神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

努南綜合征（NoonanSyndrome，NS）是一種多系統(tǒng)受累的常染色體顯性遺傳疾病，主要表現(xiàn)為面部特征異常、心臟缺陷、身材矮小、骨骼畸形和智力發(fā)育遲緩。該病的發(fā)病率約為1/1000至1/2500。屬于Rasopathies家族的一員。這一綜合征是由多種基因突變引起的，涉及多個(gè)系統(tǒng)，表現(xiàn)多樣，具有高度的臨床異質(zhì)性。一、致病基因：1.PTPN11基因：該基因突變是最常見的致病原因，占所有努南綜合征病例的50%以上。PTPN11基因編碼的蛋白質(zhì)是一個(gè)胞質(zhì)蛋白酪氨酸磷酸酶，參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。2.SOS1基因：約占努南綜合征病例的10%-15%。該基因編碼的蛋白質(zhì)在Ras/MAPK信號(hào)通路中起調(diào)節(jié)作用。3.RAF1和KRAS基因：這兩種基因的突變各占努南綜合征病例的5%左右。RAF1基因編碼的蛋白質(zhì)也是Ras/MAPK信號(hào)通路的一部分，而KRAS基因編碼的是小GTP酶。4.其他基因如NRAS、BRAF、SHOC2和CBL等的突變也與努南綜合征有關(guān)，但較為少見。二、致病機(jī)制：努南綜合征的致病機(jī)制主要涉及Ras/MAPK信號(hào)通路的異常。這一通路在細(xì)胞的增殖、分化、凋亡和代謝中起關(guān)鍵作用。基因突變導(dǎo)致信號(hào)通路的異常激活或調(diào)控失調(diào)，進(jìn)而影響細(xì)胞功能，導(dǎo)致多系統(tǒng)異常表現(xiàn)。三、臨床表現(xiàn)：努南綜合征的臨床表現(xiàn)因個(gè)體而異，常見特征包括：1.面部特征異常：典型的面部特征包括寬額、下垂的眼瞼、藍(lán)色或綠色的虹膜、低位耳、寬鼻梁和小下頜。2.心臟缺陷：最常見的心臟問題是肺動(dòng)脈狹窄和肥厚型心肌病。3.身材矮小：大多數(shù)患者的身高低于正常同齡人。4.骨骼畸形：如胸骨突起或凹陷、脊柱側(cè)彎。5.智力發(fā)育遲緩：約30%的患者有輕度智力發(fā)育遲緩。6.其他：還可能包括淋巴系統(tǒng)異常、眼部和耳部問題、出血傾向和生殖系統(tǒng)異常。四、診斷：努南綜合征的診斷主要基于臨床特征，同時(shí)可以通過基因檢測確定相關(guān)基因突變。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包括面部特征、心臟缺陷、骨骼異常和家族史。基因檢測可以明確具體的基因突變，輔助確診。五、治療：目前，努南綜合征尚無根治方法，治療主要是針對癥狀和并發(fā)癥的管理：1.心臟治療：包括藥物治療和必要時(shí)的手術(shù)治療。2.生長激素治療：對于身材矮小的患者，生長激素治療可能有助于促進(jìn)生長。3.早期干預(yù)和教育支持：針對智力發(fā)育遲緩的兒童，早期干預(yù)和特殊教育支持可以改善預(yù)后。4.多學(xué)科管理：根據(jù)具體癥狀，可能需要心臟科、內(nèi)分泌科、耳鼻喉科、眼科等多個(gè)專科的協(xié)同管理。六、預(yù)后：努南綜合征的預(yù)后因個(gè)體差異較大。大多數(shù)患者可以活到成年，并具有相對正常的生活質(zhì)量。然而，嚴(yán)重的心臟缺陷和其他系統(tǒng)并發(fā)癥可能影響預(yù)后。因此，早期診斷和全面的醫(yī)療管理對改善患者的生活質(zhì)量至關(guān)重要?？傊?，努南綜合征是一種復(fù)雜的多系統(tǒng)遺傳疾病，涉及多種基因和信號(hào)通路。盡管目前尚無根治方法，但通過綜合的醫(yī)療管理和針對性的治療，可以顯著改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。進(jìn)一步的基因研究和臨床試驗(yàn)將有助于揭示該病的病因和開發(fā)新的治療策略。（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）

1、什么是威廉姆斯綜合征綜合癥（Williams綜合征）(Williamssyndrome，WS)？Williams綜合征(Williamssyndrome，WS)又稱Williams-Beuren綜合征，是由7號(hào)染色體上26～28個(gè)基因缺失導(dǎo)致的先天遺傳性疾病，是一種常染色體遺傳的多系統(tǒng)疾病。臨床以心血管疾病、特殊面容、智力低下、生長發(fā)育障礙以及內(nèi)分泌異常等為特點(diǎn)。2、威廉姆斯綜合征綜合癥的患者，是什么樣的？WS患者具有特殊的精靈樣面容(圓臉、寬前額、寬眼距、蒜頭鼻、大耳、長人中、寬厚嘴唇和面頰下垂)、熱情奔放的人格特征，伴有神經(jīng)認(rèn)知功能障礙、骨骼發(fā)育障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙和心血管異常。它累及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等全身多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)的描述包括前瓣膜動(dòng)脈狹窄、智力低下以及特征性面容。尤以心血管系統(tǒng)受累多見，其患者心源性猝死的發(fā)生率明顯高于正常人群。3、威廉姆斯綜合征綜合癥，如何治療？目前尚無有效的治療方案，一般通過控制相關(guān)并發(fā)癥延長患者生存期。4、威廉姆斯綜合征綜合癥的發(fā)病率如何？威廉姆斯綜合征在挪威的發(fā)病率為1/7500，中國香港活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率為1/2.35萬，中國大陸地區(qū)暫無相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。5、威廉姆斯綜合征綜合癥的患者，有哪些臨床表現(xiàn)？外觀方面表現(xiàn)為精靈樣面容，身材矮小;神經(jīng)認(rèn)知方面表現(xiàn)為智力發(fā)育落后，行為表現(xiàn)為高度社會(huì)性、破壞性行為等，精神心理方面表現(xiàn)為焦慮、對聲音敏感性增加等;視聽功能表現(xiàn)為進(jìn)行性聽力受損和視覺功能障礙;運(yùn)動(dòng)功能方面表現(xiàn)為骨骼關(guān)節(jié)發(fā)育障礙(肌張力低、關(guān)節(jié)松弛)、眼球運(yùn)動(dòng)障礙和步態(tài)異常等。1）特殊面容眶周皮下組織飽滿、眶距增寬、星狀虹膜、人中長、嘴唇厚、寬嘴以及小下頜。2）心血管疾病75％～80％的患者存在彈性蛋白動(dòng)脈病，可影響任何動(dòng)脈。周圍型肺動(dòng)脈狹窄（37％～61％）在嬰兒期較常見，但隨著時(shí)間的推移可有改善。瓣上型主動(dòng)脈狹窄較常見（35％～65％），并且隨著時(shí)間的推移在5歲前惡化。動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。同時(shí)存在周圍肺動(dòng)脈狹窄和主動(dòng)脈狹窄（雙心室流出道梗阻）的威廉姆斯綜合征患者心律失常、猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加。另外，部分猝死患者與冠狀動(dòng)脈狹窄有關(guān)。麻醉和鎮(zhèn)靜會(huì)使患者發(fā)生不良748事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括心臟驟停。其他異常包括腎動(dòng)脈狹窄、胸主動(dòng)脈狹窄、腹主動(dòng)脈狹窄、二尖瓣脫垂和主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、腸系膜動(dòng)脈狹窄、顱內(nèi)血管異常等。威廉姆斯綜合征患者高血壓患病率為40％～50％。高血壓可出現(xiàn)在任何年齡，部分可能和腎動(dòng)脈狹窄有關(guān)。3）認(rèn)知能力75％的威廉姆斯綜合征患者有智力障礙，通常較為輕微。認(rèn)知障礙具有特征性，表現(xiàn)為短期記憶和語言表達(dá)能力相對較好，但在視覺空間結(jié)構(gòu)性認(rèn)知方面卻極其薄弱。因此，兒童患者在言語測試中的得分通常高于在視覺空間結(jié)構(gòu)的測試中的得分。在智商方面沒有性別差異的報(bào)道，且隨著時(shí)間的推移，兒童的智商是穩(wěn)定的。4）性格、行為、心理異常包括過度友好、社會(huì)抑制、過度移情、注意力缺陷、焦慮、恐懼。5）睡眠異常睡眠問題的發(fā)生率為65％，包括睡眠潛伏期增加和睡眠效率降低，這可能和夜間褪黑素異常分泌有關(guān)。6）眼睛淚道阻塞、遠(yuǎn)視（67％）和斜視（50％）常見。成人也有白內(nèi)障的報(bào)道。7）耳鼻喉50％的患者有慢性中耳炎，90％對聲音的敏感性增加，63％的兒童和92％的成人有輕度至中度聽力損失，多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽力損失。由于彈力蛋白缺乏引起的聲帶異常，導(dǎo)致大多數(shù)患者聲音嘶啞或聲音低沉。8）牙齒可有小牙、牙釉質(zhì)發(fā)育不良和錯(cuò)位咬合。9）消化系統(tǒng)慢性腹痛是兒童和成人威廉姆斯綜合征患者的常見癥狀，可能的病因包括胃食管反流、裂孔疝、消化性潰瘍、膽石癥、憩室炎、缺血性腸病、慢性便秘和焦慮軀體化。高鈣血癥也可能導(dǎo)致易怒、嘔吐、便秘和肌肉痙攣；在嬰兒期更常見，在成人中還可能復(fù)發(fā)。10）泌尿系統(tǒng)由于患者膀胱容量減少，逼尿肌過度活動(dòng)，尿頻和遺尿癥（50％）在兒童患者中很常見。11）神經(jīng)、肌肉幼童的肌張力偏低，關(guān)節(jié)松弛，導(dǎo)致代償性姿勢異常，以保持身體平衡。年齡較大的兒童和成人有典型的肌張力增高和深肌腱反射活躍，導(dǎo)致步態(tài)僵硬而笨拙，精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能受損，所有年齡段患者都有使用工具和書寫困難。成人患者會(huì)有小腦共濟(jì)失調(diào)和震顫。12）生長發(fā)育威廉姆斯綜合征患者有特定生長曲線。70％的嬰兒體重增長不佳。在兒童時(shí)期線性生長不佳、青春期生長加速時(shí)間較短，最終身高低于第3百分位。13）特發(fā)性高鈣血癥多在嬰幼兒期出現(xiàn)，見于15％～50％的患者，最常見的癥狀為易激惹、嘔吐和便秘。14）內(nèi)分泌甲狀腺功能減退（10％）、青春期提前（50％）。糖耐量受損在青少年中的發(fā)生率為26％。6、威廉姆斯綜合征綜合癥的患者，需要做哪些輔助檢查？1.生化與內(nèi)分泌檢查可見血清鈣或離子鈣濃度升高，尿鈣/肌酐比升高；甲狀腺功能減低等。2.心電圖可見各種心律失常。3.超聲心動(dòng)圖可見周圍型肺動(dòng)脈狹窄、瓣上型主動(dòng)脈狹窄、二尖瓣脫垂和主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全等。4.血管檢查超聲檢查可見腎動(dòng)脈狹窄、胸主動(dòng)脈狹窄、腹主動(dòng)脈狹窄、腸系膜動(dòng)脈狹窄等。CT、MRA或心導(dǎo)管檢查可發(fā)現(xiàn)心臟及血管其他病變。