神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

今年CGOG年會結(jié)束，結(jié)合國內(nèi)外神經(jīng)內(nèi)分泌癌領(lǐng)域藥物研究進展，對肺外來源神經(jīng)內(nèi)分泌癌整體治療流程進行了梳理，將常規(guī)藥物治療和目前的新藥研究項目做了整合，按這個流程可以保證有五線方案，供大家參考。

背景：肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌一線治療目前標(biāo)準方案是EP，有效率40-50%，免疫治療在該類腫瘤療效欠佳，缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，LBL-024（PD-L1/41BB）是新一代免疫藥物，高親和PD-L1和低親和41BB，實現(xiàn)免疫增效的作用；早期單藥探索研究中，已經(jīng)顯示出在該類腫瘤的明顯療效，并獲得推薦劑量，基于此，北大腫瘤醫(yī)院沈琳教授牽頭LBL-024+EP一線治療肺外轉(zhuǎn)移性NEC的II期研究，本次ASCO會議被選為口頭報告，進行數(shù)據(jù)發(fā)布。研究設(shè)計：項目首先采取3+3劑量爬坡，獲得6mg/kg和15mg/kg兩個劑量組，各入組20例患者，主要研究終點是客觀有效率、疾病進展時間，不良反應(yīng)，總生存期等；研究結(jié)果：2024.1-2025.4,55例患者入組本研究，Ib期15例，II期40例；原發(fā)部位主要包括胃、食管、胰腺、結(jié)直腸、膽囊、泌尿生殖系統(tǒng)等，其中Ib期入組2例小細胞肺癌；總體客觀有效率75%，疾病控制率92.3%，II期6mg劑量組有效率73.7%，疾控率94.7%，15mg劑量組有效率83.3%，疾病控制率100%。療效可評估人群，30/52（57.7%）腫瘤退縮超過50%，截至數(shù)據(jù)分析日期，4例患者治療已經(jīng)超過48周，PFS時間仍在隨訪中。安全性方面：整體該方案耐受性良好，15mg和6mg劑量組相當(dāng)，常見的不良反應(yīng)主要是EP/EC相關(guān)的白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少，貧血、惡心嘔吐等；免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率低，12.7%，主要發(fā)生于一例患者。研究結(jié)論：LBL-024在52例可進行療效評估的患者中，所有劑量水平的客觀緩解率（ORR）為75.0%，疾病控制率（DCR）為92.3%。在劑量優(yōu)化階段，15mg/kg組的客觀緩解率高于6mg/kg組。治療反應(yīng)顯著且持久。4例小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（EP-NEC）患者接受治療已超過48周，57.7%（30/52）的療效可評估患者腫瘤縮小超過50%。這些有前景的療效結(jié)果，加上良好的安全性，支持開展一項關(guān)鍵的III期試驗，比較LBL-024聯(lián)合依托泊苷/卡鉑（EP/EC）與安慰劑聯(lián)合EP/EC作為EP-NEC一線治療的效果。正在進行LBL-024單藥治療≥三線EP-NEC的關(guān)鍵試驗，以及LBL-024聯(lián)合標(biāo)準治療（SOC）用于小細胞肺癌（SCLC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、卵巢癌（OC）等適應(yīng)證的探索性研究。

2025年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤年會（ENETs）近日于波蘭召開，本次會議上，北大腫瘤醫(yī)院陸明教授團隊牽頭完成的白蛋白紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗治療肺外來源神經(jīng)內(nèi)分泌癌的多中心臨床研究結(jié)果以大會口頭報告的形式發(fā)布。研究共入組79例經(jīng)治轉(zhuǎn)移性EP-NET患者（中位年齡61歲，ECOG0-1），原發(fā)部位分布：胃（40例）/非胃（39例，含食管、泌尿生殖等）；病理類型：小細胞型41例，大細胞型28例，未分類10例；主要終點：總生存期（OS），次要終點包括客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）。研究結(jié)果：ORR達55%（42/76），疾病控制率87%；中位PFS5.3個月，中位OS12.8個月（22個月隨訪）；胃原發(fā)組ORR62.5%vs非胃組47.4%（趨勢性差異）；食管/泌尿生殖原發(fā)反應(yīng)更佳，胰腺/結(jié)直腸反應(yīng)較低（需注意樣本量限制）主要不良事件為血液學(xué)毒性（中性粒細胞減少等）、周圍神經(jīng)病變及蛋白尿；未發(fā)現(xiàn)新發(fā)安全性信號，毒性可控且可逆。研究結(jié)論：該方案在二線治療中顯著優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)（OS較傳統(tǒng)方案5個月顯著提升）；不同原發(fā)部位反應(yīng)存在差異。

胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，這名字聽起來或許有些陌生，它就像隱藏在胃里的神秘“潛伏者”，悄無聲息地影響著人們的健康。今天，就讓我們一起揭開它神秘的面紗。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，英文名為GastricNeuroendocrineNeoplasms，簡稱G-NENs，是一種較為罕見的腫瘤。它的起源十分獨特，發(fā)生在胃里特殊的“神經(jīng)內(nèi)分泌細胞”上。這些細胞可是身兼數(shù)職，既能像神經(jīng)細胞那樣傳遞信號，又能像內(nèi)分泌細胞一樣分泌激素，對維持身體的正常調(diào)節(jié)起著關(guān)鍵作用。然而，一旦這些細胞出現(xiàn)異常，腫瘤就可能悄然滋生。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要分為兩大陣營：“神經(jīng)內(nèi)分泌瘤”（NETs）和“神經(jīng)內(nèi)分泌癌”（NEC）。其中，NETs又進一步細分為G1、G2和G3三個等級，等級越高，就意味著腫瘤越“囂張”，惡性程度越高。?G1級：這一級別的腫瘤細胞看上去比較“老實”，形態(tài)接近正常細胞，生長速度極為緩慢，轉(zhuǎn)移的可能性微乎其微，所以患者的預(yù)后相對較好。?G2級：細胞開始有點“不安分”了，生長速度有所加快，還可能出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移，預(yù)后情況處于G1和G3之間。?G3級：細胞完全“失控”，生長速度極快，惡性程度高，轉(zhuǎn)移風(fēng)險大，患者的預(yù)后較差。