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劉敏主任醫(yī)師 上海市同仁醫(yī)院 泌尿外科 免疫治療的發(fā)展為惡性腫瘤的診療帶來(lái)了全新的思路，已成為泌尿腫瘤不可或缺的治療手段。隨著CheckMate-274研究取得突破性進(jìn)展，尿路上皮癌輔助治療免疫時(shí)代的大門已然打開。2023年1月，納武利尤單抗成為我國(guó)首個(gè)且目前唯一獲批用于尿路上皮癌輔助治療的PD-1抑制劑。隨后，在2023年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤研討會(huì)（ASCO-GU）和美國(guó)泌尿外科協(xié)會(huì)年會(huì)（AUA）上，CheckMate-274研究3年隨訪數(shù)據(jù)的更新更是給學(xué)界帶來(lái)極大的驚喜，為尿路上皮癌輔助免疫治療樹立了新標(biāo)準(zhǔn)。本輯由南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呂強(qiáng)教授、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉濤教授、青島大學(xué)附屬醫(yī)院王科教授專家訪談系列節(jié)目，大咖同道共話尿路上皮癌術(shù)后輔助治療格局的改變以及新標(biāo)準(zhǔn)的建立。有的放矢輔助免疫治療成為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尿路上皮癌治療優(yōu)選尿路上皮癌是泌尿系統(tǒng)的常見腫瘤之一，其中膀胱尿路上皮癌占比為90%-95%。根治性切除術(shù)是尿路上皮癌的主要治療方式之一，但尿路上皮癌術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者比例較高且預(yù)后較差。數(shù)據(jù)顯示，肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)率約30%，近80%復(fù)發(fā)患者在1年內(nèi)死亡。因此，存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的尿路上皮癌患者仍存在很大未被滿足的臨床需求。劉濤教授表示，手術(shù)切緣陽(yáng)性的患者1、行新輔助化療術(shù)后且病理分期≥ypT2的患者2、未行新輔助化療且術(shù)后病理分期≥pT3的患者3以及淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者?，都是尿路上皮癌高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群。積極進(jìn)行術(shù)后輔助治療，可以顯著改善這部分人群的生存獲益。對(duì)于術(shù)后輔助治療方案的選擇，劉濤教授指出，對(duì)根治性切除術(shù)后的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，通常選擇含鉑類聯(lián)合化療。但是患者是否愿意接受化療、是否耐受化療、化療可能導(dǎo)致的過(guò)度治療以及化療易受術(shù)后并發(fā)癥影響導(dǎo)致治療延遲等情況限制了化療的使用。因此，輔助化療的應(yīng)用并不廣泛。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）尿路上皮癌指南?提及術(shù)后輔助放療可能可以提高部分患者的局部腫瘤控制率，但是證據(jù)等級(jí)并不高。同時(shí)，放療方案和療效的難以統(tǒng)一、放療導(dǎo)致的放射性不良反應(yīng)也限制了輔助放療的應(yīng)用。免疫時(shí)代的到來(lái)，無(wú)疑是尿路上皮癌的福音，劉濤教授補(bǔ)充道。在尿路上皮癌輔助免疫治療領(lǐng)域的探索中，雖然IMvigor010試驗(yàn)?最終只取得陰性結(jié)果，但CheckMate-274研究?達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，納武利尤單抗組的中位無(wú)病生存期（DFS）較對(duì)照組翻倍，為患者帶來(lái)了深入、持久的獲益?？梢哉f(shuō)CheckMate-274研究的成功，開啟了尿路上皮癌輔助治療的免疫新時(shí)代，并成功改寫了國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）和CSCO等一眾國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南。納武利尤單抗在國(guó)內(nèi)獲批此適應(yīng)癥，將造福更多中國(guó)尿路上皮癌患者。