān)。JAVALIN-200研究是一項隨機(jī)、對照Ⅲ期研究，在鉑耐藥/鉑難治卵巢癌患者中比較了阿瓦魯單抗（10mg/kg，每2周1次）聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2，每4周1次）、阿瓦魯單抗（10mg/kg，每2周1次）單藥、多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2，每4周1次）單藥的療效。研究共納入了149個中心的566例患者，按1∶1∶1隨機(jī)分組。最終結(jié)果顯示不論是聯(lián)合治療組還是阿瓦魯單抗單藥治療組，相對多柔比星脂質(zhì)體單藥，均未能改善患者PFS。作者選取PD-L1+且CD8淋巴細(xì)胞+人群進(jìn)行亞組分析，結(jié)果提示，阿瓦魯單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體相比多柔比星脂質(zhì)體單藥可顯著延長患者PFS（95%CI0.34～0.83，HR=0.53）及OS（95%CI0.32～0.89，HR=0.53）。JAVALIN-200研究的結(jié)果提示，免疫治療聯(lián)合化療在特定人群中（PD-L1+且CD8淋巴細(xì)胞+）顯示出更好的療效，值得深入探討。除了聯(lián)合化療，抗血管藥物聯(lián)合免疫治療理論上存在協(xié)同作用。2019年發(fā)表在JAMAOncology上的一項Ⅱ期單臂研究在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中聯(lián)合使用納武單抗和貝伐珠單抗。該研究納入18例鉑耐藥復(fù)發(fā)患者，20例鉑敏感復(fù)發(fā)患者。在鉑敏感復(fù)發(fā)隊列，ORR可達(dá)到40%，而在鉑耐藥復(fù)發(fā)隊列，ORR僅為16.7%。標(biāo)志物研究提示10例應(yīng)答者PD-L1染色小于1分，2例應(yīng)答者PD-L1染色超過1分，PD-L1表達(dá)水平似乎仍無法預(yù)測免疫聯(lián)合抗血管治療療效。除此之外，免疫檢查點抑制劑和PARP抑制劑也存在協(xié)同作用的理論基礎(chǔ)。研究顯示，PARP抑制劑引起雙鏈DNA斷裂，進(jìn)而導(dǎo)致突變累積等途徑，可引起樹突狀細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞最終在腫瘤組織富集。TOPACIO/KEYNOTE-163是一項單臂研究，探討尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗在三陰乳腺癌和復(fù)發(fā)性卵巢癌中的價值。研究中卵巢癌隊列患者，BRCA突變?nèi)巳旱腛RR為18%，BRCA野生人群ORR為19%，HRD陽性人群為14%，HRD陰性人群為19%。提示無論患者BRCA是否突變以及是否存在HRD，獲益程度一致。在獲得應(yīng)答的患者中，中位緩解時間尚未達(dá)到（4.2～14.5個月）。2020年在JClinOncol發(fā)表了關(guān)于納武單抗聯(lián)合伊匹單抗雙免治療復(fù)發(fā)卵巢癌的Ⅱ期隨機(jī)對照研究。該研究納入了100例復(fù)發(fā)卵巢癌患者，其中超過60%的患者為鉑耐藥復(fù)發(fā)。研究中對照組為納武單抗組，試驗組為納武單抗聯(lián)合伊匹聯(lián)合誘導(dǎo)給藥4周期，后續(xù)納武單抗單藥維持治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合誘導(dǎo)治療組對比納武單抗單藥治療，客觀緩解率分別為31.4%和12.2%（P=0.034），聯(lián)合治療組顯著高于單藥組。中位PFS聯(lián)合組顯著延長（3.9個月vs.2.2個月，P=0.004）。尤其是12例透明細(xì)胞癌患者中雙藥效果更優(yōu)于單藥。研究對生物標(biāo)志的探索發(fā)現(xiàn)無論是聯(lián)合組還是單藥組，PD-L1表達(dá)均無法預(yù)測療效。4?抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）2021年美國臨床腫瘤學(xué)年會（ASCO）報道了一項葉酸受體α抗體偶聯(lián)藥物即索星-米妥昔單抗（MIRV）聯(lián)合貝伐珠單抗治療葉酸受體α高表達(dá)復(fù)發(fā)卵巢癌患者研究的最終結(jié)果（2021ASCO，5504）。在葉酸受體α高表達(dá)的鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，ORR達(dá)59%（10/17），mPFS9.7個月，mDOR9.4個月。胃腸道（62%）和眼部不良反應(yīng)（60%）最為常見，但多為1～2級不良反應(yīng)，眼部不良反應(yīng)可使用滴眼液控制，3級及以上不良反應(yīng)主要為高血壓（17%）和中性粒細(xì)胞減少（13%）。另外，其他多種抗體藥物偶聯(lián)物治療卵巢癌的研究正在進(jìn)行中。5?手術(shù)對于鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者，手術(shù)一般僅作為緩解癥狀的治療手段之一，如發(fā)生腸梗阻、腸瘺后的造瘺手術(shù)，對于絕大部分鉑耐藥復(fù)發(fā)患者而言，可能無法從再次手術(shù)中獲得生存獲益。因此，對于這部分患者手術(shù)應(yīng)慎重。有些小樣本回顧性研究探討了再次減瘤術(shù)在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的價值。Tuninetti等回顧性分析了兩個中心50例鉑耐藥復(fù)發(fā)后接受再次減瘤術(shù)患者的滿意減瘤率，其中27例（54%）患者獲R0切除。