而神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）則是更為兇險的存在，它的細胞形態(tài)十分不規(guī)則，生長迅速，就像瘋狂蔓延的野草，很容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤十分“狡猾”，癥狀常常不明顯。很多患者僅僅感覺胃部不適、消化不良、惡心、嘔吐，甚至還有些人毫無癥狀，在體檢時才意外發(fā)現(xiàn)。有些腫瘤因為會分泌激素，還可能引發(fā)腹瀉、面部潮紅等類似過敏的癥狀。想要揪出這個“隱藏者”，需要多種檢查手段協(xié)同作戰(zhàn)。醫(yī)生首先會借助胃鏡檢查，直接深入胃部，直觀地觀察情況。同時，還會利用CT、MRI等影像學(xué)檢查，來精準判斷腫瘤的大小和位置。不過，確診的關(guān)鍵還得靠病理檢查，醫(yī)生會在顯微鏡下仔細觀察細胞形態(tài)，并用特殊的標(biāo)記物，比如CgA、Syn，來確定腫瘤的類型和分級。治療胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，就像一場定制化的戰(zhàn)役，需要根據(jù)腫瘤的類型、大小、位置以及患者的身體狀況來制定個性化的作戰(zhàn)方案。?手術(shù)切除：如果腫瘤在早期就被發(fā)現(xiàn)，或者局限在胃的某個部位，手術(shù)切除是最有力的“武器”，能夠直接將腫瘤這個“敵人”一舉消滅。?綜合治療：對于晚期或已經(jīng)轉(zhuǎn)移的腫瘤，單一的治療手段往往難以奏效，這時就需要結(jié)合化療、放療、靶向治療等多種手段，形成聯(lián)合“攻勢”，控制病情。?內(nèi)鏡治療：對于一些體積較小、局限的腫瘤，醫(yī)生會借助胃鏡，通過微創(chuàng)手術(shù)巧妙地將其切除，這種方式創(chuàng)傷小，恢復(fù)快。預(yù)后，就是患者在治療后的恢復(fù)情況。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的預(yù)后與腫瘤類型、分級、治療時機以及患者身體狀況緊密相關(guān)。?G1級：如果能及時發(fā)現(xiàn)并治療，5年生存率可以達到80%-100%，就像在戰(zhàn)場上迅速消滅了敵人，取得了漂亮的勝利。?G2級：5年生存率大約在50%-80%之間，雖然戰(zhàn)斗難度有所增加，但仍有較大的勝算。?G3級和神經(jīng)內(nèi)分泌癌：預(yù)后相對較差，5年生存率通常低于30%，這意味著面臨的挑戰(zhàn)十分艱巨。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，新的診斷方法和治療手段不斷涌現(xiàn)，為患者帶來了新的希望。比如，“肽受體放射性核素治療”（PRRT）這項新技術(shù)，在晚期腫瘤治療中已經(jīng)嶄露頭角，展現(xiàn)出良好的效果。此外，多學(xué)科團隊（MDT）合作模式，讓各科專家攜手，為患者提供更精準、更個性化的治療方案，就像組建了一支強大的聯(lián)合戰(zhàn)隊，共同對抗病魔。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤雖然復(fù)雜，但只要我們做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，很多患者都能獲得良好的預(yù)后。如果你有胃部不適癥狀，尤其是持續(xù)的消化不良、腹痛或腹瀉，一定要及時就醫(yī)檢查。同時，保持健康的生活方式，定期體檢，也是預(yù)防這類疾病的重要防線。讓我們一起守護胃部健康，遠離疾病困擾。

一、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療現(xiàn)狀神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）對于起源于胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（PanNET），我們有多種治療選擇，包括奧曲肽、蘭瑞肽、依維莫司、舒尼替尼等。此外，索凡替尼、卡培他濱、替莫唑胺以及肽受體放射性核素治療（PRRT）也是重要的治療手段。起源于肺的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（LungNET），可用的藥物就很少了。神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）的治療選擇更為有限，對于NEC，CACA指南推薦以鉑類為主的聯(lián)合化療方案，一線方案包括依托泊苷+順鉑（EP）、依托泊苷+卡鉑（EC）以及伊立替康+順鉑（IP）。二、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤新藥進展免疫治療免疫治療已經(jīng)成為多種腫瘤治療的主要方式之一，但對于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其應(yīng)用情況較為復(fù)雜。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和分化較差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌。在這兩類腫瘤中，免疫治療并不是常規(guī)推薦的治療方式。這是因為單藥免疫治療的有效率通常不到5%，即使聯(lián)合使用兩種免疫藥物（雙免疫治療），有效率也僅在10%左右。然而，在某些特定情況下，免疫治療可能對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者有益。例如，在一些分化較好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者中，使用單藥免疫治療后，腫瘤出現(xiàn)了明顯的退縮，甚至有患者通過單藥治療控制了腫瘤兩年以上。但是臨床應(yīng)用中存在的問題是：我們?nèi)绾螌⑦@些人群挑出來，目前我們基于既往臨床研究的結(jié)果，嘗試使用新的PD-L1免疫組化檢測試劑盒來篩選人群。對于非肺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，盡管已有一些免疫治療藥物（如納武利尤單抗和帕博利珠單抗）上市，但由于單藥治療的有效率較低，研究人員正在探索各種聯(lián)合治療方案。盡管在小細胞肺癌中，聯(lián)合免疫治療已經(jīng)取得了一定的療效，但對于非肺來源神經(jīng)內(nèi)分泌癌，目前還沒有大規(guī)模的三期臨床試驗數(shù)據(jù)支持其作為常規(guī)治療。