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陸明主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 消化腫瘤內(nèi)科 肽受體放射性核素治療（PRRT）是NET重要治療方式。177Lu是目前使用最多、最廣的放射性治療核素。其中，在2024ASCO-GI、ENETS、ASCO大會(huì)中分別展示了177Lu-DOTA-TATE與高劑量奧曲肽長(zhǎng)效制劑（LAR）（NETTER-2）的療效及安全性等研究數(shù)據(jù)，具體研究設(shè)計(jì)及結(jié)果如下：NETTER-2試驗(yàn)是國(guó)際、多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的III期研究，評(píng)估177Lu-DOTA-TATE一線治療初治的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的療效及安全性。研究納入9個(gè)國(guó)家45個(gè)中心的226例未經(jīng)治療的新診斷為SSTR陽(yáng)性晚期G2/G3，分化良好的GEN-NETs患者。隨機(jī)(2:1)分為177Lu-DOTA-TATE組(n=151)（治療組）和高劑量奧曲肽LAR組(n=75)（對(duì)照組）。主要研究終點(diǎn)結(jié)果為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）PFS，次要研究終點(diǎn)結(jié)果為ORR和QoL。評(píng)估177Lu-DOTA-TATE治療新診斷的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的療效及安全性。結(jié)果顯示：與高劑量奧曲肽LAR相比，177Lu-DOTA-TATE一線治療晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的ORR%增加(43%vs.9.3%,P<0.0001)，降低了72%的進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，可顯著增加治療應(yīng)答，延長(zhǎng)中位無(wú)進(jìn)展生存期PFS（PFS22.8vs.8.5個(gè)月，P<0.0001），且治療后83%患者有一定程度的腫瘤縮小。高劑量SSA一線治療G2/G3GEP-NET(Ki6710%-55%)中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)8.2個(gè)月存在一定的療效，且不同治療組間生活質(zhì)量QoL下降的時(shí)間無(wú)差異。圖1：177Lu-DOTA-TATEvs.高劑量奧曲肽LAR：PFS安全性方面，177Lu-DOTA-TATE安全性與高劑量奧曲肽LAR一致，兩組分別觀察到3/4級(jí)淋巴細(xì)胞（38.1%vs2.7%）、白細(xì)胞（4.1%vs0%）、中性粒細(xì)胞（3.4%vs0%）、血小板（2.0%vs0%）和血紅蛋白（1.4%vs2.7%）的降低。在出現(xiàn)即時(shí)血液毒性的患者中，血液學(xué)毒性首次出現(xiàn)中位時(shí)間為4.4個(gè)月。治療組與對(duì)照組之間感染率無(wú)顯著差異（31.3%vs27.4%）。在177Lu-DOTA-TATE治療第一個(gè)周期后約14個(gè)月，觀察到一例患骨髓增生異常綜合征病例。在隨機(jī)治療期間發(fā)生5例致死性不良事件，這些時(shí)間事件都被認(rèn)為與治療無(wú)關(guān)，并歸因于GEP-NET進(jìn)展所引起。觀察到有14例（9.5%）導(dǎo)致177Lu-DOTA-TATE劑量中斷、2例（1.4%）患者減藥、3例（2.0%）患者出現(xiàn)停藥。在177Lu-DOTA-TATE組中，有65名應(yīng)答者ORR達(dá)到43%，中位腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間（TTR）（Q1、Q3）為5.7個(gè)月（4.1、8.3），大多數(shù)反應(yīng)發(fā)生在177Lu-DOTA-TATE的4個(gè)治療周期內(nèi)。該研究證實(shí)了177Lu-DOTA-TATE在GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的療效及安全性，原發(fā)部位不限于中腸，并支持將其用于此類(lèi)患者人群的一線治療中，如PRRT治療不可及，高劑量生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物對(duì)于該類(lèi)腫瘤也有一定抑制作用。另外，以RYZ101（225Ac-DOTATATE）、212Pb-DOTAMTATE為代表的α粒子核素療法也在2024ENETS及ASCO大會(huì)上公布了新的數(shù)據(jù)。與β粒子相比，α粒子具有更短的路徑長(zhǎng)度和更高的線性能量傳遞，從而導(dǎo)致更頻繁的雙鏈DNA斷裂，特異性地靶向和殺死單個(gè)癌細(xì)胞，同時(shí)減少對(duì)周?chē)】到M織的毒性。