強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥

一、概述強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥(DM)是一種多活動(dòng)受累的常染色體顯性遺傳病。本病可發(fā)生于任何年齡，但多見于青春期后，男多于女。主要癥狀為肌無力、肌萎縮和肌強(qiáng)直。多限于上肢肌和舌肌。肌萎縮與肌強(qiáng)直之間并無明顯的關(guān)系。大部分病人伴有白內(nèi)障、多汗、禿發(fā)、基礎(chǔ)代謝率下降、消瘦、月經(jīng)不調(diào)、陽痿、性欲下降和不孕等?；疾÷蕿?-5/10萬，發(fā)病率約為1/8000活嬰，是成人最常見的肌營養(yǎng)不良癥，無明顯地理或種族差異。該病被錄入國家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》中。二、癥狀體征與分類1.強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥1型(MDI) 發(fā)病率占該病的98%，是一種多活動(dòng)受累的常染色體顯性遺傳病，基因檢測(cè)具有特異性。致病基因DMPK位于染色體19q13.2-19q13.3區(qū)域。該基因三核苷酸(CTG)重復(fù)序列擴(kuò)增，異常重復(fù)擴(kuò)增超過100(正常人為5-40)，最高可達(dá)11 000次，是診斷的基礎(chǔ)；重復(fù)數(shù)目與癥狀嚴(yán)重性相關(guān)。該基因編碼的蛋白為肌強(qiáng)直性蛋白激酶?；蛲怙@率為100%。通常在30或40歲時(shí)顯現(xiàn)癥狀，兒童早期也可出現(xiàn)。男性多于女性，癥狀較重。肌無力見于全身骨骼肌，前臂肌和手肌無力伴肌萎縮和肌強(qiáng)直，有足下垂及跨閾步態(tài)，行走困難。肌萎縮常累及面肌、咬肌、顳肌和胸鎖乳突??；病人面容瘦長。肌強(qiáng)直常在肌萎縮前數(shù)年或同時(shí)發(fā)生，僅限于上肢肌、面肌和舌肌。用診錘扣擊肌時(shí)出現(xiàn)肌呈持續(xù)收縮，局部有肌球形成，持續(xù)數(shù)秒后恢復(fù)原狀，此體征對(duì)診斷本病有重要價(jià)值。2．強(qiáng)直型肌營養(yǎng)不良癥2型(MD2) 少見?；蚨ㄎ挥?q21.3染色體；通常為顯性遺傳；發(fā)病與肌強(qiáng)直性蛋白激酶(DMPK)基因無關(guān)，無肌強(qiáng)直性蛋白激酶基因重復(fù)性擴(kuò)增。臨床特征與MD1相似，表現(xiàn)顯著的肢體遠(yuǎn)端肌、面肌、胸鎖乳突肌的肌無力和肌萎縮，伴肌強(qiáng)直，也可有白內(nèi)障、額禿、睪丸萎縮、糖尿病、心臟異常和智力異常等。三、臨床關(guān)鍵點(diǎn)1.該病常染色體顯性遺傳。2.肌無力、肌萎縮及肌強(qiáng)直是該病的特征性臨床表現(xiàn)。3.該病的診斷需要依靠詳細(xì)的家族史、體檢可見的肌強(qiáng)直、肌活檢與肌電圖檢查。4.基因診斷是確診的重要手段。5無有效治療方法。6.預(yù)防該病發(fā)生的惟一有效手段是產(chǎn)前診斷。 四、遺傳咨詢1.按照常染色體顯性遺傳方式進(jìn)行咨詢。2.基因檢查時(shí)，先做DM1型（CTG）重復(fù)數(shù)突變分析，如果正常時(shí)，再做DM2型（CCTG）重復(fù)數(shù)突變分析，以作最后診斷。3.患者父母一般是患者，再生育時(shí)，其子女有1/2的發(fā)病，1/2的為正常人。4.該病有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，即發(fā)病年齡逐代提前，臨床癥狀逐代加重，發(fā)病率逐代升高。目前尚無法用孟德爾遺傳規(guī)律解釋。5.如果患者致病基因檢查明確，生育時(shí)學(xué)做產(chǎn)前診斷，預(yù)防患兒出生。

視頻見下列鏈接：http://www.mvyxws.com/vod/disease?cid=1006強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良（Myotonic Dystrophy[A1]）是一種以雙手僵直和無力為主要表現(xiàn)的遺傳性肌肉病。該病包括強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良蛋白激酶基因（DMPK）變異導(dǎo)致的1型和細(xì)胞核酸結(jié)合蛋白基因（CNBP）變異導(dǎo)致的2型，其中1型是成年人最常見肌營養(yǎng)不良，2型罕見。強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良可以在任何年齡發(fā)病。其中1型強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良又包括嚴(yán)重的先天型、癥狀較輕的兒童發(fā)病型和成年發(fā)病型。先天型意味著出生后發(fā)病，成年發(fā)病型主要在20～30歲之間發(fā)病。2型強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良的癥狀相對(duì)較輕，也稱為近端肌強(qiáng)直肌病。患病率為8-10/10萬，我國大約有12萬～14萬患者。發(fā)病機(jī)制強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良1型屬于三核苷酸重復(fù)病。