呂強(qiáng)教授總結(jié)道，既往高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尿路上皮癌患者的常規(guī)選擇是化療，但患者可能無(wú)法耐受全劑量化療以及化療的副作用等都為患者治療的依從性和完整性帶來(lái)局限。想要真正提高患者的長(zhǎng)期生存獲益，綜合治療非常關(guān)鍵。CheckMate-274研究達(dá)到了陽(yáng)性結(jié)果，在尿路上皮癌輔助治療領(lǐng)域取得重大突破，打開尿路上皮癌輔助治療免疫時(shí)代的大門，為患者帶來(lái)了切實(shí)的臨床獲益。一枝獨(dú)秀納武利尤單抗輔助治療為患者帶來(lái)長(zhǎng)期獲益基于順鉑的化療方案，特別是新輔助化療可以改善尿路上皮癌患者的預(yù)后，但術(shù)后輔助化療作用仍存在一定爭(zhēng)議。隨著治療方式的不斷拓展，輔助免疫治療的探索逐漸豐富，并取得驚艷成績(jī)。王科教授表示，CheckMate-274研究?是全球首個(gè)證實(shí)免疫療法輔助治療肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌，可顯著降低患者疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的多中心全球III期研究。2023ASCO-GU和AUA年會(huì)上最新公布的36.1個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)?顯示：在所有隨機(jī)（ITT）人群中，納武利尤單抗組的DFS是對(duì)照組兩倍以上（22.0個(gè)月vs.10.9個(gè)月），復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低29%。?圖1?與安慰劑相比，納武利尤單抗在ITT人群和MIBC亞組人群的DFS獲益在腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥1%的患者中，納武利尤單抗組的中位DFS甚至達(dá)到對(duì)照組的6倍以上（52.6個(gè)月vs8.4個(gè)月），復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低48%。此外，納武利尤單抗組的尿路外無(wú)復(fù)發(fā)生存期（NUTRFS）、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）和PFS2結(jié)果均具有優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，在MIBC亞組中，納武利尤單抗組的DFS是對(duì)照組的近3倍（25.6個(gè)月vs8.5個(gè)月），疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低37%；NUTRFS、DMFS等結(jié)果均與所有隨機(jī)人群保持一致。?圖2?PD-L1表達(dá)≥1%時(shí)，與安慰劑相比，納武利尤單抗在所有隨機(jī)人群和MIBC亞組人群的DFS獲益王科教授表示，CheckMate-274研究的數(shù)據(jù)一經(jīng)公布就引起全世界的廣泛關(guān)注，隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)至36.1個(gè)月，納武利尤單抗在所有隨機(jī)人群的獲益始終如一。同時(shí)，MIBC人群的獲益與所有隨機(jī)人群保持一致。無(wú)論患者PD-L1表達(dá)情況如何，納武利尤單抗組的NUTRFS與DMFS、PFS2結(jié)果均具有優(yōu)勢(shì)，研究中也未觀察到明顯的安全性事件。“此次3年隨訪數(shù)據(jù)的更新進(jìn)一步為納武利尤單抗輔助治療作為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尿路上皮癌術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療提供了有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。”呂強(qiáng)教授同樣認(rèn)為CheckMate-274研究取得了令人驚喜的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，并期待后續(xù)OS數(shù)據(jù)的公布。同時(shí)，呂強(qiáng)教授提到，CheckMate-274研究有多個(gè)國(guó)內(nèi)醫(yī)療中心參與，納入了為數(shù)不少的中國(guó)尿路上皮癌患者，他們也從中獲益，為中國(guó)尿路上皮癌患者帶來(lái)了更多的選擇。