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戴嵐副主任醫(yī)師 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院（東院） 婦產(chǎn)科 本文刊登于《中國實用婦科與產(chǎn)科雜志》2016年5期390-392頁 作者：狄文，戴嵐 作者單位：上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200127 卵巢癌是最為常見的婦科惡性腫瘤之一，病死率居婦科惡性腫瘤的首位，嚴重危害婦女健康。由于卵巢癌缺乏有效的篩查手段，70%以上的患者就診時已屬晚期，錯過了最佳治療時間?！熬珳屎Y查、早期發(fā)現(xiàn)”對提高卵巢癌患者的預(yù)后具有極其重要的意義，也是當今婦科惡性腫瘤領(lǐng)域亟待攻克的難題。提到“精準篩查”，就自然會想到2015年初美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文演講中宣布的一個生命科學領(lǐng)域新項目——精準醫(yī)療計劃。該計劃將癌癥列為重中之重，并表示“精準醫(yī)療使我們更加接近于治愈癌癥”。至于“精準篩查”是什么，就用奧巴馬的形象比喻來解釋：“我們將遺傳密碼與癌癥進行‘配型’，并使其成為切實可行的標準”。目前，許多國家已陸續(xù)開始了癌癥基因組研究計劃，尋找引發(fā)癌癥的基因突變。隨著越來越多的在卵巢癌發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用的基因突變被確定，未來可能通過基因檢測實現(xiàn)卵巢癌的早篩查、早發(fā)現(xiàn)，從而開啟卵巢惡性腫瘤“精準篩查”的新模式新策略。 1.遺傳性卵巢癌的基因突變 目前發(fā)現(xiàn)，約25%的卵巢癌與遺傳因素相關(guān)。遺傳性乳腺癌-卵巢癌（hereditary breast and ovarian cancer，HBOC）綜合征和Lynch綜合征是兩種最常見的遺傳性卵巢癌綜合征。其他與遺傳性卵巢癌相關(guān)的綜合征較罕見，包括Li-Fraumeni綜合征，Cowden綜合征和Peutz-Jeghers綜合征。 1.1 HBOC綜合征 多年前，研究者發(fā)現(xiàn)，在一些家庭中，會有多個婦女成員患上乳腺癌和（或）卵巢癌，有時候還合并有其他癌癥。研究者為此提出了一個術(shù)語：遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征，即HBOC綜合征。它占遺傳性卵巢癌的80%左右?；颊呗殉舶┌l(fā)病年齡較早，病理類型主要為漿液性癌，預(yù)后較好。通過研究這些家族的基因突變，研究者發(fā)現(xiàn)HBOC綜合征患者常存在BRCA1和（或）BRCA2基因的突變。然而，有一部分婦女患有HBOC綜合征，但她們的這兩個基因未發(fā)生突變，通過研究，科學家們又發(fā)現(xiàn)了其他一些與HBOC發(fā)病相關(guān)的基因突變。 1.1.1 BRCA1/2基因突變 1990年，研究者在第17號染色體上發(fā)現(xiàn)了一種與HBOC有關(guān)的基因，該基因后被命名為BRCA1。1994年，研究者又在第13號染色體上發(fā)現(xiàn)了另一種與HBOC有關(guān)的基因，稱為BRCA2。BRCA1/2為抑癌基因，其編碼的產(chǎn)物在DNA修復方面發(fā)揮重要作用。如果BRCA1和（或）BRCA2發(fā)生突變，機體DNA的損傷修復能力將會下降，從而導致乳腺癌和卵巢癌易感性增高。盡管BRCA1/2基因的遺傳性突變非常罕見，一旦發(fā)生，卵巢癌的發(fā)病風險大大提高。例如，BRCA1基因突變者卵巢癌發(fā)病風險為20%～45%，BRCA2基因突變者卵巢癌的發(fā)病風險為10%～20%，，而普通人群卵巢癌的終身發(fā)病風險僅為1.4%。值得注意的是，在不同種族人群中BRCA1/2的突變頻率和突變類型不盡相同。例如，德系猶太人和冰島人的BRCA基因突變頻率高于其他種族人群。在德系猶太人中常見的3個突變類型為BRCA1 185delAG、BRCA1 5382insC和BRCA2 6174delT。在冰島發(fā)現(xiàn)的主要突變類型為BRCA2 999del5。與其他國家相比，中國具有獨特的BRCA基因突變類型。Li等發(fā)現(xiàn)中國漢族BRCA基因的高頻突變類型包括BRCA1 1100delAT、BRCA1 5589del8。此外，BRCA基因的不同突變類型所致的卵巢癌發(fā)病風險不同。例如，德系猶太人中的3個主要突變位點BRCA1 185delAG、BRCA1 5382insC和BRCA2 6174delT所導致的卵巢癌發(fā)病風險分別為14%、33%和20%。由于BRCA基因突變與HBOC綜合征關(guān)系密切，該基因的突變檢測有助于高危人群的早期篩查，早期診斷，早期預(yù)防。另外，BRCA基因突變類型具有種族特異性。因此，明確國內(nèi)人群BRCA基因的高頻突變位點是“精準篩查”，“精準醫(yī)療”的核心任務(wù)之一。 1.1.2 引起HBOC綜合征的其他基因突變 某些BRCA基因突變陰性的家族具有HBOC綜合征的發(fā)病特征，提示可能存在其他能夠引起HBOC綜合征的基因突變。通過基因檢測發(fā)現(xiàn)，這些家族的患者常存在BRCA信號通路上游或下游基因的突變。這些基因包括RAD51C，RAD51D，BRIP1，PALB2，BARD1，NBN和MRE11A等。RAD51C和RAD51D突變存在于約0.9%的遺傳性卵巢癌家族中。以上基因突變的臨床意義尚未完全闡明。深入探索這些基因突變攜帶者的發(fā)病風險，臨床表型將有助于腫瘤的早期篩查和治療方案的選擇。 1.2 Lynch綜合征 1895年，美國密歇根大學的病理學家Warthin發(fā)現(xiàn)并記錄了一個腫瘤家族——G家族。自20世紀60年代起，Lynch等對G家族跟蹤研究至今。G家族后被稱為Lynch綜合征家族。Lynch綜合征，又稱遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC）。患者以結(jié)直腸癌為主，其他相關(guān)腫瘤包括子宮內(nèi)膜癌、胃癌、腦癌、卵巢癌等。Lynch綜合征占遺傳性卵巢癌的10%～15%，是引起遺傳性卵巢癌的第二大原因?；颊呗殉舶┲饕愋蜑樽訉m內(nèi)膜樣癌和透明細胞癌，預(yù)后良好。目前認為，DNA錯配修復（mismatch repair，MMR）基因突變是Lynch綜合征導致腫瘤（包括卵巢癌）遺傳易感的病理基礎(chǔ)。 Lynch綜合征主要由MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等MMR基因突變引起。MMR基因編碼的蛋白識別和校正DNA復制期間發(fā)生在短串聯(lián)重復序列（即“微衛(wèi)星”）上小的插入和丟失，并防止解旋的DNA序列重新結(jié)合。MMR基因突變使相應(yīng)的MMR蛋白缺失，引起重復DNA序列產(chǎn)生，DNA修復錯誤，DNA出現(xiàn)微衛(wèi)星不穩(wěn)定，從而導致腫瘤的易感性增高。近期研究發(fā)現(xiàn)，某些Lynch綜合征患者MSH2基因正常，而該基因編碼的蛋白缺失。深入探索發(fā)現(xiàn)，MSH2啟動子區(qū)域的高甲基化導致了該基因的沉默。這屬于基因的表觀遺傳學調(diào)控。此外，不同基因突變所致卵巢癌發(fā)病風險不同。MSH2突變與大部分（約47%）Lynch綜合征相關(guān)性卵巢癌發(fā)病有關(guān)，該基因突變攜帶者卵巢癌的終身發(fā)病風險高達12%。對于Lynch綜合征的高危人群，基因篩查有助于評估基因突變攜帶者各類腫瘤（包括卵巢癌）的發(fā)病風險，做到早發(fā)現(xiàn)，早預(yù)防，從而降低患癌率。 2.散發(fā)性卵巢癌的基因突變 約75%的卵巢癌屬于散發(fā)性卵巢癌，即患者無明確的腫瘤家族史。這些患者的基因突變多樣，常涉及多條信號轉(zhuǎn)導通路。Kurman和Shih根據(jù)分子改變將散發(fā)性卵巢癌分為1型和2型。 1型卵巢癌為早期、低級別的腫瘤，可起源于子宮內(nèi)膜異位癥、交界性腫瘤和卵巢表面上皮細胞，主要包括低級別的漿液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌、透明細胞癌和黏液性癌。與1型卵巢癌相關(guān)的基因突變主要包括KRAS，BRAF，ERBB2，PIK3CA，ARID1A，CTNNB1和PTEN基因突變。其中KRAS，BRAF和ERBB2基因突變主要影響MAPK信號轉(zhuǎn)導通路。該通路參與調(diào)節(jié)細胞的生長、分化和腫瘤的發(fā)生。PIK3CA和PTEN基因突變影響PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導通路。該通路參與調(diào)節(jié)增殖、分化、凋亡等多種細胞功能。ARID1A編碼BAF250蛋白。BAF250蛋白在染色質(zhì)重組，DNA修復，細胞分化和增殖方面發(fā)揮重要作用。CTNNB1編碼β-catenin蛋白。該基因突變影響細胞的活動、分化和增殖。 2型卵巢癌一般為高級別、高侵襲性腫瘤，預(yù)后較差。該類腫瘤主要包括高級別的漿液性癌，高級別的子宮內(nèi)膜樣癌和未分化型惡性腫瘤。與2型卵巢癌相關(guān)的基因突變主要為TP53和BRCA1/2。TP53基因編碼p53蛋白，該蛋白參與DNA修復，細胞周期調(diào)控和細胞凋亡調(diào)控。超過95%的高分級漿液性卵巢癌存在p53突變，而40%～50%的高分級漿液性卵巢癌存在BRCA1/2失活。散發(fā)性卵巢癌中，BRCA1/2失活主要由于高甲基化引起，部分由于基因突變造成。TP53和BRCA1/2基因所編碼的蛋白在基因穩(wěn)定性方面發(fā)揮重要作用。因此，TP53和BRCA1/2基因的變化所引發(fā)的腫瘤常呈現(xiàn)染色體的混亂和異構(gòu)。目前，仍有許多卵巢惡性腫瘤易感基因突變未被發(fā)現(xiàn)。檢測卵巢癌易感基因的突變有助于卵巢癌的早期篩查，早期預(yù)防。 3.基于基因突變的“精準篩查” 基因檢測起源于美國，是通過血液，其他體液或細胞對DNA進行檢測的技術(shù)，可將我們的“遺傳密碼與癌癥進行‘配型’”，“精準篩查”出癌癥易感基因的突變情況。隨著越來越多的卵巢癌易感基因突變被確定，通過“精準篩查”可發(fā)現(xiàn)基因突變的攜帶者，早期預(yù)測健康人群或高危人群卵巢癌的發(fā)病風險，也可明確部分卵巢癌患者的發(fā)病原因，并采取相應(yīng)的預(yù)防和治療措施。因此，健康人群，卵巢癌高危人群，甚至卵巢癌患者均可能通過“精準篩查”獲益。然而，目前卵巢癌的“精準篩查”主要應(yīng)用于有腫瘤史或腫瘤家族史的人群，并且需要對篩查者進行遺傳咨詢和風險評估。普通人群是否需行卵巢癌“精準篩查”？何時進行篩查？如何進行篩查？這些問題尚無相關(guān)標準或指南。 美國婦科腫瘤協(xié)會指出：存在以下情況者，HBOC綜合征的風險＞20%～25%，推薦通過基因篩查尋找病因或評估發(fā)病風險。（1）卵巢癌和乳腺癌患者。（2）卵巢癌患者，并且近親中有卵巢癌（任何年齡）或乳腺癌（≤50歲）的患者。（3）卵巢癌患者（任何年齡），并且是德系猶太人后代。（4）乳腺癌（≤50歲）患者，并且近親中有卵巢癌或男性乳腺癌（任何年齡）的患者。