5.眼科檢查可見遠(yuǎn)視和斜視等。6.聽力檢查可以發(fā)現(xiàn)中度聽力損失，多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽力損失。7.多導(dǎo)睡眠監(jiān)測可以發(fā)現(xiàn)慢波睡眠增加、呼吸相關(guān)的覺醒增加等。8.基因檢查可見染色體7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb雜合微缺失?；蛟\斷方法包括微陣列比較基因組雜交分析（array-CGH）、熒光原位雜交（FISH）等技術(shù)等。7、如何診斷威廉姆斯綜合征？1）臨床診斷如患者有典型面容、心臟改變（瓣上型主動(dòng)脈狹窄、周圍型肺動(dòng)脈狹窄）時(shí)應(yīng)注意威廉姆斯綜合征的可能。2）美國兒科學(xué)會(huì)診斷評分法≥3分應(yīng)高度懷疑威廉姆斯綜合征，建議行基因診斷。3）基因診斷?檢出染色體7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb雜合微缺失可明確診斷為威廉姆斯綜合征。8、威廉姆斯綜合征，需要與何疾病鑒別診斷威廉姆斯綜合征應(yīng)與其他以發(fā)育遲緩、注意力缺陷多動(dòng)障礙、身材矮小，特殊面容和（或）先天性心臟病為特征的綜合征進(jìn)行鑒別診斷，如Noonan綜合征，22q11.2缺失綜合征（DiGeorge綜合征），Smith-Magenis綜合征，Kabuki綜合征等。9、如何治療威廉姆斯綜合征？1）心血管系統(tǒng)手術(shù)治療主動(dòng)脈瓣上狹窄、二尖瓣關(guān)閉不全或腎動(dòng)脈狹窄等?？刂聘哐獕?，目前研究表明鈣通道阻滯劑對威廉姆斯綜合征高血壓效果較好。2）精神、心理與發(fā)育應(yīng)通過早期干預(yù)、特殊教育來解決精神發(fā)育障礙問題，鼓勵(lì)學(xué)習(xí)掌握日常的生活技能。通過心理評估，由精神科專業(yè)醫(yī)師來指導(dǎo)個(gè)體治療。3）高鈣血癥?增加液體攝入量；調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，減少飲食攝入鈣；避免食用含有維生素D制劑；可口服類固醇藥物進(jìn)行治療。4）內(nèi)分泌甲狀腺功能減退者口服甲狀腺素治療。青春期提前可使用促性腺激素釋放激素拮抗劑進(jìn)行治療。5）胃腸道應(yīng)根據(jù)不同的胃腸道問題，例如G-E反流、高鈣血癥、食管裂孔疝和（或）憩室炎、便秘等進(jìn)行治療。6）遺傳咨詢大多數(shù)威廉姆斯綜合征患者的染色體微缺失為新發(fā)缺失，偶爾可見父母傳遞給子女的情況。父母攜帶7q11.23微缺失時(shí)，再次生育再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為50％；患者父母如不是患者，再次生育再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)＜1％。應(yīng)對所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢，對高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。參考文獻(xiàn)：1、Williams綜合征的臨床特點(diǎn)及診療研究進(jìn)展[J].廣西醫(yī)學(xué),2023,45(2):215-219.2、《罕見病診療指南（2019版）》

遺傳性共濟(jì)失調(diào)（hereditaryataxia，HA）是一大類以共濟(jì)失調(diào)為主要特征的神經(jīng)遺傳性疾病。主要病變部位為小腦、腦干、脊髓及其傳導(dǎo)纖維，亦可累及大腦皮質(zhì)、基底核、丘腦、腦神經(jīng)、脊神經(jīng)、自主神經(jīng)等。HA具有高度的臨床異質(zhì)性，從嬰兒期到成年期均可發(fā)病，臨床表現(xiàn)以共濟(jì)運(yùn)動(dòng)障礙為主，伴有錐體束、錐體外系癥狀以及周圍神經(jīng)病等神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)，也可累及心臟、內(nèi)分泌、骨骼、皮膚、視網(wǎng)膜等神經(jīng)系統(tǒng)以外的器官系統(tǒng)。遺傳方式包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X連鎖遺傳和線粒體遺傳，散發(fā)病例亦不少見，提示HA具有高度遺傳異質(zhì)性。核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變，特別是三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變是HA的主要病因之一；基因組錯(cuò)義/無義突變、插入/缺失突變、剪切位點(diǎn)突變等是HA的另一類主要病因，但仍有部分患者未找到致病基因及其變異。目前大部分HA尚無對因治療方法，臨床上多以對癥治療為主，結(jié)合康復(fù)治療、護(hù)理照料；少部分HA亞型經(jīng)特殊治療后癥狀可顯著改善。近10年來，HA的診療研究取得了較大進(jìn)展。為更好地提升臨床醫(yī)師對HA的規(guī)范化診治水平，我們對2015版《遺傳性共濟(jì)失調(diào)診斷與治療專家共識(shí)》進(jìn)行了更新和完善，并基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)制訂了推薦意見。本專家共識(shí)的推薦等級和證據(jù)級別標(biāo)準(zhǔn)參考了《中國肝豆?fàn)詈俗冃栽\治指南2021》。分子分型HA遺傳異質(zhì)性大，根據(jù)遺傳方式可將HA分為以下4種。一、常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào)（autosomaldominantcerebellarataxia，ADCA）ADCA患者一般在30-50歲隱襲起病，病情緩慢進(jìn)展，也有兒童期、青少年期及老年期起病者。1.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（spinocerebellarataxia，SCA）：是最常見的ADCA，目前已發(fā)現(xiàn)的SCA亞型（基因型）已超過50種，小腦性共濟(jì)失調(diào)和小腦、腦干、脊髓變性萎縮是其共同特征，不同亞型其他臨床癥狀和體征有所差異。脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型/馬查多?約瑟夫?。╯pinocerebellarataxiatype3/Machado?Josephdisease，SCA3/MJD）是最常見的SCA亞型，約占中國SCA患者的2/3，其次為SCA2、SCA1亞型，其他亞型少見。SCA的遺傳病因包括：（1）致病基因編碼區(qū)內(nèi)CAG三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變，如包括SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA6、SCA7、SCA17、SCA51以及齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮（dentatorubral?pallidoluysianatrophy，DRPLA）在內(nèi)的8種多聚谷氨酰胺（polyglutamine，polyQ）??；（2）致病基因非編碼區(qū)內(nèi)三/多核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變，如SCA8、SCA10、SCA27B、SCA31、SCA36、SCA37、伴神經(jīng)病變和前庭反射消失的小腦性共濟(jì)失調(diào)綜合征（cerebellarataxiawithneuropathyandvestibularareflexiasyndrome，CANVAS）等；（3）其他突變（點(diǎn)突變、插入/缺失突變等），如SCA5、SCA13、SCA14、SCA15、SCA19、SCA28等。在部分由于動(dòng)態(tài)突變（dynamicmutation）導(dǎo)致的SCA患者中，異常擴(kuò)增的重復(fù)序列拷貝數(shù)在代間傳遞過程中可能會(huì)出現(xiàn)進(jìn)一步擴(kuò)增，導(dǎo)致子代SCA患者發(fā)病年齡提前且癥狀加重的現(xiàn)象，稱為遺傳早現(xiàn)（anticipation）；也有少部分患者的異常擴(kuò)增重復(fù)序列拷貝數(shù)在代間傳遞過程中出現(xiàn)縮減；內(nèi)含子區(qū)動(dòng)態(tài)突變患者的遺傳早現(xiàn)不常見。2.發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)（episodicataxia，EA）：是一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)離子通道病，目前已鑒定了9個(gè)亞型（基因型），主要特征為反復(fù)發(fā)作性的小腦功能障礙。EA在中國較為罕見，僅見零星報(bào)道。二、常染色體隱性小腦性共濟(jì)失調(diào)（autosomalrecessivecerebellarataxia，ARCA）ARCA患者多于兒童期、青少年期起病，也可見成年期起病患者。目前已發(fā)現(xiàn)的ARCA亞型（基因型）超過百余種，代表性疾病如下。1.常染色體隱性遺傳性痙攣性共濟(jì)失調(diào)Charlevoix?Saguenay型（autosomalrecessivespasticataxiaofCharlevoix?Saguenay，ARSACS）：由SACS基因突變所致，以進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)、雙下肢痙攣和周圍神經(jīng)病為主要表現(xiàn)，多于兒童期發(fā)病。2.共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（ataxiatelangiectasia，AT）：由ATM基因突變所致，以進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)、球結(jié)膜與皮膚的毛細(xì)血管擴(kuò)張和反復(fù)呼吸道感染等為特征，多于兒童期發(fā)病。3.共濟(jì)失調(diào)伴眼動(dòng)失用癥（ataxiawithoculomotorapraxia，AOA）：包括AOA1-AOA4共4種亞型（基因型），分別由APTX、SETX、PIK3R5及PNKP基因突變所致，典型臨床表現(xiàn)包括小腦性共濟(jì)失調(diào)、錐體外系癥狀、眼動(dòng)失用及周圍神經(jīng)病等，多于兒童期、青少年期發(fā)病。4.共濟(jì)失調(diào)伴維生素E缺乏癥（ataxiawithvitaminEdeficiency，AVED）：由α-TTP基因突變所致，臨床表現(xiàn)包括小腦性共濟(jì)失調(diào)、腱反射減弱或消失、深感覺障礙、錐體束征、周圍神經(jīng)病及骨骼畸形、視網(wǎng)膜色素變性等，通常在20歲之前發(fā)病，早期補(bǔ)充維生素E可顯著改善共濟(jì)失調(diào)等癥狀。