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應(yīng)振華主任醫(yī)師 浙江省人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 手指腫脹，遇冷后經(jīng)常容易發(fā)白、發(fā)紫？當(dāng)心下面這個(gè)疾病系統(tǒng)性硬化癥（SSc），也稱為硬皮病，是一種原因不明，臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征，可影響心、肺和消化道等器官的全身性疾病。硬皮病可發(fā)生于任何年齡，發(fā)病高峰年齡為30-50歲；該病女性多見(jiàn)，男女比例約為1:3-14。2018年，硬皮病正式被納入我國(guó)第一批罕見(jiàn)病目錄。01病因及發(fā)病機(jī)制目前，硬皮病病因不明，遺傳、感染、環(huán)境及藥物等因素均可能參與其中；其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，免疫紊亂、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成異常為疾病主要的病理表現(xiàn)。02臨床表現(xiàn)①早期表現(xiàn)：起病隱匿。80%的病人首發(fā)癥狀為雷諾現(xiàn)象，可先于本病的其他表現(xiàn)（如關(guān)節(jié)炎、內(nèi)臟受累）幾個(gè)月甚至10余年（大部分5年內(nèi)）出現(xiàn)。②皮膚：為本病的標(biāo)志性病變，呈對(duì)稱性分布。一般先見(jiàn)于手指及面部，然后向軀干蔓延。典型皮膚病變一般經(jīng)過(guò)3個(gè)時(shí)期：①腫脹期：皮膚病變呈非可凹性腫脹，有些病人可有皮膚紅斑、皮膚瘙癢，手指腫脹像香腸一樣，活動(dòng)不靈活，手背腫脹，逐漸波及前臂②硬化期：皮膚逐漸變厚、發(fā)硬，手指像被皮革裹住，皮膚不易被提起，不能握緊拳頭。面部皮膚受損造成正常面紋消失，使面容刻板、鼻尖變小、鼻翼萎縮變軟，嘴唇變薄、內(nèi)收，口周有皺槽，張口度變小，稱“面具臉”③萎縮期：皮膚萎縮，變得光滑且薄，緊緊貼在皮下的骨面上，關(guān)節(jié)屈曲攣縮不能伸直，還可出現(xiàn)皮膚潰瘍，不易愈合。③關(guān)節(jié)、肌肉：關(guān)節(jié)周圍肌腱、筋膜、皮膚纖維化可引起關(guān)節(jié)疼痛。關(guān)節(jié)炎少見(jiàn)，只有少數(shù)病例出現(xiàn)侵蝕性關(guān)節(jié)炎。④胃腸道：約70%的病人出現(xiàn)消化道異常。食管受累最常見(jiàn)，表現(xiàn)為吞咽食物時(shí)有發(fā)噎感，以及胃灼熱感、夜間胸骨后痛等癥狀。⑤肺：2/3以上的病人有肺部受累，是本病最主要的死亡原因。最早出現(xiàn)的癥狀為活動(dòng)后氣短。最常見(jiàn)的肺部病變?yōu)殚g質(zhì)性肺疾病。另一較多見(jiàn)的肺部病變是肺動(dòng)脈高壓。⑥此外硬皮病還可累及心、腎、神經(jīng)系統(tǒng)等。03治療（一）一般治療戒煙、保暖、避免情緒激動(dòng)、積極的皮膚護(hù)理等。（二）藥物治療??2.1非甾體抗炎藥?非甾體抗炎藥對(duì)于關(guān)節(jié)痛和肌痛一般均有療效，在控制骨骼肌肉不適后可進(jìn)行有效的物理治療。2.2糖皮質(zhì)激素?糖皮質(zhì)激素本身不能減緩硬皮病的進(jìn)展，其主要用于與疾病重疊發(fā)生的炎性疾病及間質(zhì)性肺病的炎癥期，且對(duì)早期肢端水腫、關(guān)節(jié)痛、肌痛以及腱鞘疼痛有效。但值得注意的是，糖皮質(zhì)激素在硬皮病中宜短期小劑量使用。2.3免疫抑制劑硬皮病病程中通常存在明確的細(xì)胞免疫和體液免疫異常。