（5）乳腺癌（≤40歲）患者，并且是德系猶太人后代。（6）一級或二級親屬中有BRCA1或BRCA2基因突變。另外，存在以下情況者，HBOC綜合征的風險＞5～10%，基因篩查可能有益。（1）乳腺癌患者（≤40歲）。（2）雙側(cè)乳腺癌患者（特別是腫瘤初發(fā)年齡≤50歲）。（3）乳腺癌（≤50歲）患者，并且近親中有乳腺癌（≤50歲）患者。（4）乳腺癌（≤50歲）患者，并且是德系猶太人后代。（5）乳腺癌或卵巢癌患者（任何年齡），并且近親中有2個以上乳腺癌患者（特別是至少1個患者年齡≤50歲）。（6）有符合以上任何1個標準的一級或二級親屬。 此外，美國婦科腫瘤協(xié)會指出：存在以下情況者，Lynch綜合征的風險＞20%～25%，推薦基因篩查。（1）子宮內(nèi)膜癌或結(jié)直腸癌患者，并同時符合阿姆斯特丹Ⅱ標準。（2）同時或先后出現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌，癌癥首發(fā)年齡＜50歲。（3）同時或先后出現(xiàn)卵巢癌和結(jié)直腸癌，癌癥首發(fā)年齡＜50歲。（4）結(jié)直腸癌或子宮內(nèi)膜癌患者，并有MMR基因缺陷的證據(jù)（比如存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定，或MLH1、MSH2、MSH6或PMS2蛋白免疫組化檢測缺失）。（5）一級或二級親屬有MMR基因突變。另外，存在以下情況者，Lynch綜合征的風險＞5%～10%，基因篩查可能有益。（1）子宮內(nèi)膜癌或結(jié)直腸癌患者，診斷時年齡＜50歲。（2）子宮內(nèi)膜癌或卵巢癌患者，并且同時或先后出現(xiàn)與Lynch綜合征相關(guān)的腫瘤。（3）子宮內(nèi)膜癌或結(jié)直腸癌患者，并且一級親屬為Lynch綜合征相關(guān)腫瘤的患者，診斷時年齡＜50歲。（4）結(jié)直腸癌或子宮內(nèi)膜癌患者，并且2個以上一級或二級親屬為Lynch綜合征相關(guān)腫瘤的患者。（5）有符合以上任何1個標準的一級或二級親屬。 對于基因檢測結(jié)果陽性（即檢測出卵巢癌易感基因突變）的患者，建議采取相應(yīng)的預(yù)防措施，包括密切隨訪、采取預(yù)防性手術(shù)和口服藥物等。對于基因檢測發(fā)現(xiàn)攜帶有未知意義突變的患者，建議密切隨訪。 4.卵巢惡性腫瘤“精準篩查”的前景 惡性腫瘤是一種基因功能異常的疾病?；蛑邪鞣N指令，比如：何時讓細胞增殖，如何讓細胞分化，怎樣維持細胞平衡等。當某些關(guān)鍵基因發(fā)生突變時（如：癌基因的激活與抑癌基因的失活），人們的患癌概率將大大提高。卵巢癌的“精準篩查”能提早發(fā)現(xiàn)癌癥易感基因的突變情況，可能會在未來卵巢癌的早期篩查中取得令人期待的效果。目前，該技術(shù)尚處于起步階段，尚存在諸多限制其推廣應(yīng)用的問題。例如，基因篩查價格昂貴；國內(nèi)卵巢癌易感基因突變的高頻位點尚未完全確定；普通人群卵巢癌“精準篩查”尚無相關(guān)指南等。關(guān)于卵巢癌“精準篩查”的適用人群、篩查方法，進一步的防治措施仍需深入探索。然而，隨著卵巢癌“精準篩查”的發(fā)展與成熟，相信未來我們只需抽取少量的血液或體液，便可準確預(yù)測卵巢癌的發(fā)病風險，采取有效預(yù)防措施，真正做到“防病于未然”。2021年11月13日
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趙迎超主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 腫瘤中心 這個癌癥一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就是晚期，篩查卻沒有用？卵巢癌到底怎么辦？在眾多癌癥中，卵巢癌是女性常見的惡性腫瘤之一，卵巢癌由于起病隱匿，缺乏典型癥狀，大多數(shù)患者確診時已是中晚期，預(yù)后相對差，死亡率居婦科惡性腫瘤之首，因此被稱為女性健康“第一殺手”。世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布2020年全球最新癌癥負擔數(shù)據(jù)，卵巢癌位居第8位。癌癥早篩日益得到重視與實踐，我國很多地方開展了癌癥篩查項目。通過這些項目可以發(fā)現(xiàn)，早期篩查能夠及時查出癌前病變，發(fā)現(xiàn)早期癌癥患者，快速進行干預(yù)或治療。這樣既可以提升社會和經(jīng)濟效應(yīng)，節(jié)省了大量臨床資源，同時也使患者更少感受到外科手術(shù)的痛苦。柳葉刀：卵巢癌篩查并不降低死亡率？ 今年，頂級期刊《柳葉刀》發(fā)表了一篇研究[1]，對英國卵巢癌篩查合作試驗（UKCTOCS）的報告進行了深入分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)卵巢癌篩查并不能降低卵巢癌的死亡率研究人員從英格蘭、威爾士和北愛爾蘭國家衛(wèi)生服務(wù)信托基金的13個中心招募了50-74歲的絕經(jīng)后女性，排除標準是雙側(cè)卵巢切除術(shù)，既往卵巢或活動性非卵巢惡性腫瘤，或家族性卵巢癌風險增加。并將她們按照1：1：2的比例隨機分配到年度多模式篩查（MMS）、年度經(jīng)陰道超聲篩查（USS）和無篩查這三組。該研究于2001年4月17日至2005年9月29日期間，共納入202562名女性進行分析，其中MMS組50625例，USS組50623例，無篩查組101314例。中位隨訪時間為16.3年（IQR 15.1~17.3年），192478名女性（95.0%）獲得完全隨訪，直至死亡[MMS組48110名（95.0%）；USS組48022名（94.9%）；無篩查組96276名（95.0%）]。其中，共2055例（45.9%）確診為卵巢癌或輸卵管癌，MMS、USS及無篩查組確診卵巢癌或輸卵管癌患者分別有522名（1.0%）、517名（1.0%）及1016名（1.0%)，三組累積癌癥發(fā)生率沒有明顯差異。與無篩查組相比，MMS組發(fā)現(xiàn)的癌癥更多為早期。其中，Ⅰ期發(fā)病率增加47.2％，Ⅳ期發(fā)病率則減少24.5％。同時，早期（I-II期）疾病的發(fā)生率在MMS組比無篩查組高39.2％，而晚期（III-IV期）疾病的發(fā)生則率低10.2％。然而，MMS雖然降低晚期疾病的發(fā)病率，但從整體看，尚不足以轉(zhuǎn)化為生存獲益。與無篩查組相比，接受MMS或USS的女性中，均未觀察到卵巢癌和輸卵管癌死亡的顯著減少。共有1206名女性死于卵巢癌和輸卵管癌：MMS組296名（0.6％）；USS組291名（0.6％）；無篩查組：619名（0.6％）?；谶@些發(fā)現(xiàn)，研究人員指出，篩查并不能顯著減少卵巢癌和輸卵管癌的死亡，根據(jù)目前證據(jù)，還不能推薦使用這兩種篩查策略中的任何一種進行卵巢癌和輸卵管癌的一般人群篩查。其實，早在2018年，JAMA就對卵巢癌篩查發(fā)出了不一樣的聲音[2]：對無癥狀的女性而言，早期篩查對降低卵巢癌死亡率并無顯著影響，而進行卵巢癌篩查更會帶來手術(shù)后遺癥等危害。 “卵巢癌篩查真的是篩了個寂寞”、“怪不得卵巢癌一查出來就是晚期”、“何必花錢做篩查”……這鍋早癌篩查究竟該不該背？值得注意的是，自2018年起，上海市抗癌協(xié)會聯(lián)合復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院都會發(fā)布《居民常見惡性腫瘤篩查和預(yù)防推薦》[3]，2020版《篩查推薦》新增了包括卵巢癌在內(nèi)的六大癌種，亦不推薦對無癥狀、非高危女性進行卵巢癌篩查。百無一用是卵巢癌百無一用是卵巢癌早篩？早篩？雖然目前尚不推薦對卵巢癌和輸卵管癌進行普通人群篩查，但卵巢癌篩查究竟有沒有用呢？醫(yī)學界腫瘤頻道邀請到復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院孫紅教授進行點評，一起來聽聽專家之聲。孫紅教授指出：“《柳葉刀》發(fā)布的這項英國篩查試驗在大規(guī)模人群中開展，在衡量篩查獲益時，將癌癥死亡率作為篩查試驗主要結(jié)局非常重要。在一些情況下，提高早期診斷率不等同于減少死亡率。但我們不能忽視，篩查組早期病例明顯多于無篩查組，對發(fā)現(xiàn)早期病例還是有一定的積極作用。為了改善卵巢癌生存，需要更好的篩查方式，以期更早發(fā)現(xiàn)。對于高危女性而言，卵巢癌早篩還是值得推薦。”哪些是罹患卵巢癌的高危女性？孫教授進一步補充道：“多數(shù)研究認為卵巢癌的風險主要集中在：年齡、家族史、不育、子宮內(nèi)膜異位癥病史等。其中，家族史是卵巢癌的重要危險因素?！?根據(jù)臨床醫(yī)生判斷，高危女性于 30~35 歲起，可以考慮接受定期的卵巢癌篩查;篩查項目:血清 CA-125 檢查及經(jīng)陰道超聲檢查;篩查間隔:每 3 個月 1 次到每年 1 次。 另外，女性尤其是接近更年期的婦女，可每年進行一次B超結(jié)合腫瘤標志物、婦科檢查，或同時進行宮頸細胞學等檢查，盡早發(fā)現(xiàn)包括卵巢癌在內(nèi)的婦科腫瘤及癌前病變。已經(jīng)出現(xiàn)腹脹、腹痛、陰道不規(guī)則出血等不適癥狀的女性，不在篩查探討的范疇內(nèi)，應(yīng)盡早就醫(yī)接受臨床評估。2021年07月13日1328
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崔文瑤主任醫(yī)師 遼寧省腫瘤醫(yī)院 疼痛舒緩科 遼寧省腫瘤醫(yī)院疼痛康復科即日起開始預(yù)約此項治療，有意向患者可以到疼痛門診咨詢。 “癌癥”這個病，自被發(fā)現(xiàn)之日起，科學家們就一直在想各種辦法攻克它，但是這條路走得相當艱辛，雖然許多癌癥已經(jīng)被現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)治愈，但它們往往是偏早期的癌癥，對于晚期癌癥的治療，完全攻克在目前來說還只是幻想，但是為了延長腫瘤患者生存時間、減輕腫瘤并發(fā)癥，提升腫瘤患者生存質(zhì)量發(fā)面，科學家們還是做了很大的努力的。針對中晚期腹腔癌癥，科學家們想出了一個看似簡單的好辦法，“燙死”癌細胞，這就是腹腔熱灌注化療（簡稱HIPEC）。 在很久很久以前，有醫(yī)生就發(fā)現(xiàn)癌細胞不咋耐熱，我們?nèi)梭w的正常組織可以在一定時間內(nèi)耐受45°左右的溫度，但是癌細胞大概就只能耐受40°左右，腹腔熱灌注化療就是利用癌細胞和人體的溫度耐受差來進行治療。在國外這項技術(shù)應(yīng)用于臨床已經(jīng)有幾十年的歷史了，我們國內(nèi)也有10年左右的時間了，當然比起最開始的技術(shù)，現(xiàn)在的設(shè)備更先進了，講究“精準”2個字，具體操作就是在患者肚肚里頭用2根管子建立一個循環(huán)水通道，讓設(shè)備“精準控溫”在43°左右，把熱水或者是化療藥物在患者肚子里面循環(huán)清洗或者是進行化療治療。 治療方式主要有3個目的 01利用癌細胞不耐受的溫度在確保正常組織安全的情況下，用高溫燙死癌細胞 02在水循環(huán)的過程中把脫落的癌細胞沖刷帶出體外，降低癌轉(zhuǎn)移的風險 03在熱灌注的過程中加入化療藥物對癌細胞進行精準打擊，以達到殺死癌細胞的目的。 看到這兒，大家是不是覺得這是一個很好的技術(shù)?。