無精癥

無精子癥是男性生育困難的常見病因之一，而對于睪丸生精功能障礙導(dǎo)致的非梗阻性無精子癥，顯微取精術(shù)則是目前最受關(guān)注的一種治療方式。那么在接受這個手術(shù)之前應(yīng)該做哪些準(zhǔn)備呢，須要吃什么藥，要請幾天假，能不能過性生活……作為華南地區(qū)最早常規(guī)開展顯微取精的生殖中心，我們把這些年來朋友們在術(shù)前經(jīng)常提的一些問題及回答整理如下，供大家參考。1、術(shù)前須要用什么藥從目前國內(nèi)外大量的觀察結(jié)果來看，非梗阻性無精子癥的藥物治療效果并不滿意，希望通過藥物治療提高顯微取精成功率的各種嘗試在多數(shù)情況下很難成功，因此我們在術(shù)前常規(guī)建議患者服用的主要是改善睪丸生精環(huán)境的一些抗氧化藥物，比如維生素c、e、鋅、左卡尼丁，等等。必須說明的是，這些藥物并不會直接提高手術(shù)成功率，用藥目的在于當(dāng)我們手術(shù)找到精子以后，使用精子做“二代試管”時可能獲得更好的助孕效果。一些朋友會在術(shù)前服用來曲唑、他莫昔芬、注射絨促性腺激素（HCG）、尿促性腺激素（HMG）等激素相關(guān)藥物，我們通常是不反對這些嘗試的，但有兩點(diǎn)須要提醒大家，一是使用的藥物請在術(shù)前告知您的手術(shù)醫(yī)生以準(zhǔn)確評估病情，二是不建議在術(shù)前的短期內(nèi)停藥或改藥（停藥后一般建議至少3個月再手術(shù)）。用藥期間驗(yàn)血出現(xiàn)激素波動是正?，F(xiàn)象，一般不會對手術(shù)有直接干擾，比如服用來曲唑后復(fù)查卵泡刺激素FSH大幅升高、注射絨促性腺激素（HCG）后FSH顯著降低，這都是常見現(xiàn)象，不意味著睪丸功能的明顯變化，除非注射HCG后FSH低于4-6IU/L，否則不會影響我們的手術(shù)安排。2、術(shù)后會很痛嗎，能不能上班，能不能開車術(shù)后早期會有陰囊和下腹部的墜脹不適，一般持續(xù)1-2周，按壓到睪丸傷口會有脹痛，但這些不適感在多數(shù)患者都是可以忍受的，術(shù)后當(dāng)天就可以下床活動、大小便以及基本的生活自理。術(shù)后一個月內(nèi)不干重體力勞動、不抬重物，不做體育鍛煉，不能騎摩托車、自行車、電瓶車，避免騎跨擠壓到睪丸導(dǎo)致疼痛和出血。從事輕的活動以及開小轎車通常是不受影響的。便秘、用力排大便在術(shù)后早期可能會加重下腹部墜脹不適感，必要時可以使用開塞露輔助排便。3、術(shù)前能不能過性生活，術(shù)后會否影響性功能術(shù)前可以正常過性生活，不用擔(dān)心性生活射精導(dǎo)致手術(shù)找不到精子，性生活有利于生殖系統(tǒng)血液循環(huán)，我們認(rèn)為對手術(shù)取精有益。術(shù)后一個月內(nèi)不過性生活，以免碰撞擠壓到睪丸傷口導(dǎo)致出血?？陀^來說，非梗阻性無精子癥睪丸內(nèi)有效的生精組織是非常少的，往往占睪丸的1%都不到，手術(shù)提取這些組織的過程對睪丸而言雖然是一種損傷，但從我們的觀察看來，多數(shù)患者并不會因此而導(dǎo)致性功能明顯下降，充分休息以后絕大部分患者仍然能正常進(jìn)行性生活，必要時也可以在術(shù)后補(bǔ)充雄激素增加勃起硬度；而性生活射精時間的快慢（是否“早泄”）與手術(shù)基本無關(guān)。術(shù)后一個月內(nèi)也不要吃“壯陽、補(bǔ)腎”的藥物，避免會陰部充血加重不適感以及傷口出血的風(fēng)險。4、手術(shù)費(fèi)用和住院天數(shù)目前主要安排在全身麻醉下手術(shù)，住院、手術(shù)、出院總費(fèi)用約8000-9000。顯微取精手術(shù)目前是不可以用廣州醫(yī)保報銷的，其他城市的醫(yī)保請咨詢當(dāng)?shù)叵嚓P(guān)部門了解。通常在住院第一天作常規(guī)檢查和術(shù)前準(zhǔn)備，第二天手術(shù)，第三天查看傷口沒有明顯異常即可辦理出院。5、精子能夠冷凍多少份，能做幾次手術(shù)，能做幾次“試管”睪丸精子冷凍的費(fèi)用一份約2000元、保管費(fèi)每月約110元。目前一次顯微取精手術(shù)能獲取到的精子最多大約可以冷凍保存4份（具體因人而異）；每次“試管”須要用多少份精子主要與太太取卵數(shù)量的多少有關(guān)，一般每次“試管”可能會用到1-2份精子。能否再次或者多次顯微取精，主要與上一次（第一次）手術(shù)的情況有關(guān)，須要在術(shù)后具體與手術(shù)醫(yī)生溝通；第一次手術(shù)未能發(fā)現(xiàn)精子時，通常不建議二次手術(shù)。手術(shù)成功獲取到精子后，建議半年內(nèi)進(jìn)入“二代試管”流程，以免拖延太久、太太年齡逐漸增加導(dǎo)致“試管”成功率降低。6、應(yīng)該什么時候手術(shù)取精，是否越早越好成年后，人體大部分器官的功能都將逐漸下降，睪丸生精功能也是如此，理論上確實(shí)取精手術(shù)越早做越好。然而，在生活習(xí)慣健康的前提下，器官功能下降的速度是很緩慢的；因此，對于那些合并有其它特殊疾病、接觸有毒有害因素、近期急性感染、感冒發(fā)高燒等情況的朋友，可以在充分休養(yǎng)調(diào)理身體后3-6個月再手術(shù)，術(shù)前戒煙戒酒、避免熬夜、減少食用口味重的食物、多吃新鮮的青菜水果。