常用的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A等。2.4肢端血管病變的治療雷諾氏現(xiàn)象是硬皮病最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，其本質(zhì)為間歇性周圍血管痙攣。長(zhǎng)效鈣通道阻滯劑，如硝苯地平，為治療雷諾現(xiàn)象的一線用藥。2.5?肺動(dòng)脈高壓的治療肺動(dòng)脈高壓是硬皮病相關(guān)肺血管疾病最常見(jiàn)的形式。其本質(zhì)上是肺動(dòng)脈樹(shù)的一種閉塞性血管病，可導(dǎo)致對(duì)肺動(dòng)脈血流量的阻力增加，肺動(dòng)脈壓升高。目前主要有三大類治療藥物：其一為前列環(huán)素類藥物，包括依前列醇、曲前列環(huán)素等；其二為內(nèi)皮素受體拮抗劑，包括波生坦、安利生坦和馬西替坦；其三為一氧化氮刺激劑，包括5型磷酸二酯酶抑制劑西地那非和他達(dá)拉非，以及可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑利奧西呱。結(jié)語(yǔ)硬皮病作為罕見(jiàn)病，發(fā)病率低，臨床既往對(duì)其重視程度不足、認(rèn)識(shí)有限，到目前為止硬皮病的治療仍缺乏非常有效的藥物。近年來(lái)生物制劑利妥昔單抗、托珠單抗正不斷應(yīng)用于臨床，但療效有待進(jìn)一步的明確。此外，自體造血干細(xì)胞移植治療也是硬皮病的新選擇，但存在技術(shù)要求較高、費(fèi)用昂貴等原因，而受到一定的限制。杭州風(fēng)濕編輯｜吳騰審核｜應(yīng)振華???文獻(xiàn)參考來(lái)源：硬皮病治療研究進(jìn)展及治療指南演變2022年07月31日
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2021年03月18日1634
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韓光明主任醫(yī)師 東莞市人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 一、什么是硬皮病(Scleroderma)硬皮病是一種慢性的自身免疫性疾病，能引起皮膚的變厚變硬，根據(jù)它是否影響內(nèi)臟系統(tǒng)，可分為局限性硬皮病和系統(tǒng)性硬皮病。局限性硬皮病通常只累及皮膚，有時(shí)也可影響到附近的肌肉，骨和關(guān)節(jié)，但不累及內(nèi)臟系統(tǒng)。常見(jiàn)的局限性硬皮病包括，出現(xiàn)皮膚顏色改變的硬斑病(morphea)，累及上下肢的線性硬皮病(linear scleroderma)，和發(fā)生在面部額頭的軍刀型硬皮癥(en coup de sabre)。系統(tǒng)性硬皮病是風(fēng)濕免疫病中比較嚴(yán)重的一種疾病，除了影響到皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)外，還影響血管、肺臟、腎臟、心臟和胃腸道等內(nèi)臟系統(tǒng)。硬皮病至今病因不明，但體內(nèi)遺傳因素起著主要作用。好發(fā)于30-50歲的女性。目前尚不能根治，但一些治療可減輕癥狀，提高生活質(zhì)量。二、硬皮病的發(fā)病機(jī)理及風(fēng)險(xiǎn)因子一般來(lái)說(shuō)，硬皮病是由于體內(nèi)生產(chǎn)和蓄積過(guò)多的膠原引起的。膠原其實(shí)就是組建正常身體結(jié)締組織的一種纖維蛋白。但生產(chǎn)太多，沉積在皮膚就引起了皮膚的變厚變硬。目前并不清楚身體如何激發(fā)生產(chǎn)這么多膠原成分的，但體內(nèi)免疫系統(tǒng)的異?？赡芷鹬豢赏菩兜呢?zé)任。