考夹g(shù)確實的個好技術(shù)，但我們也要知道它適用于哪些患者？ 首先就是腹腔癌癥晚期，特別是已經(jīng)發(fā)生腹膜播散種植轉(zhuǎn)移的患者。比如胃癌、結(jié)腸癌、腹膜癌、卵巢癌、胰腺癌、子宮癌、假性粘膜腫瘤等等這些長在肚肚里頭的腫瘤。啥子是播散性轉(zhuǎn)移呢？就是腫瘤到中晚期的時候，癌細胞會像播撒種子一樣在肚子里到處生根發(fā)芽，一旦播散轉(zhuǎn)移啟動，我的天啊，那個場面密集恐懼癥的人簡直不敢看。當然最關(guān)鍵的是，癌細胞大規(guī)模轉(zhuǎn)移了，病情就會快速進展，而且會伴隨各種各樣的痛苦。 中晚期還沒有出現(xiàn)腹膜播散轉(zhuǎn)移的患者也是可以接受腹腔熱灌注化療的，我們都知道，癌癥是從小長到大，從看不見長到看得見，也就是說中晚期癌癥患者手術(shù)切除腫瘤的時候，很可能在我們看不見的咔咔角角會有癌細胞躲藏起來，等待機會興風作浪。這也就是說為什么有的患者手術(shù)后仍然可能會出現(xiàn)腹腔復發(fā)，化療雖然可以殺死一部分殘留的癌細胞，但脫落的癌細胞往往潛伏在血液供應(yīng)不豐富的角落，而這些區(qū)域正是熱灌注化療所擅長的范圍。 所以這項技術(shù)，一般是用于中晚期腫瘤患者。我們醫(yī)生是希望癌癥早期被發(fā)現(xiàn)，不僅患者可以花費更少的費用、承受更少的痛苦，還能獲得很大概率的治愈。但現(xiàn)階段我們許多老百姓還不能做到定期體檢，胃腸鏡和CT等檢查手段還沒有在體檢中心被充分應(yīng)用，癌癥患者往往以中晚期為主，我們國家現(xiàn)在胃癌的5年生存率在36%左右，而我們的鄰國韓國、日本已經(jīng)達到了60%以上，癌癥的治療任重道遠，腹腔熱灌注化療為中晚期患者增加了多一項治療的選擇和延長生命的希望。2021年06月25日2618
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葉雙副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 婦科腫瘤 卵巢癌，是婦科惡性腫瘤中最惡性的一種；卵巢癌，是一個“大籮筐”，有很多種分型，我們目前還是用組織學分型（病理形態(tài)），比如高級別漿液性癌（最常見的，大多晚期），比如透明細胞癌（亞洲女性多見，治療棘手），比如內(nèi)模樣腺癌等。每一種類型，都有它特殊的性質(zhì)和特點，生物學改變（此處指基因等）也完全不同。其中，讓婦科腫瘤醫(yī)生感到很棘手很難治的一種，便是卵巢透明細胞癌；通常，我們認為卵巢透明細胞癌對化療原發(fā)耐藥（通俗說，就是生來耐藥），這是和高級別漿液性癌不同的一點。那么，卵巢透明細胞癌藥物治療有進展么？請看我們最新發(fā)表的綜述文章，希望能給您帶來一些幫助。如有問題，請留言。卵巢癌是惡性程度最高的婦科惡性腫瘤，其中卵巢透明細胞癌是第二大常見組織學亞型，尤見于亞洲女性[1]。治療方面，卵巢透明細胞癌對一線經(jīng)典鉑類化療藥物耐藥[2]。更為棘手的是，復發(fā)患者尤其化療耐藥，即使鉑類敏感復發(fā)者化療有效率也小于10%[3]。在實際臨床工作和專家指南中，卵巢透明細胞癌的治療仍參照卵巢上皮性癌的標準方案。因此，有必要行前瞻性研究進一步探索卵巢透明細胞癌的治療。本文擬總結(jié)現(xiàn)已注冊或發(fā)表的、針對卵巢透明細胞癌的臨床試驗，旨在更新現(xiàn)有的治療進展和理念，并為日后臨床試驗的設(shè)計提供新思路。1 卵巢透明細胞癌藥物治療臨床試驗概況迄今為止，共有16項專門聚焦卵巢透明細胞癌藥物治療的臨床試驗。按治療適應(yīng)證分為一線輔助化療（4項）、復發(fā)治療（10項）、晚期或轉(zhuǎn)移性治療（2項）；按時間分類，早期研究主要探索化療方案，而近十年開展的項目主要聚焦于生物靶向治療。本文主要根據(jù)各試驗主要入組條件來詳細展開綜述，包括一線輔助治療，以及復發(fā)、晚期或轉(zhuǎn)移性治療。2 初治卵巢透明細胞癌術(shù)后輔助化療方案相關(guān)臨床試驗 第1項臨床研究于2002年在日本開展，共納入11例晚期卵巢透明細胞癌及4例粘液性癌，使用多西他賽＋伊立替康為一線化療方案，中位無疾病進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall Survival，OS）分別為6個月、12個月[4]。另2項研究由日本婦科腫瘤學組（Japanese Gynecologic Oncology Group，JGOG）牽頭開展，頭對頭比較伊立替康+順鉑(CPT-P)和經(jīng)典紫杉醇+卡鉑(TC)方案在卵巢透明細胞癌術(shù)后輔助化療中的有效性及耐受性[5,6]。Ⅱ期研究（JGOG3014），共入組99例患者，結(jié)果提示兩組患者PFS無統(tǒng)計學差異；因CPT-P組患者殘留腫瘤2 cm者更多，將該部分人群剔除后行亞組分析，CPT-P組PFS略長，但差異無統(tǒng)計學意義[5]?；谠擁椦芯?，JGOG聯(lián)合國際婦癌組織（Gynecologic Cancer Intergroup，GCIG）開展了卵巢透明細胞癌中的唯一一項Ⅲ期臨床試驗（JGOG3017/CGIG）[6]。歷時近五年，日本、韓國、英國和意大利4個國家參與，共129個研究中心，采用1∶1隨機入組，入組667例Ⅰ～Ⅳ期卵巢透明細胞癌患者，最終619例患者用于評估。具體化療劑量為：CPT-P組：伊立替康60 mg/m2（第1、8、15天）+順鉑60 mg/m2（第1天），每4周用藥1次；TC組：紫杉175 mg/m2（第1天）+卡鉑60（AUC=6，第1天），每3周用藥1次?？v觀整個隊列，日本患者占主要組成部分（93.5%），Ⅰ期患者占66.4%，87.9%的患者達到無肉眼可見腫瘤殘瘤[6]。遺憾的是，備受矚目并被學界寄予厚望的該項研究，亦未得出陽性結(jié)果[6]。副反應(yīng)方面，TC組血小板減少和外周神經(jīng)毒性更突出；而CPT-P組主要為消化道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐和腹瀉。該結(jié)果讓研究者受挫的同時，也給予啟示：用現(xiàn)有的化療藥物似乎很難改善預(yù)后，進一步探索卵巢透明細胞癌的驅(qū)動突變、潛在治療靶點和靶向藥物顯得至關(guān)重要[1,6]。美國國家癌癥研究所于2010年發(fā)起了第一項加用靶向藥物的II期研究臨床試驗（GOG-268）[7]，入組晚期卵巢透明細胞癌患者90例（美國/韓國45例，日本45例），術(shù)后用TC＋替西羅莫司方案治療6個療程，替西羅莫司維持治療累計17個療程或至疾病進展。其中，22%的患者未用滿6個療程化療，28%完成預(yù)設(shè)的17個療程治療[7]。中位PFS：美國/韓國為11.0個月，日本為12.1個月；中位OS: 美國/韓國為22.6個月，日本為25.6個月。和歷史對照相比，替西羅莫司聯(lián)合和鞏固治療，并未帶來生存獲益[7]。但進一步亞組分析提示，滿意瘤滅者獲益最大，54%的患者PFS>12個月。綜上，化療藥物和方案在卵巢透明細胞癌中的探索，僅局限于術(shù)后輔助/一線治療，且近幾年并無更新。正因為研究結(jié)果不令人滿意，目前卵巢透明細胞癌的術(shù)后治療，仍使用經(jīng)典的TC方案。盡管如此，JCOG 3017研究在卵巢透明細胞癌藥物治療中的地位仍是毋庸置疑的。其一，該研究是婦科腫瘤領(lǐng)域第一個針對某種特定卵巢癌組織學亞型的臨床試驗；其二，該研究是首項由亞洲中心牽頭并主導的試驗；其三，考慮到卵巢透明細胞癌本身例數(shù)較少，該研究樣本量已實屬不易。3復發(fā)或轉(zhuǎn)移性卵巢透明細胞癌藥物治療相關(guān)臨床試驗研究藥物，根據(jù)作用機制，大致可分為蛋白激酶抑制、免疫檢查點抑制劑和表觀遺傳學藥物三大類。 3.1蛋白激酶抑制劑 研究表明，卵巢透明細胞癌和高級別漿液性癌相比，IL6-STAT3-HIF通路（促血管生成）活性更高[8]。另一方面，腎透明細胞癌和卵巢透明細胞癌基因突變譜有相似之處[9]。因此，研究者將3種在晚期或轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌中療效較好的藥物應(yīng)用于卵巢透明細胞癌中：舒尼替尼[10]、卡博替尼[11]和尼達尼布[12]。GOG-254研究中，單藥舒尼替尼治療30例復發(fā)卵巢透明細胞癌（既往接受1～2線化療），中位PFS和OS僅為2.7個月和12.8個月[10]。另一項入組條件非常相似的臨床試驗（NRG-GY001）提示，卡博替尼治療后中位PFS和OS僅為3.6個月和8.1個月[11]。由歐洲癌癥研究與治療組織牽頭的Ⅱ期試驗，擬入組90例卵巢透明細胞癌和30例子宮內(nèi)膜透明細胞癌，對比尼達尼布和化療的療效，目前仍在入組患者，預(yù)計完成時間為2021年3月。單藥尼達尼布治療晚期腎透明細胞癌，總體有效率為20.3%，中位PFS為8.4個月[12]。第4種針對血管生成的藥物為ENMD-2076，主要靶點包括激光激酶Aurora A和VEGF-R2。Aurora為絲氨酸-蘇氨酸激酶，和細胞有絲分裂相關(guān)。在加拿大開展的Ⅱ期臨床試驗中，單藥ENMD-2076治療40例復發(fā)卵巢透明癌患者（接受1～2線治療者占90%），6個月PFS（主要研究終點）為22%；值得指出的是，ARID1A基因（AT-Rich Interaction Domain 1A）表達缺失者療效更好，其6個月PFS 為33% （ARID1A正常表達者為12%）[13]。ARID1A在多種腫瘤中都存在突變，而在卵巢透明細胞癌中突變頻率最高，達46%～57%[14,15]。達沙替尼為絡(luò)氨酸激酶抑制劑，主要針對SRC家族蛋白。一項Ⅱ期研究中，35例復發(fā)卵巢癌患者用達沙替尼單藥治療，20.6%的患者PFS≥6個月[16]。進一步用卵巢透明細胞癌腫瘤細胞模型行高通量藥物篩選，發(fā)現(xiàn)達沙替尼和ARID1A突變存在協(xié)同致死作用；體內(nèi)外試驗進一步證明ARID1A缺失增加達沙替尼敏感性[17]。GOG-283試驗開始于2014年，入組35例卵巢和子宮內(nèi)膜透明細胞癌，目前已完成入組，但尚未報道該研究結(jié)果。提示以抗血管生成為主的多靶點激酶抑制劑，作為單藥治療復發(fā)卵巢透明細胞癌，即使在較前線治療中，作用仍很有限。在晚期或復發(fā)腎透明細胞癌中治療有效的藥物，在卵巢透明細胞癌中并未得到滿意的結(jié)果。 3.2免疫檢查點抑制劑 KEYNOTE-100研究（帕博利珠單抗單藥治療復發(fā)卵巢癌）共納入376例非性卵巢癌，總體人群有效率為8%，而其中的19例透明細胞癌客觀緩解率達15.8%[18,19]。另一項Ⅱ期研究，納武單抗單藥治療20例鉑耐藥復發(fā)卵巢癌，總有效率為15%，2例患者達到長時間完全緩解，其中1例為透明細胞癌[20]，該患者免疫組化提示微衛(wèi)星穩(wěn)定，ARID1A基因野生型[19]。卵巢透明細胞癌患者似乎獲益明顯，但已發(fā)表的研究中卵巢透明細胞癌患者例數(shù)較少。日本學者Oda等[19]在一篇綜述中，全面分析了卵巢透明細胞癌中新抗原、PD-1/PD-L1和微衛(wèi)星不穩(wěn)定等；他們認為，卵巢透明細胞癌的基因改變以及獨特的腫瘤微環(huán)境，導致其免疫抑制狀態(tài)，可能和免疫治療有效相關(guān)。基于上述2項研究帶來的啟發(fā)，目前有3項研究專門聚焦于免疫檢查點抑制劑治療卵巢透明細胞癌。新加坡國立大學擬入組46例復發(fā)卵巢透明細胞癌患者，以2∶1隨機分組接受度伐單抗（最多24個月）或化療（醫(yī)生決定具體方案）。