神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

1、什么是威廉姆斯綜合征綜合癥（Williams綜合征）(Williamssyndrome，WS)？Williams綜合征(Williamssyndrome，WS)又稱Williams-Beuren綜合征，是由7號染色體上26～28個基因缺失導致的先天遺傳性疾病，是一種常染色體遺傳的多系統(tǒng)疾病。臨床以心血管疾病、特殊面容、智力低下、生長發(fā)育障礙以及內(nèi)分泌異常等為特點。2、威廉姆斯綜合征綜合癥的患者，是什么樣的？WS患者具有特殊的精靈樣面容(圓臉、寬前額、寬眼距、蒜頭鼻、大耳、長人中、寬厚嘴唇和面頰下垂)、熱情奔放的人格特征，伴有神經(jīng)認知功能障礙、骨骼發(fā)育障礙、運動功能障礙和心血管異常。它累及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等全身多個系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)的描述包括前瓣膜動脈狹窄、智力低下以及特征性面容。尤以心血管系統(tǒng)受累多見，其患者心源性猝死的發(fā)生率明顯高于正常人群。3、威廉姆斯綜合征綜合癥，如何治療？目前尚無有效的治療方案，一般通過控制相關并發(fā)癥延長患者生存期。4、威廉姆斯綜合征綜合癥的發(fā)病率如何？威廉姆斯綜合征在挪威的發(fā)病率為1/7500，中國香港活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率為1/2.35萬，中國大陸地區(qū)暫無相關的流行病學數(shù)據(jù)。5、威廉姆斯綜合征綜合癥的患者，有哪些臨床表現(xiàn)？外觀方面表現(xiàn)為精靈樣面容，身材矮小;神經(jīng)認知方面表現(xiàn)為智力發(fā)育落后，行為表現(xiàn)為高度社會性、破壞性行為等，精神心理方面表現(xiàn)為焦慮、對聲音敏感性增加等;視聽功能表現(xiàn)為進行性聽力受損和視覺功能障礙;運動功能方面表現(xiàn)為骨骼關節(jié)發(fā)育障礙(肌張力低、關節(jié)松弛)、眼球運動障礙和步態(tài)異常等。1）特殊面容眶周皮下組織飽滿、眶距增寬、星狀虹膜、人中長、嘴唇厚、寬嘴以及小下頜。2）心血管疾病75％～80％的患者存在彈性蛋白動脈病，可影響任何動脈。周圍型肺動脈狹窄（37％～61％）在嬰兒期較常見，但隨著時間的推移可有改善。瓣上型主動脈狹窄較常見（35％～65％），并且隨著時間的推移在5歲前惡化。動脈狹窄導致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。同時存在周圍肺動脈狹窄和主動脈狹窄（雙心室流出道梗阻）的威廉姆斯綜合征患者心律失常、猝死的風險增加。另外，部分猝死患者與冠狀動脈狹窄有關。麻醉和鎮(zhèn)靜會使患者發(fā)生不良748事件的風險增加，包括心臟驟停。其他異常包括腎動脈狹窄、胸主動脈狹窄、腹主動脈狹窄、二尖瓣脫垂和主動脈瓣關閉不全、腸系膜動脈狹窄、顱內(nèi)血管異常等。威廉姆斯綜合征患者高血壓患病率為40％～50％。高血壓可出現(xiàn)在任何年齡，部分可能和腎動脈狹窄有關。3）認知能力75％的威廉姆斯綜合征患者有智力障礙，通常較為輕微。認知障礙具有特征性，表現(xiàn)為短期記憶和語言表達能力相對較好，但在視覺空間結(jié)構(gòu)性認知方面卻極其薄弱。因此，兒童患者在言語測試中的得分通常高于在視覺空間結(jié)構(gòu)的測試中的得分。在智商方面沒有性別差異的報道，且隨著時間的推移，兒童的智商是穩(wěn)定的。4）性格、行為、心理異常包括過度友好、社會抑制、過度移情、注意力缺陷、焦慮、恐懼。5）睡眠異常睡眠問題的發(fā)生率為65％，包括睡眠潛伏期增加和睡眠效率降低，這可能和夜間褪黑素異常分泌有關。6）眼睛淚道阻塞、遠視（67％）和斜視（50％）常見。成人也有白內(nèi)障的報道。7）耳鼻喉50％的患者有慢性中耳炎，90％對聲音的敏感性增加，63％的兒童和92％的成人有輕度至中度聽力損失，多為進行性感音神經(jīng)性聽力損失。由于彈力蛋白缺乏引起的聲帶異常，導致大多數(shù)患者聲音嘶啞或聲音低沉。8）牙齒可有小牙、牙釉質(zhì)發(fā)育不良和錯位咬合。9）消化系統(tǒng)慢性腹痛是兒童和成人威廉姆斯綜合征患者的常見癥狀，可能的病因包括胃食管反流、裂孔疝、消化性潰瘍、膽石癥、憩室炎、缺血性腸病、慢性便秘和焦慮軀體化。高鈣血癥也可能導致易怒、嘔吐、便秘和肌肉痙攣；在嬰兒期更常見，在成人中還可能復發(fā)。10）泌尿系統(tǒng)由于患者膀胱容量減少，逼尿肌過度活動，尿頻和遺尿癥（50％）在兒童患者中很常見。11）神經(jīng)、肌肉幼童的肌張力偏低，關節(jié)松弛，導致代償性姿勢異常，以保持身體平衡。年齡較大的兒童和成人有典型的肌張力增高和深肌腱反射活躍，導致步態(tài)僵硬而笨拙，精細運動功能受損，所有年齡段患者都有使用工具和書寫困難。成人患者會有小腦共濟失調(diào)和震顫。12）生長發(fā)育威廉姆斯綜合征患者有特定生長曲線。70％的嬰兒體重增長不佳。在兒童時期線性生長不佳、青春期生長加速時間較短，最終身高低于第3百分位。13）特發(fā)性高鈣血癥多在嬰幼兒期出現(xiàn)，見于15％～50％的患者，最常見的癥狀為易激惹、嘔吐和便秘。14）內(nèi)分泌甲狀腺功能減退（10％）、青春期提前（50％）。糖耐量受損在青少年中的發(fā)生率為26％。6、威廉姆斯綜合征綜合癥的患者，需要做哪些輔助檢查？1.生化與內(nèi)分泌檢查可見血清鈣或離子鈣濃度升高，尿鈣/肌酐比升高；甲狀腺功能減低等。2.心電圖可見各種心律失常。3.超聲心動圖可見周圍型肺動脈狹窄、瓣上型主動脈狹窄、二尖瓣脫垂和主動脈瓣關閉不全等。4.血管檢查超聲檢查可見腎動脈狹窄、胸主動脈狹窄、腹主動脈狹窄、腸系膜動脈狹窄等。CT、MRA或心導管檢查可發(fā)現(xiàn)心臟及血管其他病變。5.眼科檢查可見遠視和斜視等。6.聽力檢查可以發(fā)現(xiàn)中度聽力損失，多為進行性感音神經(jīng)性聽力損失。7.多導睡眠監(jiān)測可以發(fā)現(xiàn)慢波睡眠增加、呼吸相關的覺醒增加等。8.基因檢查可見染色體7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb雜合微缺失?；蛟\斷方法包括微陣列比較基因組雜交分析（array-CGH）、熒光原位雜交（FISH）等技術(shù)等。7、如何診斷威廉姆斯綜合征？1）臨床診斷如患者有典型面容、心臟改變（瓣上型主動脈狹窄、周圍型肺動脈狹窄）時應注意威廉姆斯綜合征的可能。