常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)因子包括：1、遺傳因素：體內(nèi)存在一定的基因變異的人更容易得硬皮病。這也可以容易理解為什么有的種族容易得這種病，一個(gè)家族有時(shí)有好幾位同樣的患者。2、環(huán)境因素：一些研究發(fā)現(xiàn)，重復(fù)接觸一些化學(xué)制劑，服用一些藥物也可增加患硬皮病的風(fēng)險(xiǎn)。3、免疫因素：硬皮病已經(jīng)是一種明確的自身免疫性疾病，這也就意味著身體免疫系統(tǒng)出現(xiàn)異常。大約有20%左右的硬皮病患者同時(shí)合并其他自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡或干燥綜合征。三、硬皮病的臨床表現(xiàn)硬皮病的臨床表現(xiàn)差異比較大，影響的部位不同，臨床表現(xiàn)就不同，但常見(jiàn)的表現(xiàn)有以下幾點(diǎn)：1、皮膚表現(xiàn)：幾乎所有硬皮病患者都會(huì)經(jīng)歷皮膚的變厚變硬，皮膚緊繃的感覺(jué)。皮膚的瘙癢，這是由于炎癥過(guò)程引起的皮膚刺激產(chǎn)生的瘙癢。皮膚的干燥，受累部位的毛發(fā)減少，色素的沉著或斑點(diǎn)樣脫失等皮膚表現(xiàn)也非常多見(jiàn)。2、雷諾現(xiàn)象（Raynaud’s phenomenon）:系統(tǒng)性硬皮病的最早癥狀通常是雷諾現(xiàn)象，主要是由于手指或腳趾遇冷時(shí)小血管的收縮引起的身體變化。雷諾現(xiàn)象發(fā)生時(shí)，你的手指或腳趾會(huì)出現(xiàn)白、紅和紫的顏色改變，有時(shí)伴麻木或疼痛。3、消化道癥狀：硬皮病會(huì)引起消化道的癥狀，根據(jù)影響消化道的部位，癥狀是不同的。如影響食管時(shí)，會(huì)出現(xiàn)胸前區(qū)的燒灼感或吞咽困難癥狀；影響到腸道時(shí)，會(huì)出現(xiàn)腹部疼痛，腹脹，腹瀉和便秘等癥狀，有的患者也會(huì)出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)成分的吸收問(wèn)題。4、心臟、肺臟和腎臟的癥狀：影響到心臟時(shí)，患者出現(xiàn)心律失常，心臟缺血的表現(xiàn)。影響到肺臟時(shí)常見(jiàn)的是肺間質(zhì)性改變和肺動(dòng)脈高壓。影響到腎臟會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的腎危象。這些都是威脅生命安全的并發(fā)癥，一旦發(fā)生應(yīng)及時(shí)就診。四、硬皮病的診斷醫(yī)生根據(jù)你的主訴和臨床表現(xiàn)，進(jìn)行細(xì)致的體格檢查，再結(jié)合抽血進(jìn)行的抗核抗體及一些特異性的抗體的檢測(cè)，通常能做出明確的診斷。但一些患者早期癥狀不典型，也需要取皮膚組織進(jìn)行活檢來(lái)明確診斷。在明確診斷硬皮病的同時(shí)，你的醫(yī)生也會(huì)判斷病情的活動(dòng)情況，影響到哪些重要器官及病情的嚴(yán)重程度。五、硬皮病的治療根據(jù)硬皮病的不同類型，影響器官系統(tǒng)的差異及病情的嚴(yán)重程度的不同，治療是不一樣的。盡管目前不能根治，藥物可以控制皮膚硬化的癥狀，預(yù)防嚴(yán)重的并發(fā)作，延長(zhǎng)壽命，提高生活質(zhì)量。常見(jiàn)的治療應(yīng)考慮到下列方面：1、治療或減慢皮膚改變：一些外用制劑或口服藥物可以幫助患者減輕皮膚的僵硬，減慢皮膚病變的發(fā)展。2、擴(kuò)展血管：控制血壓的血管擴(kuò)張劑可以治療雷諾現(xiàn)象。3、免疫抑制：一些免疫抑制劑也可以減輕硬皮病的臨床癥狀。