藥物性皮炎

重癥藥疹(severecutaneousadversedrugreactions，SCAＲs)是嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，包括重癥多形紅斑型藥疹(Steven－Johnsonsyndrome，SJS)、大皰性表皮壞死松解型藥疹又名中毒性表皮壞死松解癥(toxicepidermalnecrolysis，TEN)、急性泛發(fā)性發(fā)疹型膿皰病(acutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP)、藥物超敏反應(yīng)綜合征(drughypersensitivitysyndromeordrugreactionwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DＲESS)。近年來，又將泛發(fā)性大皰性固定型藥疹(generalizedbullousfixeddrugeruptions，GBFDE)歸為重癥藥疹的一個類型。?重癥藥疹雖然發(fā)病率較低，但重癥藥疹患者往往病情重、進(jìn)展快，死亡率較高，尤其是TEN和DＲESS的死亡率極高，其中TEN的死亡率高達(dá)20%～30%。除常見的藥物外，一些新的致敏藥物被報道，如降壓藥物(大麻二酚、氫氯噻嗪)，抗真菌藥物(灰黃霉素、特比萘芬)，非甾體抗芳香化酶(來曲唑)等。重癥藥疹的治療：1停用可疑致敏藥物和對癥支持治療?所有的藥疹疑似患者，一經(jīng)診斷，應(yīng)立即停用可疑致敏藥物，同時加強(qiáng)營養(yǎng)等支持療法。由于重癥藥疹患者皮損面積較大，導(dǎo)致水分散失快，蛋白大量流失，易繼發(fā)皮膚感染，因此在治療時應(yīng)注意水電解質(zhì)平衡、皮損護(hù)理、防治繼發(fā)感染，特別要注意加強(qiáng)腔口部位比如眼睛、口腔、鼻腔及外陰的護(hù)理，避免感染和局部粘連。除皮膚損害之外，因重癥藥疹可累及各個內(nèi)臟系統(tǒng)，臨床應(yīng)密切關(guān)注患者相關(guān)檢驗(yàn)、檢查結(jié)果，防治并發(fā)癥。?2糖皮質(zhì)激素?糖皮質(zhì)激素仍然是治療重癥藥疹的一線用藥。?一方面，糖皮質(zhì)激素具有抗炎、免疫抑制的作用，能抑制免疫活性細(xì)胞引起的炎性反應(yīng);能抑制轉(zhuǎn)錄因子(NF－κB)活化，從而抑制免疫反應(yīng)、嗜酸細(xì)胞增殖、炎性因子的產(chǎn)生、釋放及抗體的產(chǎn)生。另一方面，大劑量糖皮質(zhì)激素能夠抑制T細(xì)胞誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡。因此，早期足量系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素，對病情的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后有益，是目前治療重癥藥疹最重要的方法之一。然而，糖皮質(zhì)激素的使用劑量及使用時機(jī)仍存在爭議。鑒于長期使用糖皮質(zhì)激素會產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，因此使用激素時應(yīng)監(jiān)測血糖、血壓等指標(biāo)的變化、調(diào)節(jié)胃腸道功能、糾正水電解質(zhì)紊亂，并根據(jù)病情選擇是否使用糖皮質(zhì)激素及最佳使用劑量。?3靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)?當(dāng)患者使用了較大量糖皮質(zhì)激素仍不能滿意控制病情或出現(xiàn)激素不良反應(yīng)時，可同時使用靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)。IVIg能通過阻斷Fas－FasL結(jié)合，中斷細(xì)胞凋亡的信號傳導(dǎo)，從而阻止藥物誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞壞死。另外，Ig還可與循環(huán)免疫復(fù)合物結(jié)合成不溶性復(fù)合物，從而被網(wǎng)狀內(nèi)皮及時清除;并結(jié)合特異性B細(xì)胞受體，使其功能下調(diào)，減少致病性抗體合成。在疾病的初期大劑量糖皮質(zhì)激素能快速控制病情。但單純應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素不會減少疾病的恢復(fù)時間，聯(lián)合免疫球蛋白治療則能夠減低糖皮質(zhì)激素用量，縮短住院時間，顯著提高治愈率。?4血液凈化?常用于治療重癥藥疹的血漿凈化療法為血漿置換、血液灌流。輔助血漿置換治療后對重癥藥疹患者有較好的療效，血漿置換后，患者血清的白細(xì)胞介素(2、6)、TNF－α、INF－γ，F(xiàn)asL和毒素降低?；颊叩难Ｒ?guī)、肝腎功能均會有改善，明顯降低了最大糖皮質(zhì)激素的控制用量。一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示與糖皮質(zhì)激素和(或)IVIg相比，血漿置換作為一線治療策略在降低TEN患者的死亡率及縮短重癥監(jiān)護(hù)病房住院時間方面具有明顯優(yōu)勢。然而，他們同時發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)血漿置換的效果相比，血漿置換聯(lián)合IVIg和(或)糖皮質(zhì)激素可能并沒有優(yōu)勢。