鉑耐藥復(fù)發(fā)后獲R0切除患者的OS顯著延長（獲R0切除患者32.9個月，未獲R0切除患者4.8個月，HR=4.21，P＜0.001）。術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率達(dá)38%，其中氣胸（10%）、急性呼吸衰竭（4%）、淋巴囊腫（4%）、急性腎功能衰竭（4%）和感染（4%）最為常見，30天死亡率為8%。因此，選擇可以達(dá)到R0切除的合適患者進(jìn)行手術(shù)，才有可能從手術(shù)中獲益。綜上所述，鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌仍是臨床治療難點。雖然近年來臨床研究取得了新的進(jìn)展，靶向、免疫治療及其綜合治療在某些特定人群中顯示出了優(yōu)于傳統(tǒng)化療的優(yōu)勢，為患者帶來了新的希望，但是仍存在獲益人群有限，且缺少精準(zhǔn)預(yù)測療效的生物標(biāo)志物等臨床問題，同時新型藥物治療的不良反應(yīng)也是需要關(guān)注的臨床問題。未來我們需要在基礎(chǔ)和臨床研究中進(jìn)一步探索新的靶向治療藥物，或者不同作用機(jī)制藥物的組合以期擴(kuò)大獲益人群，同時探索和療效相關(guān)的生物標(biāo)志物甄別潛在獲益患者，最終改善鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者的生存。卵巢上皮性癌約占卵巢惡性腫瘤80％～90％。據(jù)統(tǒng)計全球每年新發(fā)卵巢癌病例近30萬例，新發(fā)死亡病例超過18萬例。由于臨床難以早期發(fā)現(xiàn)，就診時超過70%的卵巢上皮性癌患者為晚期，病死率居三大婦科常見惡性腫瘤之首。目前，含鉑聯(lián)合化療及手術(shù)仍是卵巢癌綜合治療的重要部分，但是多數(shù)復(fù)發(fā)患者最終將對鉑類藥物耐藥，缺乏有效的后續(xù)治療選擇。近年來，抗血管生成藥物、聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑及免疫檢查點抑制劑等應(yīng)用于卵巢上皮性癌的研究取得顯著進(jìn)展，可望提高卵巢癌的生存率。鉑耐藥復(fù)發(fā)是指腫瘤復(fù)發(fā)時間與既往含鉑方案末次化療之間的間隔＜6個月或者腫瘤在一線或復(fù)發(fā)含鉑化療中進(jìn)展。鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌目前無理想治療方案，治療有效率低。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的非鉑藥物化療，包括紫杉醇周療、多柔比星脂質(zhì)體、吉西他濱、拓?fù)涮婵?、口服依托泊苷等，但上述藥物有效率僅10%～20%，是棘手的臨床問題。本文總結(jié)分析了近年來在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢中有關(guān)化療、抗血管治療、PARP抑制劑、免疫檢查點抑制劑治療等重要臨床研究進(jìn)展。?1?化療聯(lián)合抗血管治療?貝伐珠單抗是靶向血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）的單克隆抗體，具有抑制腫瘤組織血管生成的作用。AURELIA研究初步驗證了化療聯(lián)合抗血管生成治療這一策略在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中的價值。在這項Ⅲ期隨機(jī)分組研究中，對比了非鉑化療（紫杉醇周療、多柔比星脂質(zhì)體或拓?fù)涮婵担┞?lián)合貝伐珠單抗與單藥化療的療效差異。結(jié)果表明，貝伐珠單抗的加入使鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者的無進(jìn)展生存（PFS）延長了3.3個月（化療+貝伐珠單抗組6.7個月vs.化療組3.4個月，P＜0.01），但未能延長總生存期（OS）。安全性分析中發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗可導(dǎo)致高血壓、蛋白尿及消化道穿孔的發(fā)生率增加。除了貝伐珠單抗，還有一些小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中進(jìn)行了探索。阿帕替尼是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，選擇性地與VEGFR2結(jié)合發(fā)揮作用。AEROC研究是一項由我國學(xué)者開展的單臂Ⅱ期研究，探討阿帕替尼聯(lián)合口服依托泊苷用于鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的療效。在35例患者中初步驗證阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷的客觀緩解率（ORR）達(dá)54%。除聯(lián)合依托泊苷，Wu等開展了多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合阿帕替尼在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者的隨機(jī)對照研究，其結(jié)果在2021年美國婦科腫瘤學(xué)會（SGO）年會上作為最新突破摘要（latebreakingabstract）進(jìn)行了公布。該研究納入鉑耐藥復(fù)發(fā)的非黏液性卵巢上皮性癌患者152例，1∶1隨機(jī)分為阿帕替尼（250mg口服，每日1次）聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2靜脈滴注，每28d1次）組（A-PLD）或多柔比星脂質(zhì)體單藥組（PLD）。