5.腦腱黃瘤?。╟erebrotendinousxanthomatoses，CTX）：由CYP27A1基因突變所致，典型臨床表現(xiàn)包括小腦性共濟(jì)失調(diào)、早發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化、腱黃瘤、白內(nèi)障、慢性腹瀉、錐體束征、周圍神經(jīng)病等，發(fā)病年齡從嬰幼兒期到成年期不等。6.弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)（Friedreichataxia，F(xiàn)RDA）：主要由致病基因FXN內(nèi)含子區(qū)GAA三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變所致，少數(shù)由點(diǎn)突變導(dǎo)致。FRDA主要病變部位涉及小腦、脊髓、周圍神經(jīng)等神經(jīng)系統(tǒng)和心血管、內(nèi)分泌、骨骼等器官系統(tǒng)，發(fā)病年齡常小于25歲。FRDA是歐洲ARCA人群中最常見的亞型，但在中國未見基因確診的病例報(bào)道。三、X連鎖遺傳性共濟(jì)失調(diào)常見的是脆性X相關(guān)性震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征（fragileX?associatedtremorataxiasyndrome，F(xiàn)XTAS）。FXTAS是一種晚發(fā)性神經(jīng)退行性疾病，由X染色體上FMR1基因5′UTR區(qū)的CGG三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變所致（CGG重復(fù)數(shù)目在55-200個(gè)），主要臨床特征為意向性震顫、小腦性共濟(jì)失調(diào)和認(rèn)知障礙，發(fā)病年齡通常>50歲。四、線粒體遺傳性共濟(jì)失調(diào)線粒體遺傳性共濟(jì)失調(diào)由線粒體DNA突變所致，呈母系遺傳；主要包括線粒體基因突變導(dǎo)致的Leigh綜合征、肌陣攣癲癇伴破碎紅纖維（myoclonicepilepsywithraggedredfibers，MERRF）綜合征、卡恩斯?塞爾綜合征（Kearns?Sayresyndrome，KSS）及神經(jīng)病、共濟(jì)失調(diào)和視網(wǎng)膜色素變性（neuropathy，ataxia，andretinitispigmentosa）綜合征等。臨床表現(xiàn)HA臨床異質(zhì)性大，主要表現(xiàn)可分為神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀體征及其他系統(tǒng)如心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)及皮膚系統(tǒng)受累的癥狀體征兩大類。一、神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)（一）運(yùn)動(dòng)障礙1.小腦性共濟(jì)失調(diào)：（1）姿勢及步態(tài)異常：行走不穩(wěn)是大多數(shù)HA患者的首發(fā)表現(xiàn)，也是最常見的癥狀，表現(xiàn)為站立不穩(wěn)，行走時(shí)呈兩腿分開呈寬基底或醉酒步態(tài)，步態(tài)蹣跚易跌倒，隨著疾病進(jìn)展可出現(xiàn)起坐不穩(wěn)或不能，直至臥床。（2）精細(xì)運(yùn)動(dòng)障礙：為上肢共濟(jì)失調(diào)的代表癥狀，表現(xiàn)為寫字及持筷等動(dòng)作不協(xié)調(diào)。（3）眼球震顫及眼動(dòng)障礙：眼震可表現(xiàn)為水平性、垂直性、旋轉(zhuǎn)性或混合性等；眼球運(yùn)動(dòng)障礙具體可表現(xiàn)為方波急跳（squarewavejerk）、平滑追蹤異常（abnormalsmoothpursuit）、慢眼動(dòng)（slowsaccade）、核上性凝視麻痹（supranucleargazepalsy）、眼動(dòng)失用（oculomotorapraxia）、眼撲動(dòng)（ocularflutter）、視性眼陣攣（opsoclonus）等。（4）言語障礙：表現(xiàn)為發(fā)音生硬、聲音強(qiáng)弱不等，呈爆發(fā)性語言；言語緩慢、單調(diào)而含糊或時(shí)斷時(shí)續(xù)，呈訥吃語言或吟詩樣語言。（5）吞咽障礙：表現(xiàn)為飲水嗆咳、吞咽困難。（6）震顫：以意向性震顫為主，也可表現(xiàn)為姿勢性或靜止性震顫。2.錐體束征：表現(xiàn)為軀干及四肢肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、髕/踝陣攣、巴賓斯基征陽性等，可出現(xiàn)痙攣性步態(tài)；常見于SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA7、AVED等亞型患者。3.錐體外系表現(xiàn)：表現(xiàn)為帕金森樣癥狀、手足徐動(dòng)癥、肌張力障礙、肌痙攣、舞蹈樣動(dòng)作等；常見于SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA8、SCA17、DRPLA、AOA等亞型患者。4.周圍神經(jīng)?。罕憩F(xiàn)為四肢肌萎縮、肌無力、肌束震顫、肌纖維顫搐等；常見于SCA2、SCA12、SCA36等亞型患者等。5.其他運(yùn)動(dòng)障礙：如眼外肌麻痹、復(fù)視、面肌痙攣、肌陣攣等。（二）非運(yùn)動(dòng)障礙1.認(rèn)知功能障礙：表現(xiàn)為注意力、記憶力受損，任務(wù)執(zhí)行功能下降等；多見于SCA17、DRPLA、CTX等亞型患者。2.精神行為異常：表現(xiàn)為焦慮、抑郁、睡眠障礙、沖動(dòng)及強(qiáng)迫行為等。3.癲癇：多見于SCA10、DRPLA等亞型患者。4.視神經(jīng)及視網(wǎng)膜病變：表現(xiàn)為原發(fā)性視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性等；多見于SCA7、FRDA等亞型患者。5.聽力障礙及嗅覺異常：多見于SCA36、FRDA、雷夫敘姆病（Refsumdisease，RD）等亞型患者。6.自主神經(jīng)?。罕憩F(xiàn)為自主神經(jīng)功能紊亂、排尿、排便障礙等；多見于CANVAS患者。7.感覺障礙：表現(xiàn)為感覺減退、感覺缺失、感覺異常、疼痛等；多見于SCA8、SCA23、SCA25、SCA46等亞型患者。二、其他系統(tǒng)臨床表現(xiàn)1.心血管系統(tǒng)病變：表現(xiàn)為心肌肥厚及心律失常如房室傳導(dǎo)阻滯等；常見于FRDA患者。2.內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)病變：糖耐量異常、血糖升高或糖尿病等多見于FRDA、AT等患者；脂代謝異?？梢娪贑TX、RD、FRDA及脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)伴軸索性神經(jīng)病變1型（spinocerebellarataxiawithaxonalneuropathytype1，SCAN1）等患者；維生素E水平異?？梢娪贏VED等患者。3.骨骼畸形：表現(xiàn)為脊柱側(cè)彎或后側(cè)凸、弓形足等，常見于FRDA等患者。4.皮膚病變：球結(jié)膜和耳、面、頸部等易暴露于日光的皮膚區(qū)域毛細(xì)血管擴(kuò)張等，常見于AT等患者；個(gè)別SCAR10患者可見鞏膜和球結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張和彎曲；魚鱗病，可見于RD等患者；紅斑角皮癥，常見于SCA34等患者。輔助檢查一、實(shí)驗(yàn)室生化檢查多無明顯異常，某些HA亞型患者可存在特征性生化指標(biāo)異常，如血白蛋白降低可見于AOA1患者；血甲胎蛋白升高及免疫球蛋白降低可見于AT患者，另外血甲胎蛋白升高還可見于AOA2患者；血維生素E水平降低可見于AVED患者；血植烷酸水平升高可見于RD患者；血膽固烷醇水平升高可見于CTX患者；血膽固醇水平升高可見于AOA1、AOA2及SCAN1患者；肌肉輔酶Q10（coenzymeQ10）水平降低可見于原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥、AOA1、SCAR9、SCAR10等患者；糖耐量異常、血糖升高可見于FRDA患者等。二、神經(jīng)影像學(xué)檢查結(jié)構(gòu)磁共振成像（structuralmagneticresonanceimaging，sMRI）是評估HA患者腦萎縮情況的首選檢查（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)），可見小腦、腦干、脊髓等部位萎縮；此外，腦白質(zhì)病變常見于DRPLA、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等患者。SPECT、PET可發(fā)現(xiàn)某些HA患者大腦代謝紊亂。三、神經(jīng)電生理檢查部分HA亞型患者存在神經(jīng)傳導(dǎo)檢查（nerveconductionstudies）、視覺誘發(fā)電位（visualevokedpotential，VEP）、腦干聽覺誘發(fā)電位（brainstemauditoryevokedpotential，BAEP）、體感誘發(fā)電位（somatosensoryevokedpotential，SSEP）、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（motorevokedpotential）、腦電圖（electroencephalogram）的異常，特別是眼震電圖可發(fā)現(xiàn)亞臨床表現(xiàn)；其中VEP、BAEP、SSEP異常多見于SCA1、SCA2和SCA3/MJD（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）；SCA17可有BAEP及SSEP異常；EA2、SCA10、DRPLA可存在腦電圖異常。四、神經(jīng)量表評估檢查評估SCA患者的共濟(jì)失調(diào)癥狀嚴(yán)重程度可采用共濟(jì)失調(diào)等級量表（ScalefortheAssessmentandRatingofAtaxia，SARA）及國際合作共濟(jì)失調(diào)評估量表（InternationalCooperativeAtaxiaRatingScale，ICARS）（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。根據(jù)SARA評分是否小于3分，可將SCA患者分為共濟(jì)失調(diào)前期（pre?ataxicstage）及共濟(jì)失調(diào)期（ataxicstage）。其中，共濟(jì)失調(diào)前期是指攜帶SCA致病基因但尚未出現(xiàn)步態(tài)異常等小腦性共濟(jì)失調(diào)相關(guān)癥狀的疾病階段，包括無癥狀期及臨床前期，臨床前期患者可能有肌肉痙攣等非特異性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或輕度肢體協(xié)調(diào)障礙，但SARA評分小于3分。