雙側(cè)隱睪還沒有手術(shù)的朋友，應(yīng)該先做隱睪下降固定術(shù)，半年后再顯微取精。選擇太太“試管”取卵同步顯微取精的朋友，應(yīng)該在太太注射促排卵藥物時立即告知手術(shù)醫(yī)生，預(yù)約住院手術(shù)相關(guān)安排。不同病因?qū)е碌姆枪Ｗ栊詿o精子癥，顯微取精的成功率差異很大，是否應(yīng)該盡快手術(shù)、抑或把手術(shù)作為相對靠后的選擇須要與您的主治醫(yī)生具體溝通評估。以上就是我們近十年接診過程中經(jīng)常遇到的一些提問，歡迎有診療需要或者有其它疑問的朋友與我們聯(lián)系，希望通過共同努力幫助大家盡快實(shí)現(xiàn)生育寶寶的愿望。中山六院生殖男科張靖

反復(fù)精液檢查未能發(fā)現(xiàn)精子的朋友當(dāng)中，接近70%最終是能夠找到精子用于生育的，針對不同病因的無精子癥治療方式差異很大，而睪丸顯微取精手術(shù)則是目前非梗阻性無精子癥獲取微量精子的常用手段。經(jīng)常會有就診朋友提問：我是應(yīng)該在太太“試管”取卵當(dāng)天做同步的顯微取精手術(shù)好呢，抑或是提前手術(shù)取精冷凍保存？在這里把相關(guān)的情況跟大家介紹一下。首先，提前手術(shù)取精冷凍保存是相對更常見的選擇。因?yàn)轱@微取精目前總體的成功率在50-60%之間，意味著約有40%概率無法通過手術(shù)獲取到精子；如果不能提前確認(rèn)有精子可用，則太太取卵當(dāng)天可能出現(xiàn)無法完成授精的情況，而且后續(xù)往往也缺乏更多找到精子的方法，最終只能改為供精“試管”。提前手術(shù)取精的不足之處在于精子冷凍保存-復(fù)蘇解凍的過程將不可避免地出現(xiàn)部分精子丟失，活性精子損耗的比例大約在30-50%。無精子癥患者顯微手術(shù)獲取到的精子本來就不多，冷凍復(fù)蘇損耗以后可供卵子受精的機(jī)會將減少，總體受精率下降約10-15%。因此，選擇提前手術(shù)取精抑或太太取卵當(dāng)天同步手術(shù)，是在取精成功率和卵子受精率之間取舍。第二，我們建議以下患者考慮取卵同步的顯微取精：睪丸炎、隱睪下降后、AZFc區(qū)基因缺失導(dǎo)致的無精。因?yàn)樯鲜銮闆r接受顯微手術(shù)找到精子的概率超過70%，睪丸炎（腮腺炎）后無精子癥的朋友手術(shù)取精率甚至超過95%，多數(shù)情況下是可以在太太取卵當(dāng)天找到精子實(shí)施授精的，并且避免了冷凍-復(fù)蘇、精子損耗導(dǎo)致的受精率下降，總體而言將獲得更多的試管胚胎以及生育機(jī)會。對于接受“試管”取卵同步顯微取精的夫妻，我們也會備用一份供精，萬一出現(xiàn)太太取卵當(dāng)天男方手術(shù)未能成功找到精子的情況，可立即改用供精。此外，克氏征（47XXY）患者由于手術(shù)獲取到的精子相對更為稀少，導(dǎo)致冷凍-復(fù)蘇損耗的影響更明顯，因此也可以考慮取卵同步的顯微取精，手術(shù)成功率約50%。第三，哪些情況須慎重選擇取卵同步的顯微取精。對于不能接受供精“試管”或評估手術(shù)取精成功率＜30%、女方檢查基本正常可嘗試供精人工授精的情況，我們不鼓勵取卵同步的顯微取精，建議先手術(shù)確認(rèn)有精子可用時太太再進(jìn)入“試管”相關(guān)準(zhǔn)備。最后，是大家經(jīng)常擔(dān)心的一個問題：顯微取精“二代試管”的成功率會不會很低。我們統(tǒng)計的結(jié)果顯示顯微取精的“試管”成功率跟普通“二代試管”相比沒有區(qū)別甚至還略高，驗(yàn)血HCG陽性率約53%，臨床妊娠率約48%。無精子癥只是在“試管”過程中獲取精子的方法跟其他朋友有所差異，但“試管”的成功率以及成功率的影響因素跟其他朋友是一樣的。無精子癥確實(shí)是給大家造成很大困擾的一種疾病，但這其實(shí)并不是一種罕見病，我們接診的患者中無精子癥占10-15%；隨著診療技術(shù)的不斷進(jìn)步，越來越多的家庭獲得了生育自己小朋友的機(jī)會。歡迎有需要的朋友帶上您以前的檢查結(jié)果到我院溝通了解，我們將努力為大家提供一個最合適的診療方案。中山六院生殖男科張靖

兩次以上精液檢查及精液離心后鏡檢均未發(fā)現(xiàn)精子，明確存在無精子癥；在尋求治療的男性不育患者中，無精子癥占5%~10%，是男性不育癥中最為嚴(yán)重的一種情況。同時這部分的內(nèi)容有很多專業(yè)術(shù)語，可能讀者看起來會比較生澀難懂，哪里不懂可以私信張醫(yī)生獲得指導(dǎo)。醫(yī)師進(jìn)行病史、體格檢查，可能出現(xiàn)以下兩個結(jié)果：l?睪丸體積正常/單側(cè)正常（體檢顯示雙側(cè)或至少一側(cè)睪丸體積>12ml）；l?睪丸縮??；（附）睪丸體積正常參考指標(biāo)：具有個體差異，對于成年男性來說，睪丸平均長度在3.5~4.5cm左右，寬度在2~3cm左右，而厚度在1~2cm左右，它的重量在10~15g，體積大于12mL。第一種：本身有正常睪丸，即使是單側(cè)，但是這個附屬部件比如附睪、輸精管、射精管發(fā)生梗阻不通了，引起梗阻性無精子癥（OA），導(dǎo)致正常的精子沒有出來；或因?yàn)橄忍煨?