另開生面納武利尤單抗樹立尿路上皮癌輔助治療新標(biāo)準(zhǔn)基于輔助化療EORTC30994?、POUT1?等研究結(jié)果，CSCO指南對(duì)尿路上皮癌進(jìn)行了術(shù)后輔助化療的推薦，不過(guò)劉濤教授表示，這些研究結(jié)果不甚理想，患者長(zhǎng)期獲益并不明確，缺乏高質(zhì)量、高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；加之患者對(duì)化療的抗拒或不耐受，導(dǎo)致輔助化療的地位十分尷尬，無(wú)法很好地滿足臨床需求。而CheckMate-274研究證實(shí)，無(wú)論患者PD-L1表達(dá)狀況如何，納武利尤單抗組的DFS獲益均十分顯著。如此高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的出現(xiàn)，給了臨床醫(yī)生和患者極大的信心。作為國(guó)內(nèi)首個(gè)且目前唯一獲批用于尿路上皮癌術(shù)后輔助治療的PD-1的抑制劑，納武利尤單抗革新了尿路上皮癌術(shù)后輔助治療的格局，樹立了尿路上皮癌輔助治療的新標(biāo)準(zhǔn)。劉濤教授認(rèn)為，隨著納武利尤單抗臨床使用經(jīng)驗(yàn)的不斷豐富，成功病例的不斷增多，其在真實(shí)世界中的表現(xiàn)可能會(huì)更加亮眼，邁向尿路上皮癌治療的新高峰。呂強(qiáng)教授補(bǔ)充道，對(duì)于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尿路上皮癌患者，術(shù)后是否需要輔助治療、輔助治療如何開展始終是困擾泌尿外科醫(yī)生的一大難題。CheckMate-274研究的成功帶來(lái)了很好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床醫(yī)生有了治療依據(jù)，患者也可以從輔助免疫治療中獲益，讓我們期待后續(xù)研究數(shù)據(jù)的披露以及各中心小樣本研究的總結(jié)帶來(lái)更多的驚喜。方興未艾免疫治療引領(lǐng)尿路上皮癌治療新風(fēng)向在尿路上皮癌領(lǐng)域，以納武利尤單抗為代表的免疫治療已實(shí)現(xiàn)從晚期二線、晚期一線到術(shù)后輔助治療的全面探索，展示出了良好的應(yīng)用前景。王科教授表示，CheckMate-274研究的成功，為尿路上皮癌的輔助治療提供了指導(dǎo)作用。隨著免疫治療的探索從晚期后線向局部晚期圍術(shù)期治療甚至疾病更早期覆蓋，極大改變了尿路上皮癌的治療格局。同時(shí)，免疫治療的前移、與靶向和ADC等藥物的聯(lián)合使用，也是對(duì)現(xiàn)有保膀胱策略的有益補(bǔ)充與探索。王科教授談到，免疫治療已成為尿路上皮癌治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和關(guān)鍵一環(huán)。未來(lái)尿路上皮癌的治療，也會(huì)與前列腺癌和腎癌一樣，向著全程化、多元化、分階梯的治療方式轉(zhuǎn)變。我們需要開展多層次、多學(xué)科的MDT綜合診療，完善患者的全程管理，以最大化患者的臨床獲益。呂強(qiáng)教授指出，免疫治療前移的策略非常正確。因?yàn)樵诩膊≡缙陔A段，患者自身免疫狀態(tài)較好，此時(shí)免疫治療的療效更好。像納武利尤單抗這樣有著充分臨床證據(jù)獲益的藥物，通過(guò)不同方案的聯(lián)合使用，可以為臨床醫(yī)生帶來(lái)更豐富的治療選擇。隨著未來(lái)研究的不斷深入，相信我國(guó)尿路上皮癌的診療將會(huì)迎來(lái)全新的發(fā)展，尿路上皮癌患者的生存獲益和生活質(zhì)量都會(huì)得到進(jìn)一步的提高。參考文獻(xiàn)：1.XylinasE,etal.Predictorsofsurvivalinpatientswithsofttissuesurgicalmargininvolvementatradicalcystectomy.AnnSurgOncol.2013;20(3):1027-1034.2.lverG,etal.NeoadjuvantGemcitabine-CisplatinPlusRadicalCystectomy-PelvicLymphNodeDissectionforMuscle-invasiveBladderCancer:A12-yearExperience.ClinGenitourinCancer.2020:18(5):387-394.3.MadersbacherS,etal.Radicalcystectomyforbladdercancertoday-ahomogeneousserieswithoutneoadjuvanttherapy.JClinOncol.2003:21:690-696.4.HautmannRE,etal.Radicalcystectomyforurothelialcarcinomaofthebladderwithoutneoadjuvantoradjuvanttherapy:long-termresultsin1100patients.EurUrol.2012;61(5):1039-1047.5.?2022版CSCO尿路上皮癌診療指南.6.BellmuntJ,etal.IMvigor010StudyGroup.Adjuvantatezolizumabversusobservationinmuscle-invasiveurothelialcarcinoma(IMvigor010):amulticentre,open-label,randomised,phase3trial.LancetOncol.2021Apr;22(4):525-537.7.DeanF.Bajorin,etal.Firstresultsfromthephase3CheckMate274trialofadjuvantnivolumabvsplaceboinpatientswhounderwentradicalsurgeryforhigh-riskmuscle-invasiveurothelialcarcinoma(MIUC).JournalofClinicalOncology.202139:6_suppl,391-391.8.MatthewI.Milowsky,etal.Resultsfromtheextendedfollow-upinpatientswithmuscle-invasivebladdercancerintheCheckMate274trial.2023AUA.Abstractnumber23-9988.9.?OhlmannCH,etal.ImmediateVersusDeferredChemotherapyAfterRadicalCystectomyinPatientswithpT3-pT4orN+M0UrothelialCarcinomaoftheBladder(EORTC30994):AnIntergroup,Open-label,RandomisedPhase3Trial.LancetOncol2015;16:76-86.EurUrol.2015Dec;68(6):1104-5.10.?BirtleA,etal.Adjuvantchemotherapyinuppertracturothelialcarcinoma(thePOUTtrial):Aphase3,open-label,randomizedcontrolledtrial.Lancet2020Apr18;395(10232):1268-1277.原文轉(zhuǎn)自公眾號(hào)：醫(yī)脈通腫瘤科https://mp.weixin.qq.com/s/MzCThn57D3KYiDunE_VhIQ2024年03月20日
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盛錫楠主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 腎癌黑色素瘤內(nèi)科 2021ASCO晚期尿路上皮癌治療研究進(jìn)展北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 周莉 盛錫楠2021ASCO會(huì)議關(guān)于尿路上皮癌領(lǐng)域，更多關(guān)注到保膀胱治療以及新輔助，而晚期尿路上皮癌的治療方面，仍然圍繞免疫治療、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等這些年的熱點(diǎn)領(lǐng)域，本文將2021年ASCO大會(huì)中關(guān)于晚期尿路上皮癌相關(guān)的治療進(jìn)展進(jìn)行梳理。晚期尿路上皮癌的免疫治療進(jìn)展免疫檢查點(diǎn)抑制劑以PD-1/L1單抗為代表的免疫治療，是晚期尿路上皮癌的二線治療選擇，而對(duì)于鉑類不能耐受的晚期尿路上皮癌患者，免疫治療可以作為重要的治療選擇，本次大會(huì)更新了數(shù)項(xiàng)免疫治療用于晚期尿路上皮癌一、二線治療的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果。 KEYNOTE052研究為一項(xiàng)應(yīng)用帕博利珠單抗一線治療鉑類不耐受患者的單臂2期研究，此次ASCO會(huì)議報(bào)告了中位隨訪56.3個(gè)月的更新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示出與既往報(bào)道相當(dāng)?shù)目陀^緩解率和生存結(jié)局，其中客觀緩解率為28.9%，中位療效持續(xù)時(shí)間33.4月，中位總生存11.3月，其中PD-L1表達(dá)CPS≥10的患者療效更好，與CPS<10的患者相比，客觀緩解率分別為47.3% vs 20.7%，DOR為NR vs 21.2月，OS為18.5 vs 9.7月。