一項(xiàng)全球、隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)簽的Ib/3期研究ACTION-1顯示，在經(jīng)177Lu-DOTA-TATESSA后治療后出現(xiàn)進(jìn)展的GEP-NETs患者，接受RYZ101（225Ac-DOTATATE）治療后的ORR41.2%(1例完全緩解（CR），6例部分緩解（PR），其中僅有1例未達(dá)確認(rèn)時(shí)間，cORR為35.3%）；7例患者疾病穩(wěn)定（SD）；3例(17.6%）患者疾病進(jìn)展（PD），無(wú)劑量限制性毒性（DLTs），無(wú)因AEs導(dǎo)致的停藥，未出現(xiàn)治療相關(guān)SAEs，4例患者因AEs導(dǎo)致劑量調(diào)整、停藥和/或延遲治療21。ALPHAMEDIX02是一項(xiàng)II期、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心研究，評(píng)估212Pb-DOTAMTATE在未接受PRRT（隊(duì)列1，N=36）和PRRT難治性（隊(duì)列2，N=30）受試者中的安全性、耐受性和有效性。研究結(jié)果顯示：在隊(duì)列1的36例轉(zhuǎn)移性SSTR+GEP-NET受試者中，有20例患者得到了客觀緩解（ORR=55.62%），未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）。在I期研究中，80%受試者的DoR≥12個(gè)月,在正在進(jìn)行的II期研究隊(duì)列1中，到目前為止，20例確認(rèn)緩解的受試者中有17例DoR≥6個(gè)月，其中10例一名受試者的DoR≥12個(gè)月。在隊(duì)列1的受試者中，淋巴細(xì)胞減少癥是導(dǎo)致59%病例發(fā)生3級(jí)和4級(jí)AE的主要原因22。圖2：ALPHAMEDIX-01和ALPHAMEDIX-02隊(duì)列1的療效總結(jié)：核素治療是未來(lái)10年神經(jīng)內(nèi)分泌瘤領(lǐng)域系統(tǒng)治療最重要的方向，177镥為代表的PRRT治療將成為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的主要治療，尤其是NETTER-2試驗(yàn)數(shù)據(jù)的公布，該治療將成為Ki67>10%這部分被認(rèn)為增殖速度相對(duì)比較快，生長(zhǎng)抑素治療控制效果欠理想的NET的一線首選治療（SSTR陽(yáng)性表達(dá)），目前國(guó)內(nèi)以先通為代表的大批企業(yè)正在開(kāi)展相應(yīng)的研發(fā)，多項(xiàng)III期試驗(yàn)開(kāi)展。另外α核素相對(duì)于β核素具有明顯的優(yōu)勢(shì)，國(guó)外研究數(shù)據(jù)亮眼，備受關(guān)注，但受限于其產(chǎn)量，未來(lái)研究開(kāi)展的可及性是需要解決的問(wèn)題。2024年06月30日
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陳潔主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心 隨著近期新冠疫情的快速擴(kuò)散，越來(lái)越多的患者及家屬開(kāi)始詢問(wèn)與新冠相關(guān)的各種問(wèn)題，在此就詢問(wèn)頻率最高的幾個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題給大家進(jìn)行統(tǒng)一回答：1.????神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者能夠接種新冠疫苗嗎？對(duì)于新冠疫苗種類(lèi)是否有要求？疫苗接種是目前預(yù)防新冠病毒感染及重癥的主要有效手段。研究顯示腫瘤患者接種新冠疫苗常見(jiàn)不良反應(yīng)的類(lèi)型和程度與非腫瘤人群相似。因此，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者可以通過(guò)接種新冠疫苗來(lái)預(yù)防感染及重癥。建議沒(méi)有疫苗接種禁忌癥（例如嚴(yán)重過(guò)敏體質(zhì)、處于發(fā)熱期間、患有未控制的癲癇或嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病者）的患者足量、足療程、按照推薦劑量和劑次完成新冠疫苗接種。目前國(guó)內(nèi)接種的疫苗種類(lèi)包括滅活疫苗、腺病毒載體疫苗以及重組蛋白疫苗，由于惡性腫瘤患者大部分屬于免疫功能受損人群，因此建議接種滅活疫苗或重組蛋白疫苗。2.????神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者該什么時(shí)候接種新冠疫苗？神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療藥物是否影響新冠疫苗接種？采用不同治療手段的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者接種新冠疫苗的時(shí)間有所區(qū)別。對(duì)于擬進(jìn)行手術(shù)治療的患者，建議手術(shù)1周前或術(shù)后恢復(fù)至少一個(gè)月后接種新冠疫苗。短程放療的患者可待療程結(jié)束后再行接種疫苗，考慮到新冠病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)并結(jié)合患者的接種意愿，也可在放療的任何階段進(jìn)行疫苗接種。