研究的主要終點為PFS。意向治療人群（ITT）中位無進(jìn)展生存時間（PFS）分別為A-PLD組5.8個月，PLD組3.3個月（HR=0.44，P=0.0005）。ORR分別為A-PLD組43.1%，PLD組10.9%（P=0.0000）。在不良反應(yīng)方面，高血壓、手足綜合征及蛋白尿在A-PLD組相對PLD組多見一些，但安全性可控。索拉非尼是非選擇性的口服多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子（PDGF）受體發(fā)揮抗血管生成作用。在腎癌、肝癌等腫瘤中顯示出抗腫瘤活性。TRIAS研究探索了索拉非尼聯(lián)合拓?fù)涮婵翟阢K耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的價值。該研究是一項隨機(jī)分組Ⅱ期研究，納入了既往接受過不超過3線化療的鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者，1∶1隨機(jī)分為拓?fù)涮婵?索拉非尼或拓?fù)涮婵祮嗡幗M，共納入174例患者。患者接受方案規(guī)定6個周期化療聯(lián)合索拉非尼口服后，繼續(xù)索拉非尼/安慰劑口服維持治療1年。主要研究終點是研究者評估的PFS。研究結(jié)果顯示，相比于拓?fù)涮婵祮嗡?，索拉非尼?lián)合拓?fù)涮婵悼裳娱LPFS2.3個月（4.4個月vs.6.7個月，P=0.0018），而且總生存期（OS）延長也達(dá)到顯著性差異（10.1個月vs.17.1個月，P=0.017）。索拉非尼組3～4級手足皮膚反應(yīng)和白細(xì)胞減少的發(fā)生率顯著高于對照組，和貝伐珠單抗不同，索拉非尼并不增加患者高血壓及蛋白尿的發(fā)生率。?2?PARP抑制劑PARP抑制劑在卵巢癌的治療，特別是在BRCA突變、HRD人群中顯示出突破性的療效。在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中，PARP抑制劑也為部分患者提供了新的治療選擇。QUADRA研究是一項單臂Ⅱ期研究，探索了尼拉帕利300mg單藥在既往接受3線及以上化療的復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的療效和安全性。研究中312/463（67%）例患者為鉑耐藥或鉑難治。在鉑耐藥/鉑難治患者中，尼拉帕利單藥治療的有效率分別為27%（BRCA突變?nèi)巳海?0%（HRD陽性人群）和3%（HRD陰性或狀態(tài)未知人群）。提示，BRCA突變和HRD狀態(tài)可預(yù)測鉑耐藥復(fù)發(fā)患者接受尼拉帕利治療的療效。該研究中3級及以上的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）主要為貧血（24%）和血小板減少（21%）。CLIO研究旨在對比奧拉帕利單藥和化療在復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的療效。研究中鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌隊列共納入100例患者，2∶1隨機(jī)分組進(jìn)入奧拉帕利單藥300mg每日2次治療組或單藥化療組（多柔比星脂質(zhì)體、拓?fù)涮婵?、紫杉醇或吉西他濱）。CLIO設(shè)計之初的主要研究終點雖未能實現(xiàn)（利用ctDNA進(jìn)行HRD檢測以預(yù)測奧拉帕利療效），但從療效結(jié)果可以看出，對比化療組ORR6.1%（2/33），奧拉帕利組ORR為17.9%（12/67），有升高趨勢但未達(dá)顯著差異（P=0.134）。在既往接受超過四線治療的鉑耐藥復(fù)發(fā)患者中，奧拉帕利組和化療組ORR分別為22.9%（8/35）和0（0/14）。雖然奧拉帕利組對比化療組ORR表現(xiàn)出優(yōu)勢，但是兩組的PFS無顯著差異（奧拉帕利組2.9個月vs.化療組3.8個月，P=0.6）。在奧拉帕利組中，BRCA突變型和BRCA野生型患者的ORR分別為35.7%（5/14）和13.2%（7/53）。帕米帕利是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑。在一項帕米帕利治療BRCA1/2突變、既往接受至少2線化療復(fù)發(fā)卵巢癌的單臂、Ⅱ期研究中，19例鉑耐藥復(fù)發(fā)隊列中帕米帕利的ORR為31.6%（6/19），中位緩解時間為11.1個月。氟唑帕利也是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑。在氟唑帕利治療BRCA1/2突變、既往接受至少2線化療復(fù)發(fā)卵巢癌的單臂、Ⅱ期研究中納入了4例鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者，其中有2例獲得緩解。3?免疫檢查點抑制劑（ICIs）免疫檢查點抑制劑在黑色素瘤、皮膚鱗癌、非小細(xì)胞肺癌等腫瘤展現(xiàn)出令人鼓舞的療效。在卵巢癌，尤其是鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的中ICIs的價值尚有爭議。但研究發(fā)現(xiàn)少數(shù)從ICIs治療產(chǎn)生應(yīng)答的患者可獲得較長的疾病緩解期，因此，篩選免疫治療的潛在獲益者也至關(guān)重要。Keynote-100研究是一項關(guān)于帕博利珠單抗在復(fù)發(fā)卵巢癌的療效以及安全性的Ⅱ期研究。研究分為兩個隊列，隊列A納入既往接受1～3線治療、無治療間期（TFI）3～12個月患者；隊列B納入既往接受4～6線治療、無治療TFI超過3個月患者。兩隊列患者均接受帕博利珠單抗固定劑量200mg每3周給藥1次。