血液凈化可有效清除致病因子，加快皮膚和多個器官愈合和恢復(fù)，改善預(yù)后。因此，早期連續(xù)性血液凈化治療重癥藥疹是一種安全而有效的臨床方法。但由于治療費(fèi)用昂貴，目前難以在醫(yī)院大規(guī)模推廣這種療法，并且血液凈化是單獨(dú)使用還是聯(lián)合IVIg和(或)糖皮質(zhì)激素更有益于重癥藥疹患者還需更多隨機(jī)對照研究的支持。?5生物制劑?5．1TNF因子拮抗劑?TNF－α引起重癥藥疹爆發(fā)的發(fā)生機(jī)制有以下幾個方面:?①當(dāng)藥物被吸收到體內(nèi)，激活特異性T淋巴細(xì)胞分泌TNF－α，刺激角質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞并介導(dǎo)了皮膚、黏膜的免疫反應(yīng);?②TNF－α介導(dǎo)IV型變態(tài)反應(yīng);?③在TEN中，TNF－α可以通過激活誘導(dǎo)型一氧化氮合酶在FasL介導(dǎo)的角化細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮作用。并且創(chuàng)傷越重，TNF－α水平越高，因此可以通過抑制TNF－α來控制損傷。國內(nèi)外均有使用TNF－α拮抗劑成功治療重癥藥疹的報道。最近的研究發(fā)現(xiàn)SJS/TEN患者具有高水平的CTL(一種特異性T細(xì)胞)相關(guān)細(xì)胞因子，趨化因子或細(xì)胞毒性蛋白，包括TNF－α和顆粒溶素。雖然使用依那西普和糖皮質(zhì)激素治療SJS/TEN患者有類似的死亡率，但經(jīng)依那西普治療的患者的皮膚愈合時間比糖皮質(zhì)激素短。TNF－α、顆粒溶素、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、可誘導(dǎo)的一氧化氮及TNF－α介導(dǎo)的IV型變態(tài)反應(yīng)均在SJS/TEN發(fā)病過程中起了至關(guān)重要的作用，直接或間接誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞死亡。SJS/TEN患者在使用TNF－α拮抗劑后顆粒溶素、TNF－α的濃度顯著降低。與傳統(tǒng)的系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素療法相比，TNF－α拮抗劑對中度至重度CTL介導(dǎo)的SCAＲ患者的皮膚愈合時間較短，胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率較低。皮膚完全愈合的時間越長，感染的風(fēng)險越高，這是導(dǎo)致死亡的常見原因，并且會增加總住院時間。因此，TNF－α拮抗劑在縮短皮膚愈合時間這一獲益上顯得尤為重要。此外，系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的常見不良反應(yīng)如上消化道出血，而依那西普則很少見。但依那西普也可能發(fā)生其他不良反應(yīng)，由于TNF－α抑制劑的免疫抑制功能，因此認(rèn)為繼發(fā)感染是較嚴(yán)重的。但是，尚無任何隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)對SJS/TEN患者使用TNF－α抑制劑會增加感染風(fēng)險。另外，高血壓、高血糖、惡性腫瘤等也是能否使用TNF－α抑制劑的重要問題。由于TNF－α在SJS/TEN的發(fā)病過程中發(fā)揮了重要作用，所以目前關(guān)于TNF－α拮抗劑應(yīng)用于重癥藥疹的治療的報道主要集中在對SJS/TEN的療效上。?目前來看，TNF－α抑制劑是一種安全有效的SJS/TEN治療藥物，抗TNF－α生物制劑將來可能會作為CTL介導(dǎo)的SCAＲ的一種有效藥物。?5．2美泊利單抗?美泊利單抗(抗IL－5抗體)已被證明可用于其他嗜酸粒細(xì)胞疾病，例如嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征，嚴(yán)重嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘等。而DＲESS患者常伴有嗜酸細(xì)胞的增高或異常淋巴細(xì)胞的出現(xiàn)。因此美泊利單抗用于治療嗜酸細(xì)胞增多的DＲESS可能具有較好的療效。?5．3奧馬珠單抗?一例應(yīng)用奧馬珠單抗(抗IgE抗體)治療TEN的研究監(jiān)測了患者使用奧馬珠單抗前后免疫球蛋白(Ig)的變化，在使用奧馬珠單抗后CＲP、ECP(嗜酸性陽離子肽)、IgA、IgM、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgM水平明顯降低。并且患者的紅斑、水腫和黏膜癥狀減輕，因此，猜測ECP在TEN的免疫反應(yīng)中可能起著重要作用。但目前缺乏更多的證據(jù)證明奧馬珠單抗對重癥藥疹患者的治療有積極作用。?6免疫抑制劑?6．1環(huán)孢素A?環(huán)孢素能干預(yù)Fas－FasL結(jié)合、抑制TNF－α分泌、抑制CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞發(fā)揮抗凋亡作用。環(huán)孢素A能否作為重癥藥疹的治療手段之一，還需大量的臨床證據(jù)支持。?6．2環(huán)磷酰胺?環(huán)磷酰胺(CTX)是一種細(xì)胞周期非特異性免疫抑制藥，對機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫均有抑制作用。