另2項研究均為不同PD-1抗體的聯(lián)合療法：帕博利珠單抗(K藥)+Epacadostat（IDO1抑制劑），納武單抗(O藥)+伊匹單抗（CTLA-4抗體）。近年來，免疫治療發(fā)展勢頭迅猛，免疫抑制劑治療復發(fā)卵巢透明細胞癌，多來自研究中的少部分數(shù)據(jù)，或臨床醫(yī)生經(jīng)驗性使用；而專門針對卵巢透明細胞癌的臨床試驗，目前仍在入組，預(yù)計于2021～2022年完成，結(jié)果令人期待。但值得指出，目前研究多為聯(lián)合治療，而非單藥，可見研究者對單藥治療如此棘手的卵巢透明細胞癌，仍不是太自信。 3.3 表觀遺傳學藥物 PLX2853為BET抑制劑，破壞染色質(zhì)重塑過程，從而影響基因表達[21]。Plexxikon公司于2017年發(fā)起Ⅰb/Ⅱa試驗，前者入組30例晚期惡性腫瘤（包括卵巢透明細胞癌），后者擬分成5組，每組10～29例，預(yù)計2021年5月完成。最新的一項臨床試驗，由美國國家癌癥研究發(fā)起，擬研究Tazemetostat（EZH2抑制劑）在43例復發(fā)卵巢透明細胞癌和內(nèi)膜樣腺癌中的療效。在ARID1A突變卵巢癌細胞系中，抑制EZH2起到協(xié)同致死作用；ARID1A突變和EZH2抑制劑反應(yīng)相關(guān)[22]。鑒于卵巢透明細胞癌中ARID1A基因（和染色質(zhì)重塑相關(guān)）的改變,以及協(xié)同致死的作用機制，近年來表觀遺傳學藥物發(fā)展很快。然而，從實驗室到臨床（from bench to bed），是否能夠成功，藥物療效如何？還有待臨床試驗數(shù)據(jù)。是否能像西達本胺（組蛋白去乙?；敢种苿┰趶桶l(fā)或難治外周T細胞淋巴瘤創(chuàng)造奇跡一樣[23]，我們拭目以待，但也不能抱太大期望。 4.小結(jié)十多年來，聚焦于卵巢透明細胞癌的臨床試驗總數(shù)并不多，但近幾年有明顯增加趨勢。隨著基礎(chǔ)科研和新型藥物的發(fā)展，臨床試驗從研究化療藥物，到小分子激酶抑制劑，再到免疫療法和表觀遺傳藥物等。已發(fā)表研究提示多靶點激酶抑制劑單藥作用有限，并帶來如下啟示：其一，是否可以進一步尋求聯(lián)合療法（比如生物制劑＋化療）？[10]；其二，有必要進一步探索新型生物制劑的分子標記物，讓生物制劑精準靶向。免疫療法初露端倪，在專門針對卵巢透明細胞癌的免疫抑制劑研究中，是否能得到滿意的結(jié)果，以及療效的可能預(yù)測指標（比如錯配修復狀態(tài)，腫瘤PD-L1表達等），尚待臨床試驗結(jié)果。卵巢透明細胞癌的藥物治療，尤其是復發(fā)后全身治療，仍有待進一步臨床試驗。本文總結(jié)了現(xiàn)有的卵巢透明細胞癌臨床試驗，以期更新治療進展，并為日后的臨床試驗起到拋磚引玉的作用。參考文獻[1]Okamoto A, Glasspool R, Mabuchi S, et al. 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曹文蘭主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院 腫瘤科 腫瘤醫(yī)學論壇5月29日作者：張玉穎，尚松，閻磊，夏蠻單位：中南大學湘雅醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院暨湖南省腫瘤醫(yī)院卵巢癌（ovarian cancer）是影響全世界眾多女性的最致命的婦科惡性腫瘤，其早期癥狀隱匿，超過70%的患者就診時已為晚期。卵巢癌的早期診斷對疾病的治療有巨大的積極作用，若早期診斷則5年生存率可高達90%。目前卵巢癌的主要治療方法是腫瘤細胞減滅手術(shù)（CRS）和以紫杉醇及鉑類為基礎(chǔ)的化療。盡管傳統(tǒng)治療方法逐步發(fā)展，但卵巢癌的復發(fā)及化療耐藥問題仍然嚴峻，這對于患者的生存及預(yù)后都極為不利。外泌體是由多泡體胞外分泌生成的，其參與介導許多體內(nèi)生理病理過程，包括細胞間通訊、免疫系統(tǒng)功能、發(fā)育和分化、神經(jīng)元功能、細胞信號傳導等。越來越多的研究表明外泌體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中充當重要角色。本文從外泌體在卵巢癌診治中的作用及轉(zhuǎn)化應(yīng)用、外泌體參與構(gòu)成卵巢癌腫瘤微環(huán)境的形成、卵巢癌的化療耐藥及外泌體耐藥、外泌體與卵巢癌靶向治療四個角度進行綜述。01/外泌體概述Johnstone等首次發(fā)現(xiàn)在綿羊網(wǎng)織紅細胞的體外培養(yǎng)過程中釋放了囊泡并將其命名為外泌體（exosomes）。外泌體是一種由真核細胞的胞內(nèi)多泡體與胞膜融合后分泌到細胞外環(huán)境中的膜性小囊泡，大小通常介于40-100nm。用透視電子顯微鏡（TEM）標準負染色方法可以觀察到具有明顯脂質(zhì)雙層的圓形囊泡以及具有特征性杯形的變形外泌體。在外泌體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了數(shù)以千計的mRNA和數(shù)百種miRNA。有研究表明，星形膠質(zhì)細胞和成膠質(zhì)細胞瘤的外泌體中竟含有線粒體DNA(mtDNA)。外泌體含有許多蛋白質(zhì)，除了較為熟知的特征蛋白如四跨膜蛋白（CD63、CD81、CD82）、熱休克蛋白（Hsc70），還有陽離子依賴性甘露糖-6-磷酸受體、受體表達增強蛋白6、過渡性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ATP酶等。另外，脂質(zhì)、長鏈非編碼RNA(lncRNAs)也是外泌體的生物活性分子。許多類型的細胞包括樹突狀細胞、血小板、腫瘤細胞等均可分泌外泌體，甚至在腫瘤患者的血漿、尿液及腹水中也可分離出外泌體。外泌體裝載著各種分子，同時也具有交換組分（核酸、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)）和充當信號傳導載體的能力，參與介導炎癥免疫反應(yīng)、細胞存活與凋亡、血管新生、血栓形成、自噬、細胞間信號通訊等生物學過程。不同來源的外泌體均含有其來源細胞的胞膜和胞質(zhì)蛋白成分，它較易與鄰近細胞的胞膜發(fā)生融合，進而將一個細胞的胞膜及胞質(zhì)蛋白傳遞給另一個細胞，在不同細胞間進行信息傳遞。細胞間通訊對于維持多細胞生物中的細胞功能和組織穩(wěn)態(tài)是必要的，外泌體介導的細胞間通訊在癌癥發(fā)展過程中重塑腫瘤微環(huán)境和形成轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位是必需的，它們可以影響腫瘤的進展、轉(zhuǎn)移和治療效果。外泌體介導的信號傳導可通過遞送各種各樣的生物大分子來誘導炎癥反應(yīng)，涉及腫瘤發(fā)展、免疫監(jiān)視等生理病理過程。在發(fā)育過程中的許多細胞間通訊是由經(jīng)典的配體-受體相互作用介導的，由于其膜質(zhì)性質(zhì)，外泌體成為膜相關(guān)信號蛋白的天然載體。02/外泌體在卵巢癌診治中的作用及轉(zhuǎn)化應(yīng)用早期卵巢癌的預(yù)后明顯優(yōu)于晚期，所以早期診斷尤為重要。腫瘤學比其他任何醫(yī)學領(lǐng)域都受益于核酸測序技術(shù)和基因組分析的最新進展，基于下一代測序的癌細胞RNA種群研究揭示了其在癌癥中的作用。外泌體作為液體活檢的一種方式也被考慮用于癌癥的早期診斷和隨訪監(jiān)測，已經(jīng)有大量證據(jù)表明外泌體蛋白質(zhì)、外泌體miRNA是用于卵巢癌診斷和預(yù)后的生物標志物，但是關(guān)于外泌體環(huán)狀RNA在卵巢癌領(lǐng)域的相關(guān)研究較少，隨著環(huán)狀RNA成為新近腫瘤研究熱點，其對于癌癥診治中的巨大潛力也被漸漸發(fā)掘。環(huán)狀RNA(circRNA)是具有5至3極性和多腺苷酸化尾部的共價閉環(huán)結(jié)構(gòu)的一類內(nèi)源性非編碼RNA。CircRNA通過“外顯子跳躍”“l(fā)ariat中間體”“直接反向剪接”形成環(huán)化。起初它被認為由錯誤拼接產(chǎn)生而沒有重視。隨著轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)（RNA-seq技術(shù)）的開發(fā)，circRNA的相關(guān)研究已經(jīng)成為了研究熱點。外泌體中存在circRNA，這在一系列癌細胞系中得到了證實，包括肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌和卵巢癌等。借由生物信息學軟件，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)circRNA在各種細胞類型和癌癥中的差異表達，各種circRNA在癌癥中發(fā)揮著重要作用。有研究證實circRNA在腫瘤類型之間的差異表達比mRNA更顯著。編碼差異表達的環(huán)狀RNA基因豐富了與癌癥相關(guān)的以及細胞粘附信號通路，這暗示了circRNA在癌癥發(fā)生和發(fā)展中的差異表達的因果關(guān)系。Ning等的研究表明circRNA與卵巢癌的預(yù)后有關(guān)，具有低circEXOC6B表達的上皮性卵巢癌患者總生存期顯著短于具有高表達患者的總生存期。此外，具有低circN4BP2L2表達的上皮性卵巢癌患者其無進展生存期顯著低于具有高circN4BP2L2表達的患者。CircEXOC6B和circN4BP2L2被認為可作為上皮性卵巢癌的新型預(yù)后生物標志物。除了circRNA，Kim等研究發(fā)現(xiàn)在卵巢癌患者的血清中，外泌體miRNA-145和miRNA-200c的表達顯著升高，血清外泌體miRNA-145和miRNA-200c有望作為卵巢癌術(shù)前診斷的有前途的生物標志物。在血液中裸露的RNA會迅速降解，由于外泌體的保護，外泌體內(nèi)分子含量卻仍可保持穩(wěn)定且在其中富集。外泌體甚至可以在各種條件（冷凍、冷藏或解凍）下保存數(shù)月甚至數(shù)年。這些發(fā)現(xiàn)促使我們考慮外泌體中生物分子可能有助于癌癥的早期發(fā)現(xiàn)及其作為癌癥檢測潛在生物標志物的可能性。與良性腫瘤或正常人相比，卵巢癌患者血漿中的外泌體蛋白水平更高，并且癌細胞系、腫瘤組織、血漿中的外泌體內(nèi)miRNA也被證明有差異表達。比如，Shen等發(fā)現(xiàn)卵巢癌血清外泌體中生物標志物Claudin4的表達水平與腫瘤分期呈正相關(guān)；Yang等從卵巢癌患者血清中提取外泌體，發(fā)現(xiàn)miR-214-3p在惡性程度高的上皮性卵巢癌組織中均有高表達，結(jié)果推測血清外泌體中的miR-214-3p可能是卵巢腫瘤診斷和預(yù)后的潛在生物標志物。生物活性分子可通過外泌體自胞內(nèi)釋放至循環(huán)系統(tǒng)，通過現(xiàn)有手段可以被檢測，是一種非侵入性檢測方法。與常規(guī)標本中檢測到的生物標志物相比，外泌體具有出色的穩(wěn)定性，且卵巢癌患者血漿中的外泌體量比正常人高三至四倍。外泌體所攜帶的物質(zhì)具有腫瘤特異性，腫瘤來源的外泌體可以從所有體液中獲得并具有將其與非癌癥外泌體區(qū)分的特征，且與腫瘤的分期和預(yù)后有關(guān)，檢測外泌體中的環(huán)狀RNA、微小RNA、蛋白質(zhì)等可以幫助卵巢癌的診斷和預(yù)后判斷。