2）美國兒科學會診斷評分法≥3分應高度懷疑威廉姆斯綜合征，建議行基因診斷。3）基因診斷?檢出染色體7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb雜合微缺失可明確診斷為威廉姆斯綜合征。8、威廉姆斯綜合征，需要與何疾病鑒別診斷威廉姆斯綜合征應與其他以發(fā)育遲緩、注意力缺陷多動障礙、身材矮小，特殊面容和（或）先天性心臟病為特征的綜合征進行鑒別診斷，如Noonan綜合征，22q11.2缺失綜合征（DiGeorge綜合征），Smith-Magenis綜合征，Kabuki綜合征等。9、如何治療威廉姆斯綜合征？1）心血管系統(tǒng)手術(shù)治療主動脈瓣上狹窄、二尖瓣關閉不全或腎動脈狹窄等?？刂聘哐獕海壳把芯勘砻麾}通道阻滯劑對威廉姆斯綜合征高血壓效果較好。2）精神、心理與發(fā)育應通過早期干預、特殊教育來解決精神發(fā)育障礙問題，鼓勵學習掌握日常的生活技能。通過心理評估，由精神科專業(yè)醫(yī)師來指導個體治療。3）高鈣血癥?增加液體攝入量；調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，減少飲食攝入鈣；避免食用含有維生素D制劑；可口服類固醇藥物進行治療。4）內(nèi)分泌甲狀腺功能減退者口服甲狀腺素治療。青春期提前可使用促性腺激素釋放激素拮抗劑進行治療。5）胃腸道應根據(jù)不同的胃腸道問題，例如G-E反流、高鈣血癥、食管裂孔疝和（或）憩室炎、便秘等進行治療。6）遺傳咨詢大多數(shù)威廉姆斯綜合征患者的染色體微缺失為新發(fā)缺失，偶爾可見父母傳遞給子女的情況。父母攜帶7q11.23微缺失時，再次生育再發(fā)風險為50％；患者父母如不是患者，再次生育再發(fā)風險＜1％。應對所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢，對高風險胎兒進行產(chǎn)前診斷。參考文獻：1、Williams綜合征的臨床特點及診療研究進展[J].廣西醫(yī)學,2023,45(2):215-219.2、《罕見病診療指南（2019版）》

一、概述鉬輔因子缺乏癥(MoCD)又稱鉬輔酶缺陷癥，是一種由于鉬輔因子合成中斷，導致鉬依賴性酶活性缺乏，引起的常染色體隱性遺傳病，極其罕見，通常在出生后的頭幾天發(fā)作。由于身體缺乏鉬輔酶(一種人體發(fā)育所必須的物質(zhì))，患者會因毒亞硫酸鹽代謝積累而出現(xiàn)嚴重、迅速的神經(jīng)系統(tǒng)損害，包括頑固性癲癇發(fā)作、喂養(yǎng)困難、肌無力和腦損傷。MoCD的臨床表現(xiàn)不典型，可能類似于缺氧缺血性腦病或其他新生兒癲癇發(fā)作疾病，容易誤診和漏診。該病進展迅速，嬰兒死亡率極高，中位生存期不到4年，大多數(shù)患者在幼兒期就死于感染。二、臨床表現(xiàn)1.主要體征MoCD是一種兒童起病的罕見常染色體隱性遺傳的神經(jīng)代謝性疾病。臨床癥狀大多比較嚴重，患兒多干生后不久即出現(xiàn)明顯癥狀,句括難治性癲癇、肌張力異常、喂養(yǎng)困難、面容異常(長臉、眼距寬、長人中等)、呼吸困難等，有些在新生兒期或嬰兒期夭折，而幸存的患兒會出現(xiàn)嚴重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如難治性癲癇、嚴重的發(fā)育遲緩、小頭畸形、痙攣型四肢癱等，并可能出現(xiàn)非神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，如晶狀體脫位和泌尿系結(jié)石等;但也有少部分發(fā)病較晚、癥狀相對較輕，這類患兒多于2歲內(nèi)起病,通常臨床表現(xiàn)發(fā)育遲緩、錐體外系和錐體癥狀,癲癇發(fā)作相對少見。包括新生兒期出現(xiàn)的難治性癲癇、顯著的全身發(fā)育遲緩、小頭畸形、肌張力異常以及預期壽命縮短等。隨后會出現(xiàn)進行性錐體系和錐體外系功能障礙。外形特征包括長臉、厚嘴唇、鼻唇溝過長以及小鼻子。大部分受累的患兒在出生后數(shù)天或數(shù)周內(nèi)死亡。晚發(fā)型癥狀較輕的患者可存活至成人期，偶可見無癥狀患者。2.影像學特征頭顱MRI的異常隨時間有所改變。早期表現(xiàn)為全腦范圍內(nèi)的缺血和水腫?；坠?jié)、丘腦、大腦腳和丘腦底核也可早期受累。這些最終會被囊性白質(zhì)軟化所代替，并呈現(xiàn)前后梯度分布的特征，后部受累更嚴重。可能出現(xiàn)胼胝體發(fā)育不良，灰白質(zhì)交界區(qū)出現(xiàn)獨特的中等信號強度的區(qū)帶。后顱窩異常包括腦橋小腦萎縮以及小腦后囊腫。孤立性蒼白球高信號和骨骼異常很罕見。3.遺傳和病理特鉬是人體內(nèi)必須的微量元素之一，作為輔酶參與復雜的生物合成通路；后者由4種基因介導：MOCS1（定位于6p21.2區(qū)域）、MOCS2（基因定位在5號染色體5q11.2區(qū)域）、MOCS3(定位于20q13.13區(qū)域)以及GPHN（橋尾蛋白基因，定位于14q23.3-q24.1區(qū)域）。MOCS1、MOCS2和GPHN這3種基因有60多種致病性基因突變，導致MoCD發(fā)生以及鉬輔酶依賴性酶活性喪失。在已報道病例中，2/3是由MOCSI基因變異引起，其次是MOCS2基因，然后是GPHN基因。MoCD以常染色體隱性遺傳方式遺傳，以上4種基因變異所致的MoCD在臨床表型、嚴重程度無明顯差異。三、分類MoCo的生物合成途徑可分為3步（下圖）：通過MOCS1將三磷酸鳥苷合成環(huán)吡喃喋呤單磷酸(cPMP)，由MOCS2和MOCS3將cPMP轉(zhuǎn)化為鉬喋呤，再由GEPH插入鉬形成MoCo。根據(jù)生物合成通路中缺陷位點的不同，MoCD分為3種不同的類型（A、B、C型，下圖）。其中A型最常見，但不同的類型之間臨床表型無顯著差異。四、神經(jīng)功能障礙的發(fā)病機制MoCD神經(jīng)功能障礙的主要致病機制可能與亞硫酸鹽氧化酶活性缺乏導致亞硫酸鹽蓄積有關。亞硫酸鹽蓄積會導致大腦彌漫性髓鞘丟失,皮質(zhì)和中樞神經(jīng)元丟失，腦實質(zhì)膠質(zhì)增生和囊性改變，最明顯的是基底節(jié)區(qū):同時也會導致小腦神經(jīng)元丟失,髓鞘缺失,并伴有膠質(zhì)增生。而黃嘌呤脫氫酶活性喪失會導致嘌呤代謝礙,尿液中黃嘌呤、次黃嘌呤排泄增加,同時因尿酸生產(chǎn)減少，導致血清和尿中尿酸水平低,但黃嘌呤脫氫酶活性喪失對神經(jīng)系統(tǒng)無明顯影響。醛氧化酶活性喪失多無明顯臨床表現(xiàn)。已報道的變異在MOCS2基因所有外顯子中都被檢測到。MOCS2基因變異多為無義變異及移碼變異，且純合變異多見，大多由于近親結(jié)婚所致。尚未發(fā)現(xiàn)MOCS2基因型與表型有明確的相關性，相同的變異會導致不同的表型。五、預后及治療MoCD患者預后較差。尿酸是一種抗氧化劑，并可清除興奮性毒性的自由基。理論上，尿酸補充治療可能減少或限制神經(jīng)損傷，但其實際臨床應用仍有待研究明確。NMDA受體抑制劑右美沙芬，硫氨酸和半胱氨酸補充治療以及低硫氨基酸飲食等均被作為治療手段，但均無顯著效果。六、遺傳咨詢按照常染色體隱性遺傳規(guī)律做做遺傳咨詢。七、要點小結(jié)1.任何伴有面部畸形、晶狀體脫位、低尿酸血癥的患兒出現(xiàn)全面性發(fā)育遲緩和癲癇時，應該考慮MoCD的診斷。2.頭顱MRI可用于鑒別MoCD和缺血缺氧性腦病。3.及時做基因檢查。4.早期診斷對于及時進行治療十分關鍵。