總?cè)巳旱腛RR為8%，隊列A的ORR為7.4%，隊列B的ORR為9.9%。提示既往化療線數(shù)可能并不影響帕博利珠單抗療效。該研究中PD-L1表達(dá)判讀采納CPS評分，結(jié)果顯示，在隊列A和隊列B中，CPS＜1患者ORR為4.1%；CPS≥1患者ORR為5.7%；當(dāng)CPS≥10，ORR為10.0%。提示隨著CPS評分的增加，ORR有升高趨勢。在多線治療后復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，免疫檢查點抑制劑總體有效率低。相對后線化療而言，免疫檢查點抑制劑治療是否存在優(yōu)勢，NINJA研究部分回答了這個問題。NINJA研究是一項Ⅲ期隨機(jī)分組研究，對比納武單抗和化療（吉西他濱或多柔比星脂質(zhì)體）在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的療效和安全性?；颊?∶1隨機(jī)分組，接受納武單抗240mg每2周給藥，或吉西他濱或多柔比星脂質(zhì)體化療。研究主要終點為OS。納武單抗組和化療組中位OS分別為10.1個月和12.1個月（P=0.808），中位PFS分別為2.0個月和3.8個月（P=0.002），化療組優(yōu)于納武單抗組。ORR分別為7.6%和13.2%，化療組有效率更高。但緩解持續(xù)時間（DOR）納武單抗組和化療組分別為18.7個月和7.4個月，納武單抗組顯示出更長的緩解期。但是該研究對PD-1的表達(dá)進(jìn)行分析，未能發(fā)現(xiàn)其與療效的相關(guān)性。卵巢癌被認(rèn)為是“免疫冷性”腫瘤，免疫檢查點抑制劑單藥有效率不高一直是限制其應(yīng)用的問題之一?？煞裢ㄟ^聯(lián)合治療改善卵巢癌“免疫冷性”這一特點，提高ICIs療效呢？細(xì)胞毒性藥物通過殺滅腫瘤細(xì)胞，使腫瘤抗原釋放，介導(dǎo)免疫反應(yīng)。Lee等探索了帕博利珠單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中的療效。這項Ⅱ期研究納入了26例患者，其中23例可評價療效，主要終點為24周臨床獲益率（CBR=CR+PR+SD）。結(jié)果顯示，CBR達(dá)52.2%，ORR為26.1%，另有6例患者疾病穩(wěn)定至少達(dá)24周，相比既往研究，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療似乎可提高ORR。生物標(biāo)志物分析未能證實PD-L1和療效相關(guān)。JAVALIN-200研究是一項隨機(jī)、對照Ⅲ期研究，在鉑耐藥/鉑難治卵巢癌患者中比較了阿瓦魯單抗（10mg/kg，每2周1次）聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2，每4周1次）、阿瓦魯單抗（10mg/kg，每2周1次）單藥、多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2，每4周1次）單藥的療效。研究共納入了149個中心的566例患者，按1∶1∶1隨機(jī)分組。最終結(jié)果顯示不論是聯(lián)合治療組還是阿瓦魯單抗單藥治療組，相對多柔比星脂質(zhì)體單藥，均未能改善患者PFS。作者選取PD-L1+且CD8淋巴細(xì)胞+人群進(jìn)行亞組分析，結(jié)果提示，阿瓦魯單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體相比多柔比星脂質(zhì)體單藥可顯著延長患者PFS（95%CI0.34～0.83，HR=0.53）及OS（95%CI0.32～0.89，HR=0.53）。JAVALIN-200研究的結(jié)果提示，免疫治療聯(lián)合化療在特定人群中（PD-L1+且CD8淋巴細(xì)胞+）顯示出更好的療效，值得深入探討。除了聯(lián)合化療，抗血管藥物聯(lián)合免疫治療理論上存在協(xié)同作用。2019年發(fā)表在JAMAOncology上的一項Ⅱ期單臂研究在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中聯(lián)合使用納武單抗和貝伐珠單抗。該研究納入18例鉑耐藥復(fù)發(fā)患者，20例鉑敏感復(fù)發(fā)患者。在鉑敏感復(fù)發(fā)隊列，ORR可達(dá)到40%，而在鉑耐藥復(fù)發(fā)隊列，ORR僅為16.7%。標(biāo)志物研究提示10例應(yīng)答者PD-L1染色小于1分，2例應(yīng)答者PD-L1染色超過1分，PD-L1表達(dá)水平似乎仍無法預(yù)測免疫聯(lián)合抗血管治療療效。除此之外，免疫檢查點抑制劑和PARP抑制劑也存在協(xié)同作用的理論基礎(chǔ)。研究顯示，PARP抑制劑引起雙鏈DNA斷裂，進(jìn)而導(dǎo)致突變累積等途徑，可引起樹突狀細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞最終在腫瘤組織富集。TOPACIO/KEYNOTE-163是一項單臂研究，探討尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗在三陰乳腺癌和復(fù)發(fā)性卵巢癌中的價值。研究中卵巢癌隊列患者，BRCA突變?nèi)巳旱腛RR為18%，BRCA野生人群ORR為19%，HRD陽性人群為14%，HRD陰性人群為19%。提示無論患者BRCA是否突變以及是否存在HRD，獲益程度一致。在獲得應(yīng)答的患者中，中位緩解時間尚未達(dá)到（4.2～14.5個月）。2020年在JClinOncol發(fā)表了關(guān)于納武單抗聯(lián)合伊匹單抗雙免治療復(fù)發(fā)卵巢癌的Ⅱ期隨機(jī)對照研究。該研究納入了100例復(fù)發(fā)卵巢癌患者，其中超過60%的患者為鉑耐藥復(fù)發(fā)。