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王成偉主任醫(yī)師 山東大學第二醫(yī)院 神經(jīng)外科 顱內(nèi)室管膜瘤通常發(fā)生在第四腦室，其次是側(cè)腦室和第三腦室。在成人人群中，幕下室管膜瘤和脊髓室管膜瘤的診斷頻率幾乎相同，而幕下室管膜瘤在兒科人群中占優(yōu)勢。1室管膜瘤在組織學上相當于世界衛(wèi)生組織（WHO）2級，間變性室管膜瘤相當于WHO3級。室管膜瘤的標準治療方案是切除后進行外束分次放射治療（RT）。腫瘤不完全切除和間變性組織學特征是不良預后因素。3首次手術(shù)和RT失敗后復發(fā)的室管膜瘤很難處理。局部和遠處復發(fā)都需要進一步手術(shù)或化療。立體定向放射外科（SRS）已被用作微創(chuàng)的輔助或補救治療方案，用于顱內(nèi)室管膜瘤手術(shù)切除或手術(shù)后RT復發(fā)的治療。一項國際伽瑪?shù)堆芯炕饡↖GKRF）國際多中心研究提示：SRS為初次手術(shù)和放療失敗的殘留或復發(fā)性進行性顱內(nèi)室管膜瘤患者提供了另一種治療選擇。該研究中，參與國際伽瑪?shù)堆芯炕饡钠邆€中心確定了89名接受SRS的顱內(nèi)室管膜瘤患者（113個腫瘤）?；颊咧形荒挲g為16.3歲（2.9-80歲）。所有患者均接受過其室管膜瘤的手術(shù)切除和放射治療(RT)，其中40名患者接受過化療。42名患者（52個腫瘤）存在2級室管膜瘤，48名患者（61個腫瘤）存在3級室管膜瘤。中位腫瘤體積為2.2cc(0.03-36.8)，中位邊緣劑量為15Gy(9-24)。末次隨訪時，47例(53%)患者存活，42例(47%)患者死亡。SRS后1年的總生存率為86%，3年為50%，5年為44%，10年時為34%。較小的總腫瘤體積與較長的總生存期相關(guān)（P=.006）。22名患者（2級：n=9，3級：n=13）在顱脊髓軸發(fā)生了額外的復發(fā)性室管膜瘤。SRS后1年的無進展生存率為71%，3年為56%，5年為48%。成人年齡、女性和較小的腫瘤體積表明無進展生存期明顯更好。7名患者(8%)出現(xiàn)有癥狀的不良放射反應。具體情況：病人群體共有29名男性和60名女性。SRS時的中位年齡為16.3歲（范圍為2.9-80歲）。所有患者都曾接受過手術(shù)切除，并對其室管膜瘤進行了RT分割，并經(jīng)組織病理學證實。目前WHO室管膜瘤分類用于病理分級。WHO分級41例，室管膜瘤患者2例，腫瘤52個；WHO分級48例，室管膜瘤患者3例，腫瘤61個。66例患者接受了包括原始腫瘤位置在內(nèi)的局部放療，23例患者接受了顱脊髓放療?？倓┝恐形粩?shù)為54Gy（范圍23.4-72Gy），RT和SRS之間的中位數(shù)間隔為37.5個月（范圍2.6-214個月），行大體全切除（GTR）的患者為14.0個月（范圍1-158個月），行次全切除（STR）的患者為14.0個月。89名患者中有56名（63%）進行了GTR。之前接受過GTR的患者更可能更年輕（GTR與STR：中位年齡=14歲與29歲，P=0.015），從之前的手術(shù)到SRS的時間間隔更長（GTR的中位時間=40.3個月與STR后的13.0個月，P=0.003），從最初診斷到SRS的時間間隔更長（GTR與STR：中位時間35.0與6個月，P=0.005）。40名患者也接受了化療。病人生存率在最后一次評估時，47名（53%）患者存活，42名（47%）患者死亡。SRS后的中位隨訪時間為18.0個月（范圍為2.9-219個月）。在整個系列中，SRS后的總體生存率在1年時為86%，3年時為50%，5年時為44%，10年時為34%。41例2級室管膜瘤患者中有18例在最后一次評估時死亡。