導語：通過前幾期，相信大家對遺傳性痙攣性截癱（HSP）有了一定的了解。那么，還有哪些疾病的臨床表現(xiàn)和HSP十分相似，又如何鑒別？今天，和大家聊聊Krabbe病。01.什么是Krabbe??？Krabbe病，又稱“球樣細胞腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（GLD）”或“半乳糖神經(jīng)酰胺脂貯積病”,該疾病于1916年由丹麥神經(jīng)學家KnudH.Krabbe首次發(fā)現(xiàn)，因此得名。發(fā)病率為1/100000至1/200000，是罕見病中的罕見病。02.為什么會得Krabbe病？Krabbe病是呈常染色體隱性遺傳的先天性疾病。在某些國家或人種中，該基因突變的人群攜帶率較高，例如以色列人群攜帶率為6/1000，其發(fā)病率相比其他人群要高。半乳糖腦苷脂酶（GALC）基因，定位在14號染色，基因突變導致GALC酶活性異常從而致病。在神經(jīng)系統(tǒng)中，GALC酶，是分解代謝某些物質(zhì)必不可少的重要酶之一，當它的功能或數(shù)量發(fā)生異常，引起半乳糖腦苷脂不能被順利降解為神經(jīng)酰胺和半乳糖，具有神經(jīng)毒性的鞘氨醇半乳糖苷和半乳糖腦苷脂發(fā)生異常蓄積，從而破壞神經(jīng)軸突周圍包裹的髓鞘，導致中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)廣泛脫髓鞘。臨床表現(xiàn)為運動、語言、認知、視力和周圍神經(jīng)功能等的異常。03.Krabbe病有哪些癥狀？按照起病時間，分為早發(fā)型（≤6月齡起?。┖屯戆l(fā)型（6月齡后起?。?。（1）早發(fā)型：患兒常有喂養(yǎng)困難、易激惹、陣哭、淡漠、發(fā)育遲緩等。該類型發(fā)展迅速、預后差，很快出現(xiàn)進行性軀干和四肢肌張力降低、肌陣攣、腱反射亢進和錐體束征陽性，如無治療，常于2-3歲內(nèi)死于感染或球麻痹。（2）晚發(fā)型：僅占10%，可進一步細分為晚發(fā)嬰兒型（6月齡-3歲）、幼兒型（3-8歲）、青少年-成人型（＞8歲）。起病越晚，癥狀相對越輕、進展也越慢。成人型，常于30歲前起病，幾乎全部病例都表現(xiàn)為慢性進行性加重的行走困難、下肢僵硬（痙攣步態(tài)）。部分患者有不對稱的肢體無力、錐體束征陽性，也可能伴有認知功能損害和癲癇發(fā)作。病程后期，可出現(xiàn)視乳頭蒼白、球麻痹等。單從臨床表型上，極易診斷為痙攣性截癱；而結(jié)合電生理檢查結(jié)果、肢體的不對稱上下運動神經(jīng)元損害，易被誤診為運動神經(jīng)元病。但是，絕大多數(shù)成人型患者的頭顱MRI有異常，從運動皮層經(jīng)內(nèi)囊后肢、延伸至腦干的T2相和FLAIR高信號（這能解釋患者的下肢痙攣、錐體束征陽性），腦白質(zhì)也可以呈彌漫性受累、以頂枕部為明顯，胼胝體壓部多受累，這與腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的影像學特點極為相似。04.做什么檢查有助于診斷？（1）GALC酶活性檢測：外周血白細胞或皮膚成纖維細胞中GALC酶活性測定（低于正常的5%），是幫助診斷的簡便且行之有效的證據(jù)。酶活性高低與病情嚴重程度無關。（2）GALC基因檢測：通過基因檢測發(fā)現(xiàn)GALC致病性突變，是診斷金標準。（3）頭顱MRI檢查：可有腦白質(zhì)病變、小腦萎縮等表現(xiàn)，是幫助鑒別診斷的重要檢查。（4）神經(jīng)電生理檢查：可提示運動和感覺神經(jīng)傳導速度減慢。05.Krabbe病應該如何預防及治療？首先應避免近親婚配?；颊弑救嘶蛴H屬，在備孕前應進行遺傳咨詢，優(yōu)生優(yōu)育。在某些國家，干血濾紙片法進行酶活性測定，已被用于疾病診斷和新生兒篩查。如有類似癥狀，應盡早就醫(yī)！嬰兒型，應盡早行造血干細胞移植。晚發(fā)型，可使用肌松劑緩解下肢肌張力增高，進行康復等對癥治療。近年，基因治療、酶替代療法、小分子伴侶療等新型治療方法，分別處于不同的研究階段。從目前動物模型研究所獲得的結(jié)果來看，其中一些療法有望進一步應用于臨床，為患者帶來新的希望。筆者和團隊會進一步關注研究結(jié)果，與大家及時分享前沿動態(tài)。參考文獻：1.SuzukiYandSuzukiKKrabbe‘sgloboidcellleukodystrophy:deficiencyofglactocerebrosidaseinserum,leukocytes,andfibroblasts.Science,1971,171(3966):73-5.2.KomatsuzakiS,ZielonkaM,MountfordWK,etal.Clinicalcharacteristicsof248patientswithKrabbedisease:quantitativenaturalhistorymodelingbasedonpublishedcases.GenetMed,2019,21(10):2208-2215.DOI:10.1038/s41436-019-0480-7.3.ZhaoS,ZhanX,WangY,etal.Large-scalestudyofclinicalandbiochemicalcharacteristicsofChinesepatientsdiagnosedwithKrabbedisease.ClinGenet,2018,93(2):248-254.DOI:10.1111/cge.13071.4.BradburyAM,BagelJH,NguyenD,etal.Krabbediseasesuccessfullytreatedviamonotherapyofintrathecalgenetherapy.JClinInvest,2020,130(9):4906-4920.DOI:10.1172/jci133953.