因此，免疫治療尚未被廣泛推薦用于神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療。新一代免疫藥：LBL-024（PD-L1/4-1BB）LBL-024是一種雙特異性抗體，通過靶向PD-L1阻斷腫瘤細胞的免疫抑制通路，并有效將4-1BB共刺激定位于腫瘤微環(huán)境，提高抗腫瘤免疫反應(yīng)。在非肺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌癌單藥治療中，LBL-024顯示出33.3%的客觀緩解率（ORR）和51.1%的疾病控制率（DCR），遠高于現(xiàn)有的二線治療方案，該藥物獲得國內(nèi)突破性療法認定和美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)孤兒藥認定，目前正在開展注冊試驗和一線聯(lián)合EP的臨床試驗。DLL3靶點藥物DLL3是近些年神經(jīng)內(nèi)分癌領(lǐng)域研發(fā)的一個熱門靶點，表達于約80%的小細胞肺癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，正常組織幾乎不表達。針對DLL3的藥物研發(fā)正在積極進行中，包括BI764532、HPN328和塔拉妥單抗等。這些藥物在臨床試驗中顯示出良好的療效和疾病控制率。首先是HPN328，這是一種國外正在研發(fā)的藥物，它在聯(lián)合CD3的情況下還加了一個抗白蛋白，能增加其半衰期。HPN328在小細胞肺癌的有效劑量組能達到39%的客觀緩解率，而在其他腫瘤中也能達到46%的客觀緩解率。此外，還有塔拉妥單抗（Tarlatamab）是美國安進公司研發(fā)的一種雙特異性T細胞接合劑（BiTE）抗體，靶向DLL3和CD3。該藥物在一期的小細胞肺癌中的ORR能達到23.4%，DCR是51%。二期臨床試驗中，最終選擇了10毫克的劑量組作為后續(xù)治療的推薦劑量，有效率能達到30%以上。FDA于2024年5月16日批準了塔拉妥單抗用于治療在鉑類化療后疾病進展的廣泛期小細胞肺癌。該藥物最常見的不良反應(yīng)為細胞因子風(fēng)暴和神經(jīng)毒性，可通過對癥處理控制癥狀。最后是BI764532，這是一種IgG樣T細胞銜接性雙特異性抗體，由勃林格殷格翰研發(fā)。該藥物在DLL3陽性的小細胞肺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療中顯示出潛力。在臨床試驗中，BI764532在小細胞肺癌患者中的總?cè)虢M人數(shù)為150例，而在肺外來源的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者中入組了66例。針對肺外的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，BI764532治療的客觀緩解率（ORR）達到了26%，疾病控制率（DCR）為45%這一數(shù)據(jù)表現(xiàn)積極。B7-H3靶點藥物B7-H3靶點在免疫治療領(lǐng)域受到關(guān)注，因為它在多種癌癥中表達，特別是在小細胞肺癌（SCLC）中。目前，針對B7-H3靶點的藥物研發(fā)進展迅速，包括雙特異性抗體、三特異性抗體(TCE)、抗體偶聯(lián)藥物(ADC)和CAR-T等。DS-7300是由日本第一三共株式會社開發(fā)的一款抗體偶聯(lián)藥物（ADC），它銜接了化療藥喜樹堿。在臨床試驗中，DS-7300在22例小細胞肺癌患者中顯示出52.4%的客觀緩解率（ORR），總生存期（OS）為12.2個月，無進展生存期（PSF）為5.6個月。MHB088C，這是一種國產(chǎn)藥物，已在北腫進行臨床試驗，并在小細胞肺癌中顯示出61.3%的客觀緩解率和93.5%的疾病控制率，這一數(shù)據(jù)優(yōu)于DS-7300。預(yù)計在未來兩個月內(nèi)，高博醫(yī)院也將開展針對肺外來源的神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床試驗，大家可持續(xù)關(guān)注。SEZ6靶點藥物SEZ6是一種在小細胞肺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中表達的跨膜蛋白。ABBV-706是一種針對SEZ6靶點的藥物，目前在國外處于一期和二期臨床試驗階段，已顯示出對小細胞肺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤一定的治療潛力，其中在小細胞肺癌中的客觀緩解率達到43.8%，在非肺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中為28%。盡管ABBV-706目前還處于早期臨床試驗階段，但它在特定腫瘤類型中顯示出的療效令人鼓舞。未來，這種藥物可能會成為國內(nèi)外多家企業(yè)探索和開發(fā)的焦點。Trop2和Claudin18.2靶點藥物Trop2，全稱人滋養(yǎng)層細胞表面糖蛋白抗原2（Trophininassociatedprotein），是一種在多種腫瘤中高表達的跨膜蛋白，尤其在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的表達數(shù)據(jù)顯示，NEC（神經(jīng)內(nèi)分泌癌）高表達率為37.1%，NET（神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）高表達率為15.3%，胰腺和胃的高表達率分別為50%和40%。由于Trop2在腫瘤中的廣泛表達，針對該靶點的藥物研發(fā)正在積極進行中，其中Trop2-ADC藥物已經(jīng)上市，為高表達Trop2的腫瘤患者提供了新的治療選擇。在沒有其他更好治療選擇的情況下，Trop2-ADC藥物可以考慮用于臨床治療。Claudin18.2是一種緊密連接蛋白，其在胃癌和胰腺癌中的表達已被廣泛研究。盡管在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的研究相對較少，但已有研究顯示，相當(dāng)一部分胃和胰腺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者表達Claudin18.2。綜上所述，Trop2和Claudin18.2作為新興的腫瘤治療靶點，正在逐步展現(xiàn)出其在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療中的潛力。因此我們也在積極推動希望能開展相關(guān)臨床試驗，為未來治療提供可能性。三、積極推進，未來可期隨著新藥物和治療方案的不斷涌現(xiàn)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）的治療前景充滿希望。我們期待這些新藥能夠盡快完成臨床試驗，為患者帶來更有效的治療選擇。同時，我們也將繼續(xù)關(guān)注這些藥物的研究進展，并努力推動它們在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療中的應(yīng)用。