有研究表明大劑量環(huán)磷酰胺沖擊治療既能抑制KT4細(xì)胞，又能降低OKT8的活性，并抑制抗體產(chǎn)生，通過抑制細(xì)胞介導(dǎo)的毒性及抑制核因子(NF)－kB的下調(diào)阻止角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，這可能是它治療重癥藥疹的重要機(jī)制之一。但應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療重癥藥疹的案例并不多。7預(yù)防?經(jīng)多年的研究發(fā)現(xiàn)，人類白細(xì)胞抗原基因的表達(dá)與某些藥物引起的重癥藥疹的發(fā)病有關(guān)。據(jù)報道，卡馬西平誘導(dǎo)的DＲESS與HLA－B15∶02等位基因有關(guān)。美國食品藥品管理局(FDA)于2007年12月12日發(fā)布通知，“HLA－B1502等位基因陽性者服用卡馬西平可能發(fā)生嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)”，建議臨床醫(yī)生在應(yīng)用卡馬西平之前，對患者進(jìn)行HLA－B1502等位基因篩查，這將有助于提高卡馬西平用藥安全性，降低DＲESS的發(fā)生率。此外，氨苯砜和別嘌醇誘發(fā)DＲESS分別與HLA－B13:01和HLA－B58∶01等位基因有關(guān)，奧卡西平誘發(fā)重癥藥疹可能與HLA－A31:01有關(guān)，HLAB62可能是哌拉西林/他唑巴坦引起藥物不良反應(yīng)的危險因素等。因此，用藥前對患者進(jìn)行相關(guān)基因檢測可能有助于預(yù)防重癥藥疹的發(fā)生。

一、什么是藥物超敏反應(yīng)綜合征？??藥物超敏反應(yīng)綜合征又稱伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)，是一種少見且可危及生命的藥品不良反應(yīng)，其特征是潛伏期較長，伴皮疹、血液系統(tǒng)異常和內(nèi)臟損害。發(fā)病率不詳，致死率較高。二、可能引起藥物超敏反應(yīng)綜合征常見藥物有哪些？??可引起藥物超敏反應(yīng)綜合征的常見致敏藥物包括抗癲癇藥物（卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、拉莫三嗪）、抗生素（β內(nèi)酰胺類、磺胺類、抗結(jié)核病藥、四環(huán)素、氨苯砜、米諾環(huán)素）、阿巴卡韋、奈韋拉平、解熱鎮(zhèn)痛藥（布洛芬）、別嘌醇和柳氮磺吡啶等。三、發(fā)生藥物超敏反應(yīng)綜合征藥物，常見表現(xiàn)有哪些？??潛伏期長是藥物超敏反應(yīng)綜合征特征之一，皮膚癥狀一般于服用致敏藥物后2～6周出現(xiàn)。早期皮損多為泛發(fā)的麻疹樣斑疹或斑丘疹，也可為濕疹樣或蕁麻疹樣，少數(shù)可出現(xiàn)無菌性膿皰和紫癜等損害，嚴(yán)重者可出現(xiàn)類似剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等皮損。約25%的患者可出現(xiàn)面部、眼瞼和/或手部水腫。還可能出現(xiàn)發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大等。四、懷疑發(fā)生藥物超敏反應(yīng)綜合征，怎么辦？??患者遇到服藥后出現(xiàn)發(fā)熱、面頸部或手足部特征性水腫性紅斑、淋巴結(jié)腫大、內(nèi)臟器官受累和嗜酸性粒細(xì)胞升高時，應(yīng)高度懷疑藥物超敏反應(yīng)綜合征。??及時就醫(yī)，早期診斷和停用致敏藥物對改善患者的預(yù)后至關(guān)重要。特別注意的是避免經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素或非甾體抗炎藥，因?yàn)樗幬镩g交叉反應(yīng)可能加重臨床癥狀或使其復(fù)雜化。?

每年的7月8日是世界過敏性疾病日，由世界變態(tài)反應(yīng)組織（WAO）聯(lián)合各國變態(tài)反應(yīng)機(jī)構(gòu)共同發(fā)起，旨在提高公眾對過敏性疾病的認(rèn)識，并促進(jìn)預(yù)防措施的實(shí)施。過敏性疾病在全球范圍內(nèi)影響著大量人口，據(jù)WAO的流行病學(xué)調(diào)查顯示，30個國家的總?cè)丝谥杏?2%的人患有過敏性疾病，包括過敏性鼻炎、哮喘、結(jié)膜炎、濕疹、食物過敏、藥物過敏等。重癥藥疹是一種特別嚴(yán)重的藥物反應(yīng)，其特點(diǎn)是病情發(fā)展迅速、皮損廣泛，并伴有全身中毒癥狀及內(nèi)臟受累。重癥藥疹包括Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥（SJS/TEN）、藥物超敏反應(yīng)綜合征（DIHS或DRESS）和急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。ˋGEP）等亞型。在世界過敏性疾病日之際，得碼學(xué)苑特別介紹SJS/TEN和DRESS這兩種重癥藥疹的異同點(diǎn)，以增進(jìn)公眾對這些嚴(yán)重藥物反應(yīng)的理解和認(rèn)識。01?定義SJS/TEN是由藥物引起的皮膚黏膜反應(yīng)，表現(xiàn)為水皰、泛發(fā)性表皮松解，可伴有多系統(tǒng)受累，超過90％患者累及黏膜，且通常累及≥2處不同部位[1]。SJS/TEN代表一組疾病譜，SJS為輕型（表皮松解面積＜10％體表面積），TEN為重型（表皮松解面積＞30％體表面積），介于兩者間為重疊型SJS-TEN。