由DMPK基因變異導(dǎo)致，人類DNA的一些區(qū)域存在胞嘧啶－胸腺嘧啶－鳥嘌呤三個(gè)核苷酸重復(fù)序列，正常人重復(fù)次數(shù)在5～37次之間；重復(fù)次數(shù)在38-49次為變異前狀態(tài)，有一定風(fēng)險(xiǎn)生育患病的孩子；重復(fù)次數(shù)大于50次基本都要發(fā)病，重復(fù)次數(shù)越多，發(fā)病越早，病情越嚴(yán)重。強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良2型屬于四核苷酸重復(fù)病。由CNBP基因的胞嘧啶-胞嘧啶-胸腺嘧啶-鳥苷四核苷酸重的重復(fù)次數(shù)超過75次而發(fā)病。兩種肌病的肌肉病理改變都是肌纖維出現(xiàn)輕度肌病樣改變和成組出現(xiàn)的快速收縮肌纖維萎縮，伴隨大量核內(nèi)移和肌纖維內(nèi)肌漿塊形成。臨床表現(xiàn)最早出現(xiàn)并導(dǎo)致就醫(yī)的癥狀是雙手抓握無力和用力握拳不能馬上松開，少數(shù)患者首先出現(xiàn)心臟病癥狀。許多患者還表現(xiàn)為臉型瘦長、眼瞼下垂、抬頭費(fèi)力，和面肌、上瞼提肌、顳肌、胸鎖乳突肌損害有關(guān)；手指伸和握無力和發(fā)僵，和前臂、手部肌肉損害以及肌強(qiáng)直有關(guān)；足尖抬起和上勾困難，和小腿前部肌肉損害有關(guān)。也可以影響其他肌肉或器官，伴隨腦損害導(dǎo)致許多患者在疾病早期出現(xiàn)智力下降和睡眠時(shí)間明顯增加，內(nèi)分泌的異常導(dǎo)致男性禿頭，心臟病可以在疾病的任何階段發(fā)生，白內(nèi)障多在疾病中晚期出現(xiàn)。該病具有常染色體顯性遺傳規(guī)律，患者生育的子女有50%的可能仍然罹患此病，兩種類型的強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良都可以出現(xiàn)下一代病情比上一代嚴(yán)重的情況。診斷方法：確診的金標(biāo)準(zhǔn)是基因檢測(cè)?；颊呦茸鰝€(gè)肌電圖檢查確定存在肌強(qiáng)直以及肌源性損害，而后直接抽血進(jìn)行基因檢查，發(fā)現(xiàn)該病的基因變異超出正常范圍就可以確診。治療方法：加強(qiáng)對(duì)該病的專業(yè)性規(guī)范管理，用特殊量表進(jìn)行評(píng)估，采取措施緩解患者因肌無力和肌強(qiáng)直引起的骨骼肌癥狀，減輕心、肺、眼、內(nèi)分泌等伴發(fā)癥狀，改善生活質(zhì)量是目前治療該病的主要目標(biāo)。制定綜合性治理方案包括患者足下垂使用足踝矯正器、頸部無力使用頸托、垂腕使用護(hù)腕、下肢嚴(yán)重?zé)o力用輪椅代步、心臟傳導(dǎo)阻滯安裝起搏器。出現(xiàn)中樞性或堵塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者給予呼吸機(jī)非侵入式輔助通氣。鈉通道抑制劑對(duì)肌肉強(qiáng)直癥狀有點(diǎn)效果，但存在嚴(yán)重的心臟副作用，不宜常規(guī)使用。出現(xiàn)肌肉疼痛患者可以給予三環(huán)類抗抑郁藥物和非糖皮質(zhì)激素類消炎藥物。確診的患者應(yīng)定期到醫(yī)院做下列檢查以跟蹤是否出現(xiàn)多系統(tǒng)損害，包括心電圖檢查，檢測(cè)心臟傳導(dǎo)功能；血糖檢查，確定是否存在胰島素抵抗；眼科檢查，確定是否出現(xiàn)白內(nèi)障；睡眠測(cè)試，確定是否存在睡眠異常。沒有心肺功能障礙的患者可以進(jìn)行中等強(qiáng)度的力量和有氧訓(xùn)練，促進(jìn)肌肉和心肺功能，減輕廢用性肌肉萎縮。須在活動(dòng)中實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)心率。肢體無力、視力下降和肌強(qiáng)直需要運(yùn)動(dòng)輔助以及康復(fù)治療?；颊邞?yīng)避免使用的藥物包括阿米替林、地高辛、普魯卡因酰胺、心得安和奎寧鎮(zhèn)靜劑。疾病預(yù)后強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良患者由于雙手活動(dòng)無力和不靈活，給日常生活和工作帶來麻煩。智力下降和多睡也降低工作效率。由于性腺功能障礙，男女都存在生育能力下降。患者的平均壽命為60歲。約30%的患者因?yàn)樾呐K病而死亡，主要是心源性猝死；另有30%的患者因?yàn)榉尾扛腥径劳?。其他死亡原因少見。遺傳咨詢采取產(chǎn)前基因檢查可以明確胎兒是否攜帶致病基因，進(jìn)一步采取措施阻止疾病的遺傳。