分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤一直以來被歸為免疫冷腫瘤，對免疫治療不敏感，國內(nèi)外的臨床試驗也證明，這類腫瘤免疫治療有效率很低，不適合應(yīng)用PD1/PDL1治療，但結(jié)合北大腫瘤醫(yī)院既往臨床研究中的病例治療結(jié)果，可以通過PDL1免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)一部分適合免疫治療的病人。病例1、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，NET-G2，肝轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，接受奧曲肽微球、靶向治療進展；檢測PDL1免疫組化，結(jié)果80%陽性。選擇PD-1單抗單藥治療，結(jié)果腫瘤明顯退縮，獲得長時間控制。病例2、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，NET-G2，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，前期接受奧曲肽微球、靶向治療進展；檢測PDL1免疫組化，結(jié)果90%強陽性。選擇PD-1單抗單藥治療，結(jié)果腫瘤明顯退縮，獲得長時間控制。兩例病例通過PD-L1檢測，實現(xiàn)了免疫治療的精準選擇，但結(jié)合后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1免疫組化所用試劑盒的選擇對結(jié)果影響巨大，目前最常用的試劑盒檢測結(jié)果，對神經(jīng)內(nèi)分泌瘤指導(dǎo)作用很小，如果要做到精準選擇，需要用特殊的試劑盒進行檢測，目前北京高博醫(yī)院常規(guī)開展該項目檢測，需要病理切片5-10張（4-6um掛膠防脫白片），掛高博醫(yī)院消化內(nèi)科門診號開病理申請單。

.神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)概述1.1定義與分類神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)是一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤，具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化并表達神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。這些腫瘤可以發(fā)生在體內(nèi)任何部位，包括肺、胃腸道、胰腺等。根據(jù)2022年世界衛(wèi)生組織(WHO)的分類，NENs被分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NETs)和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NECs)兩大類。?NETs：這些腫瘤通常根據(jù)增殖情況被分為G1、G2和G3級。G1和G2級別的NETs被認為是低級別腫瘤，而G3級別的NETs則具有更高的增殖活性，其生物學(xué)行為更接近于NECs。NETs可以產(chǎn)生多種激素，包括肽類激素和生物胺，這些激素的分泌可能導(dǎo)致特定的臨床綜合征。?NECs：根據(jù)定義，NECs是高級別腫瘤，可以分為小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(SCNEC)和大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(LCNEC)。這些腫瘤的預(yù)后通常較差，因為它們具有高度的侵襲性和轉(zhuǎn)移性。在NETs和NECs的區(qū)分中，Ki-67指數(shù)作為一個重要的生物標(biāo)志物，用于評估腫瘤細胞的增殖活性，從而幫助進行分級和預(yù)后評估。1.2發(fā)病率與流行病學(xué)近40年來，全球各地區(qū)的NENs發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢。在美國，1973年NENs的標(biāo)化發(fā)病率為1.09/10萬，而到了2012年這一數(shù)字升至6.98/10萬，2020年歐洲NENs學(xué)會公布的美國2016年NENs的發(fā)病率已升至8.4/10萬。在中國，基于癌癥監(jiān)測點數(shù)據(jù)，NENs的發(fā)病率已達到每10萬人4.1例，5年生存率穩(wěn)定在50%左右。NENs的發(fā)病率在不同地區(qū)存在顯著差異。歐美國家的NENs發(fā)病率整體相對偏高，而亞洲各國發(fā)病率較低。例如，美國2016年NENs的標(biāo)化發(fā)病率為8.4/10萬，英國2013—2015年間NENs的發(fā)病率為8.6/10萬，而日本2016年胃腸胰NENs標(biāo)化發(fā)病率為3.52/10萬。不同年齡段的NENs發(fā)病率也存在明顯差異。隨著年齡的增長，NENs的發(fā)病率逐漸上升。此外，NENs發(fā)病率存在明顯的種族差異，黑人人群的NENs發(fā)病率較高，為白人的1.73倍，為其他種族的2.3倍。綜上所述，NENs的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，且不同地區(qū)、年齡段和種族之間的發(fā)病率存在顯著差異。這些數(shù)據(jù)對于理解NENs的流行病學(xué)特征、制定預(yù)防和控制策略以及診療指南具有重要意義。2.臨床表現(xiàn)與診斷2.1功能性與非功能性NENs的臨床表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）根據(jù)其是否分泌激素及產(chǎn)生激素相關(guān)癥狀，可分為功能性和非功能性兩大類。功能性NENs約占所有NENs的20%，而非功能性NENs則占80%左右。?功能性NENs的臨床表現(xiàn)：這類腫瘤因分泌特定激素而引發(fā)一系列臨床癥狀。例如，胰島素瘤可引起低血糖癥狀，胃泌素瘤可導(dǎo)致卓-艾綜合征，表現(xiàn)為頑固性消化性潰瘍和腹瀉。小腸NENs可能伴隨類癌綜合征，表現(xiàn)為皮膚潮紅、腹瀉等癥狀。此外，功能性NENs還可能分泌ACTH引起庫欣綜合征，或分泌生長激素釋放激素引起肢端肥大癥。?非功能性NENs的臨床表現(xiàn)：大部分NENs為非功能性，可能多年無癥狀，常在體檢或其他疾病檢查中偶然發(fā)現(xiàn)。