因此鉑類不能耐受人群合并PD-L1陽(yáng)性，單藥PD-1單抗可以獲得較好療效，這在IMvigor130研究的探索性分析中，PD-L1陽(yáng)性患者中阿替利珠單抗單藥治療與吉西他濱聯(lián)合卡鉑比較能夠顯著改善總生存。目前NCCN指南對(duì)于一線免疫治療人群的推薦仍限定在不能耐受順鉑且PD-L1陽(yáng)性，或不能耐受任何鉑類治療患者。本次會(huì)議報(bào)告了晚期尿路上皮癌二線免疫治療KEYNOTE045研究的五年隨訪更新，KEYNOTE-045研究是一項(xiàng)帕博利珠單抗與化療對(duì)照用于晚期尿路上皮癌二線治療的隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究，這項(xiàng)臨床研究奠定了晚期尿路上皮癌二線免疫治療地位，今年ASCO會(huì)議報(bào)告了5年隨訪更新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示帕博利珠單抗治療組與化療對(duì)照組中位總生存時(shí)間分別為10.1與7.2個(gè)月，客觀有效率21.9%與11%，與既往結(jié)果類似，免疫治療有效的患者，其療效持續(xù)時(shí)間達(dá)到29.7個(gè)月，中位生存時(shí)間仍未達(dá)到，3年的OS率為72.9%，而免疫治療疾病穩(wěn)定的患者，中位總生存為16.4個(gè)月，但3年OS率僅為9.9%。此次5年隨訪再次證實(shí)了免疫治療獲益人群的生存優(yōu)勢(shì)。2.新型免疫治療本次大會(huì)涉及了多種新的治療方式，包括PD-1單抗聯(lián)合免疫受體激動(dòng)劑，以及PD-1單抗聯(lián)合多肽疫苗等，為多線治療失敗后的晚期難治性尿路上皮癌患者爭(zhēng)取更多新的治療手段。INDUCE-1是一項(xiàng)探索feladilimab±帕博利珠單抗在實(shí)體瘤中的安全性和療效研究。Feladilimab是一種誘導(dǎo)性T細(xì)胞共刺激因子（ICOS）激動(dòng)劑抗體，屬于CD28免疫球蛋白受體超家族，在T細(xì)胞增殖、生存和識(shí)別外來(lái)抗原功能方面有重要作用。既往在PD-(L)1治療失敗的黑色素瘤和頭頸部鱗癌中報(bào)道過(guò)抗腫瘤療效，可能幫助進(jìn)一步激活T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。研究表明ICOS在尿路上皮癌各期均有高表達(dá)，在CTLA-4治療后ICOShighCD4+T細(xì)胞比例增高，可能預(yù)測(cè)更好的療效。本次大會(huì)報(bào)道在在UC擴(kuò)展隊(duì)列的療效數(shù)據(jù)?；颊呒韧邮苓^(guò)不超過(guò)5線的系統(tǒng)治療，其中14例既往接受過(guò)免疫治療給予Fela單藥治療，32例免疫初治患者給予聯(lián)合治療。研究結(jié)果表明，F(xiàn)ela單藥患者（PD-1單抗進(jìn)展）ORR為7%，DCR 為22%，中位OS為14.5月，而Fela聯(lián)合帕博利珠單抗治療組（既往未接受免疫治療）ORR為22%，DCR為63%，中位OS為10.7月。其中PD-L1陽(yáng)性及ICOS陽(yáng)性人群中的總生存優(yōu)于陰性患者。 TAS0313為一種新的癌癥多肽疫苗，包含12種細(xì)胞毒T細(xì)胞表位。本次大會(huì)報(bào)道了TAS0313聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期尿路上皮癌的1b/II期研究。隊(duì)列1既往接受過(guò)鉑類治療失敗但未接受過(guò)免疫治療，36例患者ORR為33.3%，DCR為66.7%，中位PFS為5.0月，中位OS尚未達(dá)到，1年OS率74.3%。隊(duì)列2入組既往免疫治療進(jìn)展后的10例患者，5例SD，沒有患者獲得CR或PR。聯(lián)合治療僅增加了局部注射反應(yīng)和發(fā)熱的發(fā)生率。該治療方案可考慮在既往未接受過(guò)免疫治療的患者中進(jìn)行進(jìn)一步研究。晚期尿路上皮癌抗體偶聯(lián)藥物治療進(jìn)展抗體偶聯(lián)藥物是近年晚期尿路上皮癌藥物治療領(lǐng)域的突破，美國(guó)FDA先后批準(zhǔn)了EV與SG用于既往鉑類與免疫檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療失敗后的治療，本次會(huì)議這方面仍然是熱點(diǎn)。1.