藥物超敏反應(yīng)綜合征（DIHS/DRESS)是一種罕見致命的全身性藥物過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為廣泛皮疹伴內(nèi)臟器官受損、淋巴結(jié)腫大、嗜酸性粒細(xì)胞和異型淋巴細(xì)胞增多[2]。臨床表現(xiàn)多樣，病程遷延，停用致病藥物后病情仍可繼續(xù)加重。02?病因及發(fā)病機(jī)制SJS/TEN發(fā)病與藥物和機(jī)體遺傳背景相關(guān)，25％～33％病例不能明確歸因于某一藥物，常見藥物包括抗驚厥藥、抗抑郁藥、磺胺類藥、非甾體抗炎藥、抗感染藥物及靶向藥物，此外感染、疫苗接種、全身疾病、造影劑、植物和食物等因素與疾病發(fā)生發(fā)展也有一定的相關(guān)性[3]。SJS/TEN是由藥物特異性的細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng),目前認(rèn)為主要組織相容性復(fù)合體(MHC)I類分子將藥物提呈給CD8+T淋巴細(xì)胞，皮膚內(nèi)T細(xì)胞被激活并大量增殖,最終導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡[4]。Fas配體(FasL)、穿孔素、顆粒酶、腫瘤壞死因子α(TNF-α)，干擾素γ(IFN-γ)及一氧化氮合酶等分子均與SJS/TEN的發(fā)生發(fā)展高度相關(guān)。圖1.SJS/TEN中T細(xì)胞活化模型[4]DRESS是由CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)、針對藥物及其活性代謝物的遲發(fā)性超敏反應(yīng)。80％病例存在明確致病藥物，常見藥物包括抗癲癇藥、別嘌醇、磺胺類、抗生素、美西律等。發(fā)病機(jī)制涉及藥物代謝過程中相關(guān)酶缺陷、藥物理化特性、遺傳易感性、影響藥物代謝或排泄的基礎(chǔ)疾病、機(jī)體免疫狀態(tài)、潛伏感染病毒再激活等因素，其中核心環(huán)節(jié)是嗜酸性粒細(xì)胞浸潤皮膚并導(dǎo)致組織損傷[5]。與其他類型藥疹相比，DRESS急性期IL-5、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子-1和TARC水平明顯升高，IL-5與IL-5受體(IL-5R)結(jié)合激活下游的細(xì)胞內(nèi)信號通路，包括JAK/STAT、Ras/MAPK和PI3K，進(jìn)而驅(qū)動激活嗜酸性粒細(xì)胞。03?臨床表現(xiàn)SJS/TEN通常在最初持續(xù)用藥后4天～4周發(fā)病，發(fā)病前期出現(xiàn)發(fā)熱和類似上呼吸道感染的前驅(qū)癥狀，臨床表現(xiàn)為面部和軀干部位疼痛性靶形紅斑，并蔓延至四肢及其他部位，頭皮通常不受累，手掌和足底也極少受累[6]。隨著疾病進(jìn)展，可形成水皰和大皰，數(shù)日內(nèi)皮膚開始壞死脫落，尼氏征陽性。幾乎所有患者均出現(xiàn)眼、口和生殖器黏膜損害，病情嚴(yán)重者可累及系統(tǒng)多器官。DRESS癥狀通常發(fā)生在用藥后2～8周，前驅(qū)期常表現(xiàn)為發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大等非特異性癥狀。皮疹初始時為斑丘疹，逐漸進(jìn)展融合成紅斑，還可表現(xiàn)為紫癜、浸潤性斑塊、膿皰、剝脫性皮炎和靶形皮損等，皮損常對稱分布于軀干和四肢，面部水腫明顯[7]。DRESS患者黏膜受損較少且通常為輕度，還可累及多器官，其中肝損傷最常見。疾病急性期緩解后常會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或急性加重，激素減量過快、再次致敏、皰疹病毒6激活是常見的可能原因。圖3.DRESS皮膚表現(xiàn)（圖源網(wǎng)絡(luò)）04?實(shí)驗(yàn)室檢查和組織病理SJS/TEN患者常有貧血和淋巴細(xì)胞減少，嗜酸性粒細(xì)胞增多不常見，約1/3患者存在中性粒細(xì)胞減少，與預(yù)后不良有關(guān)，SJS/TEN患者可能出現(xiàn)低白蛋白血癥、電解質(zhì)失衡、轉(zhuǎn)氨酶升高和血糖增高等情況。血清尿素氮＞10mmol/L、血糖＞14mmol/L、血清碳酸氫鹽水平＜20mmol/L是重癥SJS/TEN的標(biāo)志。完善組織病理對SJS/TEN診斷及鑒別診斷至關(guān)重要，組織病理表現(xiàn)為角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡到大面積表皮壞死等不同程度的表皮損傷[8]。表皮改變與基底細(xì)胞空泡變性及表皮下大皰形成有關(guān)，較少累及皮膚附屬器，真皮可見部分血管周圍淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞及少量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。圖4.SJS/TEN組織病理表現(xiàn)（圖源網(wǎng)絡(luò)）多數(shù)DRESS患者可出現(xiàn)外周血白細(xì)胞增多、嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)和比例升高，但部分患者嗜酸性粒細(xì)胞改變在早期并不顯著，在發(fā)病后1～2周才出現(xiàn)，外周血非典型淋巴細(xì)胞比例增加對疾病診斷有一定價值。