研究中對照組為納武單抗組，試驗組為納武單抗聯(lián)合伊匹聯(lián)合誘導(dǎo)給藥4周期，后續(xù)納武單抗單藥維持治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合誘導(dǎo)治療組對比納武單抗單藥治療，客觀緩解率分別為31.4%和12.2%（P=0.034），聯(lián)合治療組顯著高于單藥組。中位PFS聯(lián)合組顯著延長（3.9個月vs.2.2個月，P=0.004）。尤其是12例透明細(xì)胞癌患者中雙藥效果更優(yōu)于單藥。研究對生物標(biāo)志的探索發(fā)現(xiàn)無論是聯(lián)合組還是單藥組，PD-L1表達(dá)均無法預(yù)測療效。4?抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）2021年美國臨床腫瘤學(xué)年會（ASCO）報道了一項葉酸受體α抗體偶聯(lián)藥物即索星-米妥昔單抗（MIRV）聯(lián)合貝伐珠單抗治療葉酸受體α高表達(dá)復(fù)發(fā)卵巢癌患者研究的最終結(jié)果（2021ASCO，5504）。在葉酸受體α高表達(dá)的鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，ORR達(dá)59%（10/17），mPFS9.7個月，mDOR9.4個月。胃腸道（62%）和眼部不良反應(yīng)（60%）最為常見，但多為1～2級不良反應(yīng)，眼部不良反應(yīng)可使用滴眼液控制，3級及以上不良反應(yīng)主要為高血壓（17%）和中性粒細(xì)胞減少（13%）。另外，其他多種抗體藥物偶聯(lián)物治療卵巢癌的研究正在進(jìn)行中。5?手術(shù)對于鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者，手術(shù)一般僅作為緩解癥狀的治療手段之一，如發(fā)生腸梗阻、腸瘺后的造瘺手術(shù)，對于絕大部分鉑耐藥復(fù)發(fā)患者而言，可能無法從再次手術(shù)中獲得生存獲益。因此，對于這部分患者手術(shù)應(yīng)慎重。有些小樣本回顧性研究探討了再次減瘤術(shù)在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的價值。Tuninetti等回顧性分析了兩個中心50例鉑耐藥復(fù)發(fā)后接受再次減瘤術(shù)患者的滿意減瘤率，其中27例（54%）患者獲R0切除。鉑耐藥復(fù)發(fā)后獲R0切除患者的OS顯著延長（獲R0切除患者32.9個月，未獲R0切除患者4.8個月，HR=4.21，P＜0.001）。術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率達(dá)38%，其中氣胸（10%）、急性呼吸衰竭（4%）、淋巴囊腫（4%）、急性腎功能衰竭（4%）和感染（4%）最為常見，30天死亡率為8%。因此，選擇可以達(dá)到R0切除的合適患者進(jìn)行手術(shù)，才有可能從手術(shù)中獲益。綜上所述，鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌仍是臨床治療難點。雖然近年來臨床研究取得了新的進(jìn)展，靶向、免疫治療及其綜合治療在某些特定人群中顯示出了優(yōu)于傳統(tǒng)化療的優(yōu)勢，為患者帶來了新的希望，但是仍存在獲益人群有限，且缺少精準(zhǔn)預(yù)測療效的生物標(biāo)志物等臨床問題，同時新型藥物治療的不良反應(yīng)也是需要關(guān)注的臨床問題。未來我們需要在基礎(chǔ)和臨床研究中進(jìn)一步探索新的靶向治療藥物，或者不同作用機(jī)制藥物的組合以期擴(kuò)大獲益人群，同時探索和療效相關(guān)的生物標(biāo)志物甄別潛在獲益患者，最終改善鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者的生存。李一帆，李寧，吳令英.鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢上皮性癌的治療［J］.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2022,38(5)：503-506.2022年08月28日687
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張富斌副主任醫(yī)師 寧波大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦科 婦瘤為什么要隨訪？???臨床工作中常見的情況是患者和家屬很重視病癥初始的治療，如手術(shù)、放療或化療，而忽視病癥遠(yuǎn)期的隨訪、治療。這使得病人生活質(zhì)量下降，5年或遠(yuǎn)期存活率降低。因此很有必要重視惡性腫瘤遠(yuǎn)期隨診工作。????隨訪可以早期或更早地發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，及時地治療！另外，還可對您恢復(fù)過程中出現(xiàn)的異常情況及時處理，當(dāng)然隨訪并不能預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。01隨訪重要性？癌癥患者治療后應(yīng)長期和醫(yī)生保持聯(lián)系。當(dāng)病人或其家屬接到隨訪信函時，應(yīng)盡量按隨訪的要求去做。此外，病人在出現(xiàn)不尋常的癥狀時，應(yīng)及進(jìn)去醫(yī)院看醫(yī)生。這些癥狀包括：持續(xù)性疼痛，尤其是在同一部位；惡心、嘔吐、腹瀉、厭食；不明原因的體重明顯減輕；持續(xù)發(fā)熱或咳嗽；不尋常的皮疹或出血等。