一、概述腦腱黃瘤病(CTX)是一種罕見的常染色體隱性遺傳代謝性疾病,是CYP27A1基因突變造成固醇﹣27羥化酶缺陷致病。固醇-27羥化酶缺乏，膽固醇合成膽汁酸受阻，引起不同組織膽固醇代謝障礙。由于體內(nèi)沉積的膽甾烷醇和膽固醇有神經(jīng)毒性作用，導致中樞-周圍神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛損害，出現(xiàn)癡呆、小腦性共濟失調(diào)、延髓麻痹、進行性下肢疼攣性癱瘓和周圍神經(jīng)病，肌腱黃瘤、青少年白內(nèi)障和早發(fā)的動脈硬化。磁共振檢查可見雙側(cè)小腦齒狀核、小腦白質(zhì)T2高信號，可累及小腦腳、腦干錐體束及內(nèi)側(cè)丘系走行區(qū)、腦室周圍白質(zhì)、胼胝體和基底核區(qū)，隨病情進展可出現(xiàn)齒狀核T2低信號，可見小腦萎縮。二、臨床表現(xiàn)CTX在不同年齡人的身上，癥狀表現(xiàn)有所不同，嬰幼發(fā)病的患兒以慢性腹瀉癥狀表現(xiàn)；幼年型患二常出現(xiàn)白內(nèi)障;少年至青年型患者，則易于多處肌腱出現(xiàn)脂肪堆積的黃瘤;成人型患者可能表現(xiàn)出退行性中樞病變。1.眼睛白內(nèi)障:約75%患者發(fā)生干10歲前，其余25%常發(fā)生于40歲之后。其它表征有眼瞼黃瘤、視神經(jīng)萎縮、眼球突出。發(fā)生視神經(jīng)盤蒼白者占50%，發(fā)生早發(fā)性視網(wǎng)膜衰老合并視網(wǎng)膜血管硬化者為30%。青少年時期發(fā)生雙眼白內(nèi)障者占90%。2.神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)在20-30歲間出現(xiàn)錐體系癥狀者占67%，小腦性共濟失調(diào)占60%，智能低下(20歲后)占57%，癲癇(約50%)與周圍神經(jīng)病各占24%。小腦體征以及錐體外系有肌張力障礙、類帕金森癥狀等；神經(jīng)精神病學癥狀有幻覺、行為改變、躁動、憂郁等。32%表現(xiàn)為智能發(fā)育遲緩，24%出現(xiàn)步態(tài)異常。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀中，錐體系小腦性共濟失調(diào)占60%，智能低下占57%,癲癇與周圍神經(jīng)病各占24%。3.周圍神經(jīng)病變感覺異常、肢體末端肌肉萎縮及高弓足等。4.黃瘤介于20-30歲間。發(fā)生在跟腱、手及手肘伸肌、膝蓋及頸部等處；肌腱黃瘤的發(fā)生率占56%。跟腱腫物邊界清、質(zhì)硬、動度差、輕度壓痛，無搏動感。跟腱MR顯示跟腱顯著增粗，肌腱中有黃色瘤形成。5.心血管早發(fā)的動脈硬化及冠狀動脈疾病。6.胃腸道嬰幼兒慢性腹瀉(最早發(fā)生的癥狀)；膽結(jié)石(較少見)。7.提早老化早發(fā)性白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松、掉牙、動脈硬化及神經(jīng)損傷性的癡呆等。8.內(nèi)分泌甲狀腺功能低下。9.影像學表現(xiàn)頭顱MRI典型表現(xiàn)有小腦、側(cè)腦室周圍白質(zhì)、基底節(jié)、腦干對稱性的長T2信號，同時伴有大、小腦萎縮，可見小腦齒狀核軟化及鈣化灶。MRS病灶處乳酸峰及脂質(zhì)峰增高，NAA峰降低。三、化驗檢查1實驗室檢查血漿膽甾烷醇及尿膽汁醇含量異常升高，是診斷CTX的實驗室檢查最有用的指標。烷醇含量較正常水平高5~10倍，,血漿膽汁醇含量可較正常水平高500~1000倍。腦脊髓液中膽甾烷醇及載體蛋白β上升；皮膚切片培養(yǎng)細胞、血中及肝中的固醇27-羥化酶活性顯著偏低。2.影像學檢查顱腦MRI見齒狀核及小腦，大腦白質(zhì)的異堂信號。3.基因檢查CYP27A1基因缺陷率為99%-100%。四、發(fā)病機制本病的可能發(fā)病機制是膽酸合成障礙、膽固醇代謝產(chǎn)物膽甾烷醇異常蓄積。健康人體內(nèi)，固醇27-羥化酶催化膽固醇氧化反應，生成27-羥基膽甾醇，后者再經(jīng)膽固醇-7α-羥化酶（CYP7A1）催化生成膽酸及鵝去氧膽酸(CDCA)，是人體生成膽酸的最主要途徑。CTX患者膽固醇27-羥化酶活性不足導致CDCA合成不足，進一步引起膽固醇負反饋調(diào)節(jié)性升高，通過膽固醇-膽酸經(jīng)典代謝途徑，使膽甾烷醇及膽汁醇含量升高，并在多個系統(tǒng)內(nèi)大量堆積而引發(fā)相應臨床癥狀。五、遺傳機制本病的致病基因是CYP27A1,該基因位于2號染色體長臂q33-qter。CYP27A1編碼由498個氨基酸組成的固醇27-羥化酶，該基因突變造成固醇27-羥化酶活性大大降低。CYP27A1突變有70余種，其中45%屬錯義突變，20%無義突變，18%剪接突變，4%缺失突變，2%插入突變。超過50%的突變發(fā)生于6號至8號外顯子之間，14%位于2號外顯子，14%位于4號外顯子區(qū)域。:絕大多數(shù)的錯義突變通過影響血紅素結(jié)合位點及腎上腺鐵氧還原蛋白結(jié)合位點，破壞固醇27-羥化酶活性；剪接突變導致mRNA快速變性，使翻譯表達失敗?；蛲蛔冾愋团c臨床表型之間并無相關性：有相同癥狀患者的CYP27A1突變位置及類型可完全不同，在同一家系不同個體之間，臨床表現(xiàn)也可有很大差異。六、治療本病用補充膽酸治療有效?？诜﨏DCA750mg/d可使血漿膽甾烷醇、尿膽汁醇水平恢復正常,并使患者臨床癥狀明顯改善。