抗體偶聯(lián)藥物單藥治療本屆大會(huì)公布了EV201研究隊(duì)列2最新更新了療效數(shù)據(jù)，該研究為EV用于鉑類不能耐受人群既往免疫治療失敗后的二線治療，2021年ASCO-GU會(huì)議已經(jīng)公布了初步結(jié)果，此次ASCO會(huì)議公布了最新隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示客觀有效率為51%，中位療效持續(xù)時(shí)間達(dá)13.8月，中位PFS和OS分別為6.7月（95%CI: 5.0-8.3）和16.1月（95%CI: 11.3-24.1），與今年ASCO-GU大會(huì)報(bào)道相一致。此外，本次大會(huì)還公布了RC48-C009研究的結(jié)果。由我國(guó)榮昌生物自主研發(fā)的抗HER2的抗體偶聯(lián)藥物RC48-ADC（維迪西妥單抗）既往2019ASCO大會(huì)已報(bào)道過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后晚期尿路上皮癌中的出色療效。RC48-C009研究入組既往常規(guī)化療藥物治療后均進(jìn)展、且HER2陽(yáng)性（ICH3+或2+）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授以及醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院周愛萍教授共同牽頭的全國(guó)多中心II期臨床研究。與既往的RC48-C005研究相比，本研究的入組更為嚴(yán)格，要求入組為全部接受過(guò)目前所有有效化療（包括吉西他濱、鉑類和紫杉醇類等）失敗的患者。64例患者中既往接受≥2線系統(tǒng)治療的患者比例達(dá)85.9%，接受RC48-ADC治療的ORR為50.0%，疾病控制率（DCR）為76.6%，中位PFS時(shí)間5.1月，中位DOR時(shí)間8.3月，大部分為三線治療情況下患者的中位OS達(dá)到14.2月，各亞組均有明顯獲益，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率僅為6.3%。2.抗體偶聯(lián)藥物聯(lián)合免疫治療EV103是一項(xiàng)在鉑類不能耐受人群中一線應(yīng)用EV聯(lián)合帕博利珠單抗單抗的1b期研究。在去年ASCO大會(huì)報(bào)道了顯著的療效，本次大會(huì)更新了隨訪24.9個(gè)月的研究結(jié)果。45例入組患者中最常見的治療相關(guān)副反應(yīng)為外周感覺神經(jīng)病變（56%，4%≥G3）、乏力（51%，11%≥G3）以及脫發(fā)（49%），SAE發(fā)生率15.6%，11例患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)停止治療（24.4%），1例治療相關(guān)死亡的病因?yàn)槎嗥鞴俟δ芩ソ?。cORR為73.3%，其中CR率17.8%，DCR為93.3%，肝轉(zhuǎn)移患者ORR為57.1%，中位DOR為25.6月，中位PFS為12.3月，中位OS尚未達(dá)到，2年OS率為56.3%。該治療組合因?yàn)槌錾寞熜?shù)據(jù)獲得美國(guó)FDA突破性療法認(rèn)證，探索EV聯(lián)合帕博利珠單抗對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)化療的一線全人群EV302研究正在進(jìn)行中。RC48-C014研究為一項(xiàng)探索RC48-ADC聯(lián)合PD-1單抗在局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中療效和安全性的1b/II期臨床研究，此次ASCO會(huì)議首次報(bào)告了初步療效。該研究入組既往治療失敗或不愿意接受鉑類化療的一線治療人群，包含HER2低表達(dá)患者，且不論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)，在至少進(jìn)行一次有效性評(píng)估的17例患者中，16例患者達(dá)到客觀緩解（94.1%，95%CI：71.31%，99.85%），3例患者達(dá)到CR，13例患者達(dá)到PR，其中既往未接受過(guò)任何治療的10例患者全部獲得CR或PR，ORR達(dá)到100%，在另外7例既往接受過(guò)鉑類治療進(jìn)展的患者中，6例達(dá)到CR或PR，ORR達(dá)到85.7%，同樣展示出優(yōu)異療效?？傮w不良反應(yīng)相對(duì)可控，3-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率31.6%，包括乏力、轉(zhuǎn)氨酶升高等，目前該臨床研究仍在繼續(xù)開展中。