01癌癥患者在醫(yī)院接受有效的正規(guī)化根治性治療后，臨床痊愈康復(fù)而出院，但仍有個預(yù)防復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的問題，因為癌癥患者始終存著復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能。還有相當(dāng)一部分癌癥患者來就診時已屬中晚期，臨床上常不能根治，因而需要邊治療，邊復(fù)查，邊觀察療效，以求得到更好的綜合治療措施;02癌癥患者是患另一種癌癥的危險人群，也就是說癌癥患者比一般人易得另一種原發(fā)癌。03目前癌癥是威脅人類生命的常見疾病，臨床上所遇見的病人部分已為中晚期，治療的最后結(jié)局有些難盡人意，病人在走完人生的最后一刻時，常要經(jīng)歷較長一段時間的肉體痛苦和精神上的折磨，并且日益加重。對這類患者定期或不定期復(fù)查，針對病人的精神心理狀態(tài)，就可及時采取有效的心理治療;04對一些年輕的、特殊的部位的癌癥患者，如患生正殖系統(tǒng)腫瘤的婦女，腫瘤治愈后能否過性生活，能否懷孕生孩子等，都須根據(jù)復(fù)查的有關(guān)情況才能作出回答;05腫瘤病人接受放療后，由于一部分正常組織的損傷是遲發(fā)性的慢性放射損傷，腫瘤對放射線的反應(yīng)也需一定的時間才能觀察到，在放療結(jié)束時，對這些問題難以即刻得出準(zhǔn)確的判斷。因此，必須在放療后根據(jù)具體情況按醫(yī)囑定期復(fù)查。以例判斷治療效果，并對新出現(xiàn)的問題予以處理;06患者的飲食、功能鍛煉都應(yīng)在隨訪中得到醫(yī)生的指導(dǎo)；同樣，醫(yī)生通過隨訪、觀察可以獲得十分有價值的科學(xué)資料。02隨訪頻率?01宮頸癌隨訪：本病治療后復(fù)發(fā)，50%在1年內(nèi)75%~80%在2年內(nèi)，故治療后2年內(nèi)每3個月復(fù)查一次。3~5年內(nèi)每6個月1次，第六年開始每年復(fù)查一次。02卵巢癌隨訪：卵巢癌?術(shù)后1年每月一次，術(shù)后2年每3月一次，術(shù)后3~5年視病情4~6個月一次，5年后每年一次。03子宮內(nèi)膜癌隨訪：75%~95%復(fù)發(fā)在術(shù)后2~3年內(nèi)，一般術(shù)后2~3年，每3個月隨訪一次，3年后每6個月一次，5年后每年一次。04惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤隨訪：惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者臨床治愈后第一次在出院后3個月，然后每6個月1次至3年，以后每年1次至5年，以后可每2年一次。隨訪期間嚴(yán)格避孕，一般于化療停止12個月以上才可以妊娠。隨訪內(nèi)容以血HCG為主要監(jiān)測指標(biāo)，必要時可結(jié)合B超CT、MRI。03如何隨訪?隨訪時，找大夫最好是住院治療的主刀/主治大夫看病，因為通常情況下，給您治療的大夫更了解您的病情，較其他大夫更有針對性。復(fù)查時的內(nèi)容通常包括婦科檢查（特別是三合診檢查）、盆腔彩超，還應(yīng)定期行肝膽胰脾腎等超聲檢查、胸片等，必要時CT、MRI等檢查以及其他某些特殊檢查如PET等，還要依據(jù)具體腫瘤行相關(guān)的必要檢查，以婦科常見三大惡性腫瘤為例。01宮頸癌隨訪：除了上述所說的檢查外，定期TCT等液基細(xì)胞學(xué)檢查和高危型HPV-DNA（有條件時）也很必要，術(shù)后隨診SCC也很重要，即使術(shù)前不高；每年建議進(jìn)行一次全面的CT檢查，每三個月進(jìn)行一次胸片檢查和B超檢查等。02卵巢癌隨訪：除了上述所說的檢查外，由于CA125是常見的腫瘤標(biāo)記物，此外，AFP、CA199、CEA等也可能是腫瘤標(biāo)記物，如果術(shù)前CA125、AFP等標(biāo)記物明顯升高，術(shù)后隨診時監(jiān)測這些腫瘤標(biāo)記物是必要的。因為腫瘤標(biāo)記物消長變化往往提示腫瘤的活動與靜止，是隨訪較好的指標(biāo)，一般來講，如果術(shù)后隨診過程中有CA125連續(xù)升高，90%的可能是復(fù)發(fā)了。經(jīng)濟(jì)條件好的還可行PET檢查，如用于治療結(jié)束后判斷治療效果以及發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶等。03子宮內(nèi)膜癌隨訪：除了上述所說的檢查外，術(shù)后監(jiān)測CA125水平也很重要，術(shù)后的持續(xù)升高常提示子宮外復(fù)發(fā)；另外，由于子宮內(nèi)膜癌很易復(fù)發(fā)于肺和肝臟，因此，術(shù)后的肝腎B超和胸片就極有價值。也建議每年進(jìn)行一次全面的CT檢查。當(dāng)然，無論做什么輔助檢查，看大夫是第一重要的，盆腔檢查應(yīng)該是所有隨診中最重要的部分，是輔助檢查不可替代的。動畫截圖轉(zhuǎn)載自-“與妳同行OC關(guān)愛社區(qū)”歡迎關(guān)注天一婦瘤公眾號！天一婦瘤2022年08月18日308
