強直性脊柱炎

腰背疼痛，誤以為是疲勞，但休息過后卻仍不見好？早晨起床，你是否總感到腰部僵硬而動彈不得？漫漫長夜，你是否頻頻因背部疼痛徹夜難忍？駝背多年，尋醫(yī)問藥無果而終，你是否打算就此放棄？警惕“強直性脊柱炎”！明天晚上，由溫醫(yī)大附一院風(fēng)濕科帶來線上講座和答疑，歡迎收聽和轉(zhuǎn)發(fā)

強直性脊柱炎好發(fā)于青年男性，表現(xiàn)為慢性腰背痛、臀部、大腿、足跟痛，休息后加重，活動后減輕。病程長者可出現(xiàn)脊柱竹節(jié)樣變、骶髂關(guān)節(jié)破壞，嚴重者出現(xiàn)脊柱融合、骶髂關(guān)節(jié)融合、駝背等。還可以并發(fā)眼炎、腸炎。早發(fā)現(xiàn)、早治療可以延緩病情，盡量避免出現(xiàn)以上情況。

一，起病年齡小20歲以前起病是強直性脊柱炎發(fā)生殘疾的主要危險因素。二，早期強直性脊柱炎發(fā)病2年之內(nèi)是治療的關(guān)鍵，是避免殘疾的最主要影響因素三，髖關(guān)節(jié)受累四，有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)五，炎癥指標(biāo)持續(xù)升高六，常規(guī)治療不達標(biāo)

頸椎病、腰椎間盤突出癥、脊柱側(cè)彎是大家較為熟知的脊柱疾病，但近年來，有一種與脊柱相關(guān)的風(fēng)濕免疫性疾病，因其癥狀痛苦，伴隨終身難愈的特點，“粗暴地”走入人們的視野，更因此被稱為脊柱的“癌癥”。強直，全稱為強直性脊柱炎，是一種慢性炎癥性疾病。它主要影響脊柱，但也可能涉及其他關(guān)節(jié)和器官。雖然強直不會直接導(dǎo)致死亡，但它卻給患者帶來了無盡的痛苦，因此被形象地比喻為“不死的癌癥”。俗話說“人未老，背先老?！毖岜惩词乾F(xiàn)代人很常見的病癥，一般表現(xiàn)為忙碌后加重，休息幾天便能夠得到有效的緩解。然而，有一種背痛持續(xù)時間長，越休息，身體反而越僵硬，且主要表現(xiàn)為晨起后或者長時間保持一種姿勢不活動后腰背部僵痛，活動后腰背痛減輕，休息時、夜間疼痛加重等癥狀。這很可能是強直性脊柱炎的早期表現(xiàn)。?強直性脊柱炎若不及時診治，最終會導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)畸形、功能喪失，甚至殘疾。又因其病程長、后期發(fā)病重、難治療的特點，被稱為“不死之癌”。強直的癥狀可能在患者年輕時就開始出現(xiàn)，而且隨著時間的推移會逐漸加重。疾病早期，醫(yī)學(xué)檢驗指標(biāo)、檢查往往無異常。疾病中期，通過影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)，脊柱附近健康的韌帶開始骨化，脊柱椎體之間產(chǎn)生骨贅，連成骨橋，俗稱“骨刺”。這會導(dǎo)致脊柱變得僵硬、無法靈活彎曲活動。晚期，強直性脊柱炎患者的脊柱表現(xiàn)為“竹節(jié)樣改變”,脊柱關(guān)節(jié)出現(xiàn)廣泛、嚴重的骨化融合。這種融合會使脊柱變得更僵硬，活動不靈活，并可能導(dǎo)致駝背姿勢。如果肋骨受到影響，可能難以進行深呼吸，生活嚴重受限。這種結(jié)構(gòu)損傷基本不可逆轉(zhuǎn)，嚴重者可致殘。使患者的身體外觀發(fā)生明顯改變，進而影響他們的心理健康。?與癌癥類似，強直目前尚無根治方法?；颊咝枰L期接受治療來控制癥狀和延緩疾病的進展。藥物治療、物理治療和手術(shù)等都是常見的治療手段。然而，即使經(jīng)過治療，強直仍然可能復(fù)發(fā)，患者需要不斷應(yīng)對疾病帶來的各種挑戰(zhàn)。?強直還會給患者的家庭和社會帶來沉重負擔(dān)?；颊呖赡苄枰L期依賴他人的照顧和支持，這對家庭關(guān)系和社會經(jīng)濟都會產(chǎn)生影響。同時，強直患者在就業(yè)、社交等方面也可能面臨困難和歧視。?將強直比喻為“不死的癌癥”，一方面強調(diào)了它的嚴重性和難治性，另一方面也希望引起社會對強直患者的更多關(guān)注和理解。對于患者來說，他們需要堅定信心，積極配合治療，同時保持樂觀的心態(tài)，與疾病作長期的斗爭。