當(dāng)腫瘤體積增大或發(fā)生轉(zhuǎn)移時，可能出現(xiàn)壓迫、梗阻、出血等相關(guān)癥狀。非功能性NENs的診斷往往較為困難，因為它們?nèi)狈μ禺愋耘R床表現(xiàn)。2.2實驗室診斷與生物標(biāo)志物實驗室診斷在NENs的診斷中扮演著重要角色，尤其是生物標(biāo)志物的檢測。?常用生物標(biāo)志物：包括嗜鉻粒蛋白A（CgA）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE），但它們的敏感性和特異性不高。對于功能性NENs，可通過檢測特定激素或激素代謝產(chǎn)物來協(xié)助診斷，如胃泌素、胰島素、胰高血糖素等。?遺傳綜合征相關(guān)NENs：部分NENs與遺傳因素有關(guān)，如MEN1、VHL綜合征等，對于這些患者，應(yīng)進行相應(yīng)的基因突變檢測和遺傳咨詢。2.3影像學(xué)檢查與分子影像學(xué)影像學(xué)檢查對于NENs的定位、分期和療效評估至關(guān)重要。?常規(guī)影像學(xué)檢查：包括CT、MRI和US。CT是肺部病變的首選成像方法，對于胸腺來源病變的定位診斷及判斷可切除性具有優(yōu)勢。MRI在軟組織分辨率高，對肝臟、胰腺病變的定位診斷及判斷可切除性較CT更具優(yōu)勢。US是甲狀腺和甲狀旁腺病變首選影像檢查。?分子影像學(xué)診斷：包括SPECT和PET。PET顯像有高靈敏度、高分辨率、病灶定位準確等特點，已被廣泛用于NENs的診斷中。常用的正電子核素包括18F及68Ga，如18F-FDGPET/CT和68Ga-SSAPET-CT在NENs的診斷和分期中發(fā)揮重要作用。特別是68Ga-SSAPET-CT，對于表達生長抑素受體的NENs具有較高的診斷價值。3.病理學(xué)特征3.1組織學(xué)分類與分級神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的組織學(xué)分類和分級是病理診斷中的關(guān)鍵步驟，它們直接影響治療方案的選擇和預(yù)后評估。?組織學(xué)分類：根據(jù)2022年WHO的分類標(biāo)準，NENs主要分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs）和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECs）。NETs根據(jù)增殖活性進一步細分為G1、G2和G3級。G1和G2級別的NETs具有較好的分化，而G3級別的NETs則具有更高的增殖活性，其生物學(xué)行為更接近于NECs。NECs根據(jù)細胞形態(tài)分為小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（SCNEC）和大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）。?分級標(biāo)準：NETs的分級主要依據(jù)核分裂象計數(shù)和Ki-67指數(shù)。G1級NETs的核分裂象<2/10高倍視野（HPF）和/或Ki-67指數(shù)≤2%，G2級NETs的核分裂象2-20/10HPF和/或Ki-67指數(shù)3%-20%，而G3級NETs的核分裂象>20/10HPF和/或Ki-67指數(shù)>20%。NECs的Ki-67指數(shù)通常大于55%，而G3級NETs的Ki-67指數(shù)通常在20%到55%之間。?預(yù)后相關(guān)性：腫瘤的分級與預(yù)后密切相關(guān)。高級別腫瘤（如G3NETs和NECs）通常預(yù)后較差，因為它們具有更高的侵襲性和轉(zhuǎn)移潛力。研究表明，Ki-67指數(shù)>55%的患者對鉑類化療更敏感，而Ki-67指數(shù)<55%的患者對鉑類化療敏感性較差，但生存期可能更長。3.2免疫組化與分子檢測免疫組化和分子檢測在NENs的診斷和分類中起著至關(guān)重要的作用。?免疫組化標(biāo)志物：常用的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物包括突觸素（Syn）、嗜鉻粒蛋白A（CgA）、CD56等。這些標(biāo)志物有助于確認NENs的神經(jīng)內(nèi)分泌分化。例如，突觸素和CgA在NETs中的表達率較高，而CD56在高級別NENs中的表達率較高。?分子檢測：分子檢測在NENs的診斷中也非常重要，尤其是在區(qū)分G3級NETs和NECs時。常用的分子標(biāo)記包括p53、RB1、DAXX、ATRX等。NECs通常表現(xiàn)出p53基因突變和/或RB1基因缺失，而G3級NETs可能存在MEN1、ATRX、DAXX基因突變。?遺傳綜合征相關(guān)檢測：部分NENs與遺傳綜合征相關(guān)，如多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征（MEN1）、VonHippel-Lindau綜合征（VHL）等。對于這些患者，應(yīng)進行相應(yīng)的基因突變檢測和遺傳咨詢。?治療相關(guān)生物標(biāo)志物：某些生物標(biāo)志物如生長抑素受體（SSTR）在NENs的診斷和治療中具有重要意義。SSTR的表達情況可以指導(dǎo)肽受體放射性核素治療（PRRT）的應(yīng)用。綜上所述，免疫組化和分子檢測為NENs的精確診斷和個體化治療提供了重要信息。通過這些檢測，病理學(xué)家能夠更準確地對NENs進行分類和分級，從而為患者提供更有針對性的治療方案。4.治療策略4.1手術(shù)治療手術(shù)治療是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）治療的首選方法，尤其對于局限性、無轉(zhuǎn)移的NENs患者。手術(shù)可以完全切除腫瘤，達到根治效果。?手術(shù)適應(yīng)癥：對于直徑小于2cm的無功能胰腺NENs（pNENs），若無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或局部侵犯，可考慮手術(shù)切除。對于胃腸NENs（GI-NENs），內(nèi)鏡下的治療適用于局限于黏膜和黏膜下層，無區(qū)域淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移的低級別（G1/G2級）、分化好的NET。?手術(shù)效果：手術(shù)切除后，NENs患者的5年生存率平均為87%，而不典型類癌的5年和10年生存率分別為70%、50%。對于SCLC患者，手術(shù)切除后5年生存不足5%，而對于LCNEC患者，5年生存率為15%-57%。?手術(shù)挑戰(zhàn)：對于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的NENs，手術(shù)機會較少，因為診斷時多為局部進展期或發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。