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劉開江主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 婦科腫瘤科 卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而列居第三位。由于卵巢癌缺乏特異性癥狀和缺少用于早期發(fā)現(xiàn)的有效標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)時多處于晚期，易轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，因此卵巢癌死亡率占婦科腫瘤的首位，嚴(yán)重威脅女性的健康和生命。過去幾十年，卵巢癌都是以手術(shù)為主，化療為輔的綜合治療，但5年生存率始終徘徊在30-40%。2018年，PARP抑制劑在國內(nèi)上市，重新燃起了我們對卵巢癌治療的希望。但卵巢癌手術(shù)治療中有哪些技巧和經(jīng)驗？對于復(fù)發(fā)卵巢癌患者，如何延長其無化療間期？PARP抑制劑在卵巢癌治療中有哪些困難與挑戰(zhàn)？仍舊是臨床醫(yī)生關(guān)注的問題。在前不久召開的第六屆華西婦科微創(chuàng)高峰論壇暨第四屆華西單孔及V-NOTES繼教培訓(xùn)班上，中國婦產(chǎn)科網(wǎng)記者采訪了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦瘤科主任劉開江教授，并針對這些問題與劉教授進(jìn)行了深入交流。采訪視頻“淺談卵巢癌手術(shù)治療的技巧和經(jīng)驗”雖然2018年后卵巢癌的維持治療出現(xiàn)了突破性的進(jìn)展，但是卵巢癌治療最核心、最基石的部分仍然是腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，包括初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和中間型細(xì)胞減滅術(shù)。手術(shù)中要求對腫瘤做到最大程度的減滅，將腫瘤負(fù)荷減到最小程度，術(shù)后聯(lián)合化療及靶向治療，患者才會得到更好的治療效果。雖然微創(chuàng)手術(shù)具有創(chuàng)傷小、疼痛輕、恢復(fù)快等諸多優(yōu)點，且已廣泛應(yīng)用于婦科良惡性腫瘤的治療中，但是對于卵巢癌特別是II期以上的晚期卵巢癌患者，還是應(yīng)當(dāng)采用開腹的手術(shù)方式行根治性切除，盡量切除盆腹腔的可見病灶，做到滿意腫瘤減滅，R0程度的腫瘤減滅是卵巢癌5年生存率最強(qiáng)的獨立的愈后因素。卵巢癌開腹手術(shù)理念過去有，現(xiàn)在更應(yīng)該堅持。對于卵巢癌，特別是晚期卵巢癌應(yīng)當(dāng)堅持開腹手術(shù)，每一個婦瘤醫(yī)師應(yīng)該提高開腹手術(shù)技巧，而不應(yīng)該追求腔鏡微創(chuàng)的技巧。想要完成卵巢癌特別是晚期卵巢癌手術(shù)，醫(yī)師應(yīng)該在手術(shù)技巧和手術(shù)理念方面注重兩個方面的培養(yǎng)，一是提高盆腔廓清術(shù)的手術(shù)技巧，二是提高上腹部手術(shù)的技巧。由于盆腔廓清術(shù)要切除腸管或者膀胱，上腹部的手術(shù)涉及到膈面、脾臟、大網(wǎng)膜的根治切除，或者肝區(qū)、脾區(qū)病灶的切除，大多數(shù)婦科醫(yī)生對這兩類手術(shù)不太熟悉。因此要求我們要不斷學(xué)習(xí)，努力提高自身開腹技術(shù)，才能順利和盡可能的做的晚期卵巢癌的滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。“對于復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，如何延長其再次復(fù)發(fā)時間？”劉教授提出，在過去晚期卵巢癌治療效果欠佳，即使完成了滿意的減瘤手術(shù)及規(guī)范的化療，在治療后一年半到兩年左右，約70%的卵巢癌患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。即使經(jīng)歷再次減瘤手術(shù)及化療，其復(fù)發(fā)間期也會越來越短，最終走向生命的終結(jié)。如何減少復(fù)發(fā)或者延長復(fù)發(fā)時間？這是卵巢癌治療中非常重要的一個問題。PARP抑制劑治療可以有效延長卵巢癌患者的無病進(jìn)展期（PFS）和生存期（OS）?？梢詫⒙殉舶?fù)發(fā)時間由過去的一年半、兩年延長至三年、五年甚至更長時間，同時可以延長無鉑間期，有助于在患者復(fù)發(fā)后再次應(yīng)用以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案。因此，從延長卵巢癌患者無進(jìn)展生存期的角度來講，靶向治療對于卵巢癌患者是非常好的選擇。各大指南里面也給出了不同的用藥方案，較為公認(rèn)的是對于BRAC基因突變的患者建議用奧拉帕利、尼拉帕利，對于BRACwt,HRD患者可以應(yīng)用尼拉帕利或者奧拉帕利聯(lián)合貝伐單抗，而對于HRD陰性的患者可以應(yīng)用尼拉帕利，盡管療效有限。我們相信，隨著研究的進(jìn)展，會有更多的靶向藥物或者免疫治療藥物出現(xiàn)，幫助延緩卵巢癌的復(fù)發(fā)時間，使卵巢癌由絕癥變成一種慢性病，從而達(dá)到長期管理、帶瘤生存的共存境界，甚至將來也有治愈的可能性?！癙ARP抑制劑在卵巢癌治療中的困難與挑戰(zhàn)”劉教授談到，卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤里愈后最差的腫瘤，雖然過去幾十年中，卵巢癌的手術(shù)方式及化療方案已經(jīng)得到極大改進(jìn)，但是卵巢癌的5年生存率仍不盡如人意。近年來，靶向治療的出現(xiàn)及應(yīng)用，為改善卵巢癌治療效果帶來了突破性進(jìn)展。其中，PARP抑制劑是靶向治療藥物的代表，其在卵巢癌中的成功應(yīng)用使卵巢癌的3年生存率及5年生存率均得到極大的提高，為卵巢癌患者長期生存帶來了福音，這是我們期待已久的共同目標(biāo)。劉教授提出，雖然靶向治療尤其是PARP抑制劑在卵巢癌中的應(yīng)用，為改善卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期帶來了革命性的變化，且PARP抑制劑代表了卵巢癌靶向治療的方向。