藥物治療則視不同的藥物進(jìn)行相應(yīng)的接種時(shí)間安排。采用生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物（長(zhǎng)效奧曲肽、蘭瑞肽水凝膠）、靶向治療（依維莫司、舒尼替尼、索凡替尼）以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑（各種PD-1/PD-L1抗體）治療的患者任何時(shí)期均可接種新冠疫苗，需注意的是靶向藥物依維莫司本身具有免疫抑制作用，應(yīng)避免接種腺病毒載體疫苗。如果由于化療后會(huì)出現(xiàn)不同程度的免疫功能受損，導(dǎo)致新冠疫苗接種后機(jī)體可能難以正常免疫應(yīng)答而產(chǎn)生足夠的保護(hù)性抗體，因此建議化療患者在化療前2周或化療結(jié)束后1-2周進(jìn)行疫苗接種。對(duì)于功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，抗激素分泌藥物或者針對(duì)特定激素相關(guān)綜合征治療藥物如生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物、質(zhì)子泵抑制劑、二氮嗪、美替拉酮及米托坦等，原則上不影響疫苗接種。3.????神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者藥物治療期間如果感染新冠病毒該怎麼辦？ASCO和NCCN均已發(fā)布了合并新冠腫瘤患者的總體處理方法推薦，建議確診新冠后暫停抗腫瘤治療，從出現(xiàn)癥狀之日或首次核酸檢測(cè)陽(yáng)性之日起，至少延遲抗腫瘤治療10天，在癥狀完全緩解，新冠病毒核酸檢測(cè)連續(xù)兩次（間隔24小時(shí)）檢測(cè)陰性后可考慮重啟抗腫瘤治療。臨床上需要根據(jù)病人的輕重緩急、新冠變異株的毒性、患者的身體狀況權(quán)衡抗腫瘤治療的利弊并確定治療時(shí)機(jī)。目前流行的Omicron變異株毒性相對(duì)低，輕癥或無(wú)癥狀的患者居多，對(duì)該類(lèi)患者的抗腫瘤治療可適當(dāng)放寬。生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物：在使用生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物治療期間，患者若感染新冠病毒，無(wú)需停藥，可繼續(xù)治療。依維莫司：鑒于依維莫司免疫抑制及間質(zhì)性肺炎的不良反應(yīng)可能會(huì)加重新冠感染的癥狀，建議在新冠感染期間停止依維莫司治療。由于腫瘤患者通常存在免疫功能受損，盡管新冠感染癥狀消失，患者仍需要較長(zhǎng)時(shí)間完全清除病毒，且存在一定比例病毒檢測(cè)復(fù)陽(yáng)情況。因此，對(duì)于感染新冠的依維莫司治療患者，即使兩次核酸陰性以后，再次采用依維莫司治療仍需慎重?？寡苌砂邢蛩幬铮ㄊ婺崽婺峒八鞣蔡婺幔?在抗血管靶向藥物治療期間若感染新冠，無(wú)癥狀或輕癥患者若可耐受，無(wú)需停藥，可考慮減量治療。但白細(xì)胞減少是該類(lèi)藥物的不良反應(yīng)之一，治療期間需密切監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)，必要時(shí)需停止治療?；煟簩?duì)感染新冠的惡性腫瘤患者，接受化療可增加藥物不良反應(yīng)和死亡率。因此，原則上分化好生長(zhǎng)緩慢的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤可暫時(shí)延緩化療，癥狀重或發(fā)展快的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，可在充分知情的情況下，謹(jǐn)慎給予化療。免疫治療：免疫檢查點(diǎn)抑制劑目前未被證明是新冠重癥的危險(xiǎn)因素。與化療聯(lián)合免疫治療相比，單純免疫治療似乎并不會(huì)顯著增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此在具有明確適應(yīng)癥、有明確臨床獲益的情況下，不應(yīng)終止或長(zhǎng)時(shí)間推遲免疫治療。4.????神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者圍手術(shù)期如果感染新冠病毒該怎么辦？神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者若術(shù)前感染新冠，根據(jù)患者的具體疾病情況，可采取隨訪觀察或抗腫瘤藥物橋接治療。待相關(guān)癥狀完全緩解、新冠病毒核酸檢測(cè)陰性（連續(xù)2次，間隔24h），再考慮手術(shù)治療。對(duì)于擬行根治性手術(shù)切除的高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌瘤或神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，建議在核酸轉(zhuǎn)陰后盡早手術(shù)治療。2022年12月18日6183
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