1.目前肌營養(yǎng)不良與基因?qū)W的研究成果肌營養(yǎng)不良是一組遺傳性疾病，基因診斷是非常重要的確診依據(jù)。目前，針對(duì)最常見的肌營養(yǎng)不良類型如DMD、BMD、強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良等、肢帶型肌營養(yǎng)不良的基因檢測(cè)已經(jīng)商品化，常用的基因檢查方法包括多重連接探針擴(kuò)增技術(shù) (MLPA)、變性高效液相色譜（DHPLC）、片段分析（FA）、Sanger測(cè)序及新一代高通量測(cè)序技術(shù)等。不同的技術(shù)適用于檢測(cè)不同類型的基因突變，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、血生化改變、骨骼肌病理改變等信心判斷可能的肌營養(yǎng)不良類型、選用適當(dāng)?shù)臋z測(cè)方法，可以提高檢測(cè)效率、節(jié)省人力物力，也為患者家屬節(jié)省檢測(cè)費(fèi)用。MLPA和DHPLC適合檢測(cè)大片段重復(fù)/缺失突變，臨床用于DMD和BMD的基因檢測(cè)，在60%-70%的DMD/BMD患者，致病突變?yōu)?個(gè)或多個(gè)外顯子的缺失或重復(fù)突變，所以當(dāng)臨床診斷為DMD/BMD時(shí)，MLPA或DHPLC是首選的基因檢測(cè)方法；如果經(jīng)過檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)缺失或重復(fù)突變，可考慮通過測(cè)序方法進(jìn)行點(diǎn)突變檢測(cè)，或進(jìn)行病理、免疫組織化學(xué)染色幫助確定下一步基因檢測(cè)的方向。片段分析方法用于檢測(cè)三核苷酸重復(fù)序列動(dòng)態(tài)突變，適用于強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良1型和2型的基因診斷。肢帶型肌營養(yǎng)不良的情況比較復(fù)雜，目前基于致病基因的分型已經(jīng)分到1A-1H、2A-2S共20余個(gè)亞型，其中最常見的是Calpain3(CAPN3)基因突變導(dǎo)致的2A型和Dysferlin(DYSF)基因突變導(dǎo)致的2B型，每個(gè)亞型的致病基因都包含很多個(gè)外顯子，而突變類型主要為點(diǎn)突變，適合采用新一代高通量測(cè)序方法篩選致病突變。應(yīng)用高通量測(cè)序方法進(jìn)行突變篩查時(shí)?？傻玫胶芏鄠€(gè)基因突變，這時(shí)需要密切結(jié)合臨床表現(xiàn)，并進(jìn)行家系分析，慎重判斷突變?yōu)橹虏⊥蛔冞€是正常多態(tài)性，切勿把人群中的基因多態(tài)性誤判為致病突變。面肩肱型肌營養(yǎng)不良（FSHD）的基因突變最為特殊，為4號(hào)染色體上的多態(tài)性大衛(wèi)星重復(fù)序列異常，正常人兩條4號(hào)染色體上3.3kb的重復(fù)單位（D4Z4）的拷貝數(shù)為11-100，而絕大多數(shù)FSHD患者一條染色體拷貝數(shù)減少至1-10，呈常染色體顯性遺傳，致病機(jī)制尚不明確；FSHD的基因檢測(cè)就是測(cè)量這段D4Z4重復(fù)序列的長度，需采用脈沖場(chǎng)凝膠電泳（PFGE）基礎(chǔ)上的多位點(diǎn)Southern雜交方法，目前國內(nèi)僅極少數(shù)研究單位可以進(jìn)行檢測(cè)。2.基因定位對(duì)于臨床診治肌營養(yǎng)不良的作用臨床工作中，當(dāng)我們通過臨床表現(xiàn)、病史詢問及體格檢查、化驗(yàn)檢查（有時(shí)包括肌肉活檢）考慮肌營養(yǎng)不良的診斷，就會(huì)建議患者做基因檢查確定診斷，這時(shí)患者最常問道的問題就是：“做了基因檢查之后我的病就可以治好嗎？”基因檢查首先是一種診斷方法而不是治療方法，而目前國內(nèi)的現(xiàn)狀是絕大多數(shù)肌營養(yǎng)不良的患者及時(shí)明確了致病基因突變也無法根治。但是，基因診斷對(duì)于肌營養(yǎng)不良的臨床診治還是具有無可取代的重要意義。仍以DMD為例，患者如果有明確的X連鎖隱性遺傳家族史，家族中既往有20歲前死亡的患者，又有典型的臨床癥狀、體征和生物化學(xué)、電生理改變，高度提示DMD診斷，通常我們不做有創(chuàng)的肌肉活檢，而直接建議行基因檢查。通過基因檢查明確患者的基因突變部位，首先是當(dāng)針對(duì)性的基因治療方法進(jìn)入臨床應(yīng)用時(shí)，致病基因明確的患者可以最先獲益；其次是可以診斷出家族中的攜帶者，DMD患者的女性一級(jí)親屬及母親家族中的女性成員都可能是攜帶者，包括其母親、姐妹、姨媽、姨表姐妹等，如果這些可能是攜帶者的家庭成員正處于生育年齡，攜帶者身份的判斷就更為重要，按照X連鎖隱性遺傳的規(guī)律，DMD女性攜帶者與正常男性結(jié)合，可能生出正常男性、正常女性、女性攜帶者或男性患者，幾率各占25%，攜帶者懷孕后若確定胎兒為男性，必須行產(chǎn)前診斷，而明確患者基因突變是進(jìn)行攜帶者產(chǎn)前診斷的基礎(chǔ)；BMD患者的女兒一定是攜帶者，明確患者基因突變類型后，就可以指導(dǎo)以后的產(chǎn)前診斷。在某些常染色體顯性遺傳的肌營養(yǎng)不良亞型，如強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良、常染色體顯性肢帶型肌營養(yǎng)不良，患者子女的患病幾率高達(dá)50%，明確基因診斷從而進(jìn)行產(chǎn)前診斷也非常重要。即使是在常染色體隱性遺傳的亞型，明確基因診斷也是必要的，在分子生物學(xué)水平明確診斷，避免患者再盲目四處求醫(yī)，嘗試那些沒有科學(xué)依據(jù)的“治療方法”；某些類型可以在基因診斷基礎(chǔ)上進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)治療，使患者提高生活質(zhì)量，延長壽命，為將來接受基因治療打下基礎(chǔ)、爭(zhēng)取時(shí)間；通過明確患者的基因突變，可以進(jìn)行產(chǎn)前診斷，防止家族中再有患者出生，避免悲劇重演。在對(duì)肌營養(yǎng)不良進(jìn)行診療處理時(shí)，醫(yī)生面對(duì)的不僅僅是一個(gè)個(gè)患者，而是一個(gè)個(gè)的家庭，從這個(gè)角度去看，就不難理解基因診斷對(duì)于臨床診治肌營養(yǎng)不良的重要意義。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 管玉青文章發(fā)表于《基層醫(yī)生》