、獲得性等因素引起非梗阻性無精子癥（NOA）；第二種：本身睪丸異常，那么就要找到異常的原因給予糾正，這個恢復(fù)是不可逆的，主要側(cè)重于保護(hù)和治療。以下的內(nèi)容我們主要為讀者介紹無精子癥診療的全流程，告訴你該做哪些檢查、治療，讓患者少走彎路，為無精子癥患者提供科學(xué)有效的診療參考方案。雖然下面的內(nèi)容我們都是按照每一個環(huán)節(jié)進(jìn)行解析的，但專科醫(yī)師往往憑借自身經(jīng)驗(yàn)，幾個環(huán)節(jié)在你第一次就診時就全部完成了，患者只是需要耐心等待結(jié)果出來即可，大大減少超多次往返醫(yī)院的情況。一、檢查結(jié)果：睪丸體積正常/單側(cè)正常內(nèi)分泌激素檢測，包括卵泡刺激素（FSH）；LH示黃體生成素；睪酮（T）；泌乳素（PRL）；抑制素B（InhibinB）；可能出現(xiàn)以下兩種結(jié)果：FSH正常+InhibinB正常（1.1）；FSH高（1.2）。1.1FSH正常+InhibinB正常進(jìn)一步完善精漿生化（包括乳酸脫氫酶同工酶、中性α-葡糖苷酶、果糖、精漿鋅等）、經(jīng)直腸B超等，評估是否存在梗阻性病變。1.1.1存在梗阻部位，明確診斷：梗阻性無精子癥（OA）梗阻性無精子癥（OA）是指睪丸內(nèi)精子發(fā)生正常，但由于先天性異常、泌尿生殖道感染或外傷等原因?qū)е码p側(cè)睪丸網(wǎng)至射精管開口的任意部位生殖道梗阻，精子不能正常排出體外，且射出精液或射精后尿液離心鏡檢均未見精子，約占40%（其余部分屬于非梗阻性無精子癥）。絕大多數(shù)OA都可以通過外科手段得到有效治療，根據(jù)梗阻病因和梗阻部位不同，采用不同的外科治療方案：1.1.1.1梗阻部位：附睪表現(xiàn)：觸摸附睪飽滿；α糖苷酶降低，超聲影像可表現(xiàn)為附睪呈細(xì)網(wǎng)狀改變；治療：輸精管附睪吻合術(shù)；MESA/TESA/TESE聯(lián)合IVF/ICSI。目前附睪梗阻可行顯微輸精管-附睪吻合術(shù)（VE），金標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式是縱向雙針套疊式吻合術(shù)。1.1.1.2梗阻部位：輸精管1.1.1.2.1沒有輸精管這個組織（缺如）進(jìn)一步行CFTR基因檢測。表現(xiàn)：觸摸不到輸精管，超聲影像提示輸精管缺如；治療：MESA聯(lián)合IVF/ICSI/PGT。CFTR基因突變引起的先天性雙側(cè)輸精管缺如（CBAVD）以及PKD1基因突變引起的常染色體顯性遺傳多囊腎（ADPKD）可導(dǎo)致梗阻性無精子癥（OA）；CBAVD導(dǎo)致的OA患者，至少78%的病例存在CFTR基因單位點(diǎn)突變；國內(nèi)文獻(xiàn)報道CFTR基因突變率僅為11.8%，突變位點(diǎn)及頻率與西方白種人不同。當(dāng)檢測到OA患者存在CFTR基因變異時，應(yīng)繼續(xù)篩查配偶CFTR基因，如配偶亦為CFTR基因突變，則子代有25%~50%遺傳可能，建議進(jìn)行植入前遺傳學(xué)檢測（PGT）咨詢。CBAVD手術(shù)重建困難，可通過顯微附睪精子抽吸術(shù)（MESA）或顯微睪丸取精術(shù)（micn-TESE）從附睪或睪丸獲取精子聯(lián)合卵胞質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射（ICSI）助孕。1.1.1.2.2輸精管存在進(jìn)一步詢問存在相關(guān)的手術(shù)/創(chuàng)傷史，比如輸精管結(jié)扎、疝氣手術(shù)等；表現(xiàn)：觸摸附睪較飽滿，α糖苷酶降低治療：輸精管復(fù)通/輸精管附睪吻合；MESA聯(lián)合IVF/ICSI。1.1.1.2.2.1輸精管結(jié)扎術(shù)后的OA患者需要根據(jù)輸精管液的性狀決定手術(shù)方案：近端輸精管液可見精子，則行顯微輸精管-輸精管吻合術(shù)（VV），手術(shù)方式建議采用顯微微點(diǎn)標(biāo)記輔助的雙層吻合；若輸精管液未見精子或呈牙膏狀，考慮繼發(fā)性附睪梗阻，則行顯微輸精管-附睪吻合術(shù)（VE）手術(shù)；1.1.1.2.2.2幼年行腹股溝斜疝修補(bǔ)術(shù)后出現(xiàn)OA患者輸精管梗阻部位最常位于腹股溝段輸精管，也多見于盆腔段輸精管，陰囊段輸精管相對少見，因此，需探查確定輸精管梗阻部位后行VV手術(shù)，也可借助腹腔鏡技術(shù)探查游離盆腔段輸精管，以進(jìn)行無張力吻合；如果疝手術(shù)引起輸精管梗阻并繼發(fā)附睪梗阻，則不建議再嘗試吻合手術(shù)，可選擇外科取精聯(lián)合卵胞質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射（ICSI）。1.1.1.3梗阻部位：射精管表現(xiàn)：精液＜1.5ml，PH酸性；果糖低；射精管梗阻典型經(jīng)直腸超聲（TRUS）/磁共振成像（MRI）表現(xiàn)為射精管擴(kuò)張（>2.3mm）或射精管囊腫、精囊擴(kuò)張（前后徑>1.5cm）、精道遠(yuǎn)端區(qū)域囊腫或精囊內(nèi)信號強(qiáng)度異常改變（如精囊結(jié)石或積血）；精道造影目前不常規(guī)用于評估遠(yuǎn)端精道通暢性及明確梗阻部位。