2級室管膜瘤患者SRS后的總生存率在1年時為92%，3年時為54%，5年時為45%，10年時為33%。在最后一次評估時，48例3級室管膜瘤患者中有24例死亡。3級室管膜瘤患者SRS后的總生存率在1年時為80%，3年時為47%，5年時為43%，10年時為34%。室管膜瘤分級與總生存率無關(guān)（P=0.519）。SRS時較小的腫瘤總體積與較長的總生存期顯著相關(guān)（單變量分析：P=.006，多變量分析：P=.006，危險比（HR）=1.058，95%置信區(qū)間（CI）：1.016-1.102）。遠處腫瘤復發(fā)22名患者（2級：n=9，3級：n=13）在顱神經(jīng)或脊髓神經(jīng)軸內(nèi)出現(xiàn)了新的未經(jīng)治療的腫瘤。SRS后遠處腫瘤復發(fā)率在1年時為15%，3年時為26%，5年時為39%，10年時為43%。在單變量分析中，腫瘤分級與遠處腫瘤復發(fā)無關(guān)。腫瘤位于幕上與更高的遠處腫瘤復發(fā)率顯著相關(guān)（單變量分析：P=0.022，多變量分析：P=0.027，HR=2.605，95%可信區(qū)間：1.113-6.100）。局部腫瘤控制在最后一次評估時，后續(xù)影像學研究顯示113個腫瘤中有71個（63%）局部腫瘤控制。42個腫瘤（2級：n=16，3級：n=26）在SRS后有進展。SRS術(shù)后無進展生存率（PFS）在1年時為71%，3年時為56%，5年時為48%，10年時為40%。SRS后腫瘤分級與PFS無關(guān)（P=0.428）。在單變量分析中，與PFS惡化顯著相關(guān)的因素包括年齡較小（＜18歲；P=0.014）、男性（P=0.017）和腫瘤體積＞1.5cc（P=0.038；表3）。在多變量分析中，與PFS惡化顯著相關(guān)的因素包括年齡較小（P=0.003，HR=0.965，95%CI:0.942-0.988）、男性（P=0.008，HR=2.399，95%CI:1.262-4.557）和腫瘤體積較大（P=0.038，HR=1.052，95%CI:1.003-1.103；表4）。年齡＜18歲的患者SRS后的PFS在1年時為64%，3年時為41%，5年時為29%。年齡＞18歲的患者SRS后的PFS在1年時為77%，3年時為70%，5年時為65%。腫瘤體積＜1.5cc的患者SRS后的PFS在1年時為84%，3年時為70%，5年時為63%。腫瘤體積＞1.5cc的患者SRS后的PFS在1年時為64%，3年時為47%，5年時為39%。不良輻射反應9名患者（10%）在SRS術(shù)后中位數(shù)為5.5個月（范圍1-36個月）時，在沒有腫瘤進展的情況下出現(xiàn)了不良輻射效應（ARE）的影像學證據(jù)。有ARE影像學證據(jù)的9名患者中有7名（8%）出現(xiàn)癥狀，包括頭痛和共濟失調(diào)。所有患者均成功接受口服皮質(zhì)類固醇治療。放射外科術(shù)后的額外管理SRS治療后的腫瘤進展包括重復SRS（n=5）、附加手術(shù)切除（n=5）、重復SRS加局部分割放射治療（n=2）、重復SRS后附加化療（n=1）、重復手術(shù)切除后局部分割放射治療（n=2），重復SRS，然后進行顱脊髓放療（n=1）。遠處復發(fā)的腫瘤采用SRS（n=10）、手術(shù)切除（n=3）、手術(shù)切除后局部分割放療（n=1）、手術(shù)切除后化療（n=2）和局部放療（n=1）、WBRT后化療（n=1）進行治療。1名患者在SRS術(shù)后15個月需要行腦室腹腔分流術(shù)，1名患者在SRS術(shù)后18個月需要行內(nèi)窺鏡下第三腦室造瘺術(shù)治療腦積水。討論盡管室管膜瘤的發(fā)病率被認為在男性和女性中大致相等，但目前的研究發(fā)現(xiàn)，女性的發(fā)病率高于男性（60:29）。