對于早期診斷能極大改善生存率的卵巢癌來說，使用外泌體內(nèi)容物進行早期診斷具有極大潛力，檢測外泌體可作為區(qū)分良惡性腫瘤的輔助手段。有研究表明，在細胞中circRNA可經(jīng)由miRNA介導切割從而被清除，但僅限于特定序列，而外泌體是circRNA細胞清除的主要方式之一，這或許是外泌體差異調(diào)控circRNA分子水平，并通過一系列信號傳導途徑最終影響腫瘤侵襲性的機制之一。類似的，在一項直腸癌細胞circRNA表達譜的分析實驗中，當比較突變體和野生型KRAS衍生的外泌體時，相對circRNA水平的變化與它們的線性mRNA宿主基因的變化不同步，癌基因突變降低了細胞中的circRNA表達，而外泌體參與了circRNA的復雜運輸。某些circRNA在特定癌癥中起促癌或者抑癌作用。一項探索circRNA與喉鱗狀細胞癌（LSCC）連接分子機制的研究中，通過與正常組織對比和微陣列技術(shù)，研究人員在癌性組織中發(fā)現(xiàn)了527個被上調(diào)的circRNA和413個被下調(diào)的circRNA，這些失調(diào)的circRNA或許參與了癌變。其中circRASSF2在腫瘤組織及血清外泌體中顯著上調(diào)。該研究證明circRASSF2在癌癥發(fā)展中起促癌作用，敲除其可以顯著抑制體內(nèi)腫瘤的生長。由此可見，circRNA在腫瘤類型之間顯著差異表達與外泌體的復雜運輸有著密不可分的關(guān)系，研究外泌體裝卸生物分子的機制從而以其為切入點調(diào)控外泌體內(nèi)分子水平并最終抑制腫瘤生長，這或許可以為卵巢癌的抑癌治療提供新思路。ExoRBase是一個專門儲存來源于人血外泌體RNA-seq（轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)）數(shù)據(jù)分析的環(huán)狀RNA(CircRNA)、長非編碼RNA(LncRNA)和信使RNA(MRNA)的數(shù)據(jù)庫。ExoRBase的第一個版本包含58 330個circRNA、15 501個lncRNA和18 333個mRNA。這為我們進行外泌體研究提供了巨大便利。雖然腫瘤來源的外泌體circRNA已在多種腫瘤類型中被鑒定，但是目前卵巢癌領(lǐng)域的相關(guān)報道較少，卵巢癌來源外泌體中環(huán)狀RNA的特定功能尚未明晰，這是值得探討并極具潛力的方向，我們需要更大樣本的實驗來驗證并闡述外泌體circRNA在卵巢癌腫瘤發(fā)生中的作用調(diào)節(jié)機制。03/外泌體參與構(gòu)成卵巢癌腫瘤微環(huán)境的形成大多數(shù)卵巢癌在晚期伴有播散性腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，與原發(fā)腫瘤本身相比，轉(zhuǎn)移性疾病更致命。卵巢癌進展或轉(zhuǎn)移的機制亟待研究。卵巢癌的晚期診斷限制了化療及減滅手術(shù)的有效性，生存率大大降低。腹腔內(nèi)擴散被廣泛認為是上皮性卵巢癌轉(zhuǎn)移的最常見途徑，另一重要途徑是血行轉(zhuǎn)移，這兩種方式都由細胞運動驅(qū)動，基質(zhì)細胞參與。在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中，轉(zhuǎn)移前易于轉(zhuǎn)移瘤細胞種植的微環(huán)境形成至關(guān)重要。腫瘤微環(huán)境由基質(zhì)細胞(包括成纖維細胞、巨噬細胞、調(diào)節(jié)性T細胞、髓源性抑制細胞、內(nèi)皮細胞、周細胞和血小板）、細胞外基質(zhì)（ECM，由炎性細胞因子、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶、整合素和其他分泌分子組成）和外泌體構(gòu)成。有研究表明含有大量腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）的前體病變可能破壞正常的巨噬細胞相關(guān)發(fā)育過程，并有助于腫瘤細胞侵入周圍基質(zhì)。另外，Tlsty等發(fā)現(xiàn)影響基質(zhì)細胞的特征性突變可能有助于上皮腫瘤的形成。如果正常的穩(wěn)態(tài)條件被破壞，細胞周期停滯或誘導細胞死亡/分化程序?qū)o法運行，假設(shè)異常信號持續(xù)存在，這將會導致細胞行為異常，產(chǎn)生對正常生理控制無反應(yīng)的異質(zhì)組織。腫瘤微環(huán)境被認為在卵巢癌轉(zhuǎn)移中扮演重要角色。外泌體是腫瘤微環(huán)境中重要成員之一，它通過旁分泌機制充當著細胞間通訊的關(guān)鍵媒介。在一項分析癌相關(guān)脂肪細胞（CAA）、癌相關(guān)成纖維細胞（CAF）和卵巢SKOV3癌細胞的實驗中，結(jié)果顯示網(wǎng)膜卵巢腫瘤（轉(zhuǎn)移灶）及復發(fā)性卵巢癌表達的miR-21水平高于原發(fā)部位。更有趣的是，復發(fā)性或化學耐藥性卵巢腫瘤細胞中miR-21表達水平的增加在體外比體內(nèi)低得多，這表明腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細胞通過miR-21的直接轉(zhuǎn)移或可溶性介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄增加卵巢癌細胞中的miR-21表達水平。腫瘤組織中最高水平的miR-21位于基質(zhì)-上皮界面和侵襲前沿，這表明miR-21被相鄰基質(zhì)細胞分泌的介質(zhì)上調(diào)或直接從鄰近細胞轉(zhuǎn)移。通過用熒光素亞酰胺（FAM）瞬時轉(zhuǎn)染標記miR-21證實，miR-21通過外泌體從CAAs和CAFs轉(zhuǎn)移到卵巢癌細胞。在大網(wǎng)膜腫瘤微環(huán)境中，由領(lǐng)近基質(zhì)細胞來源的外泌體提供的miR-21可以改變轉(zhuǎn)移性卵巢癌細胞的惡性表型(癌細胞運動和侵襲)，抑制基質(zhì)來源外泌體miR-21的轉(zhuǎn)移是治療轉(zhuǎn)移性和復發(fā)性卵巢癌的一種替代方式，這或許可以成為癌癥治療的新切入點。腫瘤微環(huán)境與腫瘤細胞間的作用是相互的，外泌體則充當了交通工具。一項關(guān)于卵巢癌進展的實驗發(fā)現(xiàn)，人覆膜間皮細胞與含有circWHSC1的外泌體孵化后，N-鈣黏蛋白和黏蛋白1被上調(diào)，E-鈣黏蛋白被下調(diào)。E-鈣黏蛋白下調(diào)降低了一個組織內(nèi)細胞粘附的強度，導致細胞活動性增加。這可以轉(zhuǎn)而允許癌細胞穿過基底膜入侵周圍組織。與對照組相比，連續(xù)腹腔注射外泌體circWHSC1可以顯著增加腹腔內(nèi)腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)量。由此可見，circWHSC1可以外來體的形式被腹膜間皮細胞吸收，進一步促進了腫瘤的腹膜植入及傳播。越來越多的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細胞（MSC）是腫瘤基質(zhì)的潛在前體，可以作為外泌體抗癌藥物的靶向遞送載體。一項關(guān)于兩種不同的卵巢癌細胞系和脂肪組織來源的間充質(zhì)干細胞（ADSCs）的外泌體研究顯示，經(jīng)過來自卵巢癌細胞系的外泌體處理后的ADSCs，其-平滑肌肌動蛋白（-SMA）呈顯著高表達，證明卵巢癌衍生的外泌體誘導ADSCs中腫瘤相關(guān)肌成纖維細胞標志物的表達，從而提供了腫瘤相關(guān)肌成纖維細胞在腫瘤微環(huán)境中腫瘤基質(zhì)內(nèi)MSC生成的可能性，這強烈暗示外泌體參與構(gòu)成的腫瘤微環(huán)境在卵巢癌中的重要性。腫瘤微環(huán)境是卵巢癌發(fā)展中的關(guān)鍵決定因素。已有多種證據(jù)表明，在瘤形成的背景下，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）賦予癌細胞更高的腫瘤啟動和轉(zhuǎn)移潛能。另一項關(guān)于CAF的實驗表明，來自腫瘤微環(huán)境中CAF所衍生的外泌體通過轉(zhuǎn)化生長因子-1觸發(fā)卵巢癌細胞的遷移和侵襲。此外，與對照組相比，經(jīng)過CAF外泌體處理的SKOV-3和CAOV-3細胞，其間質(zhì)標志物(N-鈣黏蛋白和波形蛋白)的表達升高，E-鈣黏蛋白表達水平則降低，這表示成纖維細胞衍生的外泌體可以促進EMT。這不僅表示腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細胞可以參與到腫瘤的侵襲及進展中，并且，作為微環(huán)境中成分之一的外泌體可以被其所分泌，與之共同參與到腫瘤微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)失衡，從而導致疾病的惡性導向。04/卵巢癌的化療耐藥及外泌體耐藥卵巢癌是與化療耐藥相關(guān)的復發(fā)率最高的腫瘤之一（50%的患者在5年內(nèi)復發(fā)），這對卵巢癌化療的有效性提出了根本性的挑戰(zhàn)。腫瘤細胞通過多藥耐藥（MDR）逃避大部分常用化療藥物的毒性作用。腫瘤細胞表面有兩類轉(zhuǎn)運蛋白參與MDR的發(fā)生。一種是三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白超家族，它是一種需要能量的外排泵，具有從癌細胞中擠出毒性化療藥物的功能。另一類是溶質(zhì)載體轉(zhuǎn)運蛋白超家族，介導細胞對抗癌藥物的攝取，耐藥可能與轉(zhuǎn)運蛋白活性降低有關(guān)。另外有研究也表明，參與藥物和異種脫毒的代謝酶影響了藥物反應(yīng)和耐藥性，例如谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）與順鉑（CDDP）之間增加的結(jié)合反應(yīng)決定烷化劑的抗性。烷化劑通過活性基團與DNA形成交叉聯(lián)結(jié)結(jié)構(gòu)，破壞DNA的結(jié)構(gòu)與功能，這類藥物由于直接損傷DNA，所以對細胞周期各個時相均有殺傷作用，屬于細胞周期非特異性抗腫瘤藥。隨著近幾年對細胞功能蛋白信號傳導網(wǎng)絡(luò)的深入了解，受體酪氨酸蛋白激酶(RTKs)被發(fā)現(xiàn)在對化學治療劑中的反應(yīng)中起重要作用。除此以外，還有細胞骨架組織、細胞凋亡和DNA修復等。溶酶體的形態(tài)及分泌表型異常見于耐藥細胞，這種異常在順鉑耐藥細胞中同樣存在。在一項卵巢癌細胞（2008細胞和2008/C13*5.25亞系）中溶酶體區(qū)室的研究中，首先將卵巢癌2008/C13*5.25細胞反復暴露于順鉑，篩選出獲得性耐藥的卵巢癌細胞并連續(xù)培養(yǎng)保持其抗性。通過多步離心法提取活細胞中釋放出的高質(zhì)量外泌體，然后用PKH67 Green(外泌體染料)標記并重新與原始細胞孵育。結(jié)果證實，外泌體能夠重新進入起源細胞，耐藥組外泌體含有顯著增多的蛋白質(zhì)（例如單克隆抗體LAMP1、轉(zhuǎn)運蛋白MRP2，轉(zhuǎn)運蛋白ATP7A和轉(zhuǎn)運蛋白ATP7B），這可能與耐藥時溶酶體的降解受損、細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的運輸異常而替代的一種蛋白丟棄途徑有關(guān)，檢測外泌體蛋白質(zhì)或許是早期發(fā)現(xiàn)耐藥或預(yù)測治療反應(yīng)的一條潛在途徑。