評估非共濟(jì)失調(diào)癥狀嚴(yán)重程度可采用非共濟(jì)失調(diào)癥狀量表（InventoryofNon?AtaxiaSigns，INAS）；評估FRDA患者的共濟(jì)失調(diào)癥狀可采用弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)評定量表（Friedreich′sAtaxiaRatingScale，F(xiàn)ARS）（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）；其他量表，如日常生活量表等。五、生化標(biāo)志物1.神經(jīng)絲輕鏈（neurofilamentlightchain，NfL）：血和腦脊液NfL水平在SCA1、SCA2、SCA3/MJD、AT等多種HA亞型中升高。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)血NfL水平在SCA3/MJD及AT中與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，表明其可作為評估疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。2.含polyQ的ataxin?3蛋白：SCA3/MJD患者血及尿液中可檢測到該蛋白，可作為評估SCA3/MJD患者發(fā)病年齡及疾病嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。六、影像標(biāo)志物sMRI研究結(jié)果顯示，小腦、腦橋的體積變化可作為評估SCA3/MJD疾病進(jìn)展的標(biāo)志物（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）；齒狀核體積變化可作為評估FRDA疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志物（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。彌散張量成像（diffusiontensorimaging，DTI）研究結(jié)果顯示SCA1、SCA2、SCA3/MJD及FRDA中存在腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)受損，其中SCA3/MJD患者小腦及腦干的各向異性指數(shù)（fractionalanisotropy，F(xiàn)A）降低，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。磁共振波譜（magneticresonancespectroscopy，MRS）研究結(jié)果顯示N?乙酰天冬氨酸（N?acetylaspartate，NAA）可作為SCA及FRDA神經(jīng)退行性變的標(biāo)志物（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。視網(wǎng)膜成像研究結(jié)果顯示SCA3/MJD患者視乳頭周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（peripapillaryretinalnervefiberlayer，pRNFL）、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層、內(nèi)叢狀層及黃斑變薄，且pRNFL厚度變化與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。七、基因檢測及流程基因檢測是確定HA致病基因的“金標(biāo)準(zhǔn)”?；驒z測策略的選擇主要依據(jù)流行病學(xué)、患者臨床特征及家族史。如有明確的家族致病基因或具有高度提示某種亞型的表型（如SCA7的視力障礙、EA的發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)、FRDA的脊柱側(cè)彎及肥厚型心肌病等），優(yōu)先檢測目標(biāo)基因；若不符合上述特點(diǎn)或目標(biāo)基因檢測陰性，則首先通過毛細(xì)管電泳、多重引物PCR及Sanger測序等技術(shù)檢測三/多核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變相關(guān)致病基因（ATXN1、ATXN2、ATXN3、CACNA1A、ATXN7、ATXN8/ATXN8OS、ATXN10、PPP2R2B、TBP、ATN1、RFC1、FMR1、FXN、FGF14、THAP11等）；若仍無陽性發(fā)現(xiàn)，再通過全外顯子測序（whole?exomesequencing，WES）、全基因組測序（wholegenomesequencing，WGS）、長讀長測序（long?readsequencing，LRS）等技術(shù)進(jìn)行檢測。推薦的HA基因檢測流程見圖1。推薦意見：（1）對于臨床考慮為HA的患者，應(yīng)完善基因檢測明確診斷（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）；（2）HA患者常規(guī)血液生化檢驗(yàn)一般正常，但由于部分亞型患者可存在特征性生化指標(biāo)改變，建議根據(jù)臨床特點(diǎn)完善相關(guān)生化檢驗(yàn)；（3）sMRI是HA患者輔助診斷的首選影像學(xué)檢查（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）；（4）神經(jīng)量表如SARA、ICRAS、INAS等有助于評估患者疾病嚴(yán)重程度（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）；（5）血液NfL水平有助于評估部分HA亞型的疾病進(jìn)展（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。診斷HA的基本診斷策略如下。一、HA相關(guān)臨床表現(xiàn)確認(rèn)患者的主要臨床特征是緩慢發(fā)生（少數(shù)為急性發(fā)作或間歇性發(fā)作）、進(jìn)行性、對稱性的共濟(jì)失調(diào)。二、遺傳家族史收集家族史資料，根據(jù)有無家族史確定其是家族性還是散發(fā)性共濟(jì)失調(diào)；家族性進(jìn)一步確定遺傳方式是AD、AR還是X連鎖。對于家族史不詳?shù)牟±枰懦鼳D模式；大部分ARCA可能沒有近親婚配及同胞患病，可結(jié)合發(fā)病年齡和病程特點(diǎn)判斷。三、輔助檢查排除非遺傳性病因，檢查有無特征性生化指標(biāo)異常，完善HA相關(guān)神經(jīng)影像學(xué)及電生理檢查。四、基因檢測及家系篩查明確HA相關(guān)致病基因及致病突變。鑒別診斷一、其他遺傳性因素所致的共濟(jì)失調(diào)1.遺傳性痙攣性截癱（hereditaryspasticparaplegia，HSP）復(fù)雜型：HSP是一組以皮質(zhì)脊髓束進(jìn)行性變性為特征的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病，其特征性臨床表現(xiàn)為下肢痙攣和無力；HSP復(fù)雜型除上述痙攣性截癱典型表現(xiàn)外，也可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)癥狀；HSP致病基因檢測呈陽性，可與HA鑒別；特別是與SCA3/MJD、AR?SACS鑒別。2.亨廷頓?。℉untington′sdisease）：亨廷頓病是由HTT基因突變引起的常染色體顯性遺傳的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病，臨床主要表現(xiàn)為舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)、精神癥狀和認(rèn)知功能障礙“三聯(lián)征”。亨廷頓病可表現(xiàn)為步態(tài)異常，在舞蹈樣動(dòng)作不明顯時(shí)，需與SCA鑒別，如SCA17和DRPLA也可有肢體不自主動(dòng)作、認(rèn)知功能障礙及精神異常，需特別注意與亨廷頓病鑒別。二、非遺傳性共濟(jì)失調(diào)1.非遺傳性神經(jīng)退行性共濟(jì)失調(diào)：主要包括多系統(tǒng)萎縮（multiplesystematrophy，MSA）、散發(fā)性成年起病型共濟(jì)失調(diào)（sporadicadultonsetataxia，SAOA），其中MSA小腦型（MSA?C型）是鑒別的重點(diǎn)。該病以自主神經(jīng)功能障礙和小腦性共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)，癥狀進(jìn)展較為迅速，肛門括約肌肌電圖多呈陽性，膀胱殘余尿檢查多異常，HA致病基因突變檢測呈陰性。2.獲得性共濟(jì)失調(diào)：獲得性共濟(jì)失調(diào)指有明確病因?qū)е碌墓矟?jì)失調(diào)，多數(shù)可以進(jìn)行治療，主要包括以下8種類型（表1）?？筛鶕?jù)病因、前驅(qū)癥狀、是否存在家族史等因素予以鑒別。治療一、治療原則HA迄今尚缺乏有效的治療方法，臨床上仍以經(jīng)驗(yàn)性對癥治療為主，結(jié)合康復(fù)治療、照料護(hù)理，主要目標(biāo)是減輕癥狀、緩解疾病進(jìn)展、維持日常生活能力。近年來開展了多項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了一些潛在的治療方法，但多數(shù)藥物仍缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。二、藥物治療盡管缺乏特效治療方法，但是針對不同的臨床表型給予對癥治療，可幫助改善患者癥狀。（一）運(yùn)動(dòng)障礙的治療1.共濟(jì)失調(diào)癥狀：目前尚無明確、公認(rèn)的藥物可改善HA患者的共濟(jì)失調(diào)癥狀。國內(nèi)外大部分藥物均處于臨床試驗(yàn)階段，如曲魯唑治療可改善SCA3的f?SARA評分；利魯唑可改善FRDA及部分SCA亞型的SARA或ICARS評分，但對SCA2無效；坦度螺酮可改善SCA1、SCA3及SCA6的ICARS評分；丙戊酸鈉可改善SCA3患者的SARA評分。此外，他替瑞林僅在日本上市用于治療SCA，Omaveloxolone近期已于國外上市用于治療成人和16歲及以上青少年FRDA。2.錐體外系癥狀：左旋多巴（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）、苯海索（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）可改善肌強(qiáng)直、震顫等癥狀。3.痙攣癥狀：巴氯芬可改善肌痙攣癥狀（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）；伴神經(jīng)損傷后疼痛的患者，加巴噴丁、普瑞巴林（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）等可緩解癥狀。