日常生活中，有家族史的人群一定要注意養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣：避免長時間待在陰冷、潮濕的環(huán)境，注意保暖；避免長時間伏案工作，戒煙；適當(dāng)進行體育運動，以維持關(guān)節(jié)靈活度，增強肌肉力量及活力。這些都是延緩關(guān)節(jié)僵硬的有效方法。若已有一定的早期癥狀，應(yīng)避免強負重、使病情加重的活動；避免長時間維持一個姿勢不動，若要長時間坐著，最好每小時起來活動10分鐘；睡眠時，避免高枕且不可睡軟床，姿勢以平躺、保持背部直立為宜；清晨起床背部僵硬時，可以用熱水沖背來改善；艾灸、熱敷對于緩解局部疼痛也有一些療效。在大多數(shù)情況下，強直性脊柱炎患者經(jīng)過一定的運動和鍛煉后，疼痛癥狀可以得到緩解。但具體運動的強度和時間，需要根據(jù)個人的體質(zhì)而定，建議選擇對于自己而言壓力小，以及運動一段時間后“疼痛感”會減輕或消失的運動。運動時，患者需注意避免空腹、及時補水及避免酸性食物。需要注意的是，強直性脊柱炎患者的所有運動鍛煉，應(yīng)該都是在病情穩(wěn)定期或緩解期內(nèi)進行。如果是急性發(fā)作期，強直性脊柱炎患者應(yīng)盡量避免活動。運動前，應(yīng)咨詢主治醫(yī)生的意見。及時補鈣，預(yù)防骨質(zhì)疏松癥:強直性脊柱炎合并骨質(zhì)疏松癥屬于常見現(xiàn)象，且男性患者患骨質(zhì)疏松癥的現(xiàn)象比女性患者更常見。補鈣和服用軟骨素，對強直性脊柱炎并發(fā)的骨質(zhì)疏松癥有一定的治療作用，并且建議患者每年復(fù)查一次骨密度，評估跌倒風(fēng)險。如果突發(fā)難以忍受的、難以用“炎性腰背痛”解釋的疼痛，必須前往醫(yī)院第一時間排除骨折的可能。??

脊柱關(guān)節(jié)炎（SpA）包括多種疾病：強直性脊柱炎(AS)、放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎(nr-axSpA)、未分化脊柱關(guān)節(jié)炎(USpA)、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，以及可能伴有銀屑病和炎癥性腸病(IBD)的關(guān)節(jié)炎和脊柱炎。依據(jù)主要受累部位，SpA還可分為中軸型與外周型。平片上可見骶髂關(guān)節(jié)異常的中軸型SpA為AS，否則為nr-axSpA。本文將重點討論AS的發(fā)病機制，其中大部分已經(jīng)明確。其他SpA疾病可能與AS在發(fā)病機制上有密切關(guān)聯(lián)，尤其是nr-axSpA。SpA包括一系列臨床表現(xiàn)不同、累及多種結(jié)構(gòu)的疾病，發(fā)病機制涉及多種重要因素(圖1)：腸道微生物組、固有樣淋巴細胞與發(fā)病部位所受機械應(yīng)力之間在特定遺傳背景下的相互作用。中軸型SpA的發(fā)病部位是沿中軸骨分布的肌腱附著點，外周型SpA的發(fā)病部位為外周肌腱附著點和外周關(guān)節(jié)。病變部位的主要介質(zhì)為TNF-α和IL-17。影響最大的遺傳因素是HLA-B27基因，但患者不一定為HLA-B27陽性。研究者面臨著一大難題：韌帶附著于椎體軟骨形成的肌腱附著點會同時發(fā)生看似矛盾的兩種表現(xiàn)。一種是炎癥，有時伴有骨質(zhì)破壞，即破骨作用；而另一種是催生韌帶骨贅的新骨形成，即成骨作用。病情最嚴重的時候，新骨形成會將整個脊柱變?yōu)榻┯驳摹爸窆?jié)狀”脊柱，即重度AS的特征。全面的SpA發(fā)病機制假說需要解釋炎癥性破骨作用和成骨作用為何同時存在。SpA的臨床試驗評估過多種靶向治療，只有針對某種下列靶點的治療有效：環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COX)、TNF-α和IL-17A。環(huán)氧合酶：即前列腺素，使用非甾體類抗炎藥抑制COX可有效控制部分SpA患者的病情。這很可能是因為需要COX來合成促炎癥物質(zhì)。