DRESS組織病理表現(xiàn)為真皮淺層血管周圍炎，可出現(xiàn)一定數(shù)目的嗜酸性粒細(xì)胞和非典型淋巴細(xì)胞，受累淋巴結(jié)組織病理表現(xiàn)為良性淋巴樣增生或假性淋巴瘤樣組織學(xué)模式[9]。圖5.DRESS組織病理表現(xiàn)（圖源網(wǎng)絡(luò)）05?疾病嚴(yán)重程度評分和診斷標(biāo)準(zhǔn)SCORTEN評分是Bastuji-Garin等在2000年制訂的SJS/TEN進(jìn)展期評分體系，該評分通過7項(xiàng)與SJS/TEN死亡率相關(guān)因素來對患者死亡率進(jìn)行評估，推薦所有SJS/TEN患者入院24小時內(nèi)進(jìn)行SCORTEN評分[10]。表1.DRESS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)圖6.DRESS嚴(yán)重程度評估（圖源網(wǎng)絡(luò)）06?治療方案SJS/TEN致死率高，盡早識別并立即停用任何可能致敏藥物是治療中關(guān)鍵步驟，支持治療是主要治療手段，包括創(chuàng)面治療、液體和電解質(zhì)管理、營養(yǎng)支持、眼部治療、體溫管理、疼痛控制、監(jiān)測防治二重感染等。臨床上可系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，中重度SJS/TEN患者推薦使用1.5～2mg/kg/d起始量，療程一般為7～10天，控制病情后可逐漸減量；靜脈注射免疫球蛋白也被證實(shí)有效，推薦劑量為400mg/kg/d，連用3～5d；此外環(huán)孢素、TNF-α拮抗劑(英夫利昔單抗、依那西普)及血漿置換也被證實(shí)有效；大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)治療前檢測風(fēng)險HLA基因?qū)︻A(yù)防SJS/TEN至關(guān)重要[11,12]。早期診斷和停用致敏藥物對改善DRESS患者預(yù)后至關(guān)重要。由于藥物間交叉反應(yīng)可能加重臨床癥狀或使其復(fù)雜化，急性期應(yīng)避免經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素或非甾體抗炎藥；糖皮質(zhì)激素為首選治療，推薦成人劑量為1.0mg/kg/d，兒童1.5mg/kg/d，臨床病情和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)穩(wěn)定后逐漸減量，8～12周或更長時間緩慢逐漸減量至停藥；此外靜脈注射免疫球蛋白、免疫抑制劑和單克隆抗體(TNF-α拮抗劑)等系統(tǒng)治療也被應(yīng)用到DRESS患者臨床治療中；若證實(shí)有病毒再激活且有病毒導(dǎo)致器官損傷的證據(jù)，或懷疑病毒再激活是重癥并發(fā)癥的促進(jìn)因素，則需要應(yīng)用更昔洛韋進(jìn)行抗病毒治療[13,14]。圖7.IL-5靶向單抗的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制[15]SJS/TEN和DRESS均屬于重癥藥疹，皮疹嚴(yán)重且通常累及多系統(tǒng)，對生命健康造成巨大威脅。兩者在病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和治療等各方面有一定相似之處，但也存在很大差異，厘清兩者間的異同點(diǎn)對臨床挽救患者生命至關(guān)重要。

臨床病例患者，男，56歲。以“發(fā)熱13天，周身紅斑12天”為主訴入院。13天前，患者著涼后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.5℃，伴寒戰(zhàn)，咳嗽，自行服用羅紅霉素及撲熱息痛。1天后雙上肢出現(xiàn)紅斑丘疹，漸增多至頸部、軀干、雙下肢，伴頭頸部淋巴結(jié)腫大，于當(dāng)?shù)卦\所靜滴氨曲南治療無好轉(zhuǎn)。遂就診于我院急診，診斷“藥物超敏綜合征”，予甲潑尼龍60mg日一次靜點(diǎn)治療后周身皮疹部分消退、面部腫脹減輕，收入院進(jìn)一步診治。?？撇轶w：周身皮膚干燥、潮紅、脫皮，伴有大量皮屑，軀干、四肢散在針尖大紅斑丘疹，面部可見大量細(xì)碎薄屑，無黏膜損害，皮溫稍高。皮膚病理：真皮淺層血管周圍較為致密淋巴細(xì)胞浸潤，表皮輕度銀屑病樣增生，基底層完整，灶性角化不全。非特異性皮炎，可見藥物性皮炎，請結(jié)合臨床。HE染色（40×）HE染色（40×）根據(jù)患者服藥史、癥狀、體征及輔助檢查，該患者目前考慮診斷為藥物超敏反應(yīng)綜合征（druginducedhyper-sensitivitysyndrome，DIHS）。藥物作用于機(jī)體，除了發(fā)揮治療的功效外，還會由于種種原因而產(chǎn)生某些與藥物治療目的無關(guān)而對人體有損害的反應(yīng)，其中藥物超敏反應(yīng)就是一種人體接觸藥物后引發(fā)的嚴(yán)重、可致人死亡的過高免疫應(yīng)答反應(yīng)。藥物超敏反應(yīng)綜合征(DIHS)是一種由有限特定藥物引起、累及多器官系統(tǒng)、威脅生命的藥物不良反應(yīng)，其特征是潛伏期較長，伴發(fā)熱、皮疹、內(nèi)臟損害特別是肝炎的三聯(lián)癥狀。本病的確切發(fā)病率不詳（最常見的致敏藥物是抗驚厥藥和磺胺藥，發(fā)病率約為1/10000），致死率可達(dá)10%。臨床上具有發(fā)病延遲、癥狀遷延、雙峰表現(xiàn)、多種不同結(jié)構(gòu)藥物交叉過敏及病毒感染等獨(dú)特的復(fù)合特征，呈現(xiàn)多樣化表現(xiàn)，易誤診誤治。