一、概述X-連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(X-ALD)是最常見的過氧化物酶體脂質(zhì)代謝病，是X染色體上的基因突變所致過氧化物酶功能異常，導致極長鏈飽和直鏈脂肪酸不能正常進行代謝，使極長鏈脂肪酸堆積在血液、腎上腺及腦白質(zhì)等，引起腦白質(zhì)脫髓鞘、脊髓退行性變和腎上腺皮質(zhì)功能減退。本病系ABCD1基因突變導致其編碼的蛋白ALDP功能異常。成人X-ALD最主要類型為腎上腺脊髓神經(jīng)病，臨床常表現(xiàn)為痙攣性截癱。本病為X連鎖隱性遺傳病，95%以上為男性患者。兒童常在3~10歲發(fā)病，約占所有患者的35%。青年以腎上腺脊髓神經(jīng)病型為主，占所有患者的40%~45%，大多在20~30歲發(fā)病。本病預后較差，患者多在出現(xiàn)癡呆、行為障礙等神經(jīng)相關癥狀后1~3年內(nèi)死亡。X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良男性發(fā)病率為1/21000，女性攜帶率約為1/14000。二、臨床類型與癥狀X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良分7型，不同類型，臨床表現(xiàn)不同，主要表現(xiàn)為學習障礙、走路不穩(wěn)、癱瘓等。本病預后極差，可能會引起一系列并發(fā)癥，如癱瘓、多個系統(tǒng)功能障礙等疾病，兒童腦型、腎上腺脊髓神經(jīng)病型患者通常在出現(xiàn)神經(jīng)癥狀后3年內(nèi)死亡。1.兒童腦型10歲以前發(fā)病，占35%，臨床表現(xiàn)為發(fā)病初期患兒注意力不集中、記憶及學習能力下降、行走不穩(wěn)、視力及聽力異常等。部分患者伴有腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀，大部分患兒病情進展迅速，逐漸出現(xiàn)肢體痙攣性癱瘓、共濟失調(diào)，2~4年內(nèi)患者完全癱瘓，呈植物人狀態(tài)或死亡。2.青少年腦型?發(fā)病年齡稍晚，一般11~21歲發(fā)病，占4%~7%，癥狀與兒童腦型類似。3.腎上腺脊髓神經(jīng)病型21~37歲發(fā)病，此型約占40%，平均發(fā)病年齡為(28±9)歲，根據(jù)是否同時合并腦白質(zhì)脫髓鞘改變，又可進一步分為2個亞型，單純腎上腺脊髓神經(jīng)病型和腦型腎上腺脊髓神經(jīng)病型。前者僅表現(xiàn)為進行性雙下肢痙攣性癱、性功能喪失等，部分患者有腎上腺皮質(zhì)功能受損，其病程常超過10年。后者除上述癥狀外，尚有人格改變、認知功能倒退等腦白質(zhì)受累癥狀，病情進展迅速。4.成人腦型?21歲后發(fā)病，占1%~2%，腦部呈急性進行性炎癥性脫髓鞘改變，不伴腎上腺脊髓神經(jīng)病變。本型臨床表現(xiàn)與兒童型相似，有行為、情緒異常及視力、聽力減退等。5.雜合子型?攜帶致病基因的女性60歲以后可出現(xiàn)本型，極其少見，以周圍神經(jīng)病變?yōu)橹鳌?.單純Addison病?通常在8歲前發(fā)病，約占兒童患者的50%，主要表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀，無神經(jīng)系統(tǒng)病變，大多數(shù)患者最終發(fā)展為腎上腺脊髓神經(jīng)病型。7.無癥狀型?僅有基因異常以及生化改變，臨床無明顯表現(xiàn)。三、病因X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良是由于基因突變所致，基因突變導致大量極長鏈脂肪酸不能進入過氧化物酶體內(nèi)進行代謝，堆積在組織與體液中，引發(fā)脫髓鞘病變，其好發(fā)人群主要是兒童、青年、男性等。1.遺傳因素ABCD1基因突變所致。ABCD1位于Xq28，編碼ALD蛋白，該蛋白參與將飽和的極長鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運至過氧化物酶體內(nèi)進行β氧化。ALD蛋白功能異常后，極長鏈脂肪酸β氧化缺陷，進而在組織與體液中大量蓄積，蓄積到一定程度時，腦白質(zhì)和腎上腺皮質(zhì)內(nèi)的膽固醇酯的脂肪酸構(gòu)成比發(fā)生顯著變化，形成膽固醇結(jié)晶，使髓鞘的穩(wěn)定性下降，引發(fā)脫髓鞘病變。2.飲食因素?患者飲食長期以極長鏈飽和直鏈脂肪酸為主，食用大量高脂食物，屬于誘發(fā)因素。3.精神因素?長期高度緊張、精神緊繃、過度疲勞等。四、并發(fā)癥1.多系統(tǒng)功能障礙?X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，尤其是兒童腦型，病情后期臨床表現(xiàn)較為復雜，可出現(xiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)橹鞯亩鄠€系統(tǒng)功能障礙，如括約肌障礙、深感覺障礙、性功能障礙等，治療效果一般較差。2.死亡?兒童腦型、腎上腺脊髓神經(jīng)病型患者發(fā)病后3年內(nèi)，可迅速發(fā)展成失明、耳聾及完全癱瘓，最終呈植物狀態(tài)或死亡，其他分型的患者發(fā)展較為緩慢。五、檢查1.MRI?顱腦MRI有特征性改變，腦白質(zhì)呈對稱性長T1、長T2信號，可累及胼胝體及腦干，病變由后向前發(fā)展，逐一累及枕、頂、顳、額葉，增強掃描病灶的周邊區(qū)強化，呈“蝴蝶”狀。成人X-ALD的MRI特點:（1）腎上腺脊髓神經(jīng)病患者可見皮質(zhì)脊髓束、脊髓后索、胼胝體和腦室旁白質(zhì)信號異常。（2）雙側(cè)額葉白質(zhì)可先受累，對稱性的由前向后進展，病灶周圍可呈鑲邊樣強化;（3）表現(xiàn)為不對稱的局部病灶，容易和腫瘤混淆，部分病例可能與先前頭部創(chuàng)傷有關。2.基因檢測?腦型X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良患者均有ABCD1突變，準確地發(fā)現(xiàn)突變類型和突變位點，為攜帶者篩查、產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢提供可靠證據(jù)。3.內(nèi)分泌檢查?成人患者有相當一部分有性功能異常的臨床表現(xiàn)及實驗室指標異常（如血漿睪酮下降、黃體生成素和卵泡刺激素升高）。腎上腺皮質(zhì)功能不全者24小時尿17-羥類固醇和17-酮類固醇排出減少，血漿促腎上腺皮質(zhì)激素升高，促腎上腺皮質(zhì)激素興奮試驗呈低反應或無反應。六、診斷標準X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)的診斷依靠臨床表現(xiàn)、影像學和基因突變分析，頭顱MRI檢査等，為本病的診斷提供首要線索。有如下4種情況時應考慮本病的可能。1.男性具有癡呆表現(xiàn)、進行性動作發(fā)育倒退、視力下降、閱讀或語言障礙、書寫倒退、協(xié)調(diào)障礙和其他神經(jīng)系統(tǒng)表型。2.