TNF-α和IL-17：TNF本身是由巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞等細胞釋放的多效性細胞因子，也是多種炎癥介質(zhì)的強效誘導(dǎo)物。治療性TNF阻滯劑的靶點為固有免疫應(yīng)答系統(tǒng)、前列腺素系統(tǒng)、巨噬細胞和核因子活化B細胞κ輕鏈增強子(NF-kB)途徑，以及NF-kB的下游途徑。TNF阻滯劑不會直接激活T輔助細胞(Thelper,Th)1/17通路。阻斷IL-17需要IL-17特異性阻滯劑。IL-17家族有6個成員，即IL-17A到IL-17F。IL-17A的特征最明確，因此IL-17通常是指IL-17A。IL-17A結(jié)合受體會激活一系列途徑發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)，從而激活轉(zhuǎn)錄因子NF-kB、AP-1和C/EBP。這會激活編碼多種炎癥細胞因子、趨化因子和金屬蛋白酶的基因。因此與TNF-α一樣，IL-17A也可調(diào)節(jié)多種介質(zhì)，IL-17A還會作用于正反饋環(huán)，以增強自身的合成和效用。研究發(fā)病機制的最終目標(biāo)是改進治療，因此在探索關(guān)鍵致病因素的過程中，臨床試驗發(fā)現(xiàn)針對這三種介質(zhì)的藥物至少對部分SpA患者有效是一項重大進展。導(dǎo)致SpA的事件并不是呈線性的級聯(lián)反應(yīng)，而是復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)，包括：●中軸骨及其肌腱附著點●外周肌腱附著點和關(guān)節(jié)●遺傳影響●固有免疫系統(tǒng)，可能還包括適應(yīng)性免疫系統(tǒng)●腸道這些因素的個體差異很大，所以SpA患者的臨床表現(xiàn)也有很大差異。黏膜病變：有研究者認為腸道微生物組參與了SpA等多種炎性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制，這可能和腸黏膜屏障缺損有關(guān)。正常情況下，腸上皮屏障和腸道血管屏障隔開了腸道微生物組和宿主。這些屏障受損時，腸道菌群就有可能引發(fā)系統(tǒng)免疫應(yīng)答。研究者在20世紀80年代里首次證實SpA患者存在腸黏膜病變。IL-17和腸道微生物入侵：腸上皮的結(jié)構(gòu)和功能受損會使菌群或其代謝產(chǎn)物進入黏膜下層和體循環(huán)。免疫防御細胞因子主要為IL-17，其與IL-22協(xié)同作用，通過誘導(dǎo)抗菌肽生成來為腸上皮抵擋微生物。這很可就是為什么多項使用抗IL-17療法治療銀屑病和AS的臨床試驗顯示，抗IL-17治療組的IBD發(fā)作率高于安慰劑組。多種因素都可促使各種細胞生成IL-17。盡管人們一度認為最有可能是激活I(lǐng)L-23的IL-17在介導(dǎo)SpA的各致病因素，但多項隨機試驗都發(fā)現(xiàn)兩種抗IL-23抗體對AS沒有明顯療效。因此，AS中的產(chǎn)IL-17細胞可能大多都與IL-23無關(guān)。肌腱附著點以及機械應(yīng)力的作用：SpA病變主要位于肌腱附著點，即肌腱和韌帶與骨骼連接的部位。由于存在機械負荷，肌腱附著點極易發(fā)生微損傷。例如，跟腱的跟骨附著處在活動期間受到的機械應(yīng)力為體重的3-10倍。這種微損傷可激活定居免疫細胞，包括ILC、γ-δT細胞、NK細胞以及經(jīng)典T細胞。它們與中性粒細胞一起釋放針對循環(huán)系統(tǒng)中促炎癥細胞的趨化蛋白。即使患者沒有關(guān)節(jié)炎，這些細胞也會控制TNF和IL-17依賴性炎癥反應(yīng)。據(jù)推測，SpA是由這種局部反應(yīng)的錯誤微調(diào)引起。遺傳因素對AS易感性的影響最大。AS患者的一級、二級、三級親屬患病風(fēng)險顯著增加(RR分別為94、25和4)。遺傳模式為多基因遺傳，基因位點間有相乘交互作用。研究者在1973年發(fā)現(xiàn)AS與HLA-B27基因有關(guān)，且影響最大。