治療：TURED/TUSV；MESA聯(lián)合IVF/ICSI。經(jīng)尿道射精管切開（TURED）或精囊鏡（TUSV）手術(shù)可用于解除射精管梗阻或生殖道遠(yuǎn)端梗阻。OA患者治療方案優(yōu)選：男性精道內(nèi)徑纖細(xì)，通常附睪管直徑在150~250μm，因此OA患者顯微重建手術(shù)技術(shù)要求非常高。通常情況下，顯微生殖道重建/微創(chuàng)外科技術(shù)相對于睪丸/附睪取精和體外受精（IVF）/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射（ICSI）可使OA患者更多獲益，成功重建手術(shù)可使很多患者自然受孕，或降低輔助生殖技術(shù)（ART）干預(yù)級別。當(dāng)輸精管梗阻導(dǎo)致OA，且排除女方不孕因素時，生殖道顯微重建通常優(yōu)于睪丸/附睪取精和IVF/ICSI。當(dāng)發(fā)生以下情況時，取精和IVF/ICSI通常是OA患者更適宜的選擇：①由于年齡或其他因素，女方卵巢儲備功能正迅速下降；②女方存在不孕因素需要行IVF；③男方存在其他繼發(fā)性不育情況；④外科重建手術(shù)無法實(shí)施或成功率極低。同時OA重建術(shù)后無法立即知曉手術(shù)結(jié)果，需要等待觀察2~3個月，甚至更長時間；因此，重建術(shù)中或術(shù)后可考慮精子凍存以備后期實(shí)施ART。重建不成功或再次梗阻后，需根據(jù)具體情況綜合分析決定睪丸/附睪取精手術(shù)聯(lián)合ICSI助孕；或者再次行生殖道重建，成功率略低于初次重建手術(shù)。1.1.2不存在梗阻部位，進(jìn)一步睪丸活檢睪丸活檢不常規(guī)推薦用于區(qū)分OA與NOA，僅在無法根據(jù)臨床表現(xiàn)、精漿生化和內(nèi)分泌激素檢測明確診斷或需要對步治療提供病理依據(jù)時建議實(shí)施。睪丸組織病理表現(xiàn)：生精功能低下；生精阻滯/唯支持細(xì)胞。明確診斷：特發(fā)性非梗阻性無精子癥（NOA）NOA是指原發(fā)性睪丸功能衰竭或下丘腦/垂體功能異常等引起的生精功能障礙，從而導(dǎo)致射出精液中無精子存在的一類疾病。根據(jù)致病因素可分為先天性和獲得性因素：先天性因素主要包括：①染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常，如Klinefelter綜合征等；②Y染色體微缺失；③睪丸分化、精子發(fā)生、生精細(xì)胞和凋亡相關(guān)的基因突變及遺傳多態(tài)性，如X-連鎖TEX11基因、SOX5基因多態(tài)性等；④精子DNA甲基化、組蛋白乙?；头蔷幋aRNA等表觀遺傳學(xué)改變；⑤發(fā)育相關(guān)因素，如先天性無睪癥、隱睪等；⑥內(nèi)分泌相關(guān)因素，如特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）、Kallmann綜合征等。獲得性因素主要包括：①精索靜脈曲張；②感染，如睪丸炎可破壞睪丸生精細(xì)胞導(dǎo)致NOA；③睪丸腫瘤、睪丸扭轉(zhuǎn)/外傷、醫(yī)源性損傷等；④下丘腦或垂體疾病，如垂體腫瘤等；⑤一些嚴(yán)重的全身性疾病可導(dǎo)致NOA，如鐮狀細(xì)胞性貧血；⑥藥物與毒素，如烷基化藥物、棉籽油、環(huán)境化學(xué)毒素等；⑦環(huán)境因素，如射線、長期高溫工作環(huán)境等。治療選擇：遺傳學(xué)咨詢、顯微睪丸取精術(shù)（micn-TESE）聯(lián)合ICSI/PGT、卵胞質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射（ICSI）、植入前遺傳學(xué)檢測（PGT）、供精或領(lǐng)養(yǎng)。1.1.2.1精索靜脈曲張相關(guān)的無精子癥精索靜脈曲張（VC）罕見導(dǎo)致無精子癥，但在排除其他病因后，VC也是一個重要致病因素，其機(jī)制尚未完全闡明，可能與睪丸局部溫度升高、血流動力學(xué)異常、代謝物返流、分泌功能障礙、自身免疫等有關(guān)。VC目前最有效的治療方法是外科手術(shù)，應(yīng)在睪丸受到不可逆損害前及早進(jìn)行，以保護(hù)睪丸功能，避免潛在的不育風(fēng)險。顯微精索靜脈結(jié)扎術(shù)療效滿意、復(fù)發(fā)率低、并發(fā)癥少，可顯著改善精液質(zhì)量，提高妊娠率。有報道在精索靜脈結(jié)扎術(shù)后，一部分非梗阻性無精子癥（NOA）患者射出精液中出現(xiàn)精子，平均精子濃度升至1.3×106/mL，平均精子活力19%。一項(xiàng)納入7個研究包含1241例患者的薈萃分析結(jié)果顯示，無精子癥患者在輔助生殖技術(shù)（ART）前接受VC手術(shù)者較未手術(shù)者的活產(chǎn)率提高2.2倍。精索靜脈結(jié)扎術(shù)后精子參數(shù)改善的時間為3~12個月，且在術(shù)后進(jìn)行顯微睪丸取精更有可能檢出精子。對于無精子癥患者VC術(shù)后出現(xiàn)精子，也可選擇精子冷凍保存以備生育需求。