4.肌張力障礙：局部注射A型肉毒毒素有效（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）。5.癲癇和肌陣攣：抗癲癇發(fā)作藥物及苯二氮?類藥物，如左乙拉西坦、托吡酯、卡馬西平、丙戊酸和氯硝西泮等可實(shí)現(xiàn)有效控制。（二）認(rèn)知功能及精神障礙的治療1.認(rèn)知功能障礙：目前尚無有效的藥物治療。對于中、重度認(rèn)知功能障礙的患者，可選用多奈哌齊和美金剛等。2.精神障礙：伴發(fā)抑郁癥狀、強(qiáng)迫癥狀、易激惹等精神障礙的患者，排除器質(zhì)性原因后建議去精神?？凭驮\。（三）營養(yǎng)保護(hù)治療1.神經(jīng)元保護(hù)：艾地苯醌、輔酶Q10、丁苯酞等神經(jīng)營養(yǎng)藥物可能在一定程度上起到提高神經(jīng)元活性、延緩疾病進(jìn)展的作用，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2.維生素類：補(bǔ)充B族維生素、維生素C、維生素E等，可能通過改善細(xì)胞代謝等，在一定程度上維持神經(jīng)元正常功能，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。（四）其他1.EA亞型的治療：EA1的首選治療是卡馬西平（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)），還可通過拉莫三嗪等抗癲癇藥物或苯二氮?類藥物予以控制；EA2的首選治療是乙酰唑胺（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)），且該藥對部分EA1、EA3、EA5、EA6等亞型患者同樣有效，但對EA4和EA8無效。對于服用乙酰唑胺無效或乙酰唑胺過敏的EA2患者，可選用4-氨基吡啶（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。此外，避免精神緊張、疲勞、過度運(yùn)動(dòng)等誘因和適當(dāng)鍛煉可減少EA患者發(fā)作頻率。2.某些特殊型ARCA的治療：補(bǔ)充維生素E可延緩AVED進(jìn)展、改善共濟(jì)失調(diào)癥狀（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）；輔酶Q10口服治療對原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥導(dǎo)致的共濟(jì)失調(diào)有效（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）；低植烷酸飲食用于RD患者的一般治療，有助于延緩疾病進(jìn)程（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）；鵝脫氧膽酸對CTX患者治療有效（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）。三、非藥物治療（一）理療、康復(fù)及功能鍛煉在疾病早期階段及時(shí)進(jìn)行物理康復(fù)治療，對延長行走能力、保持平衡、改善上肢精細(xì)運(yùn)動(dòng)、改善語言和吞咽功能等都有一定作用?？筛鶕?jù)患者的年齡和疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行個(gè)體化處理，以提升康復(fù)效果，如步態(tài)不穩(wěn)者可通過平衡功能鍛煉予以改善，構(gòu)音障礙者可通過言語訓(xùn)練矯正發(fā)音。（二）神經(jīng)調(diào)控及手術(shù)治療1.經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱電刺激均為無創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，可部分改善患者的共濟(jì)失調(diào)癥狀（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。2.FRDA伴骨骼畸形可行矯形手術(shù)（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）。推薦意見：（1）目前尚無針對HA患者共濟(jì)失調(diào)癥狀的特效藥物，利魯唑、坦度螺酮、他替瑞林等藥物可能有效；（2）HA患者的非共濟(jì)失調(diào)癥狀根據(jù)個(gè)體表現(xiàn)不同以對癥治療為主（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）；（3）系統(tǒng)規(guī)范的物理治療方案，有助于改善患者的運(yùn)動(dòng)及協(xié)調(diào)能力（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。遺傳咨詢HA預(yù)后差，因此預(yù)防重點(diǎn)在于明確診斷、遺傳咨詢和生殖干預(yù)，在遺傳咨詢過程中強(qiáng)調(diào)多學(xué)科合作。近親婚育會(huì)增加ARCA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免近親婚育。對于有生育需求的患者，胚胎植入前進(jìn)行遺傳學(xué)檢測或產(chǎn)前診斷是目前有效控制疾病遺傳鏈條的最佳手段，建議咨詢生殖與遺傳?？漆t(yī)師。對于患者的后代及其他家系成員，應(yīng)在符合倫理要求的情況下進(jìn)行基因檢測。

導(dǎo)語：通過前幾期，相信大家對遺傳性痙攣性截癱（HSP）有了一定的了解。那么，還有哪些疾病的臨床表現(xiàn)和HSP十分相似，又如何鑒別？今天，和大家聊聊Krabbe病。01.什么是Krabbe?。縆rabbe病，又稱“球樣細(xì)胞腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（GLD）”或“半乳糖神經(jīng)酰胺脂貯積病”,該疾病于1916年由丹麥神經(jīng)學(xué)家KnudH.Krabbe首次發(fā)現(xiàn)，因此得名。發(fā)病率為1/100000至1/200000，是罕見病中的罕見病。02.為什么會(huì)得Krabbe?。縆rabbe病是呈常染色體隱性遺傳的先天性疾病。在某些國家或人種中，該基因突變的人群攜帶率較高，例如以色列人群攜帶率為6/1000，其發(fā)病率相比其他人群要高。半乳糖腦苷脂酶（GALC）基因，定位在14號(hào)染色，基因突變導(dǎo)致GALC酶活性異常從而致病。在神經(jīng)系統(tǒng)中，GALC酶，是分解代謝某些物質(zhì)必不可少的重要酶之一，當(dāng)它的功能或數(shù)量發(fā)生異常，引起半乳糖腦苷脂不能被順利降解為神經(jīng)酰胺和半乳糖，具有神經(jīng)毒性的鞘氨醇半乳糖苷和半乳糖腦苷脂發(fā)生異常蓄積，從而破壞神經(jīng)軸突周圍包裹的髓鞘，導(dǎo)致中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)廣泛脫髓鞘。臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、語言、認(rèn)知、視力和周圍神經(jīng)功能等的異常。03.Krabbe病有哪些癥狀？按照起病時(shí)間，分為早發(fā)型（≤6月齡起?。┖屯戆l(fā)型（6月齡后起?。＃?）早發(fā)型：患兒常有喂養(yǎng)困難、易激惹、陣哭、淡漠、發(fā)育遲緩等。該類型發(fā)展迅速、預(yù)后差，很快出現(xiàn)進(jìn)行性軀干和四肢肌張力降低、肌陣攣、腱反射亢進(jìn)和錐體束征陽性，如無治療，常于2-3歲內(nèi)死于感染或球麻痹。（2）晚發(fā)型：僅占10%，可進(jìn)一步細(xì)分為晚發(fā)嬰兒型（6月齡-3歲）、幼兒型（3-8歲）、青少年-成人型（＞8歲）。起病越晚，癥狀相對越輕、進(jìn)展也越慢。成人型，常于30歲前起病，幾乎全部病例都表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性加重的行走困難、下肢僵硬（痙攣步態(tài)）。部分患者有不對稱的肢體無力、錐體束征陽性，也可能伴有認(rèn)知功能損害和癲癇發(fā)作。病程后期，可出現(xiàn)視乳頭蒼白、球麻痹等。單從臨床表型上，極易診斷為痙攣性截癱；而結(jié)合電生理檢查結(jié)果、肢體的不對稱上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，易被誤診為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。但是，絕大多數(shù)成人型患者的頭顱MRI有異常，從運(yùn)動(dòng)皮層經(jīng)內(nèi)囊后肢、延伸至腦干的T2相和FLAIR高信號(hào)（這能解釋患者的下肢痙攣、錐體束征陽性），腦白質(zhì)也可以呈彌漫性受累、以頂枕部為明顯，胼胝體壓部多受累，這與腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的影像學(xué)特點(diǎn)極為相似。04.做什么檢查有助于診斷？（1）GALC酶活性檢測：外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中GALC酶活性測定（低于正常的5%），是幫助診斷的簡便且行之有效的證據(jù)。酶活性高低與病情嚴(yán)重程度無關(guān)。（2）GALC基因檢測：通過基因檢測發(fā)現(xiàn)GALC致病性突變，是診斷金標(biāo)準(zhǔn)。（3）頭顱MRI檢查：可有腦白質(zhì)病變、小腦萎縮等表現(xiàn)，是幫助鑒別診斷的重要檢查。（4）神經(jīng)電生理檢查：可提示運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。05.Krabbe病應(yīng)該如何預(yù)防及治療？首先應(yīng)避免近親婚配?；颊弑救嘶蛴H屬，在備孕前應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢，優(yōu)生優(yōu)育。在某些國家，干血濾紙片法進(jìn)行酶活性測定，已被用于疾病診斷和新生兒篩查。如有類似癥狀，應(yīng)盡早就醫(yī)！嬰兒型，應(yīng)盡早行造血干細(xì)胞移植。晚發(fā)型，可使用肌松劑緩解下肢肌張力增高，進(jìn)行康復(fù)等對癥治療。近年，基因治療、酶替代療法、小分子伴侶療等新型治療方法，分別處于不同的研究階段。從目前動(dòng)物模型研究所獲得的結(jié)果來看，其中一些療法有望進(jìn)一步應(yīng)用于臨床，為患者帶來新的希望。筆者和團(tuán)隊(duì)會(huì)進(jìn)一步關(guān)注研究結(jié)果，與大家及時(shí)分享前沿動(dòng)態(tài)。參考文獻(xiàn)：1.SuzukiYandSuzukiKKrabbe‘sgloboidcellleukodystrophy:deficiencyofglactocerebrosidaseinserum,leukocytes,andfibroblasts.Science,1971,171(3966):73-5.2.KomatsuzakiS,ZielonkaM,MountfordWK,etal.Clinicalcharacteristicsof248patientswithKrabbedisease:quantitativenaturalhistorymodelingbasedonpublishedcases.GenetMed,2019,21(10):2208-2215.DOI:10.1038/s41436-019-0480-7.3.ZhaoS,ZhanX,WangY,etal.Large-scalestudyofclinicalandbiochemicalcharacteristicsofChinesepatientsdiagnosedwithKrabbedisease.ClinGenet,2018,93(2):248-254.DOI:10.1111/cge.13071.4.BradburyAM,BagelJH,NguyenD,etal.Krabbediseasesuccessfullytreatedviamonotherapyofintrathecalgenetherapy.JClinInvest,2020,130(9):4906-4920.DOI:10.1172/jci133953.