據(jù)估計，HLA-B27對AS遺傳力的總體貢獻為20%-30%。MHC區(qū)域的貢獻為40%-50%。HLA-B27的作用：在大多數(shù)族群中，80%-95%的AS患者都存在HLA-B27，而美國一般人群的陽性率為6%，因此HLA-B27可能在AS的主要致病因素?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少160個HLA-B27亞型；各亞型之間的差異決定了它們是否與SpA(包括AS)有關(guān)。最常見的亞型為HLA-B2705和HLA-B2704。只有兩種亞型和SpA無關(guān)，即HLA-B2706和HLA-B2709。尚不清楚HLA-B27在SpA發(fā)病機制中的作用。除了細胞免疫作用，多項針對HLA-B27陽性健康人的研究顯示，HLA-B27基因型與腸道微生物的整體構(gòu)成有關(guān)，陽性與否會改變腸道微生物組的構(gòu)成。這些結(jié)果可能表明腸道微生物組是SpA的致病因素，也是未來的研究重點。探討HLA-B27在SpA發(fā)病機制中的作用時，大多數(shù)研究都側(cè)重于HLA-B27如何通過不同結(jié)構(gòu)來介導(dǎo)炎癥。盡管尚未發(fā)現(xiàn)完美的解釋，但明顯應(yīng)考慮到HLA-B27分子在細胞內(nèi)形成的整個過程。游離重鏈形式的HLA-B27：?HLA-B27也可為兩條重鏈的二聚體而無β2微球蛋白；這種蛋白可能會促發(fā)SpA。SpA患者的腸道和滑膜存在此類二聚體。位于抗原提呈細胞時，此類二聚體會刺激IL-23受體陽性T細胞產(chǎn)生IL-17。HLA-B27錯誤折疊和自噬：?HLA-B27在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中折疊成經(jīng)典I類結(jié)構(gòu)的速度不及其他HLA分子，其可在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中聚集，并影響某些通路，繼而影響身體產(chǎn)生對SpA有重要致病作用的免疫介質(zhì)。錯誤折疊假說認為，HLA-B27具有獨特的分子生物合成特點，可在到達細胞表面之前就因蛋白錯誤折疊而開始誘發(fā)SpA，HLA-B27錯誤折疊假說總結(jié)，見圖3。非HLA基因：在尋找可能對SpA有重要致病作用的非HLA-B27基因時，研究對象幾乎只有AS患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)非MHC基因?qū)膊∫赘行砸灿兄匾绊?。即MHC為主要致病因素，尤其是HLA-B27。約7%的遺傳風(fēng)險來自非MHC變異。HLA-B27陽性個體似乎需要同時攜帶某些非MHC基因變異才會發(fā)生AS，這至少在一定程度上解釋了為何僅1%-5%的HLA-B27陽性個體發(fā)生AS。盡管非MHC基因?qū)S遺傳力的總體影響較小，但它們與AS存在關(guān)聯(lián)為發(fā)病機制提供了線索，此外，基因-基因相互作用可以放大它們的意義。這些非MHC的致AS基因可分為不同的功能類別：●ERAP1和ERAP2，均為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨肽酶，編碼AS相關(guān)基因，兩種基因都具有可能會增加或減少AS風(fēng)險的亞型。這兩種酶負責(zé)生成、修剪及破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的肽，使其達到適加載到HLA-B27等HLA-I類分子中進行抗原提呈的長度。ERAP1和ERAP2在SpA發(fā)病機制中的實際意義仍未完全明確?！馮NF受體基因家族：另一組基因的變異進一步支持TNF-α?xí)绊懠膊』顒?，包括淋巴毒素β受體(LTBR)和TNF受體1(TNFRSF1A)基因?！馡L-23/IL-17軸：現(xiàn)已通過GWAS發(fā)現(xiàn)了多種與IL-23/IL-17軸有關(guān)的基因；●T細胞激活與分化–AS與調(diào)節(jié)CD4+或CD8+T細胞活化和分化的基因存在關(guān)聯(lián)，提示這些細胞可能有致病作用。