1、現(xiàn)行的治療手段肌營養(yǎng)不良目前是不可治愈的一大類疾病，但并非是不可治療的?，F(xiàn)有的針對(duì)肌營養(yǎng)不良的治療手段可以分為對(duì)癥支持治療和對(duì)因治療兩個(gè)方面。對(duì)癥支持治療：主要是支持性治療及對(duì)癥處理各種并發(fā)損害，不同肌營養(yǎng)不良的對(duì)癥支持治療既有共性，針對(duì)不同并發(fā)癥有各有相應(yīng)的治療措施。確診是否及時(shí)、干預(yù)的時(shí)機(jī)、能否在疾病不同階段進(jìn)行適宜的康復(fù)鍛煉、重要并發(fā)癥的處理等可影響對(duì)癥支持治療的效果。以DMD為例，目前理想的對(duì)癥支持治療是采取定期隨訪、采取多學(xué)科聯(lián)合門診的模式，由神經(jīng)內(nèi)科、康復(fù)理療科、心內(nèi)科、呼吸科、營養(yǎng)科、骨科醫(yī)生組成醫(yī)療團(tuán)隊(duì)，為患者及家屬提供多方位、個(gè)性化的治療和指導(dǎo)。對(duì)于早期確診的患兒，目前多主張接受基礎(chǔ)劑量（潑尼松每日0.75mg/kg）的激素治療，潑尼松治療有助于改善患者肌力、延長獨(dú)立行走時(shí)間、改善生活質(zhì)量，另一種糖皮質(zhì)激素地夫可特（Deflazacort）的副作用較潑尼松小，也推薦用于DMD的長期治療。激素治療起始的時(shí)間多主張?jiān)谝呙缃臃N完成以后、運(yùn)動(dòng)功能開始下降時(shí)，一般3-5歲后，同時(shí)要關(guān)注激素長期治療的副作用，如體重增加、情緒行為改變、白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松等，可常規(guī)補(bǔ)充維生素D；停用糖皮質(zhì)激素的時(shí)間目前尚無一致標(biāo)準(zhǔn)。沙丁胺醇、肌苷等藥物對(duì)骨骼肌有一定營養(yǎng)保護(hù)作用，也建議長期服用。心臟受累和慢性呼吸衰竭是DMD的常見死因，建議在病程早期開始每年進(jìn)行肺通氣功能測(cè)定，脊柱側(cè)彎明顯的患兒，行手術(shù)糾正有助于維持其呼吸功能；無創(chuàng)輔助通氣、咳嗽輔助裝置可緩解通氣不足的癥狀及幫助清除氣道分泌物，晚期有些患者行氣管切開、呼吸機(jī)輔助呼吸；10歲以上的患者每年應(yīng)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖、心電圖檢查，針對(duì)心動(dòng)過速心室肥大等可應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和 受體阻滯劑。在其他類型的肌營養(yǎng)不良中糖皮質(zhì)激素治療的作用并未得到證實(shí)，在對(duì)癥支持治療方面與DMD有共同之處，但有些肌營養(yǎng)不良類型易出現(xiàn)特征性合并癥狀，需要針對(duì)性處理，如Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良可出現(xiàn)致命的心臟傳導(dǎo)障礙，有時(shí)需置入起搏器，強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良1型可合并白內(nèi)障，需要手術(shù)治療等。對(duì)因治療：針對(duì)由基因突變引起的肌營養(yǎng)不良的對(duì)因治療只能是基因治療。基因治療包括基因替代和基因修飾治療兩種策略。仍以DMD為例，基因替代治療的策略將Dystrophin基因通過適當(dāng)?shù)妮d體轉(zhuǎn)入患者體內(nèi)，使其翻譯蛋白、表達(dá)功能，從而彌補(bǔ)患者的基因缺陷。載體可以是干細(xì)胞、成肌細(xì)胞或腺相關(guān)病毒（AAV）等，其中干細(xì)胞、成肌細(xì)胞移植的療效和安全性并未得到公認(rèn)，AAV是最有希望、最受矚目的DNA載體?；蛱娲委煂?duì)具體突變類型沒有要求，可用于不同突變類型的DMD患者?；蛐揎椫委煹拇硇苑椒ㄊ峭怙@子跳躍治療（exon skipping），其原理是利用針對(duì)具體突變位置設(shè)計(jì)的反義寡核苷酸，使得翻譯過程中跳過突變部位，保留讀碼框，生成較正常Dystrophin縮短、但保留大部分功能的蛋白，結(jié)果使DMD表型轉(zhuǎn)換為較輕BMD表型。目前，針對(duì)多個(gè)具體突變部位的外顯子跳躍治療在國外已完成早期臨床試驗(yàn)。2、目前的治療難題與對(duì)策對(duì)于國內(nèi)的肌營養(yǎng)不良患者來講，不能及時(shí)確診是導(dǎo)致治療延誤、治療錯(cuò)誤的常見原因，也是患者得到有效治療的最大障礙。