一、概述腦腱黃瘤病(CTX)是一種罕見的常染色體隱性遺傳代謝性疾病,是CYP27A1基因突變造成固醇﹣27羥化酶缺陷致病。固醇-27羥化酶缺乏，膽固醇合成膽汁酸受阻，引起不同組織膽固醇代謝障礙。由于體內(nèi)沉積的膽甾烷醇和膽固醇有神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致中樞-周圍神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛損害，出現(xiàn)癡呆、小腦性共濟(jì)失調(diào)、延髓麻痹、進(jìn)行性下肢疼攣性癱瘓和周圍神經(jīng)病，肌腱黃瘤、青少年白內(nèi)障和早發(fā)的動(dòng)脈硬化。磁共振檢查可見雙側(cè)小腦齒狀核、小腦白質(zhì)T2高信號(hào)，可累及小腦腳、腦干錐體束及內(nèi)側(cè)丘系走行區(qū)、腦室周圍白質(zhì)、胼胝體和基底核區(qū)，隨病情進(jìn)展可出現(xiàn)齒狀核T2低信號(hào)，可見小腦萎縮。二、臨床表現(xiàn)CTX在不同年齡人的身上，癥狀表現(xiàn)有所不同，嬰幼發(fā)病的患兒以慢性腹瀉癥狀表現(xiàn)；幼年型患二常出現(xiàn)白內(nèi)障;少年至青年型患者，則易于多處肌腱出現(xiàn)脂肪堆積的黃瘤;成人型患者可能表現(xiàn)出退行性中樞病變。1.眼睛白內(nèi)障:約75%患者發(fā)生干10歲前，其余25%常發(fā)生于40歲之后。其它表征有眼瞼黃瘤、視神經(jīng)萎縮、眼球突出。發(fā)生視神經(jīng)盤蒼白者占50%，發(fā)生早發(fā)性視網(wǎng)膜衰老合并視網(wǎng)膜血管硬化者為30%。青少年時(shí)期發(fā)生雙眼白內(nèi)障者占90%。2.神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)在20-30歲間出現(xiàn)錐體系癥狀者占67%，小腦性共濟(jì)失調(diào)占60%，智能低下(20歲后)占57%，癲癇(約50%)與周圍神經(jīng)病各占24%。小腦體征以及錐體外系有肌張力障礙、類帕金森癥狀等；神經(jīng)精神病學(xué)癥狀有幻覺、行為改變、躁動(dòng)、憂郁等。32%表現(xiàn)為智能發(fā)育遲緩，24%出現(xiàn)步態(tài)異常。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀中，錐體系小腦性共濟(jì)失調(diào)占60%，智能低下占57%,癲癇與周圍神經(jīng)病各占24%。3.周圍神經(jīng)病變感覺異常、肢體末端肌肉萎縮及高弓足等。4.黃瘤介于20-30歲間。發(fā)生在跟腱、手及手肘伸肌、膝蓋及頸部等處；肌腱黃瘤的發(fā)生率占56%。跟腱腫物邊界清、質(zhì)硬、動(dòng)度差、輕度壓痛，無搏動(dòng)感。跟腱MR顯示跟腱顯著增粗，肌腱中有黃色瘤形成。5.心血管早發(fā)的動(dòng)脈硬化及冠狀動(dòng)脈疾病。6.胃腸道嬰幼兒慢性腹瀉(最早發(fā)生的癥狀)；膽結(jié)石(較少見)。7.提早老化早發(fā)性白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松、掉牙、動(dòng)脈硬化及神經(jīng)損傷性的癡呆等。8.內(nèi)分泌甲狀腺功能低下。9.影像學(xué)表現(xiàn)頭顱MRI典型表現(xiàn)有小腦、側(cè)腦室周圍白質(zhì)、基底節(jié)、腦干對稱性的長T2信號(hào)，同時(shí)伴有大、小腦萎縮，可見小腦齒狀核軟化及鈣化灶。MRS病灶處乳酸峰及脂質(zhì)峰增高，NAA峰降低。三、化驗(yàn)檢查1實(shí)驗(yàn)室檢查血漿膽甾烷醇及尿膽汁醇含量異常升高，是診斷CTX的實(shí)驗(yàn)室檢查最有用的指標(biāo)。烷醇含量較正常水平高5~10倍，,血漿膽汁醇含量可較正常水平高500~1000倍。腦脊髓液中膽甾烷醇及載體蛋白β上升；皮膚切片培養(yǎng)細(xì)胞、血中及肝中的固醇27-羥化酶活性顯著偏低。2.影像學(xué)檢查顱腦MRI見齒狀核及小腦，大腦白質(zhì)的異堂信號(hào)。3.基因檢查CYP27A1基因缺陷率為99%-100%。四、發(fā)病機(jī)制本病的可能發(fā)病機(jī)制是膽酸合成障礙、膽固醇代謝產(chǎn)物膽甾烷醇異常蓄積。健康人體內(nèi)，固醇27-羥化酶催化膽固醇氧化反應(yīng)，生成27-羥基膽甾醇，后者再經(jīng)膽固醇-7α-羥化酶（CYP7A1）催化生成膽酸及鵝去氧膽酸(CDCA)，是人體生成膽酸的最主要途徑。CTX患者膽固醇27-羥化酶活性不足導(dǎo)致CDCA合成不足，進(jìn)一步引起膽固醇負(fù)反饋調(diào)節(jié)性升高，通過膽固醇-膽酸經(jīng)典代謝途徑，使膽甾烷醇及膽汁醇含量升高，并在多個(gè)系統(tǒng)內(nèi)大量堆積而引發(fā)相應(yīng)臨床癥狀。五、遺傳機(jī)制本病的致病基因是CYP27A1,該基因位于2號(hào)染色體長臂q33-qter。CYP27A1編碼由498個(gè)氨基酸組成的固醇27-羥化酶，該基因突變造成固醇27-羥化酶活性大大降低。CYP27A1突變有70余種，其中45%屬錯(cuò)義突變，20%無義突變，18%剪接突變，4%缺失突變，2%插入突變。超過50%的突變發(fā)生于6號(hào)至8號(hào)外顯子之間，14%位于2號(hào)外顯子，14%位于4號(hào)外顯子區(qū)域。:絕大多數(shù)的錯(cuò)義突變通過影響血紅素結(jié)合位點(diǎn)及腎上腺鐵氧還原蛋白結(jié)合位點(diǎn)，破壞固醇27-羥化酶活性；剪接突變導(dǎo)致mRNA快速變性，使翻譯表達(dá)失敗。基因突變類型與臨床表型之間并無相關(guān)性：有相同癥狀患者的CYP27A1突變位置及類型可完全不同，在同一家系不同個(gè)體之間，臨床表現(xiàn)也可有很大差異。六、治療本病用補(bǔ)充膽酸治療有效?？诜﨏DCA750mg/d可使血漿膽甾烷醇、尿膽汁醇水平恢復(fù)正常,并使患者臨床癥狀明顯改善。

一、概述X-連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(X-ALD)是最常見的過氧化物酶體脂質(zhì)代謝病，是X染色體上的基因突變所致過氧化物酶功能異常，導(dǎo)致極長鏈飽和直鏈脂肪酸不能正常進(jìn)行代謝，使極長鏈脂肪酸堆積在血液、腎上腺及腦白質(zhì)等，引起腦白質(zhì)脫髓鞘、脊髓退行性變和腎上腺皮質(zhì)功能減退。本病系A(chǔ)BCD1基因突變導(dǎo)致其編碼的蛋白ALDP功能異常。成人X-ALD最主要類型為腎上腺脊髓神經(jīng)病，臨床常表現(xiàn)為痙攣性截癱。本病為X連鎖隱性遺傳病，95%以上為男性患者。兒童常在3~10歲發(fā)病，約占所有患者的35%。青年以腎上腺脊髓神經(jīng)病型為主，占所有患者的40%~45%，大多在20~30歲發(fā)病。本病預(yù)后較差，患者多在出現(xiàn)癡呆、行為障礙等神經(jīng)相關(guān)癥狀后1~3年內(nèi)死亡。X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良男性發(fā)病率為1/21000，女性攜帶率約為1/14000。二、臨床類型與癥狀X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良分7型，不同類型，臨床表現(xiàn)不同，主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)障礙、走路不穩(wěn)、癱瘓等。本病預(yù)后極差，可能會(huì)引起一系列并發(fā)癥，如癱瘓、多個(gè)系統(tǒng)功能障礙等疾病，兒童腦型、腎上腺脊髓神經(jīng)病型患者通常在出現(xiàn)神經(jīng)癥狀后3年內(nèi)死亡。1.兒童腦型10歲以前發(fā)病，占35%，臨床表現(xiàn)為發(fā)病初期患兒注意力不集中、記憶及學(xué)習(xí)能力下降、行走不穩(wěn)、視力及聽力異常等。部分患者伴有腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀，大部分患兒病情進(jìn)展迅速，逐漸出現(xiàn)肢體痙攣性癱瘓、共濟(jì)失調(diào)，2~4年內(nèi)患者完全癱瘓，呈植物人狀態(tài)或死亡。2.青少年腦型?發(fā)病年齡稍晚，一般11~21歲發(fā)病，占4%~7%，癥狀與兒童腦型類似。3.腎上腺脊髓神經(jīng)病型21~37歲發(fā)病，此型約占40%，平均發(fā)病年齡為(28±9)歲，根據(jù)是否同時(shí)合并腦白質(zhì)脫髓鞘改變，又可進(jìn)一步分為2個(gè)亞型，單純腎上腺脊髓神經(jīng)病型和腦型腎上腺脊髓神經(jīng)病型。前者僅表現(xiàn)為進(jìn)行性雙下肢痙攣性癱、性功能喪失等，部分患者有腎上腺皮質(zhì)功能受損，其病程常超過10年。后者除上述癥狀外，尚有人格改變、認(rèn)知功能倒退等腦白質(zhì)受累癥狀，病情進(jìn)展迅速。4.成人腦型?21歲后發(fā)病，占1%~2%，腦部呈急性進(jìn)行性炎癥性脫髓鞘改變，不伴腎上腺脊髓神經(jīng)病變。本型臨床表現(xiàn)與兒童型相似，有行為、情緒異常及視力、聽力減退等。5.雜合子型?攜帶致病基因的女性60歲以后可出現(xiàn)本型，極其少見，以周圍神經(jīng)病變?yōu)橹鳌?.單純Addison病?通常在8歲前發(fā)病，約占兒童患者的50%，主要表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀，無神經(jīng)系統(tǒng)病變，大多數(shù)患者最終發(fā)展為腎上腺脊髓神經(jīng)病型。7.無癥狀型?僅有基因異常以及生化改變，臨床無明顯表現(xiàn)。三、病因X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良是由于基因突變所致，基因突變導(dǎo)致大量極長鏈脂肪酸不能進(jìn)入過氧化物酶體內(nèi)進(jìn)行代謝，堆積在組織與體液中，引發(fā)脫髓鞘病變，其好發(fā)人群主要是兒童、青年、男性等。