該研究也表明，外泌體參與調(diào)節(jié)化療藥物的細胞累積，外泌體途徑或許是介導CDDP輸出耐藥的一種重要方式。相比敏感組，第一個小時內(nèi)耐藥組中外泌體中的鉑輸出量高出4.9倍，反倒是細胞中的CDDP負載只有敏感細胞的41%，顯然細胞中大部分鉑通過外泌體途徑分泌至胞外。另一項證據(jù)是來自抗性卵巢癌細胞的外泌體可以誘導敏感細胞產(chǎn)生耐藥，這進一步證實了外泌體可能充當抗性載體媒介并傳遞至非抗性細胞。腫瘤來源的外泌體中富含miRNA，外泌體中miRNA與細胞的抗性表型和特異性負載有關(guān)。外泌體選擇性負載某種分子（比如非編碼RNA）并與細胞內(nèi)的分子受體相互作用可以改變其耐藥表型。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)外泌體miR-21賦予卵巢癌細胞的化學抗性并減少卵巢癌細胞凋亡的作用。全稱凋亡酶激活因子（APAF1）是一種化療耐藥相關(guān)基因，轉(zhuǎn)染CAAs和CAFs產(chǎn)生的外泌體可顯著增加卵巢癌細胞中miR-21的表達同時降低APAF1的表達。另一項關(guān)于誘導卵巢癌細胞的細胞衰老從而增強對紫杉醇耐藥性的實驗表明，過表達的外泌體miR-433通過影響腫瘤微環(huán)境，抑制鄰近細胞的增殖，誘導細胞衰老，從而促進對紫杉醇的耐藥性。我們從中可以推測，檢測外泌體或許可以預(yù)測其抗癌藥物療效。膜聯(lián)蛋白是一類Ca2+結(jié)合蛋白，可與內(nèi)細胞膜帶負電荷的磷脂結(jié)合，參與胞吞、胞吐和膜-細胞骨架組織形成等各種細胞過程。Yin等發(fā)現(xiàn)膜聯(lián)蛋白A3可能是卵巢癌的生物標志物和鉑耐藥的預(yù)后標志物，而一部分膜聯(lián)蛋白A3通過外泌體分泌，并且該蛋白的表達水平顯著調(diào)節(jié)外泌體的胞吐作用。可以推測，外泌體的含量、外泌體與生物活性蛋白相互作用并將其轉(zhuǎn)移可能影響細胞的抗性表型。另外有研究表明，低氧誘導的外泌體可促成更具侵襲性和化學耐藥性的卵巢癌表型。05/外泌體與卵巢癌靶向治療靶向殺滅惡性腫瘤細胞是一個高效的方式，很多醫(yī)學研究無非就是為了找出癌癥的“靶點”，使精準治療得以實現(xiàn)，減少治療的毒副作用等。卵巢癌有多種潛在分子靶標，如BRCA1（breast cancer 1）或BRCA2（breast cancer 2）腫瘤抑制基因、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）通路、PI3K/AKT/mTOR信號網(wǎng)絡(luò)、腫瘤抑制因子p53、RAS/RAF/MEK/ERK途徑、人表皮生長因子受體2（HER2）、miRNA、免疫途徑等，但目前只有四種靶向藥物被美國批準用于治療卵巢癌：聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶(PARP)奧拉帕尼、尼拉帕尼、瑞卡帕尼和抗血管生成劑貝伐單抗。外泌體和外泌體模擬物在靶向藥物的治療劑遞送中的新興作用已得到廣泛認可。外泌體是理想的天然納米載體，具有優(yōu)越的膜穿透性、生物相容性、無不良免疫原性等優(yōu)點，它參與蛋白質(zhì)和遺傳物質(zhì)在細胞之間的水平轉(zhuǎn)移，使它們在藥物蛋白及核酸傳遞占據(jù)獨特優(yōu)勢。有報道發(fā)現(xiàn)，卵泡刺激素受體-（FSH）鏈特定的氨基酸片段能夠特異性的識別FSH陽性的卵巢癌細胞，錨定FSH的外泌體通過其表面的特異表達分子誘導外周血T淋巴細胞的增值效應(yīng)從而激發(fā)其抗腫瘤效應(yīng)；四個對照組中，負載Exo-some/FSH的樹突狀細胞能顯著激活T細胞的卵巢癌細胞殺傷力。這項研究展示了外泌體裝載靶向肽的潛力。天然的外泌體具有復雜的結(jié)構(gòu)，它在疾病中的復雜機制仍存在很多疑點，用于藥物制劑可能會造成不良影響，外泌體模擬物成為替代方法已被批準用于臨床開發(fā)，如脂質(zhì)體定制的模擬外泌體。除了基于外泌體的藥物遞送系統(tǒng)外，基于外泌體的免疫療法也已經(jīng)進入臨床試驗。有研究表明，腫瘤外泌體呈遞給免疫細胞同時刺激神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者免疫系統(tǒng)的腫瘤特異性抗原。靶向治療是未來醫(yī)學新希望，這對于發(fā)現(xiàn)時已較為晚期且預(yù)后較差的卵巢癌患者來說無疑是福音。06/結(jié)語近年來，外泌體在疾病中特別是癌癥診治中的相關(guān)研究迅速增長?，F(xiàn)在的很多研究發(fā)掘出外泌體在癌癥中的早期診斷能力，但是外泌體在癌癥轉(zhuǎn)歸機制中的作用仍需進一步的研究。卵巢癌患者的早期診斷與外泌體有著千絲萬縷的聯(lián)系，已經(jīng)顯示出外泌體作為潛在生物標志物及靶標的極大潛力。對于不同的腫瘤細胞，特異性識別及純化其外泌體將成為一項新技術(shù)。治療性外泌體的生產(chǎn)仍然需要用不同類型的細胞進一步檢驗，利用外泌體作為遞送載體的思路具有極大的研究價值。對于外泌體更深入的研究，未來仍將面臨許多挑戰(zhàn)。2020年06月20日6147
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何義富主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 腫瘤科 一項刊登在國際雜志Nature Medicine上的研究報告中，來自德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種頻繁突變的腫瘤抑制基因—ARID1a的功能性缺失或會誘發(fā)正常DNA修復功能的缺失，并且促進腫瘤對免疫檢查點抑制劑療法變得敏感，前期研究結(jié)果表明，ARID1a的突變或能幫助有效預(yù)測免疫療法的成功性。文章中，研究人員首次闡明了ARID1a在調(diào)節(jié)DNA錯配修復（MMR）上扮演的關(guān)鍵角色，DNA的錯配修復時細胞糾正DNA損傷的正常過程；研究者指出，利用靶向作用PD-1的免疫檢查點抑制劑療法或能成功減輕機體的腫瘤負擔，并且延長攜帶ARID1a缺失腫瘤的小鼠模型的壽命。ARID1a的突變頻發(fā)于廣泛的癌癥類型中，尤其是在某些類型的癌癥中常常突變頻率較高（15%-50%），比如卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌和膀胱癌等，然而大部分突變都會誘發(fā)ARID1a功能的缺失，從而就使其成為了一個不太理想的治療靶點。研究者Guang Peng教授說道，由于ARID1a是一個高度突變的癌癥基因，我們想通過研究更好地理解ARID1a的生物學功能及其潛在的治療易感性，如今我們進行了一系列分子生物學的分析，首次發(fā)現(xiàn)ARID1a的缺失或許與DNA的錯配修復缺失存在一定的因果關(guān)系。文章中研究人員對癌細胞進行篩選后鑒別除了能與ARID1a相互作用的特殊蛋白，同時還發(fā)現(xiàn)了其與MSH2之間的關(guān)聯(lián)，MSH2是一種能調(diào)節(jié)DNA錯配修復的關(guān)鍵蛋白，隨后的兩項體外實驗結(jié)果表明，ARID1a對于正常的錯配修復非常重要。DNA錯配修復缺陷的腫瘤常常被認為會積累大量的遺傳突變，而隨著疾病進展還會產(chǎn)生相應(yīng)的突變蛋白（新生抗原），這些新生抗原能刺激機體免疫反應(yīng)，使得腫瘤對于檢查點抑制劑療法更加敏感。隨后研究人員對癌癥基因組圖譜中的多種類型癌癥的數(shù)據(jù)進行分析，證實了攜帶ARID1a突變的腫瘤的確攜帶有較高的突變負載，此外，ARID1a突變通常還在一些微衛(wèi)星不穩(wěn)性（MSI）的腫瘤中常見，而MSI是錯配修復異常的另一個標志物。研究者Peng說道，如今FDA認為錯配修復的缺失能作為使用檢查點抑制劑免疫療法的標志物，因此研究人員就想知道是否ARID1a缺失的腫瘤能夠增加對檢查點抑制劑的敏感性，因為這些腫瘤中常常含有損傷的錯配修復機制以及較高的突變載量。深入分析后研究者發(fā)現(xiàn)，攜帶ARID1a突變的腫瘤常常會通過依據(jù)免疫標記物的基因表達水平來展現(xiàn)出免疫系統(tǒng)的激活特性，因此研究人員調(diào)查了免疫檢查點抑制劑是否能用來治療攜帶ARID1a突變的腫瘤。研究者說道，我們的研究發(fā)現(xiàn)了ARID1a突變和錯配修復缺陷的關(guān)聯(lián)，或能提供免疫檢查點抑制劑的治療靶點，我們希望本文的研究數(shù)據(jù)能夠幫助我們開展臨床試驗來檢測ARID1a是否能作為免疫檢查點抑制劑療法的一種新型生物標志物。最后研究者表示，他們還需要進行更為深入的研究來證實是否能在臨床患者樣本中得到類似的結(jié)果，后期他們希望能夠開啟臨床研究調(diào)查多種癌癥類型中ARID1a突變的價值，以及其是否能作為靶向PD-1檢查點抑制劑療法反應(yīng)的預(yù)測子。2020年06月13日4952
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程璽主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤婦科 整理：腫瘤資訊來源：腫瘤資訊2019年ESMO發(fā)布的Ⅲ期臨床試驗PAOLA-1研究的數(shù)據(jù)不僅證實了PARP抑制劑（PARP inhibitor，PARPi）奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗的方案可用于卵巢癌患者一線維持治療，兩個預(yù)先指定的亞組分析[分別基于BRCAm狀態(tài)和同源重組缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）狀態(tài)]的陽性結(jié)果將一個稍許陌生的名詞 “HRD”帶入大家的關(guān)注范圍。為此，我們將通過闡明PARPi的藥物作用機理，看BRCA基因與HRD的聯(lián)系。結(jié)合最新的臨床數(shù)據(jù)分析HRD相關(guān)檢測的具體應(yīng)用和臨床價值。程璽教授復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤婦科主任醫(yī)師 教授上?？拱﹨f(xié)會婦科腫瘤分會委員上海市醫(yī)師協(xié)會婦科腫瘤學醫(yī)師分會委員上海市醫(yī)學會婦科腫瘤專業(yè)委員會青年委員上海市醫(yī)學會涉外醫(yī)療研究會青年委員國際婦科腫瘤協(xié)會（IGCS）會員Gynecologic Oncology, International Journal of Gynecologic Cance, Chemotherapy 等雜志審稿專家1. 從BRCA1/2基因說到PARPi的作用機理PARP是修復DNA單鏈損傷的關(guān)鍵酶，當PARP抑制劑選擇性抑制PARP酶介導的DNA單鏈損傷修復途徑時，未修復的DNA單鏈損傷在DNA復制時將轉(zhuǎn)化為DNA雙鏈斷裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs則通常依賴兩個途徑進行修復，1）同源重組（homologous recombination，HR）途徑；2）非同源末端修復途徑。