由于肌營養(yǎng)不良相關(guān)知識(shí)知曉率低，很多患者在確診之前都經(jīng)過長時(shí)間的誤診，有的受某些媒體廣告的誤導(dǎo)，診斷都沒弄清楚就去接受所謂的“生物免疫治療”、“干細(xì)胞治療”、“納米高科技治療”等，浪費(fèi)了大量人力物力，增加了家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，給患兒的心理也造成傷害。解決這個(gè)問題需要醫(yī)生、基礎(chǔ)研究人員、患者及家庭和全社會(huì)的共同努力。還有很多肌營養(yǎng)不良的類型尚未明確致病基因，對(duì)這些類型的患者來說，通向有效的基因治療的道路更加漫長?；蛑委煼矫?，目前也還存在諸多待解決的問題。仍以DMD為例，DMD的致病基因Dyistrophin是人體最大的基因，含有79個(gè)外顯子，現(xiàn)有的AAV無法將全長的Dyistrophin cDNA導(dǎo)入體內(nèi)，只能導(dǎo)入縮短的、具有部分功能的Dyistrophin基因；AAV治療存在免疫排斥的問題，而應(yīng)用免疫抑制劑又會(huì)增加感染機(jī)會(huì)，給DMD患者帶來新的風(fēng)險(xiǎn)，因此需要篩選出免疫原性更小的AAV以及尋找副作用更小的抗排斥藥物，這方面還有很多工作要做。外顯子跳躍治療的安全性較AAV高，但針對(duì)性太強(qiáng)，不同的缺失突變需要不同的藥物，而每一個(gè)藥物都需要經(jīng)過研發(fā)制作、動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等大量的前期工作后才可以真正用于患者的治療，目前只有少部分突變位點(diǎn)的突變可實(shí)現(xiàn)外顯子跳躍治療。基于成簇的規(guī)律間隔短回文序列（CRISPR）及CRISPR相關(guān)蛋白系統(tǒng)（Cas）的基因編輯技術(shù)為DMD及其他類型肌營養(yǎng)不良的基因治療帶來新的曙光。CRISPR/Cas技術(shù)可對(duì)特定DNA序列進(jìn)行定點(diǎn)切割、插入及修飾，實(shí)現(xiàn)基因的定向編輯，可能成為遺傳性疾病的最終解決方案。針對(duì)DMD的CRISPR/Cas治療已經(jīng)在動(dòng)物模型中得到確定療效，接受治療的模型小鼠肌力改善、肌酶恢復(fù)正常，組織病理學(xué)也看到Dystrophin的表達(dá)。但CRISPR/Cas治療也有潛在風(fēng)險(xiǎn)，有可能出現(xiàn)脫靶突變，甚至在基因斷裂端發(fā)生重組；同時(shí)對(duì)生殖細(xì)胞的基因編輯面臨倫理學(xué)問題，此項(xiàng)技術(shù)用于臨床之前還有諸多障礙需要克服。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 管玉青文章發(fā)表于《基層醫(yī)生》

目前對(duì)肌營養(yǎng)不良的臨床診斷病史和體格檢查是肌營養(yǎng)不良診斷的重要依據(jù)。肌營養(yǎng)不良患者多隱襲起病，病史詢問除包括肌無力、萎縮癥狀的發(fā)生發(fā)展過程，還應(yīng)包括患者的運(yùn)動(dòng)發(fā)展里程碑是否延遲、運(yùn)動(dòng)耐力、體育成績等，此外還需要詢問家族史，筆者診治過不止一例DMD患兒，其母親有兄弟與有類似癥狀，于20歲前死亡，但是患兒的父親并不知情，這時(shí)家族史的詢問要掌握技巧，既要得到所需的真實(shí)信息，有要注意隱私保護(hù)，避免制造患兒家庭的矛盾。肌營養(yǎng)不良患者的體格檢查要細(xì)致、全面，同時(shí)重點(diǎn)觀察對(duì)特定亞型有診斷意義的典型體征。運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的體格檢查包括肌容積、肌力、肌張力、共濟(jì)運(yùn)動(dòng)、不自主運(yùn)動(dòng)和步態(tài)這6個(gè)方面，可以為肌營養(yǎng)不良的臨床診斷提供重要依據(jù)。檢查時(shí)需充分暴露肢體觀察軀干、四肢肌容積，注意肌萎縮的分布特點(diǎn)，有無舌肌、腓腸肌的肥大，有無翼狀肩胛、有無脊柱側(cè)彎、脊旁肌萎縮等等，肌力檢查要涵蓋眼外肌、眼輪匝肌、口輪匝肌、頸屈、頸伸肌、肢帶肌、四肢近端、遠(yuǎn)端各肌群，要觸摸肌肉硬度，叩擊肌腹觀察有無“肌球”，觀察步態(tài)、蹲位站立及能否足跟、足尖行走，還需要注意有無關(guān)節(jié)攣縮及關(guān)節(jié)過伸展，當(dāng)然也要進(jìn)行常規(guī)的感覺檢查及腱反射、病理征檢查以作為鑒別診斷依據(jù)。對(duì)于某些有特征性臨床表現(xiàn)的肌營養(yǎng)不良類型，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生可以通過體格檢查快速確診，有的甚至可以達(dá)到“秒診”，例如面肩肱型肌營養(yǎng)不良、強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良1型等具有特征性外觀，典型患者很容易做出臨床診斷。針對(duì)性的輔助檢查也是肌營養(yǎng)不良臨床診斷的重要依據(jù)。肌酸磷酸激酶（CK）是反映骨骼肌破壞的敏感、特異的指標(biāo)，絕大多數(shù)肌營養(yǎng)不良患者CK增高，不同類型、疾病不同階段增高幅度不同，需注意的一點(diǎn)是CK增高的程度與病情并不一致，例如3歲DMD患兒尚無明顯肌無力癥狀時(shí)CK可升高至正常的數(shù)十倍，伴有ALT、AST、LDH的升高，而肌萎縮嚴(yán)重、功能明顯障礙的面肩肱型肌營養(yǎng)不良患者CK可以僅輕度升高甚至正常。