1.遺傳因素ABCD1基因突變所致。ABCD1位于Xq28，編碼ALD蛋白，該蛋白參與將飽和的極長鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)至過氧化物酶體內(nèi)進(jìn)行β氧化。ALD蛋白功能異常后，極長鏈脂肪酸β氧化缺陷，進(jìn)而在組織與體液中大量蓄積，蓄積到一定程度時(shí)，腦白質(zhì)和腎上腺皮質(zhì)內(nèi)的膽固醇酯的脂肪酸構(gòu)成比發(fā)生顯著變化，形成膽固醇結(jié)晶，使髓鞘的穩(wěn)定性下降，引發(fā)脫髓鞘病變。2.飲食因素?患者飲食長期以極長鏈飽和直鏈脂肪酸為主，食用大量高脂食物，屬于誘發(fā)因素。3.精神因素?長期高度緊張、精神緊繃、過度疲勞等。四、并發(fā)癥1.多系統(tǒng)功能障礙?X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，尤其是兒童腦型，病情后期臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，可出現(xiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)橹鞯亩鄠€(gè)系統(tǒng)功能障礙，如括約肌障礙、深感覺障礙、性功能障礙等，治療效果一般較差。2.死亡?兒童腦型、腎上腺脊髓神經(jīng)病型患者發(fā)病后3年內(nèi)，可迅速發(fā)展成失明、耳聾及完全癱瘓，最終呈植物狀態(tài)或死亡，其他分型的患者發(fā)展較為緩慢。五、檢查1.MRI?顱腦MRI有特征性改變，腦白質(zhì)呈對稱性長T1、長T2信號(hào)，可累及胼胝體及腦干，病變由后向前發(fā)展，逐一累及枕、頂、顳、額葉，增強(qiáng)掃描病灶的周邊區(qū)強(qiáng)化，呈“蝴蝶”狀。成人X-ALD的MRI特點(diǎn):（1）腎上腺脊髓神經(jīng)病患者可見皮質(zhì)脊髓束、脊髓后索、胼胝體和腦室旁白質(zhì)信號(hào)異常。（2）雙側(cè)額葉白質(zhì)可先受累，對稱性的由前向后進(jìn)展，病灶周圍可呈鑲邊樣強(qiáng)化;（3）表現(xiàn)為不對稱的局部病灶，容易和腫瘤混淆，部分病例可能與先前頭部創(chuàng)傷有關(guān)。2.基因檢測?腦型X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良患者均有ABCD1突變，準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)突變類型和突變位點(diǎn)，為攜帶者篩查、產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢提供可靠證據(jù)。3.內(nèi)分泌檢查?成人患者有相當(dāng)一部分有性功能異常的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常（如血漿睪酮下降、黃體生成素和卵泡刺激素升高）。腎上腺皮質(zhì)功能不全者24小時(shí)尿17-羥類固醇和17-酮類固醇排出減少，血漿促腎上腺皮質(zhì)激素升高，促腎上腺皮質(zhì)激素興奮試驗(yàn)呈低反應(yīng)或無反應(yīng)。六、診斷標(biāo)準(zhǔn)X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)的診斷依靠臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和基因突變分析，頭顱MRI檢査等，為本病的診斷提供首要線索。有如下4種情況時(shí)應(yīng)考慮本病的可能。1.男性具有癡呆表現(xiàn)、進(jìn)行性動(dòng)作發(fā)育倒退、視力下降、閱讀或語言障礙、書寫倒退、協(xié)調(diào)障礙和其他神經(jīng)系統(tǒng)表型。2.青年或中年男性有進(jìn)行性的步態(tài)異常，下肢肌力下降或升高，括約肌控制障礙，有或沒有腎上腺皮質(zhì)功能減退等。3.所有具備腎上腺皮質(zhì)功能減退者，不一定有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。4.中年或老年男性表現(xiàn)為進(jìn)行性截癱、括約肌控制障礙、下肢感覺障礙等。七、治療X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的治療原則包括飲食治療、皮質(zhì)激素替代治療糾正腎上腺皮質(zhì)功能不全、他汀類降脂藥治療、對癥治療、骨髓移植及基因治療等治療方法。X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良患者應(yīng)注重低脂飲食，與此同時(shí)，應(yīng)該合理飲食，注重飲食均衡，多攝入富含維生素和蛋白質(zhì)的食物，補(bǔ)充體力。兒童注意補(bǔ)充維生素D和鈣，促進(jìn)骨骼生長，年長兒與大人同食，嚴(yán)重植物人狀態(tài)的患兒可通過鼻飼提供足夠營養(yǎng)。八、遺傳咨詢X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良為罕見遺傳病，防治關(guān)鍵是產(chǎn)前檢查、孕期定期產(chǎn)檢、基因檢測，早診斷、早治療，改善患者生存質(zhì)量。1.早期篩查?產(chǎn)前篩查，定期進(jìn)行孕檢，關(guān)注胚胎發(fā)育情況。2.預(yù)防措施?應(yīng)科學(xué)備孕，進(jìn)行遺傳咨詢，優(yōu)生優(yōu)育。3.進(jìn)行定期孕檢，確保有無遺傳病史。4.按照X連鎖隱性遺傳方式咨詢。早診斷、早治療是防治關(guān)鍵，因此一旦發(fā)現(xiàn)相應(yīng)癥狀要及時(shí)就診，同時(shí)患者父母、直系親屬應(yīng)進(jìn)行基因檢測。

進(jìn)行性核上性麻痹（Progressivesuperanuclearpalsy，PSP）又稱Steele-Rchardson-Olszewski綜合征，是一種少見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以假球麻痹、垂直性核上性眼肌麻痹、錐體外系肌僵直、步態(tài)共濟(jì)失調(diào)和輕度癡呆為主要臨床特征。PSP的臨床表現(xiàn)變異較大，且無特異的實(shí)驗(yàn)室檢查，極易被誤診。通常開始于中年晚期，進(jìn)行性核上性麻痹引起肌肉強(qiáng)直，眼球活動(dòng)不能以及咽部肌肉無力，表現(xiàn)為雙眼不能向上轉(zhuǎn)動(dòng)。由于同時(shí)伴發(fā)有帕金森病的癥狀，隨著病情的發(fā)展，患者可出現(xiàn)嚴(yán)重強(qiáng)直并失去活動(dòng)能力。本病破壞基底節(jié)及腦干，其病因不明，尚無有效的治療方法。治療帕金森病的藥物有時(shí)可減輕其癥狀。病因可能為變性疾病或病毒感染所致，本病在一定程度上可與Lhermitte綜合征、Creutzfeldt-Jakob綜合征、Hirano震顫-癡呆綜合征以及神經(jīng)原性色素缺乏綜合征的皮質(zhì)變性重疊，且不能根據(jù)其臨床表現(xiàn)或解剖變化加以區(qū)別，因而目前把這些綜合征歸為同一類的綜合征。臨表PSP是一種少見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以假性延髄性麻痹、垂直性核上性眼肌麻痹、錐體外系肌僵直、步態(tài)共濟(jì)失調(diào)和輕度癡呆為主要臨床特征。因本病有核上性眼球運(yùn)動(dòng)麻痹，故命名為進(jìn)行性核上性麻痹。本病的臨床表現(xiàn)多樣，Steele將本病的臨床經(jīng)過分為3期，第Ⅰ期（初期）的臨床癥狀為步行不穩(wěn)、易跌倒、動(dòng)作緩慢、視物模糊、語言表達(dá)障礙。健忘、易怒、人格改變也可在疾病初期出現(xiàn)。隨著病情的發(fā)展進(jìn)入Ⅱ期（中期），會(huì)出現(xiàn)眼球運(yùn)動(dòng)障礙，主要表現(xiàn)為垂直方向的眼球運(yùn)動(dòng)障礙，第Ⅲ期（晚期）則表現(xiàn)為眼球各方面運(yùn)動(dòng)不能、軀體僵硬、頸項(xiàng)強(qiáng)直、頸部肌張力障礙明顯、不能起立甚至翻身困難。癡呆和語言障礙更加明顯，常常出現(xiàn)緘默無動(dòng)狀態(tài)。PSP的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：中年或中年后起病，進(jìn)行性非家族性核上性眼肌麻痹至少出現(xiàn)下列5項(xiàng)中的2項(xiàng)：姿勢不穩(wěn)，向后跌倒；假性延髄性麻痹（構(gòu)音障礙和吞咽困難）；少動(dòng)和強(qiáng)直；額葉綜合征（智力遲鈍，強(qiáng)握和模仿動(dòng)作）；中軸肌張力異常和強(qiáng)直。多發(fā)生于51～60歲男性，平均初診年齡66.4±7歲，男性多于女性，男女之比約為5：3。隱襲起病，逐漸加重，于發(fā)病后2～3年內(nèi)出現(xiàn)下列癥狀。1.精神癥狀逐漸出現(xiàn)性格改變，記憶力減退，智能衰退，很少至嚴(yán)重癡呆。2.核上性眼球運(yùn)動(dòng)障礙主要表現(xiàn)為對稱性眼球垂直運(yùn)動(dòng)障礙。最早為向下注視障礙，繼則發(fā)生上視運(yùn)動(dòng)困難，最后不能水平運(yùn)動(dòng)，眼球同定于正中位，瞳孔多縮小，對光反射存在。輻輳反射障礙，呈玩偶眼現(xiàn)象。3.錐體外系癥狀頸部肌張力障礙為本病的重要癥狀。出現(xiàn)頸部過伸、仰臉、下頦突出的特殊姿勢。頭頸部和軀干肌肉明顯強(qiáng)硬，四肢較輕，面部表情刻板，皺紋加深，步態(tài)不穩(wěn)，平衡障礙，轉(zhuǎn)身時(shí)容易向后方倒傾，但指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)多正常，一般不出現(xiàn)震顫。4.假性球麻痹表現(xiàn)為構(gòu)音障礙，吞咽困難，下頜反射增強(qiáng)，腱反射增強(qiáng)，可出現(xiàn)病理反射?？捎懈鞣N非恒定的小腦和錐體束癥狀和體征。血液、腦脊液和腦電圖等檢查無異常。氣腦造影和CT可見腦室輕度擴(kuò)大。輔助檢查1.腦脊液檢查可發(fā)現(xiàn)約1/3的患者CSF蛋白含量增高。2.腦電圖約1/2的患者腦電圖出現(xiàn)非特異性彌漫性異常。3.頭顱CT、MRI檢查CT對PSP的診斷很有價(jià)值，表現(xiàn)有中腦被蓋萎縮、中腦水管擴(kuò)大、腳間池及四疊體池增寬、第三腦室擴(kuò)大、外側(cè)裂增寬、大腦皮質(zhì)特別是額葉皮質(zhì)萎縮、側(cè)腦室擴(kuò)大等。這些變化會(huì)隨著病情發(fā)展而加重。可見大腦萎縮，MRI檢查可顯示中腦及腦橋萎縮，伴第三腦室后部擴(kuò)大，顳葉前部萎縮；T2WI上部分患者可顯示殼核低信號(hào)。由于MRI可以進(jìn)行矢狀斷層，PSP患者萎縮的中腦被蓋可以顯示得更為淸晰。在PSP患者的磁共振成像正中矢狀位上，萎縮的中腦被蓋喙在矢狀位MRI形似蜂鳥的嘴，因而Kato等首先提出“蜂鳥征”這一征象，其認(rèn)為蜂鳥征有助于PSP的診斷。盡管中腦被蓋的萎縮能為診斷提供重要的依據(jù)，但CT、MRI顯示PSP患者的外側(cè)裂增寬、額葉萎縮及第三腦室擴(kuò)大等為PSP的早期影像學(xué)表現(xiàn)。