相較于后者，HR途徑由于使用的是姐妹染色體上對應(yīng)的未損傷序列作為模板進行精準復制，從而是一個高保真的修復途徑，DSBs可以高效準確地得到修復。位于17號染色體的BRCA1基因和13號染色體的BRCA2基因，它們編碼的BRCA是HR途徑中的關(guān)鍵蛋白之一，BRCA蛋白功能的缺失會導致HR途徑無法正常運行，其中BRCA1/2突變則是引起B(yǎng)RCA蛋白功能缺失從而導致HR途徑功能受損的常見原因。BRCA1/2突變的腫瘤細胞會啟用非同源末端修復系統(tǒng)，這一途徑是細胞面臨緊急情況時采用的應(yīng)急措施，使用非同源DNA迅速地將DSBs修復，從而阻止進一步的傷害。這種極端的方式，由于采用非同源DNA修復，導致大量的基因修復錯誤，損失無法得到精確修復，錯誤不斷地積累，最終導致細胞死亡。PARPi可通過這種協(xié)同致死作用對BRCA基因缺陷的卵巢癌患者發(fā)揮高效的抗癌作用，我們將這樣的作用機制稱為“協(xié)同致死”。PARPi在BRCA1/2突變患者中的療效在多項研究中被證實。其中引起最大轟動的是SOLO1研究，這是第一項評價PARPi（奧拉帕利）用于攜帶BRCA1/2突變的晚期卵巢癌含鉑化療后一線維持治療的隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心的大型Ⅲ期臨床研究，其中BRCA1/2突變作為研究入組的標準之一起到了精確篩選患者的作用。共計391例晚期卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌患者按照2∶1的比例分別接受奧拉帕利和安慰劑的治療。接受治療3年時奧拉帕利組中仍有60%的患者未發(fā)生疾病進展，安慰劑組中的比例為26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。中位隨訪41個月時，奧拉帕利組仍有超過一半的患者未復發(fā)，相關(guān)分析預(yù)測中位無進展生存期（PFS）相比安慰劑組延長36個月。2.從BRCA基因到HRD的跨越早在1990s就發(fā)現(xiàn)BRCA與遺傳性乳腺癌和卵巢癌的家族發(fā)病風險相關(guān)，之后的10多年的研究更是確立了BRCA在細胞分化過程中對于維護染色體的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性的重要作用。起初我們用HRD來描述具有BRCA1/2基因突變的患者表現(xiàn)出的無法通過精確的HR通路來修復DSBs的狀態(tài)。然而隨著研究的深入我們發(fā)現(xiàn)HR通路中其他基因的突變、表觀遺傳學的改變乃至一些目前無法確認的機理同樣會導致HRD，存在HRD的細胞將無法正常修復DNA的損傷，最終表現(xiàn)為基因組結(jié)構(gòu)和數(shù)量的不穩(wěn)定。2019年在ESMO大會上公布的Ⅲ期臨床試驗PAOLA-1的研究結(jié)果顯示，一線選用貝伐珠單抗進行維持治療加用奧拉帕利將顯著改善晚期卵巢癌患者（ITT人群）的PFS（HR0.59，95% CI 0.49~0.72）。預(yù)先指定的亞組分析顯示在組織BRCA突變（HR0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD陽性（HR0.33，95% CI 0.25~0.45）兩個亞組中較之于貝伐珠單抗單藥維持治療，貝伐珠單抗聯(lián)合奧拉帕利組的人群PFS獲益更明顯。此外，人群數(shù)據(jù)的分析顯示在806名受試者中HRD陽性（PALOLA-1使用的是 Myriad公司的基因瘢痕檢測試劑盒My Choice HRD test，HRD積分大于42認為是HRD陽性）的患者有387例（占總?cè)巳?8%），其中組織BRCA1/2為突變（tBRCAm）的患者有235例（占總?cè)巳?9%），HRD陽性的非組織BRCA1/2突變（non-tBRCAm）的患者有152例（占總?cè)巳?9%）。即通過檢測HRD導致的基因不穩(wěn)定性可有效預(yù)測額外約20%的患者，從PARPi中顯著獲益的患者可從20%的BRCAm人群到50%的HRD人群。對照臨床試驗PRIMA的研究結(jié)果同樣納入了針對HRD亞組的分析。通過Myraid公司的My Choice HRD test判斷患者存在HRD的卵巢癌人群中，攜帶BRCA1/2突變的患者接受尼拉帕利的中位PFS為22.1個月，使用安慰劑的人群中位PFS為10.9個月（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2未發(fā)生突變的HRD患者接受尼拉帕利治療的PFS為19.6個月，安慰劑組為8.2個月（HR0.50，95% CI 0.31~0.83）。與PAOLA-1人群分析結(jié)果基本一致，PRIMA研究最終入組的733例患者中共計373例（50.9%）患者存在HRD。3. 評估同源重組修復缺陷的生物標記物BRCA1/2基因的突變以及患者對鉑類藥物的敏感性可成功預(yù)測PARPi治療敏感的人群。此外，還可分析HR通路中相關(guān)基因的突變實現(xiàn)預(yù)測PARPi療效的目的。2019年ASCO上發(fā)布的Ⅱ期臨床試驗TOPARP-B的研究數(shù)據(jù)提示HR通路中除BRCA1/2以外，幾個關(guān)鍵基因如ATM、CDK12和PALB2同樣可不同程度預(yù)測轉(zhuǎn)移性去勢抵抗型前列腺癌（mCRPC）患者對PARPi的綜合療效。2019年ESMO上公布的Ⅲ期臨床試驗PROfound研究數(shù)據(jù)顯示攜帶BRCA1/2或ATM突變的mCRPC患者，PARPi奧拉帕利與恩雜魯胺或阿比特龍相比，主要研究終點影像學無進展生存期顯著改善（HR0.34，95% CI 0.25~0.47）。同時，各類型基因突變的分析中，顯示BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等基因都可能與奧拉帕利延長PFS的療效相關(guān)。有研究顯示，通過檢測同源重組信號通路中各相關(guān)基因的突變，可檢測出大約30%的胚系同源重組基因突變（HRRm）。上述提到的通過檢測上游基因突變或者觀察患者對鉑類藥物的敏感度來判斷患者是否存在HRD以外，另一種被稱之為基因瘢痕檢測的方法可用于評估HRD導致基因不穩(wěn)定的嚴重程度來預(yù)測患者對PARPi的療效。基因瘢痕檢測主要包括三種方法學：微陣列比較基因組雜交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于單核苷酸多態(tài)性的測序分析，以及基于突變特征的測序分析（mutational signatures）。目前應(yīng)用于臨床研究的兩種基因瘢痕檢測試劑盒（myChoice HRD和FoundationFocus）均為通過基于單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）的測序分析。Myraid公司的myChoice HRD和Foundation公司的FoundationFocusCDxBRCALOH均是通過計算基因組中的染色體異常來對基因組的不穩(wěn)定程度進行評估，差異在于各自的算法。Myraid公司的myChoice HRD通過分析染色體的3種異?！肆５牡任换虿黄胶猓╰elomeric allelic imbalance，TAI）、雜合性丟失（loss of heterozygosity，LOH）以及大片段遷移（large-scale transition，LST），計算LOH、TAI、LST三個指標在腫瘤樣本中出現(xiàn)的數(shù)量，≥42分定義為HRD陽性。Foundation公司的FoundationFocusCDxBRCALOH則是通過分析染色體雜合性丟失占整個基因組的比例，≥16% LOH 定義為HRD陽性。需要指出的是無論是Myraid還是Foundation，上述提到各自的基因瘢痕計算結(jié)果均會結(jié)合BRCA1/2基因的突變狀態(tài)，最終給出針對HRD狀態(tài)的評估。另外我們必須關(guān)注到即便使用基因瘢痕檢測來評估基因組的狀態(tài)也并非能夠完全預(yù)測患者對于PARPi的敏感性。有關(guān)BRCA1/2的回復突變或者二次突變則強調(diào)了樣本的時效性對于指導預(yù)測藥物療效的重要意義。有研究報道所有發(fā)生鉑耐藥卵巢癌患者有接近一半的比例是由于在接受鉑類藥物治療的過程中出現(xiàn)了BRCA功能的恢復。因此對首次取樣的組織進行基因瘢痕檢測的結(jié)果無法代表當前患者體內(nèi)的狀態(tài)。4. 總結(jié)通過BRCA1/2基因的突變或判斷患者對于鉑類藥物敏感來預(yù)測PARPi的療效依舊是目前臨床上最為行之有效的手段。我們也必須重視最新臨床研究數(shù)據(jù)的導向，通過HRR突變檢測和基因瘢痕檢測來反應(yīng)HRD狀態(tài)可有效預(yù)測卵巢癌患者使用PARPi的療效。目前國內(nèi)尚無經(jīng)驗證可有效預(yù)測PARPi療效的基因瘢痕檢測試劑盒，但是相應(yīng)的產(chǎn)品正在緊鑼密鼓地開發(fā)中，有基于SNP進行測序分析來實現(xiàn)對HRD的評估，也有嘗試通過以突變特征的測序分析為突破口。必須指出無論使用何種方法學來實現(xiàn)HRD檢測，最終必然會經(jīng)歷嚴格設(shè)計的回顧性和/或前瞻性臨床研究的驗證。在等待數(shù)據(jù)的途中，我們并非只能充當旁觀者，探索諸如HRRm對于預(yù)測PARPi療效的作用同樣會有助于我們更好地理解HRD與PARPi的關(guān)系。參考文獻1. 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邱立新副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 作者簡介邱立新，就職于復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實用循證醫(yī)學方法學》。負責國家自然科學基金、中國臨床腫瘤學科學基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫(yī)學科技進步獎三等獎、上海醫(yī)學院首屆青年學者論壇二等獎等 。PD-L1與PD-1不同，PD-1可以與PD-L1又可以與PD-L2結(jié)合，所以阻斷PD-1位點對免疫抑制的解除更徹底一些，但PD-L2更多的是在正常組織中表達，如果完全解除這一免疫抑制效應(yīng)，會給正常組織細胞帶來更多潛在的免疫損傷。PD-L1單抗只阻斷PD-1～PD-L1通路，并不影響PD-1～PD-L2通路，避免間質(zhì)性肺炎等副作用的發(fā)生。但最終效果與PD1類似，可以阻斷PDL1與T細胞表面的PD1結(jié)合介導的免疫抑制，重新激發(fā)T細胞識別殺傷腫瘤細胞，從而抑制腫瘤生長。在多項臨床大數(shù)據(jù)中，PDL1單抗比PD1使用確實更加安全、低毒。目前獲批的PD-1/PD-L1進口藥物主要有5種（PD-1藥物：Keytruda和Opdivo，PD-L1藥物：Tecentriq，Imfinzi和Bavencio）。PD-1藥物就是我們俗稱的K藥和O藥，目前已經(jīng)在國內(nèi)上市。PD-L1藥物：Tecentriq，Imfinzi和Bavencio均已在國外上市，國內(nèi)臨床試驗階段。