1.1.2.2腮腺炎性睪丸炎相關(guān)的無精子癥腮腺炎病毒通過血液循環(huán)到達(dá)睪丸間質(zhì)后，可透過生精小管基膜，損傷生精上皮，引起睪丸生精上皮炎性病變，導(dǎo)致睪丸生精功能發(fā)生不可逆性損害。腮腺炎性睪丸炎是青春期后期男性流行性腮腺炎引起的最常見并發(fā)癥，在發(fā)生流行性腮腺炎3~4天后出現(xiàn)睪丸腫大，陰囊皮膚呈紅色或紅斑及水腫，可表現(xiàn)為血清FSH水平增高，有時LH水平也會增高，而睪酮水平往往正常。文獻(xiàn)報道有60%~70%患者累及單側(cè)睪丸，10%~30%患者累及雙側(cè)睪丸，30%~50%患者出現(xiàn)不同程度睪丸萎縮。累及單側(cè)睪丸的患者中12%出現(xiàn)無精子癥，累及雙側(cè)睪丸患者中60%出現(xiàn)無精子癥。治療以抗病毒和消腫鎮(zhèn)痛等處理為主，由腮腺炎性睪丸炎所致無精子癥可采用外科取精治療。1.1.2.3放化療相關(guān)的無精子癥用于治療腫瘤疾病的放、化療常會導(dǎo)致男性暫時甚至不可逆的性腺損傷。化療藥物的種類、數(shù)量、劑量、用藥持續(xù)時間及治療前患者的生育狀態(tài)決定了生精功能損傷程度。不育和致畸是化療藥物的常見遠(yuǎn)期毒副作用，烷化劑如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、鹽酸甲基芐肼和白消安等，以及鉑類如順鉑和卡鉑等均為明確的性腺毒性藥物，可導(dǎo)致無精子癥，還可顯著降低睪酮水平。此外，抗代謝類藥、長春堿類和拓?fù)洚悩?gòu)酶類抑制劑也被證實(shí)與睪丸組織損傷有關(guān)。放射治療的性腺毒性更為嚴(yán)重，放射線可通過直接損傷睪丸精原細(xì)胞、支持細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞，從而阻礙精子發(fā)生。分化的精原細(xì)胞對輻射非常敏感，單次低至0.1Gy的輻射劑量即可導(dǎo)致短期內(nèi)生精停滯，0.65Gy的輻射劑量可引起無精子癥，1.2Gy的單次輻射劑量可導(dǎo)致永久性無精子癥。因此，任何劑量的睪丸放療都應(yīng)被認(rèn)為可能增加生精能力受損的風(fēng)險。通常在放療后6個月時精子數(shù)量最低，生精能力恢復(fù)時間與接受放療的總劑量相關(guān)。在接受<1Gy、2~3Gy和4~6Gy治療的患者中，出現(xiàn)無精子癥的持續(xù)時間分別為9~18個月、30個月和5年。對于有生育意愿的患者，應(yīng)該鼓勵其在開始放、化療之前在人類精子庫保存精子，如果可以獲取射出精液中的精子，可直接進(jìn)行冷凍保存；或者在化療結(jié)束后至少2年進(jìn)行精液檢查，如為無精子癥，可進(jìn)行TESE或micro-TESE，臨床上優(yōu)先推薦micro-TESE。1.1.2.4睪丸腫瘤相關(guān)的無精子癥睪丸生殖細(xì)胞腫瘤（GCTs）占男性全部惡性腫瘤的1%~2%，根據(jù)不同來源可分為精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、胚胎瘤和絨毛膜癌。致病危險因素有隱睪、既往睪丸腫瘤病史、睪丸腫瘤家族史、生精小管內(nèi)生殖細(xì)胞瘤、睪丸發(fā)育不良綜合征等。近2/3的GCTs患者精液參數(shù)呈現(xiàn)異常。臨床Ⅰ期精原細(xì)胞瘤可行根治性睪丸切除手術(shù)，輔以放、化療，可使超過90%的患者獲得治愈；Ⅱ、Ⅲ期GCTs，除根治性睪丸切除手術(shù)外，還應(yīng)進(jìn)行腹膜后淋巴結(jié)清掃，伴有血清腫瘤標(biāo)志物升高或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，以順鉑為基礎(chǔ)的化療可治愈大部分廣泛轉(zhuǎn)移的GCTs患者。保留神經(jīng)的腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)（RPLND）可避免交感神經(jīng)損傷和射精功能障礙；放療輻射會損害睪丸精子發(fā)生。接受睪丸切除和化療的患者發(fā)生長期無精子癥的風(fēng)險增加，對于有生育意愿的患者，在接受根治性睪丸切除術(shù)前/術(shù)中或睪丸病變活檢時建議冷凍保存精子或睪丸組織。1.1.2.5其他對于其他原因不能解釋的特發(fā)性NOA，可以選擇基因檢測，進(jìn)一步明確病因，指導(dǎo)后續(xù)治療。1.2FSH高進(jìn)一步檢查AZF基因（檢查項(xiàng)目：Y染色體微缺失）。AZF各亞區(qū)包含的位點(diǎn)在男性生殖細(xì)胞發(fā)育的不同時期起著不同的作用，缺失區(qū)域與精子異常的表型有一定的聯(lián)系；AZFa區(qū)缺失病理表現(xiàn)為唯支持細(xì)胞綜合征；AZFb區(qū)缺失病理表現(xiàn)為精子發(fā)生停滯；AZFa區(qū)、AZFb區(qū)的完全缺失，手術(shù)獲精概率極低，一般建議供精助孕或者領(lǐng)養(yǎng)；AZFc區(qū)缺失則有多種表現(xiàn)，睪丸顯微取精術(shù)手術(shù)獲精率（SRR）為50%~67%。