中腦被蓋的萎縮常較第三腦室、外側(cè)裂增寬及額葉萎縮等出現(xiàn)得晚，所以早期不應(yīng)過于強(qiáng)調(diào)這種改變，以免引起誤診。中腦萎縮和腦干被蓋部T2加權(quán)像彌散性高信號(hào)損害是PSP不同于Alzheimer病和橄欖腦橋小腦萎縮的關(guān)鍵要點(diǎn)。診斷PSP的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：中年或中年后起病，向上或向下垂直性核上性眼肌麻痹伴至少有下列5項(xiàng)中的2項(xiàng)：1.對稱性運(yùn)動(dòng)不能或強(qiáng)直，近端重于遠(yuǎn)端2.假性球麻痹（構(gòu)音障礙和吞咽困難）。3.頸部體位異常，尤其頸后仰。4.額葉綜合征（智力遲鈍，強(qiáng)握和模仿動(dòng)作）。5.對左旋多巴反應(yīng)欠佳或無反應(yīng)Parkinson綜合征。一、診斷所需條件(一)納入條件1．隱匿起病，病程逐漸進(jìn)展。2．發(fā)病年齡≥30歲。3．臨床癥狀：臨床癥狀為并列條件可以同時(shí)具有或單獨(dú)存在。(1)姿勢不穩(wěn)：①病程第1年出現(xiàn)明顯的反復(fù)跌倒；②1年后出現(xiàn)反復(fù)跌倒。(2)病程2年內(nèi)出現(xiàn)：①垂直性核上性向下或向上掃視緩慢；②凝視麻痹。(3)病程2年后出現(xiàn)：①垂直性核上性向下或向上掃視緩慢；②凝視麻痹。(二)支持條件1．中軸性肌強(qiáng)直或多巴抵抗的帕金森癥。2．早期的吞咽困難或構(gòu)音障礙。3．存在額葉認(rèn)知功能障礙、凍結(jié)步態(tài)、非流利性失語或假性球麻痹等無法用排除條件中所列疾病解釋的臨床表現(xiàn)。4．頭顱MRI：正中矢狀位T1WIMRI：(1)表現(xiàn)為以中腦萎縮為主的特征性征象：中腦背蓋上緣平坦及蜂鳥征；(2)核磁共振帕金森綜合征指數(shù)(MRPI)＝腦橋與中腦的面積比值×小腦中腳/小腦上腳寬度比值>13.55；(3)中腦和腦橋長軸的垂直線比值<0.52或中腦長軸垂直線<9.35mm。5．嗅覺檢查和心臟間碘芐胍(MIBG)閃爍顯像正常。(三)排除條件1．有其他帕金森綜合征病史。2．與多巴胺能藥物無關(guān)的幻覺和妄想。3．嚴(yán)重不對稱性帕金森癥。4．采用多巴胺受體阻滯劑或多巴胺耗竭劑治療，且劑量和時(shí)間過程與藥物誘導(dǎo)的帕金森綜合征一致。5．神經(jīng)影像學(xué)有結(jié)構(gòu)損害的依據(jù)(如基底核或腦干梗死、占位性病變等)。6.阿爾茨海默型皮質(zhì)性癡呆。7．局限性額葉或顳葉萎縮。8．早期出現(xiàn)明顯小腦共濟(jì)失調(diào)。9．早期顯著的自主神經(jīng)功能障礙。二、診斷標(biāo)準(zhǔn)(一)臨床確診的PSP-RS必備納入條件為1、2、3(1)①和(2)②及支持條件4中的兩項(xiàng)；無排除條件。(二)很可能的PSP-RS必備納入條件為1、2、3(1)①和(2)①及支持條件5；無排除條件。(三)很可能的PSP-P必備納入條件為1、2、3(3)①或②和支持條件1、5；無排除條件。(四)可能的PSP必備納入條件為1、2、3(1)②或(2)①或(3)①伴有支持條件1、2、3其中一項(xiàng)；無排除條件1-6。鑒別診斷應(yīng)與早老性癡呆、小腦變性、Parkinson綜合征、Alzheimer病及Creutzfeldt-Jacob綜合征鑒別。治療目前對PSP尚無有效治療方法，神經(jīng)遞質(zhì)替代療法是臨床治療的基礎(chǔ)。小量抗膽堿能藥物可能對控制流涎有幫助；美西麥角可能改善某些患者的吞咽障礙；左旋多巴可能會(huì)緩解肌強(qiáng)直，但常因中毒性精神癥狀而使用藥受限；阿米替林小劑量對運(yùn)動(dòng)障礙有改善，但大劑量則出現(xiàn)智能及行為障礙等毒副作用，建議用藥個(gè)體化。預(yù)后預(yù)后較差，發(fā)病后的平均存活期約5.6年(4.8-7.1年)，首診后的平均存活期約為2.7年。常見死亡原因是肺炎包括吸人性肺炎，其次是心血管病如肺栓塞、心肌梗塞、充血性心力衰竭及腎臟感染。

部分患者在經(jīng)過詳細(xì)的臨床問診后會(huì)發(fā)現(xiàn)有特殊的發(fā)作規(guī)律或誘因，即使未探訪到明確家族史，也需進(jìn)一步完成基因檢查，以便評估用藥方案及長期預(yù)后；比如熱敏感性的發(fā)作，常見有SCN1A或PCDH19的基因突變，這種突變基因可來源于父母，也可自身新發(fā)突變。這種情況是不建議口服鈉離子通道阻滯劑類藥物的；除此之外，線粒體基因突變所致疾病德巴金是禁忌藥物；

一般來說，16p11.2微缺失者屬于以下三種類型之一（見下圖）。第一組（Group1）:從16號(hào)染色體短臂11.2條帶開始的約5555萬kb的典型微缺失。缺失的遺傳信息中含有大約25個(gè)已知基因，其中只有一部分的功能已明確。16p11.2帶堿基對只有一個(gè)拷貝。第二組（Group2）：大小不一的缺失，不與典型的微缺失重疊，是從它側(cè)面的區(qū)域，靠近16號(hào)染色體短臂的未端。第三組（Group3）:較大的缺失包括典型的微缺失。16p11.2遺傳物質(zhì)的丟失或重復(fù)是最常見的結(jié)構(gòu)染色體疾病之一。典型的16p11.2微缺失因?yàn)槿笔翁。瑹o法用核型方法檢測到，需要由微陣列（CGH或CMA）來進(jìn)行診斷。最常見的癥狀有：1.語言發(fā)育遲緩；2.部分表現(xiàn)為發(fā)育遲緩和學(xué)習(xí)障礙；3.發(fā)育遲緩，相較于運(yùn)動(dòng)方面，更多的會(huì)影響思考和語言方面的能力；4.自閉癥或自閉癥譜系障礙易感性增加；5.非常微小的面部或身體異常；6.嬰兒常表現(xiàn)為肌張力低下：7.超重傾向；8.少數(shù)有癲痛發(fā)作；9.每一位16p11.2微缺失綜合征患者，即便是同一個(gè)家庭的成員，其癥狀和受影響程度也各不相同；10.16p11.2微缺失綜合征患者通常無重大出生缺陷；11.有些人完全不受16p11.2微缺失的影響。沒有學(xué)習(xí)、語言或生長困難；12.攜帶16p11.2微缺失的人（不論男女），會(huì)將其遺傳給后代，后代的臨床表征與父母會(huì)有差異。是否有16q11.2微缺失攜帶者為健康人，沒有重大健康問題或出生缺陷，并正常生長發(fā)育？是有的。當(dāng)14個(gè)攜帶16q11.2微缺失個(gè)體的父母進(jìn)行染色體檢查時(shí)，有三位完全正常和健康的父母（兩位母親，一位父親）與其受影響的孩子攜帶有相同的16p11.2微缺失。在另一項(xiàng)研究中，大約每19000個(gè)普通人中就有兩個(gè)攜帶有16p11.2微缺失。語言發(fā)育遲緩?語言發(fā)育遲緩是常見的，這可能是發(fā)育遲緩的第一個(gè)征兆。這種延遲尤其影響表達(dá)性語言，而理解力相對保留。語言發(fā)育的延遲可以不依賴于任何學(xué)習(xí)困難而獨(dú)立存在。在26位攜帶者中，20位有明顯語言發(fā)育遲緩。說第一個(gè)可以辨認(rèn)的詞的年齡從12個(gè)月到7歲不等，說話可能會(huì)出現(xiàn)得更晚。發(fā)育遲緩?2/3的患兒有發(fā)育遲緩的癥狀。每個(gè)人的延遲表現(xiàn)和嚴(yán)重程度是有差異的，在語言、粗大運(yùn)動(dòng)和精細(xì)運(yùn)動(dòng)方面都會(huì)有不同程度的影響。一些家庭報(bào)告說孩子在某些領(lǐng)域能力學(xué)習(xí)超前，在其他領(lǐng)域則有延遲。一旦延遲得到確認(rèn)，盡早開始治療是有幫助的。活動(dòng)能力?活動(dòng)能力通常比思考能力受到的影響要小。嬰幼兒在坐姿、爬行和行走速度可能較慢，但到目前為止，每一位微缺失者都能夠走路，通常只比一般發(fā)育中的兒童稍晚一點(diǎn)。精細(xì)運(yùn)動(dòng)?精細(xì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，如嬰兒很難抓住和玩玩具，也很難掌握鉗子的握法。但表現(xiàn)因人而異，一些兒童的精細(xì)運(yùn)動(dòng)沒有明顯影響，而其他兒童受到的影響比活動(dòng)能力更大一些。自理能力?兒童能夠達(dá)到的自理能力水平個(gè)體差異較大。精細(xì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩和學(xué)習(xí)困難較大的兒童，需要更多的幫助；精細(xì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育較好、學(xué)習(xí)困難程度較輕的兒童，在自理方面可以變得非常獨(dú)立。學(xué)習(xí)障礙?通常16p11.2微缺失的患兒，學(xué)習(xí)能力范圍從正常到輕微的延遲。有些完全沒有學(xué)習(xí)障礙，少數(shù)在特定學(xué)習(xí)領(lǐng)域有學(xué)習(xí)天賦；另一些有特定學(xué)習(xí)障礙。多數(shù)的學(xué)習(xí)障礙可以被描述為“緩慢正常”或輕微的，智商在60-79之間；還有另一些人在學(xué)習(xí)方面面臨更大的挑戰(zhàn)，難度從中度到重度不等，需要更多的支持。對自閉癥或自閉癥譜系障礙易感性的影響?在自閉癥或自閉癥譜系障礙（如阿斯伯格障礙）的兒童和成人中，典型的16p11.2微缺失比在普通人群中更常見。并不是每個(gè)微缺失的人都有自閉癥，大概是1/3到1/5的比例。男孩更容易受到影響，且受影響程度較大。面部或身體特征有輕微異常16p11.2微缺失的兒童和成人看起來并不是特別相像，也沒有可識(shí)別的相似的面部或身體特征。大部分病例有較為相似特征，即異常大的頭部；與之相反，16p11.2微重復(fù)的兒童頭部較小。超重傾向?16p11.2微缺失的兒童和成人中，幾乎有一半人有超重和肥胖的傾向。在嬰兒時(shí)期，超重會(huì)伴隨一段時(shí)間，盡管喂養(yǎng)得很好，但體重增加很困難。在兒童時(shí)期，體重差異較大，有些孩子又瘦又小，但最遲在成年期會(huì)出現(xiàn)肥胖。2歲以下，不受影響；兒童期可能出現(xiàn)超重或肥胖；青春期和成年期出現(xiàn)肥胖。有一對16p11.2微缺失的雙胞胎，在28歲時(shí)，他（她）們的身高和他（她）們未受影響的哥哥差不多，但是比哥哥更重，有84-88kg，他（她）們的哥哥只有71kg。一個(gè)可能的致病基因是SH2B1，其他基因可能也起了作用。在一項(xiàng)研究中，丟失一份SH2B1拷貝的兒童，在孩童時(shí)期體重迅速增加，他（她）們的體重增加大部分是由脂肪引起的。他們有明顯過量飲食傾向，以及升高的胰島素水平，并伴有明顯的胰島素抵抗?？偟膩碚f，生長發(fā)育似乎沒有受到影響。少數(shù)有癲癇發(fā)作?一般來說，16p11.2微缺失的人身體健康。目前還不確定癩癇發(fā)作是否比其他一般發(fā)育中的兒童更常見。數(shù)據(jù)表明，四分之一患有癡癇或有過癡病，藥物可以有效控制發(fā)作。在兒童期，癲癇常會(huì)得到緩解或變得更溫和。癡癇通常發(fā)生在嬰兒期和青春期之間。在一項(xiàng)研究中，16位攜帶16p11.2微缺失患兒，有6位有行為問題，如注意缺陷多動(dòng)障礙[ADHD]，也稱多動(dòng)癥。而另一項(xiàng)研究表明，在21位16p11.2缺失患者中，未發(fā)現(xiàn)過度活動(dòng)的高發(fā)生率。根據(jù)沈雅之資料編輯