Rodriguez等人回顧了監(jiān)測、流行病學和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)男性與較差的患者生存率顯著相關(guān)。在目前的研究中，我們可以假設(shè)更多的女性患者有資格接受SRS，因為她們對常規(guī)手術(shù)和放射治療有更好的初始反應。外科手術(shù)手術(shù)切除顱內(nèi)室管膜瘤被認為是最初的治療方式。手術(shù)切除的程度已被證明影響生存和腫瘤控制。Periongo等在92個兒科室管膜瘤系列中報道，與次全切除術(shù)相比，完全切除顯著提高了總生存率（10年總生存率：分別為69.8%和32.5%）。Case等人報道，無論腫瘤位置或病理分級如何，次全切除術(shù)與患者的最高生存率顯著相關(guān)。Rodriguez等18報道，成功接受手術(shù)的患者切除術(shù)后總生存率顯著延長（5年總生存率：72.4%對52.6%，P＜0.001）。在目前的研究中，全切除術(shù)患者的5年總生存率為48%，而次全切除術(shù)患者的5年總生存率為37%（P=0.639）。本研究的結(jié)果并非如此有利，但可能代表了選擇偏差，因為所有接受SRS治療的患者都有復發(fā)的局部或遠處腫瘤，并且首次手術(shù)切除和放療失敗。在目前的系列研究中，56名患者（63%）在首次手術(shù)時進行了完全切除，33名患者（37%）進行了次全切除或部分切除。之前接受過完全切除的患者明顯更年輕（P=0.015）。由于本研究中的患者初步治療均失敗，因此先前的完全切除與總生存率或遠處復發(fā)率無關(guān)。外照射放射治療最近，歐洲神經(jīng)腫瘤學協(xié)會室管膜瘤工作組建議WHO2級或3級顱內(nèi)室管膜瘤患兒接受手術(shù)切除，然后進行局部放射治療，無論殘余腫瘤體積如何。在成人患者中，WHO3級室管膜瘤和不完全切除后的2級室管膜瘤通常建議進行放療。盡管早期研究表明，患者可能受益于顱脊神經(jīng)軸照射，但最近的研究表明，局部野放射治療可實現(xiàn)良好的局部控制，且脊柱播散的風險較低。由于目前的研究時間較長，患者接受了各種初始放射治療?；煆桶l(fā)性或進行性室管膜瘤的治療沒有很好的標準化，進一步手術(shù)切除、放療或化療后的多次復發(fā)很常見。6當檢測到復發(fā)時，盡管僅有少量證據(jù)表明生存率有所改善，但仍使用了以鉑、亞硝脲或替莫唑胺為基礎(chǔ)的化療。26在目前的研究中，13名2級室管膜瘤患者（32%）接受了化療，27名3級室管膜瘤患者（56%）接受了化療。3級室管膜瘤患者比2級室管膜瘤患者更有可能接受化療（P=0.032，表1）。化療更多地用于年輕患者，而不是RT，但在目前的研究中，所有患者都接受了之前的RT。之前的化療與總生存率和遠處腫瘤控制無關(guān)。立體定向放射外科SRS已被用作室管膜瘤手術(shù)切除后再行RT的輔助治療或挽救治療。只有少數(shù)報告稱SRS可作為室管膜瘤術(shù)后進展或復發(fā)的治療選擇。Stauder等27報道了26例室管膜瘤患者（2級：n=15，3-4級：n=11），其中49個腫瘤接受伽瑪?shù)禨RS（ElektaAB）治療。他們報告，2級室管膜瘤與總體生存率和PFS的改善顯著相關(guān)。Cage等人23在對兒科室管膜瘤系列的系統(tǒng)性回顧中報告，2級室管膜瘤與總生存率和PFS的改善顯著相關(guān)。在本研究中，病理分級與總生存率、遠處腫瘤控制和PFS無關(guān)。幾項研究表明，年輕患者的生存率降低。在目前的研究中，患者年齡與總生存率和遠處腫瘤控制無關(guān)。但兒科患者的PFS顯著惡化（P=0.010）。兒童患者的3年P(guān)FS為41%，成人為70%。Cage等人報道，幕上腫瘤位置與總生存率和PFS的改善顯著相關(guān)。