●炎癥性和免疫介導(dǎo)性腸病中也存在的基因突變：AS與克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎及乳糜瀉存在65個同樣的問題突變，或許可以解釋為何AS與IBD有重疊表現(xiàn)，以及為何AS患者存在亞臨床腸??；●AS影像學(xué)進展相關(guān)基因：上述基因與疾病易感性相關(guān)，AS中的脊柱破壞對正常體力活動影響最大。??SpA患者同時出現(xiàn)骨組織炎癥和骨侵蝕伴新骨形成的機制尚不清楚。這些表現(xiàn)看似矛盾，現(xiàn)有資料的解讀也存在爭議。SpA患者的表現(xiàn)不同于RA患者，后者僅存在骨侵蝕。????多項縱向研究都對患者同時進行了脊柱MRI和X線攝影檢查，由此得到了一條線索。采用兩種不同序列的MRI可以同時顯示炎癥及修復(fù)過程，并發(fā)現(xiàn)其分別為骨髓水腫和脂肪化生。韌帶骨贅等新骨形成在平片下最清楚。這些研究表明初始改變?yōu)檠装Y，即TNF和IL-17等細胞因子直接或間接激活破骨細胞前體細胞。此后椎角和中軸骨其他部位出現(xiàn)一定程度的修復(fù)，最終出現(xiàn)韌帶骨贅等新骨形成（圖4）。組織學(xué)橫斷面研究顯示，新骨形成更常見于已有脂肪化生的區(qū)域，并且是在炎癥消退之后出現(xiàn)。成骨細胞分化涉及骨形成蛋白和Wnt信號通路。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)幾種似乎可以介導(dǎo)或抑制新骨形成的生物標(biāo)志物。????微結(jié)構(gòu)遭到炎癥破壞的椎體沒有新骨形成，韌帶骨贅形成是在骨膜軟骨連接處發(fā)生。此過程最重要的細胞為基質(zhì)細胞、骨髓間充質(zhì)細胞(BM-MSC)和成纖維樣滑膜細胞(FLS)。正常情況下，BM-MSC位于骨髓中，但能通過孔隙遷移到肌腱附著點。此處間充質(zhì)細胞在IL-22、IL-17和TNF的驅(qū)動下產(chǎn)生成骨效應(yīng)。這些間充質(zhì)細胞還會分泌一種趨化因子來增強反應(yīng)性。另一方面，F(xiàn)LS可發(fā)育成成骨細胞，甚至不需要炎性環(huán)境。另一項研究表明，在AS患者脊柱附著點的間充質(zhì)細胞中，HLA-B27的未折疊蛋白反應(yīng)會激活引起組織非特異性堿性磷酸酶(TNAP)產(chǎn)生的途徑。AS患者的血清骨特異性TNAP水平與椎體變化評分有關(guān)，表明這種激活有臨床意義。另一個線索為AS患者的血清移動抑制因子水平升高，可預(yù)測影像學(xué)進展。（1）強直性脊柱炎(AS)和其他脊柱關(guān)節(jié)炎(SpA)主要累及中軸骨關(guān)節(jié)，即韌帶/肌腱/骨/軟骨(肌腱附著處)之間的界面；（2）目前作為治療靶點的介質(zhì)有環(huán)氧合酶(COX)、TNF-α和IL-17，可見這些酶和細胞因子在SpA的發(fā)病機制中有重要意義；（3）在有鏡下腸病的患者中，病程可能始于腸道，SpA特異性腸道菌群會激活多種快速反應(yīng)細胞，如生成IL-17(促炎癥細胞因子)和IL-22的固有淋巴細胞(ILC)；（4）在腸道中激活的固有樣免疫細胞遷移至肌腱附著點和關(guān)節(jié)，引起炎癥，TNF-α也參與其中，IL-17引起骨侵蝕；（5）肌腱附著處本身也有幾種此類細胞，可由機械應(yīng)力激活后產(chǎn)生IL-17；（6）SpA的致病事件具有復(fù)雜的遺傳背景。主要致病基因為HLA-B27，其可能參與了多種關(guān)鍵致病過程。此外，很多非HLA基因也與AS有關(guān)。它們與多種致病途徑相互作用并加強后者的致病作用；（7）病變骨最初因為炎癥而改變，隨后肌腱附著點的間充質(zhì)細胞在IL-22和IL-17的作用下產(chǎn)生修復(fù)作用。最后是新骨形成，如韌帶骨贅。文章來源：中華風(fēng)濕https://mp.weixin.qq.com/s/C9eIkKvDVPofsrzM8-jw2g