病因及發(fā)病機(jī)制DIHS的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，一般認(rèn)為是由CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)、針對藥物及其活性代謝物的遲發(fā)性超敏反應(yīng)（通常＞3周）。引起DIHS的藥物種類比較有限，不同藥物誘發(fā)的DIHS在臨床特征上有區(qū)別。常見致敏藥物包括抗癲癇藥物（卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、拉莫三嗪）、抗生素（β內(nèi)酰胺類、磺胺類、抗結(jié)核病藥、四環(huán)素、氨苯砜、米諾環(huán)素）、阿巴卡韋、奈韋拉平、解熱鎮(zhèn)痛藥（布洛芬）、別嘌醇和柳氮磺吡啶等。臨床特征潛伏期長是本病特征之一，皮膚癥狀一般于服用致敏藥物后2～6周（平均3周）出現(xiàn)。患者皮疹出現(xiàn)數(shù)天前，常出現(xiàn)瘙癢和發(fā)熱的前驅(qū)癥狀，體溫可波動在38~40℃，持續(xù)數(shù)周。主要表現(xiàn)為皮膚損傷、全身反應(yīng)、器官反應(yīng)等多方面。臨床上遇到患者服藥后出現(xiàn)發(fā)熱、面頸部和/或手足部特征性水腫性紅斑、淋巴結(jié)腫大、內(nèi)臟器官受累和嗜酸性粒細(xì)胞升高時，應(yīng)高度懷疑DIHS。與普通型藥疹不同的是，停止使用致敏藥物后皮疹不會很快消退，可出現(xiàn)再次加重（雙峰）或多次加重（多峰）現(xiàn)象，這可能與藥物交叉反應(yīng)、藥物誘導(dǎo)的免疫抑制及病毒再激活有關(guān)。1、藥物引起的皮膚損傷：皮疹呈多形性，早期皮損多為泛發(fā)的麻疹樣斑疹或斑丘疹，也可為濕疹樣或蕁麻疹樣，少數(shù)可出現(xiàn)無菌性膿皰和紫癜等損害，嚴(yán)重者可出現(xiàn)類似剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）等皮損。2、藥物引起的全身性反應(yīng)：淋巴結(jié)病、肝炎、白細(xì)胞增多、嗜酸性粒細(xì)胞增多等3、藥物引起的器官反應(yīng)：內(nèi)臟損害多遲于皮膚損害，也有部分患者發(fā)生在皮損之前。DIHS可累及多個不同的臟器系統(tǒng)，最常累及血液系統(tǒng)和肝臟。同時可累及腎、肺、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道和內(nèi)分泌系統(tǒng)等，造成不同程度的臟器損傷4、DIHS的死亡率可達(dá)10%，最常見的致死原因是暴發(fā)性肝炎和肝壞死診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)進(jìn)行病史采集、全面體檢和必要的實(shí)驗(yàn)室檢查，包括服藥種類、皮疹出現(xiàn)時間和演變特點(diǎn)、內(nèi)臟受累的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等，并積極排除其他潛在的嚴(yán)重疾病，包括感染、腫瘤、自身免疫性疾病等。組織病理學(xué)：DIHS皮損組織病理改變大多為非特異性。表皮可有散在壞死的角質(zhì)形成細(xì)胞，真皮有較多的淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，還可伴有真皮水腫。如果真皮浸潤細(xì)胞具有向表皮性傾向時需與皮膚淋巴瘤及假性淋巴瘤鑒別。鑒別診斷1、發(fā)疹性藥疹：DIHS的早期癥狀與之相似，但前者有4點(diǎn)可供鑒別：發(fā)病較遲；發(fā)熱；面部和(或)手足部特征性水腫；多發(fā)性淋巴結(jié)增大。2、紅皮?。撼？烧页黾t皮病發(fā)病原因，皮損組織病理活檢有助提示原發(fā)皮膚病。3、藥物性假性淋巴瘤：起病慢，進(jìn)展亦慢，皮損常為孤立的結(jié)節(jié)或斑片。4、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰性皮病(AGEP)：DIHS的膿皰數(shù)量少，AGEP好發(fā)于褶皺部位，其膿皰出現(xiàn)早、痊愈快、通常嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)為1.5×109／L。5、Stevens-Johnson綜合征(SJS)：兩者的臨床與皮損組織病理表現(xiàn)不同，SJS大皰在表皮，而DIHS大皰是真皮水腫所致，DIHS無黏膜損害或很輕。6嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征：該病與藥物致敏無關(guān)。皮損常為皮炎、濕疹樣改變，也可為風(fēng)團(tuán)樣斑塊。外周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對計數(shù)>1.5xl09／L，持續(xù)6個月以上。皮損組織病理檢查示真皮血管周圍常有較多嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。臨床治療早期診斷和停用致敏藥物對改善患者的預(yù)后至關(guān)重要，系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是目前DIHS的主要治療手段。DIHS的臨床變異較大，治療應(yīng)注意個體化原則，治療方案應(yīng)根據(jù)內(nèi)臟器官受累的嚴(yán)重程度選擇。應(yīng)根據(jù)患者病史、服用藥物的理化特性、潛伏期以及既往報道來判斷藥物與本病的相關(guān)性。