Kano等人之前曾報道幕上2級室管膜瘤與更好的PFS顯著相關(guān)。在目前的研究中，幕上腫瘤位置與遠處腫瘤控制顯著相關(guān)（P=0.027，HR=2.605，95%可信區(qū)間：1.113-6.100；表3和表4）。Kano等報道腫瘤體積在SRS后的PFS中起作用。Stauder等報道，治療后腫瘤體積＞1.5cc與較差的總體生存率相關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)，較小的腫瘤體積與更好的患者生存率和PFS顯著相關(guān)（表4）。在目前的研究中，女性性別與PFS的改善顯著相關(guān)。女性患者的腫瘤體積往往小于男性患者，盡管無統(tǒng)計學意義（腫瘤體積中位數(shù)：女性vs男性=1.8ccvs3.0cc，P=0.213）。這可能導致了這個結(jié)果。分子亞型最近，室管膜瘤的新分子分類可能會影響預后。九個不同的室管膜腫瘤亞組已被確定具有不同的遺傳和表觀遺傳學改變，并具有不同的結(jié)果。v-rel禽網(wǎng)織內(nèi)皮增生癥病毒癌基因同源物A（RELA）的核免疫反應性和L1細胞粘附分子的表達可能有助于識別RELA融合陽性室管膜瘤。RELA融合陽性室管膜瘤占兒科患者幕上室管膜瘤的大多數(shù)，與不良預后相關(guān)。這些分子亞型可能受益于獨特的個性化治療。當前研究中沒有一名患者進行了遺傳或表觀亞組分析。未來的工作應該將分子亞型納入結(jié)果分析。KanoH,SuYH,WuHM,SimonovaG,LiscakR,Cohen-InbarO,SheehanJP,MeolaA,SharmaM,BarnettGH,MathieuD,VasasLT,KaufmannAM,JacobsRC,LunsfordLD.StereotacticRadiosurgeryforIntracranialEpendymomas:AnInternationalMulticenterStudy.Neurosurgery.2019Jan1;84(1):227-234.doi:10.1093/neuros/nyy082.2022年01月31日
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院 簡 介 室管膜瘤（Ependymoma，EPN）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）神經(jīng)上皮腫瘤，占所有CNS惡性腫瘤的10%；多沿著神經(jīng)軸生長。好發(fā)于各年齡段；在兒童，30%發(fā)生在3歲以下患兒。 脊髓室管膜腫瘤占中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的3-6%，分別占兒童與成人原發(fā)性脊髓腫瘤的21.5%與18.3%。脊髓室管膜腫瘤分為三個分子亞型：脊髓室管膜下瘤（spinal subependymoma，SP-SE）、脊髓黏液乳頭狀室管膜瘤（spinal myxopapillary ependymoma，SP-MPE）和脊髓室管膜瘤（spinal ependymoma，SP-EPN）。SP-SE和SP-EPN通常發(fā)生在髓內(nèi)，而SP-MPE在髓外，幾乎全部位于終絲或脊髓圓錐。脊髓室管膜瘤通常生長緩慢，界限清楚，臨床預后普遍優(yōu)于顱內(nèi)室管膜瘤，其5年OS為60%-90%。但部分脊髓室管膜瘤預后較差，表現(xiàn)有侵襲性生物學行為，腫瘤難以全切除，缺乏既定的治療方案，放射治療的療效不確定。對這些腫瘤患者的治療仍然具有挑戰(zhàn)性。 研 究 方 法 該研究納入德國多個中心的13例脊髓室管膜腫瘤的患者(2003年至2018年)，回顧性分析患者的病理、組織學、臨床和放射學數(shù)據(jù)，并對所有病例進行DNA甲基化和CNV拷貝數(shù)變異分析，使用FISH進行驗證。 