三、晚期尿路上皮癌的靶向治療進(jìn)展1.ATR抑制劑Berzosertib是一種毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)和Rad3相關(guān)蛋白（ATR）抑制劑。吉西他濱和順鉑的作用機(jī)制是誘導(dǎo)DNA損傷，而ATR干擾DNA修復(fù)，在臨床前研究中觀察到聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同抗腫瘤作用，并且在高級(jí)別漿液性卵巢癌、小細(xì)胞肺癌中已報(bào)道過(guò)療效。本次ASCO大會(huì)報(bào)告一項(xiàng)Berzosertib聯(lián)合GC方案與單純GC方案對(duì)照用于晚期尿路上皮癌一線治療的II期臨床研究，結(jié)果顯示兩組PFS接近，均為8.0月，但聯(lián)合組反應(yīng)率RR（54% vs 63%）、OS（14.4 vs 19.8月）對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療組更差，研究提示，GC方案化療聯(lián)合ATR抑制劑berzosertib未能優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)GC化療。2.FGFR抑制劑FORT-2研究是一項(xiàng)應(yīng)用Rogaratinib聯(lián)合阿替利珠單抗一線治療順鉑不耐受、FGFR1/3 mRNA過(guò)表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移尿路上皮癌患者的Ib/II期研究。去年ASCO大會(huì)報(bào)道了最大耐受劑量MTD為rogaratinib 600mg Bid聯(lián)合阿替利珠單抗1200mg，此次大會(huì)更新了該劑量組的療效數(shù)據(jù)和安全信息。24例可評(píng)價(jià)療效患者ORR 58%，DCR 83%，其中13%患者達(dá)到CR；在PD-L1陰性或低表達(dá)且FGFR3無(wú)突變的16例患者中ORR仍有56%。最常見的不良反應(yīng)為腹瀉（65%），高磷血癥（58%），乏力（42%），泌尿系感染（38%），轉(zhuǎn)氨酶升高和厭食（31%）等，23%患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)停藥，與rogaratinib相關(guān)的不良反應(yīng)為高磷血癥（58%）和視網(wǎng)膜色素層脫離（4%）。該研究為合并FGFR基因改變的患者提供了新的治療策略，并且提出了以mRNA作為篩選治療人群的新方式。 3.抗血管靶向治療此外，免疫聯(lián)合抗血管靶向治療近年也在尿路上皮癌中進(jìn)行了很多探索，包括既往ASCO大會(huì)報(bào)道過(guò)的阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼（ORR 27%），以及納武利尤單抗±伊匹木單抗聯(lián)合卡博替尼（ORR 42.4%），均顯示出有前景的抗腫瘤活性。本次大會(huì)報(bào)道了恒瑞公司的卡瑞利珠單抗聯(lián)合法米替尼在進(jìn)展期腎細(xì)胞癌和不可切除的尿路上皮癌II期研究結(jié)果。該研究入組了33例既往不超過(guò)兩線治療的晚期尿路上皮癌患者，ORR為33.3%，DCR為60.6%，中位PFS為6.4個(gè)月。亞組分析顯示，膀胱癌與上尿路上皮癌相比獲益更明顯，有更高的ORR（43.8% vs 25%）和更長(zhǎng)的PFS（8.1 vs 2.2月）。不良反應(yīng)相對(duì)可控，3-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為63.5%，主要包括高血壓、血小板減少、蛋白尿、貧血和手足綜合征。該研究為國(guó)內(nèi)尿路上皮癌患者選擇免疫聯(lián)合抗血管靶向治療方式提供了依據(jù)。四、總結(jié)以上為大家梳理2021年ASCO大會(huì)晚期尿路上皮癌相關(guān)治療的最新進(jìn)展，涉及免疫治療、抗體偶聯(lián)藥物以及多種聯(lián)合治療方式。晚期尿路上皮癌的治療不斷取得突破，國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究入選，特別是在尿路上皮癌的抗HER2治療方面走在了世界前列。國(guó)內(nèi)針對(duì)HER2的抗體偶聯(lián)藥物即將上市，為這部分患者帶來(lái)新的治療選擇?？贵w偶聯(lián)藥物聯(lián)合免疫治療的臨床研究正在進(jìn)行中，初步已顯示出優(yōu)異的抗腫瘤活性，未來(lái)可能改變晚期尿路上皮癌的治療格局。2021年06月21日3321
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