肌電圖/神經(jīng)傳導(dǎo)檢查主要用于病變定位，對(duì)肌營養(yǎng)不良與其他肌肉病變的鑒別價(jià)值有限；有些特征性電生理改變可支持診斷，如肌強(qiáng)直放電對(duì)強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良有診斷價(jià)值，但要注意肌強(qiáng)直放電并非僅見于DM，還可見于某些離子通道病、代謝性肌病和炎性肌??；對(duì)于肌營養(yǎng)不良患者，肌電圖可以客觀地反映肌源性損害的分布范圍，以及不同肌群病變的嚴(yán)重程度，針極肌電圖看到纖顫電位、正銳波等失神經(jīng)電位，是病變活動(dòng)的標(biāo)志?；驒z查是診斷肌營養(yǎng)不良的重要方法，目前高通量測(cè)序技術(shù)的日益普及，很多公司推出了針對(duì)肌營養(yǎng)不良的基因檢測(cè)“套餐”，有些臨床醫(yī)生對(duì)初步診斷肌營養(yǎng)不良的患者直接做基因篩查，其實(shí)不同的檢測(cè)方法適用于不同類型的突變，如一個(gè)涵蓋上百種肌營養(yǎng)不良突變基因的套餐，只是適合檢測(cè)致病基因的外顯子內(nèi)的點(diǎn)突變及小片段插入、缺失突變，對(duì)于導(dǎo)致DM1、FSHD的突變檢測(cè)并不適用。所以基因檢查具體方案的選擇需要以臨床、病理資料為依據(jù)，對(duì)結(jié)果的解釋更應(yīng)慎重。肌營養(yǎng)不良的鑒別診斷肌營養(yǎng)不良的鑒別診斷包括肌營養(yǎng)不良與其他導(dǎo)致肌無力、肌萎縮癥狀的疾病的鑒別以及肌營養(yǎng)不良各具體類型之間的鑒別。篇幅所限，這里重點(diǎn)介紹前者。我們知道肌無力、肌萎縮的癥狀是由于運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路的一個(gè)或多個(gè)環(huán)節(jié)的病變導(dǎo)致的，上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變多表現(xiàn)為腱反射亢進(jìn)、病理征陽性，與肌營養(yǎng)不良不易混淆，肌營養(yǎng)不良主要需要與下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、神經(jīng)肌肉接頭病變及其他肌病相鑒別。累及下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的疾病包括脊髓性肌萎縮癥、肯尼迪病、進(jìn)行性肌萎縮（ALS的亞型）、脊髓灰質(zhì)炎后綜合征等；可以主要累及運(yùn)動(dòng)功能的周圍神經(jīng)病有多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)?。∕MN）、慢性炎性脫髓鞘性神經(jīng)根神經(jīng)?。–IDP）、腓骨肌萎縮癥（CMT）等；神經(jīng)肌肉接頭疾病包括重癥肌無力、Lambert-Eaton綜合征等；需要與肌營養(yǎng)不良鑒別的肌病包括代謝性肌病、內(nèi)分泌性肌病、慢性炎性肌病等。蛋白表達(dá)對(duì)診斷的影響對(duì)于已經(jīng)明確致病基因和相關(guān)蛋白的肌營養(yǎng)不良亞型，蛋白表達(dá)對(duì)診斷有重要價(jià)值。以DMD為例，致病基因編碼的抗肌萎縮蛋白（Dystrophin）不同區(qū)域（N、R、C）的抗體已經(jīng)商品化，使得DMD的診斷和鑒別診斷得到質(zhì)的飛躍。DMD患者肌活檢免疫組織化學(xué)染色示Dystrophin-C缺失，而BMD患者肌膜下可有斑片樣表達(dá)。肌肉組織的蛋白印跡檢查（Western blot）也可顯示DMD患者Dystrophin的缺失。表達(dá)于肌纖維膜、核膜的多種蛋白如Dysferlin、Sarcoglycan、Emerin等目前都可以進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，而有些蛋白（如鈣蛋白酶3）則只能通過Western blot檢測(cè)。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 管玉青文章發(fā)表于《基層醫(yī)生》

什么是肌營養(yǎng)不良：肌營養(yǎng)不良，又稱進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良，是一組遺傳因素所致的肌肉變性疾病?！凹I養(yǎng)不良”這個(gè)名稱容易給非專業(yè)人員造成誤解，認(rèn)為這組疾病跟營養(yǎng)有關(guān)，其實(shí)肌營養(yǎng)不良的發(fā)病跟營養(yǎng)沒有關(guān)系，也不是可以通過補(bǔ)充營養(yǎng)來根治的。要對(duì)這一組疾病建立正確的認(rèn)識(shí)，我們來看一下它的英文名稱：progressive muscular dystrophy，這里關(guān)鍵的一個(gè)詞是dystrophy，我們知道dys-這個(gè)詞根是不良、異常的意思，而-trophy是增生、生長的意思，所以muscular dystrophy指的是肌肉生長不良，與營養(yǎng)（nutrition）并無直接關(guān)系。那么，骨骼肌細(xì)胞為什么會(huì)“生長不良”呢？