對于這些患者，可能需要考慮減瘤手術(shù)及肝轉(zhuǎn)移灶介入治療。4.2藥物治療包括靶向治療與免疫治療藥物治療在NENs的治療中占有重要地位，尤其是對于晚期或不可手術(shù)切除的NENs患者。?靶向治療：針對NENs的特定分子靶點，如mTOR抑制劑依維莫司，已在晚期pNENs中顯示出生存期延長的效果。此外，針對VEGF/VEGFR的靶向藥物如貝伐單抗和舒尼替尼也在NENs的治療中顯示出一定的療效。?免疫治療：免疫治療在NENs中的應(yīng)用仍處于探索階段。一些研究表明，NENs腫瘤細胞具有較高的PD-L1表達水平，提示免疫治療可能對部分NENs患者有效。?化療：對于高級別NENs，如SCNEC和LCNEC，化療是主要的治療手段。常用的化療方案包括依托泊苷+順鉑/卡鉑，這些方案在提高患者生存期方面顯示出一定的效果。4.3放射性核素治療與肽受體放射性核素治療(PRRT)放射性核素治療和PRRT是NENs治療中的重要手段，尤其適用于表達生長抑素受體（SSTR）的NENs患者。?PRRT原理：PRRT利用放射性標(biāo)記的生長抑素類似物（SSA），通過其與SSTR的結(jié)合，將放射性同位素導(dǎo)向腫瘤細胞，發(fā)揮局部照射作用，破壞DNA達到殺傷腫瘤的目的。?PRRT效果：PRRT對于轉(zhuǎn)移性、不可手術(shù)切除的SSTR陽性NENs患者，已成為一種系統(tǒng)、有效、安全的治療選擇。研究表明，PRRT可以顯著延長患者的生存期，并改善癥狀控制和生活質(zhì)量。?PRRT適應(yīng)癥：PRRT適用于SSTR陽性的NENs患者，尤其是對于那些對傳統(tǒng)化療不敏感或無法耐受的患者。PRRT的治療反應(yīng)率和生存期延長效果與SSTR的表達水平密切相關(guān)。?PRRT新進展：近年來，研究者們在PRRT領(lǐng)域取得了一系列進展，包括開發(fā)新型長效SSTR激動劑、優(yōu)化治療方案以及探索PRRT與其他治療手段的聯(lián)合應(yīng)用。這些研究為NENs患者提供了更多的治療選擇和更好的治療效果。5.預(yù)后與生存率5.1影響預(yù)后的因素神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的預(yù)后受多種因素影響，包括病理類型、分級、分期、功能性狀態(tài)、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及遠處轉(zhuǎn)移等。?病理類型與分級：根據(jù)WHO分類，NENs分為NETs和NECs，其中NETs根據(jù)增殖活性進一步分為G1、G2和G3級。G3級NETs和NECs的預(yù)后通常較差，因為它們具有更高的侵襲性和轉(zhuǎn)移潛力。研究表明，Ki-67指數(shù)是評估腫瘤細胞增殖活性的重要指標(biāo)，與NENs的預(yù)后密切相關(guān)。?分期：NENs的分期是影響預(yù)后的重要因素。局限期NENs患者的預(yù)后通常較好，而存在區(qū)域轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移的NENs患者預(yù)后較差。美國一項研究顯示，局限期NENs患者的中位生存期常常超過30年，而存在區(qū)域轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移的NENs患者中位生存期分別縮短至10年和12個月。?功能性狀態(tài)：功能性NENs由于分泌激素可能導(dǎo)致特定的臨床綜合征，如類癌綜合征和庫欣綜合征，這些綜合征的存在可能影響患者的預(yù)后。?腫瘤大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：腫瘤的大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況也是影響NENs預(yù)后的重要因素。較大的腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在通常與較差的預(yù)后相關(guān)。?遠處轉(zhuǎn)移：遠處轉(zhuǎn)移是NENs預(yù)后的不利因素。存在遠處轉(zhuǎn)移的NENs患者總生存期較短，尤其是對于胰腺NENs患者，遠處轉(zhuǎn)移的存在顯著降低了患者的生存期。?社會人口學(xué)因素：性別、年齡、種族、婚姻狀況和社會經(jīng)濟狀況等社會人口學(xué)因素也影響NENs的預(yù)后。例如，男性、年老患者、未婚患者以及生活在農(nóng)村地區(qū)、經(jīng)濟狀況差的患者的預(yù)后相對較差。5.2不同類型NENs的預(yù)后比較不同類型的NENs在預(yù)后上存在顯著差異，這些差異主要體現(xiàn)在腫瘤的生物學(xué)行為、治療響應(yīng)和生存率上。?NETs與NECs的預(yù)后比較：NETs通常比NECs有更好的預(yù)后，尤其是G1和G2級別的NETs。NETs的5年生存率通常高于NECs，而NECs由于其高度侵襲性和轉(zhuǎn)移性，預(yù)后較差。?不同分級NETs的預(yù)后比較：G1級NETs的預(yù)后最好，中位生存期最長，平均16.2年；G2級NETs的預(yù)后稍差，平均8.3年；G3級NETs的預(yù)后最差，中位生存期僅約10個月。?不同原發(fā)部位NENs的預(yù)后比較：不同原發(fā)部位的NENs預(yù)后也存在差異。例如，直腸和闌尾部位的NENs預(yù)后最好，而胰腺和肺NENs的預(yù)后較差。?不同組織類型NENs的預(yù)后比較：在同一部位的NENs中，不同組織類型的患者預(yù)后也存在差異。例如，在肺NENs中，小細胞和大細胞NENs的中位生存期較短，而典型類癌和非典型類癌的中位生存期較長。綜上所述，NENs的預(yù)后受到多種因素的影響，不同類型和分級的NENs在預(yù)后上存在顯著差異。這些信息對于臨床醫(yī)生制定治療計劃和預(yù)測患者預(yù)后具有重要意義。6.研究進展與未來方向6.1新靶點與新藥物研究神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的治療研究正在快速發(fā)展，新靶點的發(fā)現(xiàn)和新藥物的研發(fā)為NENs患者帶來了新的希望。?新靶點研究：隨著對NENs分子機制的深入理解，新的治療靶點不斷被發(fā)現(xiàn)。例如，DLL3（Delta樣配體3）是Notch通路的抑制性配體，表達于80%的小細胞肺癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞表面，而在正常細胞上幾乎沒有表達，其過表達可以促進SCLC細胞生長，增加遷移和侵襲的能力。