對癥治療包括降溫、外用糖皮質(zhì)激素軟膏減輕皮膚癥狀。不宜采用糖皮質(zhì)激素沖擊療法以及糖皮質(zhì)激素沖擊治療無效的重癥DIHS患者，可考慮使用靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）。急性期應(yīng)避免經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素或非甾體抗炎藥，藥物間交叉反應(yīng)可能加重臨床癥狀或使其復(fù)雜化。多數(shù)DIHS患者停止致敏藥物后可完全康復(fù)，臨床病程和預(yù)后在個體間存在較大差異。皮膚方面的主要后遺癥是慢性剝脫性皮炎，也可出現(xiàn)色素改變和瘢痕?；颊咴跀?shù)月到數(shù)年后出現(xiàn)自身免疫性疾病，包括1型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎、硬皮病樣移植物抗宿主病樣皮損、紅斑狼瘡和白癜風(fēng)等，稱為免疫重建綜合征，其中以甲狀腺疾病最為常見。

在臨床上，部分患者存在新添加藥物及換藥等治療方案，對于新添加藥物來說，每個患者都存在一定的過敏風(fēng)險，所以新藥添加都是緩慢加用的，即使這樣也不能完全避免過敏的可能性；抗癲癇藥物最常見的是出現(xiàn)皮疹等過敏反應(yīng)。如果過敏的癥狀比較嚴(yán)重，如皮疹廣泛，甚至出現(xiàn)消化道惡心嘔吐癥狀，就近急診科進(jìn)行抗過敏的治療。一旦確定抗癲癇藥物過敏，需立即停用致敏藥物，加用抗過敏藥物，同時及時聯(lián)系主管醫(yī)生協(xié)調(diào)過敏反應(yīng)停止后的抗癲癇藥物方案，謹(jǐn)防停藥期間癲癇發(fā)作加重?？傊?，確定過敏首先停藥，積極予以抗過敏藥物治療，有皮膚瘙癢者，可局部涂抹爐甘石洗劑止癢，避免抓撓破皮膚，以防感染。同時聯(lián)系主管醫(yī)生更換其它種類抗癲癇藥物控制癲癇發(fā)作。

前言：關(guān)于這個話題，想寫很久了，卻遲遲沒有完成。去年下半年，有好幾個患者服用卡馬西平后出現(xiàn)藥疹，有的輕，有的重，所幸發(fā)現(xiàn)得早，早早處理，患者很快就完全恢復(fù)了。昨天會診了一個病人，經(jīng)過仔細(xì)詢問病史，也是考慮止痛藥物所致重癥藥疹，病人很重，全身多器官功能受損，曾命懸一線，特地120救護(hù)車從福建送到上海來救治，這么嚴(yán)重的病情，如果能早發(fā)現(xiàn)，早處理，那患者也就不用吃這么多苦頭了，預(yù)后也會大有不同。因此，乘今天，也就是2024年新年第一天值班的機(jī)會，趕緊完成多年前一直拖欠的這件事情。皮膚受累的藥物不良反應(yīng)俗稱“藥疹”，亦稱“藥物性皮炎”，指藥物通過口服、注射、吸入等各種途徑進(jìn)入人體后引起的皮膚黏膜炎癥性皮損。大多數(shù)藥疹是一個良性病程，然而有2%的藥疹卻是嚴(yán)重而致命的，可累及機(jī)體的其它系統(tǒng)，稱為“重癥藥疹”（severecutaneousadversereactions，SCARs）。SCARs主要包括以下3種類型：Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）/中毒性表皮壞死松解癥（toxicepidermalnecrolysis，TEN）、伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)（drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DRESS）、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。╝cutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP）。Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（toxicepidermalnecrolysis，TEN）(簡稱SJS/TEN)是以表皮剝脫和黏膜損害為特征的可危及生命的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)（Severecutaneousadversereactions，SCARs)。1922年，由Stevens和Johnson對本病進(jìn)行了詳細(xì)描述。SJS和TEN是同一疾病譜的不同致病階段，根據(jù)其所累及皮膚粘膜面積分類：表皮剝脫面積<10%時被定義為SJS，表皮剝脫面積在10%-30%時定義為SJS/TEN并存，表皮剝脫面積≥30%時被定于為TEN。SJS和TEN通常發(fā)生在治療的早期，治療后幾天或幾周后都有可能出現(xiàn)，也可能延遲至治療數(shù)月后，通常發(fā)生在藥物暴露后的4-28天。SJS臨床表現(xiàn)為非特異性斑丘疹、水皰、表皮壞死剝脫，主要累及軀干，可出現(xiàn)黏膜和生殖器潰瘍。皮損的類型及受累情況差異較大，早期皮損多初發(fā)于軀干上部、四肢近端和面部，為靶型或紫癜樣表現(xiàn)，逐漸擴(kuò)散至軀干和四肢遠(yuǎn)端，嚴(yán)重者可出現(xiàn)水皰、大皰甚至大面積融合成片的表皮松解。大面積表皮松解可導(dǎo)致真皮外露形成大片糜爛、滲出，易導(dǎo)致出血和感染。眼、口、鼻及生殖器黏膜損傷是SJS/TEN的臨床特征之一，可出現(xiàn)黏膜侵蝕、糜爛和出血。可伴有發(fā)熱、咽痛、關(guān)節(jié)痛或腹痛。臨床上，SJS/TEN需與表現(xiàn)為皮膚或黏膜水皰、潰瘍的疾病相鑒別。有報道顯示SJS/TEN發(fā)病率較低（1.58-2.26例/百萬人），但其死亡率較高(SJS：4.8%；TEN：14.8%)。