二、檢查結(jié)果：睪丸體積小2.1?FSH高+InhibinB低2.1.1染色體核型分析，明確：Klinefelter綜合征染色體異常包括染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目異常。結(jié)構(gòu)異常包括易位、倒位、重復(fù)和缺失等類型，其中平衡的染色體結(jié)構(gòu)異常，如相互易位、羅氏易位和倒位，可以引起NOA或嚴(yán)重少精子癥。染色體異常中以性染色體異常最常見，如Klinefelter綜合征（又稱先天性睪丸發(fā)育不全、原發(fā)性小睪丸癥、克氏綜合征），即先天性曲細(xì)精管發(fā)育不全綜合征，并以小而硬的睪丸、男子女性化乳房、性腺功能減退、卵泡刺激素（FSH）水平升高作為主要特征，其診斷主要依賴于染色體核型分析（約80%都是47、XXY核型，其他20%或者是47、XXY/46、XY的嵌合體，或者是含有更多X的染色體核型）。Klinefelter綜合征患者在年輕時射出精液中可能存在精子，但會逐漸減少，甚至轉(zhuǎn)為無精子癥，因此可在患者剛進(jìn)入青春期時冷凍保存精子。治療選擇：遺傳學(xué)咨詢、micro-TESE聯(lián)合ICSI/PGT、顯微睪丸取精術(shù)（micn-TESE）、卵胞質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射（ICSI）、植入前遺傳學(xué)檢測（PGT）、供精或領(lǐng)養(yǎng)。2.1.2睪丸萎縮表現(xiàn)：無染色體核型分析方面異常，既往有炎癥、創(chuàng)傷病史。治療選擇：micro-TESE聯(lián)合ICSI。2.2FSH低進(jìn)一步查黃體生成素（LH）、睪酮（T）、泌乳素（PRL）；垂體刺激試驗(yàn)；鞍區(qū)MRI；嗅覺試驗(yàn)；明確是否存在以下常見問題：2.2.1特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）目前一般將嗅覺正常、臨床上又找不到明確原因的性腺功能減退癥，稱之為特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）。因?yàn)榭柭C合征（KS）的嗅覺減退可表現(xiàn)為不同程度，所以有時不易截然區(qū)分KS和IHH，尤其是性腺功能減退癥的患者常無仔細(xì)的嗅覺功能評估。有遺傳學(xué)證據(jù)表明，編碼GnRH和Kisspeptin受體的基因和IHH相關(guān)，而與GnRH神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的遷徙無關(guān)（KS患者可能存在GnRH神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的遷徙異常），提示KS和IHH可能有不同的遺傳背景和發(fā)病機(jī)理。對于低促性腺激素性性腺功能低下所致NOA，可以選擇促性腺激素［hCG+人絕經(jīng)期促性腺激素（hMG）］或促性腺激素釋放激素（GnRH）泵治療。治療后精液中可見到精子的比率約75%。應(yīng)用GnRH泵前，需先進(jìn)行GnRH興奮試驗(yàn)，以評估患者垂體功能。無生育需求和使用禁忌者可行睪酮替代治療。高促性腺激素性性腺功能減退癥除精液中無精子外還表現(xiàn)為血清FSH、LH水平升高，提示睪丸生精功能受損，需進(jìn)一步查找病因，針對病因進(jìn)行治療。2.2.2卡爾曼綜合征（KS）卡爾曼綜合征是伴有嗅覺缺失或減退的低促性腺激素型性腺功能減退癥，是一種具有臨床及遺傳異質(zhì)性的疾病，可呈家族性或散發(fā)性，其遺傳方式有三種：X連鎖隱性遺傳，常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳。其他內(nèi)容可詳見2.2.1。2.2.3青春期延遲男性假兩性畸形、Klinefelter綜合征、Y染色體微缺失、隱睪癥、單基因突變等可致睪丸睪酮合成障礙和精子發(fā)生異常。此類患者表現(xiàn)為無精子癥的同時，常伴有第二性征發(fā)育明顯延遲。2.2.3.1隱睪癥相關(guān)的無精子癥隱睪是最常見的男性生殖器先天性畸形，出生嬰兒發(fā)病率為2%~5%，在3月齡時，發(fā)病率自然降低至1%~2%。隱睪患兒一般無自覺癥狀，多為家長給患兒洗澡時偶然發(fā)現(xiàn)。單側(cè)隱睪對患者生育力影響較小，但雙側(cè)隱睪患者生育力顯著下降。睪丸活檢研究顯示1歲是隱睪睪丸生精細(xì)胞丟失最關(guān)鍵的節(jié)點(diǎn)，6~12月齡間為最佳手術(shù)時機(jī)，不宜超過18月齡，以期最大化地保護(hù)患兒患側(cè)睪丸的功能，減少對成年后生育功能的損害，并降低睪丸癌變風(fēng)險，及時矯正雙側(cè)隱睪，即使是在成年期進(jìn)行手術(shù)，也可能使先前無精子癥男性產(chǎn)生精子。2.2.3.2男性假兩性畸形相關(guān)的無精子癥屬于性別畸形的一種，是指患者本身是男性生殖腺只有睪丸，外生殖器變化很大，可以表現(xiàn)為女性具有完全或不完全的第二性征，染色體核型正常。病因主要為雄激素的分泌、代謝及受體出現(xiàn)異常，其中以睪丸女性化綜合征最為多見，這一類患者臨床上表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)，不孕來就診，呈女性的體型和女性的脂肪分布，有女性的習(xí)性，有正常的女性乳房，但是乳腺組織少，腋毛和陰毛稀疏或缺如，有女性外生殖器，小陰唇發(fā)育不良，人體發(fā)育正?