我們知道，骨骼肌是人體內(nèi)最勞苦功高的一個(gè)群體，人體內(nèi)有600余塊骨骼肌，占體重的40%，其功能是按運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的指令進(jìn)行收縮、舒張，產(chǎn)生骨骼運(yùn)動(dòng)。人體不同部位的骨骼肌形態(tài)、大小各異，與其功能相適應(yīng)。在骨骼肌細(xì)胞的表面、細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)中、細(xì)胞核上有多種蛋白成分，他們?cè)诮Y(jié)構(gòu)和功能上都緊密聯(lián)系、互相協(xié)作，從而維持骨骼肌細(xì)胞的穩(wěn)定性，使其在反復(fù)的收縮舒張活動(dòng)中不會(huì)遭到破壞。當(dāng)編碼這些蛋白成分的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致相應(yīng)蛋白的表達(dá)減少或缺失，骨骼肌細(xì)胞的就會(huì)失去穩(wěn)定性而逐漸變性、壞死，這就導(dǎo)致了肌營養(yǎng)不良。目前，很多肌營養(yǎng)不良亞型已經(jīng)明確了致病基因及其編碼的蛋白成分，有些肌營養(yǎng)不良的類型是由非編碼區(qū)域的突變引起，尚未明確其相關(guān)蛋白成分，有些則尚未明確其基因突變位點(diǎn)。肌營養(yǎng)不良的病理：經(jīng)典的肌營養(yǎng)不良病理改變包括：骨骼肌細(xì)胞大小不均，肌纖維變性、壞死、圓形化，肌間結(jié)締組織增生、脂肪增多，肌細(xì)胞吞噬、再生等。臨床具體患者肌活檢的病理改變與病變階段、程度、取材位點(diǎn)有關(guān)，有些肌營養(yǎng)不良類型除上述肌營養(yǎng)不良改變外還有其他特征性病理表現(xiàn)。目前臨床肌活檢強(qiáng)調(diào)取材部位的選擇及規(guī)范的冰凍切片、正規(guī)組織化學(xué)染色、酶組織化學(xué)染色，針對(duì)特定蛋白成分的免疫組織化學(xué)染色對(duì)某些肌營養(yǎng)不良亞型有確定診斷的意義。流行病學(xué)：肌營養(yǎng)不良的各具體類型都屬于罕見病，不同地區(qū)的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)結(jié)果有較大差異。研究較多的Duchenne肌營養(yǎng)不良（DMD）發(fā)病率為1/3500活產(chǎn)男嬰。國內(nèi)不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)肌營養(yǎng)不良的診斷水平參差不齊，漏診、誤診很普遍，沒有確切的流行病學(xué)資料發(fā)表。肌營養(yǎng)不良的分類有多種體系，以最初報(bào)道者命名有的DMD、Beker肌營養(yǎng)不良（BMD）、Miyoshi肌營養(yǎng)不良、Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良（EDMD）等；按發(fā)病年齡，有1歲以內(nèi)甚至胎兒期即發(fā)病、兒童少年期起病、成年早期起病、成年期起病的，各有相應(yīng)亞型；按受累肌肉分布，分為假肥大型、面肩肱型、肢帶型、遠(yuǎn)端型、眼咽型、眼咽遠(yuǎn)端型等；按致病基因，又可分為dystrophinopathy（含DMD、BMD等）、dysferlinopathy（包括肢帶型肌營養(yǎng)不良2B型和Miyoshi遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良）、calpainopathy（肢帶型肌營養(yǎng)不良2A型） Sarcoglyconopathy(包括肢帶型肌營養(yǎng)不良2C-2F型)等；按遺傳方式，分為X連鎖隱性遺傳（DMD、BMD、EDMD）、常染色體顯性遺傳（包括肢帶型肌營養(yǎng)不良1型、強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良、某些遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良）、常染色體隱性遺傳（包括肢帶型肌營養(yǎng)不良2型、先天性肌營養(yǎng)不良等）。不同的分類系統(tǒng)之間有交叉重疊，易造成混亂，隨著基因診斷的日益普及，越來越多的患者可以在分子生物學(xué)水平得到確診，按致病基因分類是將來的趨勢(shì)。肌營養(yǎng)不良的臨床表現(xiàn)：共同表現(xiàn)為緩慢起病、逐漸進(jìn)展的肌無力和肌萎縮。不同的具體類型各有其特點(diǎn)，有些亞型存在特征性的受累肌群分布模式（如面肩肱型、眼咽型、遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良等），有些有特征性的伴隨癥狀，如DMD、BMD和某些類型的肢帶型肌營養(yǎng)不良伴有腓腸肌假性肥大，強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良伴有肌強(qiáng)直，EDMD早期出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮，某些先天性肌營養(yǎng)不良伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，有些肌營養(yǎng)不良亞型可伴有早期心臟和呼吸肌受累。值得注意的是同一亞型中不同患者的臨床表現(xiàn)可以有較大差異，甚至在同一個(gè)家系中，不同患者的受累程度也可不同。肌營養(yǎng)不良的危險(xiǎn)因素：作為一組遺傳性疾病，肌營養(yǎng)不良的危險(xiǎn)因素主要有家族中近親結(jié)婚史、親屬中有肌營養(yǎng)不良患者等，需結(jié)合具體致病基因及遺傳方式進(jìn)行分析。同時(shí)，不管何種遺傳方式的疾病，都可以出現(xiàn)新發(fā)突變而導(dǎo)致的散發(fā)病例。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 管玉青文章發(fā)表于《基層醫(yī)生》