但目前的研究表明PARP抑制劑主要對于存在BRAC基因突變或者攜帶HRD的卵巢癌患者治療效果更好，這些病人只占上皮性卵巢癌不到50%，還有一半以上卵巢癌患者不能從現(xiàn)有的靶向治療中獲益，因此我們在實際應(yīng)用中也存在一些挑戰(zhàn)和困難。首先，我們對同源重組缺陷的檢測還有一些技術(shù)上沒有解決的問題，對HRD的檢測方法國內(nèi)外不盡相同。所以最大的挑戰(zhàn)就是如何提高卵巢癌相關(guān)基因的檢測手段和準(zhǔn)確性。其次，并非所有的卵巢癌患者都存在同源重組缺陷或者BRAC基因突變，對于BRAC基因野生型或不存在HRD的患者如何提高療效，也是我們面臨的一個挑戰(zhàn)。面對這些困難與挑戰(zhàn)，劉教授表示，隨著PARP抑制劑在國內(nèi)的普及應(yīng)用及檢測技術(shù)的發(fā)展，在不久的將來，國內(nèi)將會擁有一套較為成熟的同源重組缺陷檢測方法，更精準(zhǔn)，更具有同質(zhì)性。其次，雖然PARP抑制劑療法對于存在BRAC基因突變的患者治療效果優(yōu)于BRAC基因野生型的患者，但應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到BRAC野生型患者可能會存在其他的突變，希望隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，我們可以及時發(fā)現(xiàn)其他治療靶點，進(jìn)一步提高卵巢癌患者的生存率，改善生存質(zhì)量。2022年07月27日1077
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姜智副主任醫(yī)師 江蘇省腫瘤醫(yī)院 婦瘤外科 卵巢癌是婦科常見惡性腫瘤之一，很多卵巢癌患者經(jīng)過手術(shù)、化療后在復(fù)查的過程中再次發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，面對復(fù)發(fā)后到底該怎樣選擇下一步的治療？我經(jīng)常在門診時遇到一些從外院治療的復(fù)發(fā)卵巢癌患者。這些患者往往是因為復(fù)發(fā)后經(jīng)過多次化療后無法控制病情才轉(zhuǎn)而到腫瘤專科醫(yī)院治療，這個時候往往患者經(jīng)歷了很多次的化療、骨髓抑制也出現(xiàn)了，已使用過很多種化療藥物。很多次我都是非常遺憾的告訴患者家屬“沒有很好的辦法可以逆轉(zhuǎn)”當(dāng)然也有一些患者在復(fù)發(fā)后第一時間就轉(zhuǎn)到腫瘤專科醫(yī)院治療。這周二上午門診時我看到那位卵巢癌治療后五個月再次腫瘤指標(biāo)升高來我院治療的患者，現(xiàn)在停止化療時間已經(jīng)超過七個月，也就是說患者擺脫了耐藥的陰影。同一天上午門診另外一個外院治療的、本是敏感性復(fù)發(fā)的患者，一次次地治療，再到診室時我們交流了很長時間、梳理了她的治療經(jīng)過，我很遺憾的告訴她：她很難從繼續(xù)化療中獲益。這也是我今天想寫這篇文章的原因吧。想告訴大家：如果卵巢癌出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，這時候如何治療：手術(shù)還是化療？是否需要靶向治療？很多問題都需要個體化的分析，要根據(jù)患者的具體情況去制定治療方案，這也更需要主診醫(yī)生的綜合能力，既要分析有沒有手術(shù)的可能，又要有比較好的藥理知識、讀取基因檢測報告分析能力去選擇合適的藥物；以及如何評估治療效果的判斷力；等等。復(fù)發(fā)以后的初治療非常重要，不合適的治療可能就會更加的讓腫瘤細(xì)胞選擇分化為耐藥細(xì)胞，而一旦耐藥細(xì)胞在患者體內(nèi)很多地方都長成可見腫瘤后治療就會困難很多。如何減少耐藥的發(fā)生，這就是卵巢癌治療的重點。故建議卵巢癌第一次復(fù)發(fā)后就盡可能到專科醫(yī)院治療。2022年03月02日1513
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王應(yīng)海主治醫(yī)師 云南省腫瘤醫(yī)院 婦科 恭喜你終于完成了全部治療，可以進(jìn)入隨訪階段，嚴(yán)密的隨訪也是卵巢癌全程管理的重點，也是醫(yī)生最不好把控的環(huán)節(jié)，需要良好的自我管理，為了您的健康請及時復(fù)診，建議把相關(guān)資料整理成冊使用文件夾統(tǒng)一保管或把相關(guān)資料整理成表格，方便查詢數(shù)據(jù)變化情況隨訪間隔：①第1~2年，每2~4個月1次。②第3~5年，每4~6個月1次。③5年后，每6~12個月1次。隨訪內(nèi)容包括：①詢問癥狀，并進(jìn)行體檢。②CA125或其他初診時升高的腫瘤標(biāo)志物。③根據(jù)臨床需要，完善胸部、腹部及盆腔CT或MRI或PET/CT檢查。④根據(jù)臨床需要，進(jìn)行血常規(guī)及生化檢查。⑤遺傳風(fēng)險評估與遺傳咨詢（如既往未開展）2021年12月01日625
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卵巢癌相關(guān)科普號
雷呈志醫(yī)生的科普號
雷呈志 主任醫(yī)師
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院
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孟祥姣醫(yī)生的科普號
孟祥姣 主任醫(yī)師
山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
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盧雯平醫(yī)生的科普號
盧雯平 主任醫(yī)師
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