青年或中年男性有進行性的步態(tài)異常，下肢肌力下降或升高，括約肌控制障礙，有或沒有腎上腺皮質(zhì)功能減退等。3.所有具備腎上腺皮質(zhì)功能減退者，不一定有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。4.中年或老年男性表現(xiàn)為進行性截癱、括約肌控制障礙、下肢感覺障礙等。七、治療X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的治療原則包括飲食治療、皮質(zhì)激素替代治療糾正腎上腺皮質(zhì)功能不全、他汀類降脂藥治療、對癥治療、骨髓移植及基因治療等治療方法。X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良患者應注重低脂飲食，與此同時，應該合理飲食，注重飲食均衡，多攝入富含維生素和蛋白質(zhì)的食物，補充體力。兒童注意補充維生素D和鈣，促進骨骼生長，年長兒與大人同食，嚴重植物人狀態(tài)的患兒可通過鼻飼提供足夠營養(yǎng)。八、遺傳咨詢X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良為罕見遺傳病，防治關鍵是產(chǎn)前檢查、孕期定期產(chǎn)檢、基因檢測，早診斷、早治療，改善患者生存質(zhì)量。1.早期篩查?產(chǎn)前篩查，定期進行孕檢，關注胚胎發(fā)育情況。2.預防措施?應科學備孕，進行遺傳咨詢，優(yōu)生優(yōu)育。3.進行定期孕檢，確保有無遺傳病史。4.按照X連鎖隱性遺傳方式咨詢。早診斷、早治療是防治關鍵，因此一旦發(fā)現(xiàn)相應癥狀要及時就診，同時患者父母、直系親屬應進行基因檢測。

進行性核上性麻痹（Progressivesuperanuclearpalsy，PSP）又稱Steele-Rchardson-Olszewski綜合征，是一種少見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以假球麻痹、垂直性核上性眼肌麻痹、錐體外系肌僵直、步態(tài)共濟失調(diào)和輕度癡呆為主要臨床特征。PSP的臨床表現(xiàn)變異較大，且無特異的實驗室檢查，極易被誤診。通常開始于中年晚期，進行性核上性麻痹引起肌肉強直，眼球活動不能以及咽部肌肉無力，表現(xiàn)為雙眼不能向上轉(zhuǎn)動。由于同時伴發(fā)有帕金森病的癥狀，隨著病情的發(fā)展，患者可出現(xiàn)嚴重強直并失去活動能力。本病破壞基底節(jié)及腦干，其病因不明，尚無有效的治療方法。治療帕金森病的藥物有時可減輕其癥狀。病因可能為變性疾病或病毒感染所致，本病在一定程度上可與Lhermitte綜合征、Creutzfeldt-Jakob綜合征、Hirano震顫-癡呆綜合征以及神經(jīng)原性色素缺乏綜合征的皮質(zhì)變性重疊，且不能根據(jù)其臨床表現(xiàn)或解剖變化加以區(qū)別，因而目前把這些綜合征歸為同一類的綜合征。臨表PSP是一種少見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以假性延髄性麻痹、垂直性核上性眼肌麻痹、錐體外系肌僵直、步態(tài)共濟失調(diào)和輕度癡呆為主要臨床特征。因本病有核上性眼球運動麻痹，故命名為進行性核上性麻痹。本病的臨床表現(xiàn)多樣，Steele將本病的臨床經(jīng)過分為3期，第Ⅰ期（初期）的臨床癥狀為步行不穩(wěn)、易跌倒、動作緩慢、視物模糊、語言表達障礙。健忘、易怒、人格改變也可在疾病初期出現(xiàn)。隨著病情的發(fā)展進入Ⅱ期（中期），會出現(xiàn)眼球運動障礙，主要表現(xiàn)為垂直方向的眼球運動障礙，第Ⅲ期（晚期）則表現(xiàn)為眼球各方面運動不能、軀體僵硬、頸項強直、頸部肌張力障礙明顯、不能起立甚至翻身困難。癡呆和語言障礙更加明顯，常常出現(xiàn)緘默無動狀態(tài)。PSP的診斷標準為：中年或中年后起病，進行性非家族性核上性眼肌麻痹至少出現(xiàn)下列5項中的2項：姿勢不穩(wěn)，向后跌倒；假性延髄性麻痹（構(gòu)音障礙和吞咽困難）；少動和強直；額葉綜合征（智力遲鈍，強握和模仿動作）；中軸肌張力異常和強直。多發(fā)生于51～60歲男性，平均初診年齡66.4±7歲，男性多于女性，男女之比約為5：3。隱襲起病，逐漸加重，于發(fā)病后2～3年內(nèi)出現(xiàn)下列癥狀。1.精神癥狀逐漸出現(xiàn)性格改變，記憶力減退，智能衰退，很少至嚴重癡呆。2.核上性眼球運動障礙主要表現(xiàn)為對稱性眼球垂直運動障礙。最早為向下注視障礙，繼則發(fā)生上視運動困難，最后不能水平運動，眼球同定于正中位，瞳孔多縮小，對光反射存在。輻輳反射障礙，呈玩偶眼現(xiàn)象。3.錐體外系癥狀頸部肌張力障礙為本病的重要癥狀。出現(xiàn)頸部過伸、仰臉、下頦突出的特殊姿勢。頭頸部和軀干肌肉明顯強硬，四肢較輕，面部表情刻板，皺紋加深，步態(tài)不穩(wěn)，平衡障礙，轉(zhuǎn)身時容易向后方倒傾，但指鼻試驗、跟膝脛試驗多正常，一般不出現(xiàn)震顫。4.假性球麻痹表現(xiàn)為構(gòu)音障礙，吞咽困難，下頜反射增強，腱反射增強，可出現(xiàn)病理反射?？捎懈鞣N非恒定的小腦和錐體束癥狀和體征。血液、腦脊液和腦電圖等檢查無異常。氣腦造影和CT可見腦室輕度擴大。輔助檢查1.腦脊液檢查可發(fā)現(xiàn)約1/3的患者CSF蛋白含量增高。2.腦電圖約1/2的患者腦電圖出現(xiàn)非特異性彌漫性異常。3.頭顱CT、MRI檢查CT對PSP的診斷很有價值，表現(xiàn)有中腦被蓋萎縮、中腦水管擴大、腳間池及四疊體池增寬、第三腦室擴大、外側(cè)裂增寬、大腦皮質(zhì)特別是額葉皮質(zhì)萎縮、側(cè)腦室擴大等。這些變化會隨著病情發(fā)展而加重?？梢姶竽X萎縮，MRI檢查可顯示中腦及腦橋萎縮，伴第三腦室后部擴大，顳葉前部萎縮；T2WI上部分患者可顯示殼核低信號。由于MRI可以進行矢狀斷層，PSP患者萎縮的中腦被蓋可以顯示得更為淸晰。在PSP患者的磁共振成像正中矢狀位上，萎縮的中腦被蓋喙在矢狀位MRI形似蜂鳥的嘴，因而Kato等首先提出“蜂鳥征”這一征象，其認為蜂鳥征有助于PSP的診斷。盡管中腦被蓋的萎縮能為診斷提供重要的依據(jù)，但CT、MRI顯示PSP患者的外側(cè)裂增寬、額葉萎縮及第三腦室擴大等為PSP的早期影像學表現(xiàn)。