目前正在開發(fā)幾種DLL3靶向療法用于治療小細胞肺癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌癌，包括抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、雙特異性T細胞結(jié)合器（BiTE）和CAR-T細胞療法。?新藥物研究：索凡替尼的SANET-p和SANET-ep兩項研究，是全球首個針對中國神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的新藥Ⅲ期臨床研究，分別納入了pNET和ep-NET的中國患者，結(jié)果表明索凡替尼能夠顯著延長無進展生存期（PFS），并且具有顯著的縮瘤效果。此外，LBL-024通過靶向PD-L1阻斷腫瘤細胞的免疫抑制通路，并有效將4-1BB共刺激定位于腫瘤微環(huán)境，提高抗腫瘤免疫反應(yīng)，在晚期惡性腫瘤患者中顯示出良好的抗腫瘤作用及安全性。6.2個體化治療與精準醫(yī)療個體化治療和精準醫(yī)療是NENs治療的未來方向，通過精確的生物標(biāo)志物檢測和分子分型，為患者提供定制化的治療方案。?個體化治療：基于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤關(guān)鍵抑癌基因MEN1狀態(tài)，團隊實現(xiàn)基因分型指導(dǎo)的個性化治療。同時建立胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的蛋白組學(xué)分子分型，開發(fā)多變量腫瘤亞型分類器，通過藥物篩選，發(fā)現(xiàn)腫瘤亞型特異性的靶向藥物，實現(xiàn)腫瘤的精準治療。?精準醫(yī)療：核醫(yī)學(xué)精準診療一體化正成為研發(fā)和轉(zhuǎn)化應(yīng)用的熱點。當(dāng)前，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)精準診療的放射性藥物研究領(lǐng)域主要關(guān)注增加腫瘤攝取或提高攝取比、不同診療效能核素標(biāo)記、聯(lián)合應(yīng)用。我國在NEN顯像及核素治療方面已有一定的臨床積累，國家對核醫(yī)藥的發(fā)展亦日益重視。在吸收國際先進經(jīng)驗的同時，注意結(jié)合實際開展應(yīng)用，高度重視、積極開展自主研發(fā)與轉(zhuǎn)化。7.總結(jié)本章節(jié)綜合了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷、病理特征、治療策略以及研究進展，提供了一個全面的NENs研究綜述。

在每周四的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專病門診，有許多患者共同關(guān)心的話題，我們未來會通過一系列的文章為大家解答。在門診中被問及最多的問題就是復(fù)發(fā)風(fēng)險，這也是作為外科醫(yī)生的我們非常關(guān)心的話題。那我們會從哪些角度來評價胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）的復(fù)發(fā)風(fēng)險呢？①腫瘤直徑：腫瘤的大小是pNET最直觀的評價指標(biāo)，與治療決策、手術(shù)方式選擇、復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)。簡單來說，腫瘤越大，復(fù)發(fā)的風(fēng)險越高。②影像上的高危表現(xiàn)：通常來說，pNET在增強CT上表現(xiàn)為圓形或類圓形、邊界清晰、動脈期顯著均勻強化的結(jié)節(jié)。但是有一些腫瘤卻表現(xiàn)得“不規(guī)則”，比如形態(tài)不規(guī)則、不均勻強化、強化程度減低等。這些不規(guī)則的影像表現(xiàn)往往于更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)。另外，腫瘤惡性程度越高，往往伴隨著侵襲性表現(xiàn)，因此在影像中會出現(xiàn)一些間接征象。胰膽管梗阻是比較重要的間接征象之一，與pNET術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)。目前，pNET術(shù)前進行18F-FDG和/或68Ga-DOTATATEPET/CT檢查越來越普遍，醫(yī)生口中常常提起的“雙顯”或“雙掃描”就是指這兩項檢查，pNET隨著病理分級的升高（惡性程度越高），腫瘤糖代謝越來越旺盛（FDGPET代謝增高），而生長抑素受體表達卻逐漸降低（68Ga-DOTATATEPET中攝取降低），表現(xiàn)為雙顯中的此消彼長（臨床上使用NETPET評分評價）。NETPET評分越高，腫瘤分級越高，復(fù)發(fā)風(fēng)險越高。雙顯通過一種無創(chuàng)的方法，間接地評價腫瘤分級及生物學(xué)行為，對外科醫(yī)生的治療決策還是有一定價值的。關(guān)于這個內(nèi)容，可以在未來的文章中與大家分享我們的經(jīng)驗。③病理分級：病理分級應(yīng)該是pNET最重要的知識點之一，是pNET診療的基礎(chǔ)。腫瘤級別越高，復(fù)發(fā)風(fēng)險越高。但是也要注意，pNETG2的診斷標(biāo)準為Ki-67陽性指數(shù)介于3-20%，這個診斷標(biāo)準的跨度是很大的，換句話說，pNETG2也是一個異質(zhì)性很大的群體。包含了Ki-67陽性指數(shù)≤5%這一類預(yù)后良好的患者，也包括＞10%這一類復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的群體。因此，當(dāng)看到病理報告上診斷為pNETG2時，先不要急，還要進一步結(jié)合具體的Ki-67指數(shù)來評價。④淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是各類腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素，當(dāng)然也包括pNET?？傮w來說，pNET淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率并不低。⑤重要的免疫組化結(jié)果：以往對于病理報告中的免疫組化結(jié)果，更多的是關(guān)注生長抑素受體（SSTR）表達、Ki-67指數(shù)。實際上，病理免疫組化可以提供非常多有價值的信息。目前我們非常重視免疫組化中DAXX和ATRX染色。ATRX/DAXX表達缺失是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素。ATRX/DAXX表達缺失的pNET患者5年復(fù)發(fā)率高達60%。同時，ATRX/DAXX對于鑒別NETG3和NEC及輔助判斷原發(fā)灶未明NET的來源也有重要意義，ATRX/DAXX表達缺失幾乎只存在于胰腺NET中。除了DAXX/ATRX以外，還有很多免疫組化指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)可能與pNET復(fù)發(fā)風(fēng)險有關(guān)，但目前臨床上很少應(yīng)用。另外，病理中我們也會常規(guī)去做MGMT染色，有時加做MGMT啟動子甲基化水平檢測，這個對于替莫唑胺藥物治療反應(yīng)的預(yù)測還是有一定價值的?？傊ㄟ^以上指標(biāo)，就可以對患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險進行評價。如果存在一些高危因素，規(guī)律的隨訪必不可少！