70%-90%的SJS/TEN由藥物導(dǎo)致，感染、自身免疫性疾病、放射線治療和惡性腫瘤等也可誘發(fā)。發(fā)病機(jī)制為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化參與的皮膚免疫反應(yīng)。SJS病理顯示為角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，真皮淋巴細(xì)胞浸潤和表皮分離。TEN病理表現(xiàn)為界面皮炎，真表皮交界處T淋巴細(xì)胞浸潤和角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡以及表皮壞死伴少量T淋巴細(xì)胞浸潤。最常見的致敏藥物包括抗癲癇藥、抗生素、非甾體類抗炎藥和別嘌醇等，有報道PD-1也可能誘發(fā)本病。常見的致敏危險因素：抗癲癇藥：卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪；抗生素：復(fù)方新諾明大牛股磺胺類藥物、青霉素類、頭孢菌素類；非甾體抗炎藥：對乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛；其他藥物：別嘌呤醇、柳氮磺吡啶、PD-1、中藥、減肥藥；感染：支原體肺炎、單純皰疹病毒或腺病毒感染卡馬西平是神經(jīng)內(nèi)科常用于治療癲癇、三叉神經(jīng)痛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變痛性痙攣等的藥物，是我們神經(jīng)內(nèi)科的“神”藥之一，但因其副作用而常不作為一線首選。卡馬西平引起的可能具有已知劑量或濃度依賴性的不良反應(yīng)包括頭暈、共濟(jì)失調(diào)和眼球震顫，其他不良反應(yīng)，如再生障礙性貧血、低鈉血癥、白細(xì)胞減少、骨質(zhì)疏松癥、肝損傷和超敏反應(yīng)（如MPE、DRESS、SJS/TEN）具有復(fù)雜的劑量反應(yīng)關(guān)系，難以描述明確的線性劑量反應(yīng)關(guān)系。奧卡西平是卡馬西平的衍生物，安全性、耐受性更佳，但卡馬西平價格便宜，更容易買到，且效果較奧卡西平更強(qiáng)，臨床應(yīng)用仍較廣泛?？R西平是亞洲人中引起藥物性SJS/TEN最常見的藥物，占病例的25%至33%，在白種人中占5%至6%。有研究顯示人白細(xì)胞抗原（HLA）基因與SJS/TEN等重癥藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)：HLA-B1502—卡馬西平；HLA-A3101—奧卡西平；HLA-B5801—別嘌呤醇；HLA-B1301—氨苯砜、柳氮磺吡啶和復(fù)方磺胺甲噁唑等。HLA-B1502等位基因存在于8%的漢族，在白種人只有1-2%。但將SJS/TEN與HLA-B1502等位基因聯(lián)系起來的證據(jù)非常有限，另在臨床使用中發(fā)現(xiàn)，患者用藥的方法，尤其加量方法可能對SJS/TEN的發(fā)生有關(guān)系，因此在臨床中并沒有強(qiáng)行對使用卡馬西平的病人進(jìn)行HLAB1502基因檢測，而是告知患者用藥過程中緩慢加量，并注意監(jiān)測藥物副作用，尤其是觀察有無皮疹、皮膚發(fā)癢等癥狀，如果出現(xiàn)，則立刻停藥，并及時到醫(yī)院就診，如皮損嚴(yán)重，需要到皮膚科?？凭驮\。我們在臨床也會遇到有的患者因停用卡馬西平后痛性痙攣無法忍受，自行加藥后皮疹再增加的。處理：SJS/TEN是由遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素參與的一種全身性的危重癥疾病，如何行之有效的治療目前仍存在著各種異議。初步確定誘發(fā)SJS/TEN的藥物并盡快停止服用是控制病情發(fā)展的重要因素。越早停用誘發(fā)藥物，預(yù)后越好。注意創(chuàng)面局部處理，重癥患者加強(qiáng)補(bǔ)液和營養(yǎng)、對癥、支持以及防治感染等綜合治療。參考文獻(xiàn)：Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥診療專家共識部分資料來源于網(wǎng)絡(luò)

一般來說，病情較輕的藥物過敏紅疹，3到5天就可以自愈。?藥物過敏紅疹是藥物不良反應(yīng)的一種表現(xiàn)形式。如果只是皮膚上有紅斑、丘疹，伴有一些瘙癢，停用致敏藥物后3到5天，紅疹會逐漸消退。紅疹自然褪去后，可能會遺留色素沉著，或者有糠狀脫屑。如果克制不住撓抓皮膚，我們可以口服氯雷他定片或者西替利嗪片等抗組胺藥，來緩解皮膚瘙癢。為了減少炎癥的色素沉著，我們可以外涂具有消炎、抗過敏的糠酸莫米松乳膏。單純出現(xiàn)過敏紅疹，一般不用太擔(dān)心。如果不僅僅是皮膚上有紅疹，還出現(xiàn)了水腫、發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛等情況，就不要在家等著自行恢復(fù)，立馬去醫(yī)院就診，這時極有可能出現(xiàn)過敏性休克，危及生命。

病毒疹即病毒感染引發(fā)的皮疹，也較多見，而且經(jīng)常需要與藥物不良反應(yīng)引起的皮疹（下面簡稱“藥疹”）相鑒別。一些細(xì)節(jié)有助于鑒別診斷，列舉3點(diǎn)：一般來說藥疹會癢，病毒疹一般不癢或者輕微癢；有的病毒疹發(fā)疹會有順序，比如麻疹從面部到四肢，而藥疹沒有這樣的規(guī)律；再有，藥疹嗜酸性粒細(xì)胞可以增高，而病毒疹往往降低等等。事實(shí)上二者的鑒別比較困難，需要皮膚科醫(yī)生針對具體情況進(jìn)行分析判斷。