中腦被蓋的萎縮常較第三腦室、外側(cè)裂增寬及額葉萎縮等出現(xiàn)得晚，所以早期不應過于強調(diào)這種改變，以免引起誤診。中腦萎縮和腦干被蓋部T2加權(quán)像彌散性高信號損害是PSP不同于Alzheimer病和橄欖腦橋小腦萎縮的關鍵要點。診斷PSP的診斷標準為：中年或中年后起病，向上或向下垂直性核上性眼肌麻痹伴至少有下列5項中的2項：1.對稱性運動不能或強直，近端重于遠端2.假性球麻痹（構(gòu)音障礙和吞咽困難）。3.頸部體位異常，尤其頸后仰。4.額葉綜合征（智力遲鈍，強握和模仿動作）。5.對左旋多巴反應欠佳或無反應Parkinson綜合征。一、診斷所需條件(一)納入條件1．隱匿起病，病程逐漸進展。2．發(fā)病年齡≥30歲。3．臨床癥狀：臨床癥狀為并列條件可以同時具有或單獨存在。(1)姿勢不穩(wěn)：①病程第1年出現(xiàn)明顯的反復跌倒；②1年后出現(xiàn)反復跌倒。(2)病程2年內(nèi)出現(xiàn)：①垂直性核上性向下或向上掃視緩慢；②凝視麻痹。(3)病程2年后出現(xiàn)：①垂直性核上性向下或向上掃視緩慢；②凝視麻痹。(二)支持條件1．中軸性肌強直或多巴抵抗的帕金森癥。2．早期的吞咽困難或構(gòu)音障礙。3．存在額葉認知功能障礙、凍結(jié)步態(tài)、非流利性失語或假性球麻痹等無法用排除條件中所列疾病解釋的臨床表現(xiàn)。4．頭顱MRI：正中矢狀位T1WIMRI：(1)表現(xiàn)為以中腦萎縮為主的特征性征象：中腦背蓋上緣平坦及蜂鳥征；(2)核磁共振帕金森綜合征指數(shù)(MRPI)＝腦橋與中腦的面積比值×小腦中腳/小腦上腳寬度比值>13.55；(3)中腦和腦橋長軸的垂直線比值<0.52或中腦長軸垂直線<9.35mm。5．嗅覺檢查和心臟間碘芐胍(MIBG)閃爍顯像正常。(三)排除條件1．有其他帕金森綜合征病史。2．與多巴胺能藥物無關的幻覺和妄想。3．嚴重不對稱性帕金森癥。4．采用多巴胺受體阻滯劑或多巴胺耗竭劑治療，且劑量和時間過程與藥物誘導的帕金森綜合征一致。5．神經(jīng)影像學有結(jié)構(gòu)損害的依據(jù)(如基底核或腦干梗死、占位性病變等)。6.阿爾茨海默型皮質(zhì)性癡呆。7．局限性額葉或顳葉萎縮。8．早期出現(xiàn)明顯小腦共濟失調(diào)。9．早期顯著的自主神經(jīng)功能障礙。二、診斷標準(一)臨床確診的PSP-RS必備納入條件為1、2、3(1)①和(2)②及支持條件4中的兩項；無排除條件。(二)很可能的PSP-RS必備納入條件為1、2、3(1)①和(2)①及支持條件5；無排除條件。(三)很可能的PSP-P必備納入條件為1、2、3(3)①或②和支持條件1、5；無排除條件。(四)可能的PSP必備納入條件為1、2、3(1)②或(2)①或(3)①伴有支持條件1、2、3其中一項；無排除條件1-6。鑒別診斷應與早老性癡呆、小腦變性、Parkinson綜合征、Alzheimer病及Creutzfeldt-Jacob綜合征鑒別。治療目前對PSP尚無有效治療方法，神經(jīng)遞質(zhì)替代療法是臨床治療的基礎。小量抗膽堿能藥物可能對控制流涎有幫助；美西麥角可能改善某些患者的吞咽障礙；左旋多巴可能會緩解肌強直，但常因中毒性精神癥狀而使用藥受限；阿米替林小劑量對運動障礙有改善，但大劑量則出現(xiàn)智能及行為障礙等毒副作用，建議用藥個體化。預后預后較差，發(fā)病后的平均存活期約5.6年(4.8-7.1年)，首診后的平均存活期約為2.7年。常見死亡原因是肺炎包括吸人性肺炎，其次是心血管病如肺栓塞、心肌梗塞、充血性心力衰竭及腎臟感染。

一、簡述腭心面綜合征（VCFS)是人類常見的染色體缺失綜合征之一，缺失基因大多定位于22q染色體長臂的22q11.21q11.23區(qū)，是人類最常見的基因(組)疾病之一。主要的臨床表現(xiàn)包括特征性面容、腭裂、心血管畸形、學習困難和語言障礙等。大部分的病例都伴有22q11．2的微缺失，表型有個體差異，并非每個病例都會表達全部的畸形。約75%患有先天性心臟畸形，主要為動脈錐體干畸形，75%的患有腭部發(fā)育不良，其中大部分是黏膜下裂或者腭隱裂二、臨床表現(xiàn)本綜合征臨床表型差異較大,如DGS（本綜合征的一種類型）是以CTD（心臟圓錐動脈干畸形)、免疫缺陷和低鈣血癥為特點；VCFS則主要表現(xiàn)為腭裂、面容畸形、CTD及學習障礙；CAFS（椎干異常綜合征）則以CTD和特殊面容為特征。缺失片段大小與臨床癥狀的嚴重程度相關。1.心臟畸形本綜合征約75%患有先天性心臟畸形,主要是CTD,包括法洛四聯(lián)癥(ITF)、主動脈弓離斷(IAA)、永存動脈干(TA)、室間隔缺損(VSD)等。各類心臟畸形在22q11DS中的發(fā)生率并不相同,其中17.2%為主動脈弓離斷,永存動脈干為10.4%,法洛四聯(lián)癥為25.5%,肺動脈狹窄為14.4%。2.顱面畸形腭異常是綜合征的主要表現(xiàn)之一,75%的患有腭部發(fā)育不良,其中大部分是黏膜下裂或腭隱裂。面部特征在幼兒患者中比較明顯,在新生兒或者成年患者中無明顯表現(xiàn)。腭部異常是導致喂養(yǎng)困難、語言障礙的重要原因。其他畸形有:眶距過寬、瞼裂過短、小眼,眼下斜、瞼裂小、眼距寬；鼻梁低凹、鼻根狹小、鼻翼小、鼻道狹窄、鼻尖突呈燈泡樣；小耳、疊耳、方形耳郭;小口、唇薄、人中長；長臉等。3.免疫異常本綜合征常伴細胞免疫缺陷。表現(xiàn)為T細胞數(shù)量減少,胸腺體積變小。隨著兒童年齡增大,細胞數(shù)量增加,感染減少;但也有胸腺萎縮、T細胞缺如等現(xiàn)象?；颊呙庖吖δ芘c胸腺大小、缺失片段長短無明確關聯(lián)。綜合征中除常見細胞免疫缺陷外,還可出現(xiàn)體液免疫缺陷。4.內(nèi)分泌異常甲狀旁腺發(fā)育不良可導致低鈣血癥,新生兒發(fā)生低鈣性抽搐、堿性磷酸酶升高、甲狀旁腺素降低。約70%的腭心面綜合征患者在新生兒期出現(xiàn)低鈣血癥。因甲狀旁腺功能在不同患者乃至不同時期內(nèi)并非一致,低鈣血癥的發(fā)生率或許更高。隱性低甲狀旁腺激素血癥也可能轉(zhuǎn)變?yōu)榈外}性低甲狀旁腺激素血癥。VCFS患者還可表現(xiàn)為生長遲緩,其中部分為生長激素缺乏。5.認知與精神異常學習障礙、認知異常、精神分裂危險增高通常是腭心面綜合征患者的伴隨癥狀,其中35%為精神分裂，成為精神分裂癥的第二大致病因素。注意力缺陷或多動癥是綜合征中，最常見的精神錯亂表現(xiàn)。成年患者中，強迫癥發(fā)病率較高，占32.6%;近30%的患者表現(xiàn)為精神分裂。92.3%的患者有智力障礙。關于精神異常相關的基因，目前認為與COMT、PRODH、ZDHHC8、CLDN5、DGCR14和DGCR2等基因有關聯(lián)性，對COMT的研究較多。