；蛘呒?xì)小，陰道呈盲囊狀，女性內(nèi)生殖器缺如發(fā)育不全，生殖腺為未降的睪丸，組織形態(tài)與睪丸相似。兩性畸形治療的目的是讓患者能以相對健康的身心適應(yīng)社會生活，男性假兩性畸形治療性別選擇需要在醫(yī)生指導(dǎo)下，根據(jù)患者及家庭意愿慎重決擇，選擇男性治療難度大，術(shù)后并發(fā)癥和社會適應(yīng)困難會比女性更明顯。2.2.3.3Y染色體微缺失相關(guān)的無精子癥染色體微缺失分為端點(diǎn)缺失、中間缺失，原因多與輻射、病毒感染，化學(xué)因子、轉(zhuǎn)移因子或重組酶出現(xiàn)異常等有關(guān)。生殖方面的染色體微缺失，目前主要是指Y染色體的AZF缺失，參見“2.1AZF基因”；Y染色體微缺失是僅次于Klinefelter綜合征導(dǎo)致男性不育的第二大遺傳因素，在無精子癥患者中占8%~12%。因此，核型正常的無精子癥患者可進(jìn)一步做Y染色體微缺失篩查明確病因。由于Y染色體微缺失可以通過垂直遺傳傳遞給子代男性，導(dǎo)致生育力降低，因此對Y染色體微缺失的患者，建議進(jìn)行遺傳學(xué)咨詢。2.2.3.4單基因突變相關(guān)的無精子癥CFTR基因突變引起的先天性雙側(cè)輸精管缺如（CBAVD）以及PKD1基因突變引起的常染色體顯性遺傳性多囊腎（ADPKD）可導(dǎo)致OA，參見“1.1.1.2.1輸精管缺如”。此外，精子的發(fā)生和成熟涉及基因較多，如與精原細(xì)胞復(fù)制與分化相關(guān)的NANOS1、SOHLH1，聯(lián)會復(fù)合體形成相關(guān)的SYCE1、SYCP2、SYCP3、TEX11、MEIOB，同源重組修復(fù)相關(guān)的TEX15、FANCM，細(xì)胞間橋形成相關(guān)的TEX14等，以上基因變異均可造成精子發(fā)生障礙，但這些基因型比例低，相關(guān)研究樣本較少。對于其他原因不能解釋的特發(fā)性NOA，可以選擇基因檢測，進(jìn)一步明確病因，指導(dǎo)后續(xù)治療。2.2.4垂體功能減退對男性下丘腦-垂體-睪丸軸（hypothalamic-pituitary-testicular?axis，HPTA）的認(rèn)識，由于促性腺激素釋放激素（GnRH）分泌缺乏或傳遞異常，可抑制促性腺激素分泌，進(jìn)而導(dǎo)致睪丸不同階段的生精阻滯。2.2.5垂體腫瘤由內(nèi)分泌因素引起的無精子癥一般可用內(nèi)分泌激素治療（如hCG、hMG等）。高泌乳素血癥可用多巴胺受體激動劑，如溴隱亭、卡麥角林治療，一些患者需行頭顱MRI排除泌乳素腺瘤可能；由下丘腦或垂體腫瘤引起的無精子癥，可通過對原發(fā)病灶的處理而獲改善；存在嗅覺異常，或是行GnRH激發(fā)試驗(yàn)后FSH、LH水平上升明顯者，考慮下丘腦功能異常、垂體功能正常，在患者充分知情同意的前提下，可采用GnRH泵或hCG+hMG治療。這么復(fù)雜的無精子診療流程，不知道你能看懂多少。

近期的典型案例分享：來曲唑方案助力精子從無到有：穿刺無精+基因變異也不要怕?。?！自2023年7月以來啟動的“芳香化酶抑制劑治療生精障礙的多中心隨機(jī)對照研究”，諸多入組生精障礙患者收獲了一定的療效。???A先生，26歲，結(jié)婚已有一年半載，但夫人的肚子還是沒點(diǎn)動靜。夫婦倆決心不等了，決心到附近醫(yī)院一探究竟。“0”！????A先生拿到報告結(jié)果的那一刻，吃驚地瞪大了雙眼，“樣本離心見0條精子/HP”。進(jìn)一步完善檢查發(fā)現(xiàn)，A先生性激素水平處于正常范圍、睪丸體積正常、排除生殖管道梗阻可能、染色體核型和Y染色體微缺失檢測均正?！t(yī)生告訴A先生，他患有“非梗阻性無精子癥”。A先生還一并接受了右側(cè)附睪+睪丸穿刺，但最終結(jié)果依然刺痛了他的心：“鏡下剝離后未見精子，生精細(xì)胞顯著減少，未見成熟精子細(xì)胞”“（右側(cè)睪丸組織）可見精母細(xì)胞及個別精子細(xì)胞，未見精子，Johnsen評分為6分”。術(shù)后，醫(yī)生告訴A先生，這種穿刺無精的情況很嚴(yán)重，表示接受供精，是夫婦二人目前最好的選擇。????夫婦二人心情再次蒙上了一層陰霾，決心再咬咬牙、想想辦法。偶然的一次機(jī)會，夫婦二人了解到了上海市一李錚主任團(tuán)隊(duì)在無精子癥診療方面具有豐富的經(jīng)驗(yàn)，于是慕名來滬就醫(yī)。????李錚主任詢問了A先生的病史，結(jié)合體格檢查和既往報告，進(jìn)一步完善了生育力檢測。????和預(yù)想的一樣，精液分析同樣是離心后無精。????李主任最終的診斷意見為“生精阻滯型”、特發(fā)性、非梗阻性無精子癥。李主任注意到A先生的抑制素B的水平超過了200pg/mL，給A先生安排了一次全外顯子基因測序，以探明是否有男性不育相關(guān)的基因突變。結(jié)果回報，A先生存在某基因上的1個純合變異，既往未見相關(guān)男性不育的相關(guān)報道。李錚主任團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步采集了A先生家族血樣，進(jìn)行了相關(guān)實(shí)驗(yàn)確認(rèn)該基因變異是父母遺傳來源。