肽受體放射性核素治療（PRRT）是NET重要治療方式。177Lu是目前使用最多、最廣的放射性治療核素。其中，在2024ASCO-GI、ENETS、ASCO大會中分別展示了177Lu-DOTA-TATE與高劑量奧曲肽長效制劑（LAR）（NETTER-2）的療效及安全性等研究數(shù)據(jù)，具體研究設(shè)計及結(jié)果如下：NETTER-2試驗是國際、多中心、隨機、開放標(biāo)簽的III期研究，評估177Lu-DOTA-TATE一線治療初治的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的療效及安全性。研究納入9個國家45個中心的226例未經(jīng)治療的新診斷為SSTR陽性晚期G2/G3，分化良好的GEN-NETs患者。隨機(2:1)分為177Lu-DOTA-TATE組(n=151)（治療組）和高劑量奧曲肽LAR組(n=75)（對照組）。主要研究終點結(jié)果為無進展生存期（PFS）PFS，次要研究終點結(jié)果為ORR和QoL。評估177Lu-DOTA-TATE治療新診斷的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的療效及安全性。結(jié)果顯示：與高劑量奧曲肽LAR相比，177Lu-DOTA-TATE一線治療晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的ORR%增加(43%vs.9.3%,P<0.0001)，降低了72%的進展或死亡風(fēng)險，可顯著增加治療應(yīng)答，延長中位無進展生存期PFS（PFS22.8vs.8.5個月，P<0.0001），且治療后83%患者有一定程度的腫瘤縮小。高劑量SSA一線治療G2/G3GEP-NET(Ki6710%-55%)中位無進展生存期（mPFS）達8.2個月存在一定的療效，且不同治療組間生活質(zhì)量QoL下降的時間無差異。圖1：177Lu-DOTA-TATEvs.高劑量奧曲肽LAR：PFS安全性方面，177Lu-DOTA-TATE安全性與高劑量奧曲肽LAR一致，兩組分別觀察到3/4級淋巴細胞（38.1%vs2.7%）、白細胞（4.1%vs0%）、中性粒細胞（3.4%vs0%）、血小板（2.0%vs0%）和血紅蛋白（1.4%vs2.7%）的降低。在出現(xiàn)即時血液毒性的患者中，血液學(xué)毒性首次出現(xiàn)中位時間為4.4個月。治療組與對照組之間感染率無顯著差異（31.3%vs27.4%）。在177Lu-DOTA-TATE治療第一個周期后約14個月，觀察到一例患骨髓增生異常綜合征病例。在隨機治療期間發(fā)生5例致死性不良事件，這些時間事件都被認為與治療無關(guān)，并歸因于GEP-NET進展所引起。觀察到有14例（9.5%）導(dǎo)致177Lu-DOTA-TATE劑量中斷、2例（1.4%）患者減藥、3例（2.0%）患者出現(xiàn)停藥。在177Lu-DOTA-TATE組中，有65名應(yīng)答者ORR達到43%，中位腫瘤復(fù)發(fā)時間（TTR）（Q1、Q3）為5.7個月（4.1、8.3），大多數(shù)反應(yīng)發(fā)生在177Lu-DOTA-TATE的4個治療周期內(nèi)。該研究證實了177Lu-DOTA-TATE在GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的療效及安全性，原發(fā)部位不限于中腸，并支持將其用于此類患者人群的一線治療中，如PRRT治療不可及，高劑量生長抑素類似物對于該類腫瘤也有一定抑制作用。另外，以RYZ101（225Ac-DOTATATE）、212Pb-DOTAMTATE為代表的α粒子核素療法也在2024ENETS及ASCO大會上公布了新的數(shù)據(jù)。與β粒子相比，α粒子具有更短的路徑長度和更高的線性能量傳遞，從而導(dǎo)致更頻繁的雙鏈DNA斷裂，特異性地靶向和殺死單個癌細胞，同時減少對周圍健康組織的毒性。一項全球、隨機、對照、開放標(biāo)簽的Ib/3期研究ACTION-1顯示，在經(jīng)177Lu-DOTA-TATESSA后治療后出現(xiàn)進展的GEP-NETs患者，接受RYZ101（225Ac-DOTATATE）治療后的ORR41.2%(1例完全緩解（CR），6例部分緩解（PR），其中僅有1例未達確認時間，cORR為35.3%）；7例患者疾病穩(wěn)定（SD）；3例(17.6%）患者疾病進展（PD），無劑量限制性毒性（DLTs），無因AEs導(dǎo)致的停藥，未出現(xiàn)治療相關(guān)SAEs，4例患者因AEs導(dǎo)致劑量調(diào)整、停藥和/或延遲治療21。ALPHAMEDIX02是一項II期、開放標(biāo)簽、多中心研究，評估212Pb-DOTAMTATE在未接受PRRT（隊列1，N=36）和PRRT難治性（隊列2，N=30）受試者中的安全性、耐受性和有效性。研究結(jié)果顯示：在隊列1的36例轉(zhuǎn)移性SSTR+GEP-NET受試者中，有20例患者得到了客觀緩解（ORR=55.62%），未達到中位緩解持續(xù)時間（DoR）。在I期研究中，80%受試者的DoR≥12個月,在正在進行的II期研究隊列1中，到目前為止，20例確認緩解的受試者中有17例DoR≥6個月，其中10例一名受試者的DoR≥12個月。在隊列1的受試者中，淋巴細胞減少癥是導(dǎo)致59%病例發(fā)生3級和4級AE的主要原因22。圖2：ALPHAMEDIX-01和ALPHAMEDIX-02隊列1的療效總結(jié)：核素治療是未來10年神經(jīng)內(nèi)分泌瘤領(lǐng)域系統(tǒng)治療最重要的方向，177镥為代表的PRRT治療將成為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的主要治療，尤其是NETTER-2試驗數(shù)據(jù)的公布，該治療將成為Ki67>10%這部分被認為增殖速度相對比較快，生長抑素治療控制效果欠理想的NET的一線首選治療（SSTR陽性表達），目前國內(nèi)以先通為代表的大批企業(yè)正在開展相應(yīng)的研發(fā)，多項III期試驗開展。另外α核素相對于β核素具有明顯的優(yōu)勢，國外研究數(shù)據(jù)亮眼，備受關(guān)注，但受限于其產(chǎn)量，未來研究開展的可及性是需要解決的問題。