強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良是僅次于Duchenne型肌營養(yǎng)不良的第二常見的肌營養(yǎng)不良類型，為常染色體顯性遺傳，由DMPK基因CTG重復(fù)序列異常增多所致。通常成年后出現(xiàn)臨床表現(xiàn)（亦有嚴(yán)重的先天型，出生即有臨床表現(xiàn)），除肌肉外，還累及身體多個(gè)器官系統(tǒng)。肌肉主要的受累表現(xiàn)是肌強(qiáng)直現(xiàn)象和肌肉無力萎縮，病變呈緩慢進(jìn)展，通常經(jīng)過數(shù)十年后才影響生活質(zhì)量，但一般不影響壽命。如果肌強(qiáng)直現(xiàn)象較為突出，可應(yīng)用美西律、卡馬西平等藥物減少發(fā)作。而肌肉無力萎縮的進(jìn)程，目前尚缺乏有效治療。除了肌肉，DM1還會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起腦白質(zhì)病變、腦萎縮等改變，并可出現(xiàn)智能障礙、性格改變和日間睡眠增多等表現(xiàn)。此前談到，強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良的肌肉病變并不影響患者壽命，但本病伴隨的心臟表現(xiàn)，則可能造成猝死。主要的心臟表現(xiàn)為房室傳導(dǎo)阻滯和心律失常。對(duì)于心源性猝死的預(yù)防就在于盡早明確診斷，在確定診斷的基礎(chǔ)上，定期監(jiān)測(cè)心電圖，當(dāng)發(fā)現(xiàn)有上述疾病跡象時(shí)，盡早處理，如放置心臟起搏器，就能有效預(yù)防心臟病變?cè)斐傻牟涣己蠊?。其他常見的表現(xiàn)還包括早發(fā)白內(nèi)障，糖尿病、雄性激素水平下降、低免疫球蛋白血癥、膽石癥。如果不能及時(shí)明確診斷，許多伴隨癥狀將無法得到相應(yīng)處理，甚至造成誤診，對(duì)患者和家庭造成不必要的負(fù)擔(dān)。目前我科已可常規(guī)開展DM1的基因檢測(cè)，有相關(guān)臨床表現(xiàn)的患者可考慮就診。

超大劑量化療后給予配型合適的干細(xì)胞移植是治療白血病、其他血液系統(tǒng)腫瘤和嚴(yán)重自身免疫病的一種治療方法。這些疾病的本質(zhì)是造血系統(tǒng)或與之相關(guān)的免疫系統(tǒng)存在惡性或難以治療的疾病。利用超大劑量化療將增生活躍的造血組織或異常免疫系統(tǒng)全部殺滅，再利用干細(xì)胞移植，建立新的造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，達(dá)到治療疾病的目的。這是一種相對(duì)成熟的療法，但必須選擇配型合適的干細(xì)胞（從自愿捐獻(xiàn)者的骨髓庫中找到配型合適的人選，或在親屬中做配型，也可以是采集自體干細(xì)胞或自體出生時(shí)留下的臍血干細(xì)胞），而不是不經(jīng)配型，隨便用胚胎干細(xì)胞就能完成的。另外，也只用于上述疾病。肌營養(yǎng)不良顯然不屬于這些疾病。超大劑量化療風(fēng)險(xiǎn)很大，僅僅用來減小所謂干細(xì)胞治療的排異反應(yīng)是絕對(duì)難以成立的。目前制約干細(xì)胞治療用于肌營養(yǎng)不良等疾病的瓶頸是進(jìn)入人體內(nèi)后，無法控制干細(xì)胞向需要的方向分化，而不是排異反應(yīng)。即使在單純的細(xì)胞培養(yǎng)體外實(shí)驗(yàn)，不存在任何免疫方面影響的情況下，尚無法很好地控制干細(xì)胞向肌肉細(xì)胞分化，更何況極其復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境。也就是說即使沒有任何排異反應(yīng)，干細(xì)胞進(jìn)入人體內(nèi)后，也不會(huì)定向分化成肌肉組織，替代存在缺陷的肌肉細(xì)胞。當(dāng)然排異反應(yīng)也是需要考慮的問題，在已經(jīng)完成的臨床試驗(yàn)中，也發(fā)現(xiàn)了針對(duì)新生肌肉細(xì)胞、新生蛋白的排異反應(yīng)，但并不是干細(xì)胞移植現(xiàn)在真正需要解決的問題。所以超大劑量化療，進(jìn)入移植倉，即使很成功，也難以治療肌營養(yǎng)不良。更何況與之相關(guān)的巨大風(fēng)險(xiǎn)和巨額花費(fèi)。我的觀點(diǎn)仍然是，干細(xì)胞治療非常有前景。目前干細(xì)胞治療的研究方向也就是如何誘導(dǎo)其分化成需要修補(bǔ)的組織，如心肌、橫紋肌、神經(jīng)等等，而這些離真正應(yīng)用到臨床還有相當(dāng)長的路程要走。當(dāng)前的干細(xì)胞治療顯得過于粗糙，缺乏確鑿的證據(jù)說明療效。選擇的時(shí)候要慎重。