該基因變異發(fā)生罕見、且可能造成重要蛋白喪失功能，可能與A先生的生精阻滯存在一定的相關(guān)性，但致病性尚缺乏實(shí)驗(yàn)性證據(jù)。????李主任安排A先生進(jìn)入了“芳香化酶抑制劑治療生精障礙的多中心隨機(jī)對照研究”項(xiàng)目的篩選入組。A先生開啟了以芳香化酶抑制劑—來曲唑方案為基礎(chǔ)的口服藥物治療。????第一個月后，A先生按照約定的時間定期復(fù)診，抽血驗(yàn)?zāi)虻慕Y(jié)果并沒有提示不良反應(yīng)，性激素結(jié)果也收到了預(yù)期的變化：睪酮從原先的3ug/L飆升到11ug/L，卵泡刺激素、黃體生成素也從原來的正常范圍升高至20+、10+U/L。然而精液分析卻沒有看到直接的療效成果，似乎與之前的報告并無區(qū)別。李主任告訴他，精子發(fā)生需要一定的時間，繼續(xù)用藥進(jìn)行觀察，也許能收獲療效。?????A先生開始了服用藥物的第二個月。月末的“拉條法”精液分析和常規(guī)離心檢測，結(jié)果讓人大喜過望：精液見少量的精子。雖然活力和形態(tài)欠佳，但是讓A先生精神為之一振，頓感看到了些許光亮。隨后安排進(jìn)行的精子凍存也讓A先生感受到了久違的一種安心。??????李錚主任說，來曲唑作為第三代非甾體類芳香化酶抑制劑，是上海市一泌尿男科團(tuán)隊(duì)自2015年建科以來，探索性治療精子發(fā)生障礙（生精障礙）患者的一類治療藥物，臨床上認(rèn)為對于無精子癥、隱匿精子癥、嚴(yán)重少弱精子癥患者可能具有一定療效。芳香化酶抑制劑治療生精障礙，目前國際上有研究團(tuán)隊(duì)已積累了一系列小樣本的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并受到了AUA/ASRM指南、中國醫(yī)師協(xié)會男科學(xué)分會專家共識、中國男性生育力保存專家共識等推薦，但仍需要更高級別臨床研究來證實(shí)其療效和安全性。????A先生幸運(yùn)地收獲了從無到有的精子發(fā)生，離不開芳香化酶抑制劑的激素調(diào)控作用。芳香化酶抑制劑阻斷芳香化酶活性，抑制睪酮轉(zhuǎn)雌二醇，從而升高睪酮，促進(jìn)中晚期的生精細(xì)胞的發(fā)育分化。與此同時，芳香化酶抑制劑降低內(nèi)源性雌激素對下丘腦-垂體-性腺軸的抑制作用，從而使得卵泡刺激素、黃體生成素的脈沖頻率和幅度增加，激活早期生精細(xì)胞的增殖。而李錚主任的3月療程方案，則考慮覆蓋一整個精子發(fā)育分化周期，包括了74天的精子發(fā)生和12天的精子成熟。????龍年已至，期待著我們更多的患者，在“芳香化酶抑制劑治療生精障礙的多中心隨機(jī)對照研究”項(xiàng)目支持下，精子也能像A先生一樣萌芽成熟，在未來龍騰虎躍、成就“爸”業(yè)！參考文獻(xiàn)1.YangC,LiP,LiZ.Clinicalapplicationofaromataseinhibitorstotreatmaleinfertility.HumReprodUpdate.2021Dec21;28(1):30-50.2.DelGiudiceF,BusettoGM,DeBerardinisE,SperdutiI,FerroM,MaggiM,GrossMS,SciarraA,EisenbergML.Asystematicreviewandmeta-analysisofclinicaltrialsimplementingaromataseinhibitorstotreatmaleinfertility.AsianJAndrol.2020Jul-Aug;22(4):360-367.3.AUA/ASRM指南：男性不育癥的診斷和治療.2020.4.中國醫(yī)師協(xié)會男科學(xué)分會.無精子癥規(guī)范化診療專家共識精要.中華醫(yī)學(xué)雜志2018.5.中國男性生育力保存專家共識編寫組.中國男性生育力保存專家共識.中華生殖與避孕雜志2021.李錚簡介李錚，主任醫(yī)師、教授、博導(dǎo)，泌尿中心副主任、男科主任、輔助生殖科副主任。先后作為高級訪問學(xué)者留學(xué)美國、加拿大與香港地區(qū)。國家重點(diǎn)研發(fā)計劃首席科學(xué)家，中國人體健康科技促進(jìn)會男科專委會主任委員，中國生育力評估與干預(yù)項(xiàng)目主委，中國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育雜志社男科學(xué)編委會主編。曾訪學(xué)美國、加拿大與香港地區(qū)。專注精子發(fā)生障礙與男性功能障礙的臨床與基礎(chǔ)研究，構(gòu)建男性不育顯微手術(shù)治療體系，創(chuàng)建陰莖假體置入術(shù)新方案，創(chuàng)新顯微精索靜脈曲張“雙牽拉”手術(shù)技術(shù)，建立陰莖整形新術(shù)式，率先建立單精凍融試管嬰兒技術(shù)。帶領(lǐng)男科團(tuán)隊(duì)榮獲上海醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步一等獎，教育部科技進(jìn)步二等獎，幫助不育與性功能障礙家庭生育健康子代。