今天給大家?guī)韮纱驪D-L1單抗（I藥和T藥）已經(jīng)在國外上市。它們在不同的癌種都有自己的一席之地?！癐”藥篇1、I藥聯(lián)合化療給小細胞肺癌帶來最長生存期，目前FDA已經(jīng)獲批小細胞肺癌是一個惡性程度非常高的腫瘤。沒有免疫治療之前，局限期小細胞肺癌的總生存期（OS）為15-20個月，廣泛期小細胞肺癌的生存期是9-11個月。2018年隨著IMPOWER133研究結(jié)果的公布，免疫治療阿特珠單抗+EP方案徹底改變了小細胞肺癌的治療現(xiàn)狀，目前國內(nèi)和國外的治療指南，一線SCLC的治療是阿特珠單抗+EP方案。今天邱醫(yī)生給大家?guī)砹肆硗庖粋€好消息：免疫治療I藥+EP方案同樣可以帶來臨床獲益及生存期延長。研究設(shè)計795位未經(jīng)治療的廣泛期小細胞肺癌患者分成三組：一組接受雙免疫（I藥 1500mg d1+ tremelimumab 75mg d1）+EP方案化療，一組接受I藥1500mg d1+EP方案化療，一組單獨使用EP方案化療結(jié)果：I藥+EP化療組，相比于單純化療組，一線治療廣泛期SCLC的中位OS有明顯延長，分別為13個月及10.3個月，具有顯著統(tǒng)計學差（HR=0.73，P=0.0047）。目前標準的一線用藥T藥+EP化療組的中位OS為12.3個月。相比于標準治療，I藥+EP化療組延長了0.7個月的生存期。2、免疫治療維持治療臨床研究---PACIFIC研究PACIFIC是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期多中心臨床試驗；旨在評估Durvalumab在經(jīng)含鉑方案同步放化療后未發(fā)生疾病進展的局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中鞏固治療的療效。研究納入713例患者，2：1比例隨機分配至Durvalumab組（10 mg/kg，q2w）或安慰劑組。與安慰劑相比，durvalumab顯著延長了OS（HR，0.68; 99.73％CI，0.469-0.997; P =0 .00251）。durvalumab組未達到中位OS，安慰劑組為28.7個月。PACIFIC是第一項被證明可以給無法切除的III期非小細胞肺癌durvalumab維持治療帶來生存獲益的研究;PACIFIC臨床試驗結(jié)果顯示，無論患者PD-L1表達高低，IMFINZI治療都有效果。當然，如果PD－L1表達高一點，效果會更好。3、I藥聯(lián)合CTLA-4抑制劑(tremelimumab)治療治療間皮瘤，疾病控制率為63%接受一線或二線治療的II期NIBIT-MESO-1 試驗的40名晚期胸膜或腹膜間皮瘤患者，接受durvalumab 20mg/KG+tremelimumab 1mg/KG，4周一次治療，共4個周期，隨后進行9個周期的維持量durvalumab達到28％的免疫相關(guān)RECIST客觀響應(yīng)率。結(jié)果顯示，免疫相關(guān)疾病控制率（irDCR）為63%，療效持續(xù)的中位時間為16.1個月。中位irPFS為8個月，中位OS為16.6個月。亞組分析發(fā)現(xiàn)患者的PDL1表達與預(yù)后無關(guān)。4、I藥對EGFR突變NSCLC患者有效接受一線或二線治療的II期NIBIT-MESO-1 試驗的40名晚期胸膜或腹膜間皮瘤患者，接受durvalumab20mg/KG+tremelimumab 1mg/KG，4周一次治療，共4個周期，隨后進行9個周期的維持量durvalumab達到28％的免疫相關(guān)RECIST客觀響應(yīng)率。結(jié)果顯示，免疫相關(guān)疾病控制率（irDCR）為63%，療效持續(xù)的中位時間為16.1個月。中位irPFS為8個月，中位OS為16.6個月。亞組分析發(fā)現(xiàn)患者的PDL1表達與預(yù)后無關(guān)。5、I藥聯(lián)合聯(lián)合雷莫蘆單抗后線治療非小細胞肺癌、肝癌及胃/胃食管癌一項1期臨床試驗納入了經(jīng)治的晚期NSCLC、肝癌及胃/胃食管癌患者，使用I藥聯(lián)合雷莫盧單抗治療。共納入了28例NSCLC、28例肝癌及29例胃/胃食管癌患者。肺癌患者中，有50%既往接受過一線治療，25%接受過2線治療，25%接受3-4線治療。結(jié)果顯示，NSCLC組的總ORR為11%，DCR為57%，中位PFS為2.7個月，中位OS為11個月。PDL1高表達(TC≥25%)人群的療效更佳，中位OS達到16.4個月。肝癌患者大部分為1線進展后（93%）。肝癌的總ORR為11%，中位PFS為4.4個月，中位OS為10.7個月。PDL1高表達人群的療效顯著，中位OS為16.5個月。胃/胃食管癌患者72%接受過1線治療。胃/胃食管癌的總ORR為21%，DCR為55%，中位PFS為2.6個月，中位OS為12.4個月。PDL1高表達人群的療效顯著，中位OS為14.8個月。6、I藥在女性腫瘤治療中的優(yōu)勢1）奧拉帕利+I藥治療BRCA突變晚期乳腺癌客觀有效率63%！MEDIOLA 的II期臨床研究的乳腺癌隊列中，探討了奧拉帕利聯(lián)合I藥治療BRCA1/2胚系突變的患者既往接受過鉑類化療，但是沒有用過任何一款PARP抑制劑或PD1/PDL1單抗。結(jié)果顯示，有30名患者可進行療效評估，12周的時候，控制率為80%，28周時，客觀有效率為63%；起效的患者，療效維持的中位時間為9.2個月，28周時疾病控制率為50%?？?cè)巳旱闹形籓S為20.5個月，初治患者為21.3個月，既往接受過1線治療為22.7個月，既往2線治療患者為16.9個月。2）I藥聯(lián)合奧拉帕尼治療BRCA突變鉑敏感卵巢癌，晚期控制率81%！MEDIOLA的II期臨床研究的卵巢癌隊列中，探討了奧拉帕利聯(lián)合I藥治療BRCA1/2胚系突變鉑類敏感性（既往至少接受過一線含鉑化療）晚期卵巢癌的療效。總共入組了32名三期或四期卵巢癌患者，這些患者是鉑類化療曾經(jīng)敏感，后又復發(fā)的患者。既往必須至少接受過2種治療方案，其中22名患者為BRCA1突變，10名患者為BRCA2突變。結(jié)果顯示，23名患者（72%）有效，其中6名患者腫瘤完全消失，17名患者腫瘤明顯縮小，還有3名患者腫瘤穩(wěn)定，總體的控制率達到了81%。3）I藥聯(lián)合CTLA-4抑制劑(tremelimumab)治療三陰乳腺癌的ORR為47%;18名轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受I藥+tremelimumab治療，其中11例為ER（雌激素受體）陽性，7例為三陰性乳腺癌（TNBC）。結(jié)果顯示，總的客觀緩解率（ORR）為17%，其中ER+的ORR為0%，三陰乳腺的ORR為47%，其中4例患者療效持續(xù)超過10個月。7、I藥在男性腫瘤治療中的優(yōu)勢I藥聯(lián)合奧拉帕尼治療去勢抵抗型前列腺癌，1年的PFS率為51.5%！2016.05-2017.05期間，17名既往接受過恩雜魯胺和/或阿比特龍的去勢抵抗型前列腺癌（mCRPC）患者入組，17名患者中，16名之前接受過恩雜魯胺治療，11名之前接受了阿比特龍治療。10名患者之前曾接受過恩雜魯胺和阿比特龍。結(jié)果顯示，17名患者中9名PSA下降≥50%，按照RECIST 1.1標準評估，4名患者為放射學反應(yīng)。對于所有患者，12個月的PFS率為51.5%?！癟”藥篇1、T藥在NSCLC新輔助治療領(lǐng)域樣本量最大的研究試驗總共入組了101名分期在IB-IIIB期，可以進行根治手術(shù)的NSCLC患者，患者,Atezolizumab 1200 mg，每3周靜脈給藥1次，兩次注射后進行手術(shù)。手術(shù)有效的患者將繼續(xù)第二部分的探索性研究，接受Atezolizumab 12個月的輔助治療。結(jié)果顯示，在接受手術(shù)的90例患者中，7%為部分緩解（PR），89%為疾病穩(wěn)定（SD），40%-50%的EGFR/ALK陽性患者出現(xiàn)病理緩解。同時，Atezolizumab作為新輔助治療的安全性和耐受性也較好，≥3級的與免疫相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為6%。2、單藥一線治療晚期NSCLC取得OS延長IMpower110研究是一項III期、開放性、隨機對照、全球多中心臨床試驗，比較阿特利珠單抗單藥相比鉑類（順鉑或卡鉑）聯(lián)合培美曲塞或吉西他濱用于經(jīng)PD-L1篩選的IV期非小細胞肺癌初治患者。該研究總共納入572例患者，其中555例患者無EGFR/ALK突變（WT）。按1：1隨機分成兩組，分別接受：免疫治療組：阿特利珠單抗1200mg靜脈輸注，每三周一次，直至疾病進展、不可接受的毒性或臨床獲益消失。標準化療組：順鉑或卡鉑（研究者決定）聯(lián)合培美曲塞（非鱗癌）或吉西他濱（鱗癌），4至6個周期后可采用培美曲塞單藥維持（非鱗癌）或最佳支持治療（鱗癌）直至疾病進展、不可接受的毒性或死亡。研究結(jié)果中位隨訪時間15.7月。與標準化療相比，阿特利珠單抗顯著改善PD-L1高表達（TC3/IC3-WT）IV期非小細胞肺癌初治患者的中位OS：20.2月vs13.1月，HR=0.59(95%CI：0.40,0.89)，P=0.0106；兩組的12個月OS率分別為64.9%vs50.6%；中位PFS分別為8.1月vs5.0月，HR=0.63(95%CI：0.45,0.88)，P=0.007；兩組的12個月PFS率分別為36.9%vs21.6%。從公布的數(shù)據(jù)來看，相較化療，阿特珠單抗一線治療PD-L1高表達患者延長生存獲益明顯。3. FDA批準阿特珠單抗聯(lián)合化療一線治療PD-L1陽性的三陰乳腺癌IMpassion130試驗，該試驗納入了902名轉(zhuǎn)移性或局部晚期三陰性乳腺癌患者，這些患者無法通過手術(shù)切除。隨機分配接受atezolizumab+nab-paclitaxel（白蛋白紫杉醇）或安慰劑+nab-paclitaxel。在整個患者群體中，接受atezolizumab+nab-paclitaxel與僅接受化療的患者相比患者的無進展生存期明顯增加，分別為7.2 VS 5.5個月。在PD-L1 ≥1％亞組中，atezolizumab顯著降低了疾病進展或死亡的風險（中位PFS = 7.5對5.0個月; P<.0001）。免疫療法也顯著改善了中位OS（25.0對15.5個月），延長近一倍。安全性方面與研究藥物的安全性一致。更多文章點擊這里晚期腫瘤長期生存，維持治療是關(guān)鍵！ALK靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MET靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRAF靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MSI相關(guān)介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療的十萬個為什么非小細胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼小細胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼2019年11月23日23637
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