一、概述遺傳性共濟失調(diào)是一組以慢性進行性小腦性共濟失調(diào)為特征的遺傳變性病，為常染色體顯性遺傳，曾稱橄欖橋小腦萎縮。本組疾病病理改變累及小腦及其傳入和傳出徑路，除有小腦神經(jīng)元脫失外，也可見脊髓、腦橋、橄欖核、基底節(jié)、視神經(jīng)、視網(wǎng)膜及周圍神經(jīng)病變。臨床特點是進行性軀干共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙、辨距不良、意向震顫等單純小腦癥狀，也可見不自主運動、視覺或聽覺障礙、眼外肌麻痹、錐體束征、感覺異常、顱神經(jīng)麻痹等。臨床癥狀復雜、交錯重疊，即使同一家族也可表現(xiàn)高度異質(zhì)性。好發(fā)人群多于成年發(fā)?。ù笥?0歲）。顯性共濟失調(diào)的起病年齡差別較大，許多類型在成年人起病，也可見嬰兒型和兒童型。起病年齡在2～65歲間，在14歲以前起病者占10%。首發(fā)癥狀多以腦干共濟失調(diào)開始。二、癥狀（一）Friedreich型共濟失調(diào)Friedreich型共濟失調(diào)是表現(xiàn)小腦性共濟失調(diào)的最常見特發(fā)性變性疾病，有獨特的臨床特征。1.發(fā)病年齡?通常4～15歲起病，偶見嬰兒和50歲以后起病者，男女均可受累，首發(fā)癥狀為進展性步態(tài)共濟失調(diào)，步態(tài)蹣跚，左右搖晃，易跌倒;2年內(nèi)出現(xiàn)雙上肢共濟失調(diào)，表現(xiàn)動作笨拙和意向性震顫;早期階段膝腱反射和踝反射消失，出現(xiàn)小腦性構(gòu)音障礙或暴發(fā)性語言，雙上肢反射及部分患者仍有雙膝腱反射，雙下肢關節(jié)位置覺和振動覺受損，輕觸覺、痛溫覺不受累，雙下肢無力發(fā)生較晚，為上或下運動神經(jīng)元損害，或二者兼有。2.發(fā)病前的癥狀?在出現(xiàn)癥狀前5年內(nèi)，通常出現(xiàn)伸性跖反射，足內(nèi)側(cè)肌無力和萎縮導致弓形足伴爪型趾，進行性嚴重脊柱后側(cè)凸畸形，可導致功能殘疾和慢性限制性肺部疾病，超聲心動圖可檢出心肌病，可導致充血性心力衰竭，是主要的死亡原因；其他異常有視神經(jīng)萎縮、眼球震顫、、感覺異常、震顫、聽力喪失、眩暈；痙攣；下肢疼痛和糖尿病等。3.查體?跟-膝-脛試驗及閉目難立征陽性，部分病例有上胸段脊柱畸形、視神經(jīng)萎縮、弓形足、伴心律失常或心臟雜音，少數(shù)伴糖尿病。（二）脊髓小腦性共濟失調(diào)脊髓小腦性共濟失調(diào)是遺傳性共濟失調(diào)(SCA)的主要類型，包括SCA1～28，成年期發(fā)病，常染色體顯性遺傳及共濟失調(diào)等是本病的共同特征，遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象是SCA的典型表現(xiàn)，癥狀逐代加重。1.SCA共同癥狀體征30～40歲隱襲起病，緩慢進展，也有兒童期及70歲起病者;下肢共濟失調(diào)為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)走路搖晃，突然跌倒和講話含糊不清，以及雙手笨拙，意向性震顫，眼球震顫，癡呆和遠端肌萎縮等;檢查可見肌張力障礙，腱反射亢進，病理征，痙攣步態(tài)，音叉振動覺及本體覺喪失，通常起病后10～20年不能行走。2.各亞型有各自的特點可以分為28種亞型，在中國以第一種亞型最常見（詳見另文）。SCA1眼肌麻痹；SCA2上肢腱反射減弱或消失，眼球慢掃視運動較明顯；SCA3肌萎縮，面肌及舌肌纖顫，眼瞼退縮形成凸眼；SCA4發(fā)音困難；SCA5病情進展非常緩慢，癥狀較輕，不影響壽命;SCA6早期大腿肌痙攣，下視震顫，復視和位置性眩暈;SCA7視力減退或喪失，視網(wǎng)膜色素變性，心臟損害也較突出。SCA10純小腦征和癲癇發(fā)作;（三）遺傳性痙攣截癱多數(shù)呈常染色體顯性遺傳，也有呈常染色體隱性遺傳或性連隱性遺傳，大多在兒童起病，男性多見，主要表現(xiàn)為逐漸進展的下肢痙攣性癱瘓，早期癥狀為行走時雙腿僵硬、不靈活、肌力減弱，由于下肢伸肌張力增高呈剪刀步態(tài)，跟-膝-腱反射活躍，病理征陽性，感覺多無障礙，多數(shù)有弓形足，；有時伴有眼球震顫和脊柱側(cè)凸。疾病緩慢進展，隨著年齡增大，雙上肢也受影響；當累及延髓支配肌群時，可出現(xiàn)構(gòu)音障礙、吞咽困難，晚期括約肌功能也發(fā)生輕度障礙。三、病因小腦性共濟失調(diào)為常染色體顯性遺傳。近年來部分亞型基因已被克隆和測序，致病基因三核苷酸(CAG)重復序列動態(tài)突變，拷貝數(shù)逐代增加為致病原因。三核甘酸動態(tài)突變是一種新型的突變形式，其是由于DNA中的基重復單位拷貝數(shù)不穩(wěn)定擴增而導致。正常情況下，重復單位拷貝數(shù)有一定限制，在動態(tài)突變下，則顯著增加。四、檢查（一）實驗室檢查1.脊髓小腦性共濟失調(diào)腦脊液檢查正常。2.外周血白細胞檢測相應基因CAG擴增，證明SCA的基因缺陷。3.Friedreich型共濟失調(diào)DNA分析，F(xiàn)RDA基因18號內(nèi)含子GAA大于66次重復。（二）影像學檢查1.脊髓小腦性共濟失調(diào)CT或MRI顯示小腦萎縮很明顯。2.Friedreich型共濟失調(diào)X片可見脊柱和骨骼畸形;MRI可見脊髓變細。五、預防應進行遺傳咨詢，預防措施包括避免近親結(jié)婚，攜帶者基因檢測及產(chǎn)前診斷和選擇性人工流產(chǎn)等，防止患兒出生，本病發(fā)展緩慢，如無嚴重的的心肺并發(fā)癥，多數(shù)不影響壽命，少數(shù)患者臥床不起而殘廢。

部分患者在經(jīng)過詳細的臨床問診后會發(fā)現(xiàn)有特殊的發(fā)作規(guī)律或誘因，即使未探訪到明確家族史，也需進一步完成基因檢查，以便評估用藥方案及長期預后；比如熱敏感性的發(fā)作，常見有SCN1A或PCDH19的基因突變，這種突變基因可來源于父母，也可自身新發(fā)突變。這種情況是不建議口服鈉離子通道阻滯劑類藥物的；除此之外，線粒體基因突變所致疾病德巴金是禁忌藥物；