結(jié) 果 及 討 論 DNA甲基化和拷貝數(shù)變異研究分析結(jié)果顯示，該13例腫瘤形成了一個獨特而穩(wěn)定的集群。與500個室管膜瘤確定的9個主要分子亞組進行比較(圖a)，該13例腫瘤不與任何其他先前描述的室管膜瘤亞組聚集。將其定義為脊髓室管膜瘤的一類新分子亞型。 圖1：t-SNE分析顯示SP-EPN-MYCN隊列(n = 13)和500個室管膜瘤9個主要分子亞群的DNA甲基化聚類。與其他分子室管膜亞群相比，SP-EPN-MYCN（紫色）顯示出不同的甲基化模式。(參考隊列所用數(shù)據(jù)集:Pajtler et al, Cancer Cell, 2015)。 MYCN擴增是其遺傳學特征，多伴有不同比例的染色體畸變，如10號染色體丟失（3/13）或11q染色體局部丟失（5/13）。在可獲得FFPE組織的病例中（n=5個原發(fā)腫瘤，n=7個復發(fā)腫瘤），使用熒光原位雜交（FISH）驗證MYCN擴增。在所有可用樣品中都證實了高水平的MYCN擴增。病灶局限于脊髓，因此有別于其他MYCN擴增的實體腫瘤。 圖2：SP-EPN-MYCN病例中檢測到的最常見CNAs。 組織學診斷為，10例脊髓間變性室管膜瘤（WHO Ⅲ級），3例脊髓典型室管膜瘤（WHO Ⅱ級）。所有腫瘤均表現(xiàn)出室管膜腫瘤的特征性組織學改變，即血管周圍假菊形團、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）和上皮膜抗原（EMA）陽性，常見微血管增生（圖3a-d）。大多數(shù)腫瘤有絲分裂活躍，Ki-67指數(shù)高（圖3e和g）。腫瘤壞死多見（圖3e-g）。所有腫瘤均廣泛表達MYCN（圖3h）。MYCN擴增是腫瘤發(fā)生的早期事件，惡性進展與MYCN蛋白水平的進一步升高有關(guān)。 圖3：a：血管周圍假菊形團，b：微血管增生，c：血管周圍GFAP表達增強，d：點樣EMA陽性，e：活躍的有絲分裂，f：腫瘤壞死，g ：Ki-67指數(shù)高，h：廣泛的核MYCN表達。 發(fā)病的中位年齡為32歲（12-56歲），低于先前關(guān)于脊柱室管膜腫瘤的研究（中位年齡約為40歲）（圖4a）?；颊咝詣e在整個隊列中平均分布（7名女性和6名男性）（圖4b）。SP-EPN-MYCN主要集中在胸椎和頸椎的硬膜內(nèi)和髓外，彌漫性軟腦膜擴散及整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并浸潤性侵犯脊髓。在100%的病例中觀察到播散。（圖4c、d）。 圖4：a：首次診斷時發(fā)病年齡。紅線表示中位數(shù)(32歲)。b：性別分布均勻，男性6例，女性7例。c：脊髓橫斷面圖顯示7例患者腫瘤定位于髓外、硬膜內(nèi)。d：原發(fā)腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的定位。 播散并不局限于軟腦膜，也包括結(jié)節(jié)性病變。圖5顯示1名46歲女性SP-EPN-MYCN患者代表性影像表現(xiàn)和術(shù)中照片。 圖5：a：矢狀位頸椎MRI-T2掃描，紅色星號標記硬膜內(nèi)髓外腫瘤（C7）；b：矢狀位頸椎增強MRI-T1掃描；c：矢狀位MRI-T2掃描，椎管內(nèi)充滿廣泛播散的腫瘤腫塊；d和e ：F-18-FDG PET-CT（橫斷面，C7（d）和矢狀位，全脊柱（e）顯示C7水平對應的代謝增高。 收集詳細的臨床資料并對13例中的12例進行分析。SP-EPN-MYCN隊列顯示了侵襲性行為，包括早期轉(zhuǎn)移，復發(fā)后的快速進展，在整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳播，以及對常見治療策略的耐藥性。僅有1例(1/12)患者成功完成了原發(fā)腫瘤的總體全切除，其他患者未能實現(xiàn)(11/12)，因為在診斷時已轉(zhuǎn)移擴散(9/12)或可能導致無法接受的手術(shù)副作用(2/12)。在大多數(shù)病例中，手術(shù)是最初的治療步驟。 所有患者在疾病過程中的某一時刻復發(fā)或進展，通常伴有轉(zhuǎn)移性擴散。盡管采用了多次手術(shù)、放療、不同的化療方案和靶向治療等高強度的治療方案，但在收集數(shù)據(jù)時仍有6例患者死亡，1例患者處于疾病晚期。其余6例中，有2例是在2018年底確診的，因此，隨訪數(shù)據(jù)有限。 化療采用單藥或聯(lián)合治療，包括替莫唑胺、卡鉑、依托泊苷/環(huán)磷酰胺、依托泊苷/卡鉑、長春新堿/環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺。在1例患者中，由于腫瘤細胞c-Kit表達高，使用伊馬替尼。目前MYCN仍被認為是不可用藥的靶點，但正在研究幾種抑制MYCN的策略。其中，HDAC抑制劑、PARP抑制劑、Aurora A-激酶抑制劑和BET-溴結(jié)構(gòu)域抑制劑被認為是有希望轉(zhuǎn)化為mycn擴增腫瘤治療的候選藥物。也有證據(jù)表明MYCN可以通過免疫治療。這些策略中是否有一種適合治療SP-EPN-MYCN腫瘤仍有待觀察，并應在未來的臨床試驗中進行研究。 盡管進行了高強度治療，SP-EPN-MYCN組的中位無進展生存期(PFS)(17個月)和中位總生存期(OS)(87個月)明顯低于先前描述的所有其他分子類型脊髓室管膜瘤亞組。OS和PFS與ST-EPN-RELA和PF-EPN-A相似，進一步突出了這個獨特的新亞群的侵襲性（圖6）。因此，我們建議將SP-EPN-MYCN作為室管膜瘤的一個新的分子亞群，并提倡對新診斷的脊髓室管膜瘤進行MYCN擴增檢測。 圖6：將SP-EPN-MYCN的PFS和OS與所有其他脊髓室管膜分子亞組以及ST-EPN-RELA和PF-EPN-A進行比較。ns = p ＞ 0.05, *=p ＜ 0.05, * * = p≤0.01,* * * = p≤0.001。 對于SP-EPN-MYCN的破壞性后果，迫切需要為這些患者提供創(chuàng)新的治療理念。由于患者隊列較小，治療策略范圍廣泛，本研究無法得出關(guān)于SP-EPN-MYCN最佳治療的結(jié)論。 敬請注意： 本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學習參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。 如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。 另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。 參考資料： Ghasemi DR et al.MYCN amplification drives an aggressive form of spinal ependymoma. Acta Neuropathol. 2019 Dec;138(6):1075-1089. 編譯：薛鳳君 審校：張俊平 溫馨提示： 了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp 出診時間：周二上午、周四上午 門診預約電話：010-62856916 010-628567882021年12月24日655
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