4、減輕消化道癥狀：控制胃酸分泌，可以減輕胸前區(qū)燒灼感。一些藥物也可控制腹脹、腹瀉及便秘的癥狀。5、如果出現(xiàn)肺間質(zhì)性改變，肺動(dòng)脈高壓也要積極治療。并預(yù)防腎危象的發(fā)生。總之，一旦診斷為硬皮病，尤其是系統(tǒng)性硬皮病，就是一個(gè)終生性疾病，患者朋友應(yīng)注意不要相信能治愈的宣傳，以免上當(dāng)受騙，并及時(shí)調(diào)整好心態(tài)，保持一個(gè)樂(lè)觀的生活態(tài)度“你改變得了我的皮膚，但改變不了我的笑容”，盡早選擇一個(gè)自己信賴的醫(yī)生，定期隨訪檢查，根據(jù)病情及時(shí)調(diào)整藥物，使用最小劑量的藥物來(lái)控制病情的穩(wěn)定。2019年10月20日2781
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孟昭影主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 皮膚性病科 硬皮病的具體病因不明，總結(jié)近年來(lái)的研究結(jié)果涉及以下幾個(gè)方面：1、個(gè)體素質(zhì)：主要與遺傳和內(nèi)分泌有關(guān)。據(jù)調(diào)查部分患者有明顯家族史，患者親屬中ANA以及染色體的異常發(fā)生率增高；也有報(bào)道在硬皮病的親屬中出現(xiàn)有同樣病或另一種結(jié)締組織?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、雷諾現(xiàn)象等）。硬皮病親屬的血清出現(xiàn)ANA陽(yáng)性率約為25％，而對(duì)照人群僅為5％～8％，但也有在SSc的孿生姊妹并不同得此病的報(bào)道。另外本病在育齡婦女中發(fā)病率高，可能與內(nèi)分泌有關(guān)。2、血管病變：尤其是系統(tǒng)性硬皮病，皮膚遇冷后，皮膚毛細(xì)血管血流明顯減少。多數(shù)患者常常在皮損出現(xiàn)前先有Raynaud現(xiàn)象，指端毛細(xì)血管數(shù)量減少，甲皺毛細(xì)管清晰度差，擴(kuò)張彎曲，數(shù)目減少但明顯擴(kuò)張，血流緩慢，血流量減少。血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，管腔狹窄，管壁有玻璃樣變及類纖維蛋白樣變性。而且很多患者的Raynaud現(xiàn)象，不僅限于肢端，也發(fā)生于內(nèi)臟血管；組織病理顯示皮損及內(nèi)臟多可有小血管（動(dòng)脈）攣縮及內(nèi)膜增生。血管損傷在硬皮病中是很關(guān)鍵的，而且也是最早病變。硬皮病的血管的中心病變是內(nèi)皮細(xì)胞，這些血管的內(nèi)皮細(xì)胞有腫脹、增生，繼以血栓形成造成管腔變狹，組織缺血。內(nèi)皮細(xì)胞的功能不僅僅是血液和組織間的屏障，同時(shí)它還分泌許多因子來(lái)調(diào)節(jié)血管的穩(wěn)定性和滲透性。由于內(nèi)皮細(xì)胞的活化，多種細(xì)胞因子在硬皮病中出現(xiàn)異常，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增殖并加重內(nèi)皮細(xì)胞本身的病變。如果從血管收縮素、5－羥色胺和寒冷對(duì)周圍血管的影響以及硬皮病的某些早期損害的組織學(xué)變化來(lái)分析，認(rèn)為硬皮病是一種原發(fā)性的血管病。但由于并非所有患者中都能見(jiàn)到血管病變，故也有認(rèn)為血管病變并非是本病唯一發(fā)病因素。3、免疫異常：本病可與多種結(jié)締組織病伴發(fā)，尤其系統(tǒng)性硬皮病患者體內(nèi)Ｂ細(xì)胞數(shù)增多，體液免疫明顯增強(qiáng)，循環(huán)免疫復(fù)合物測(cè)定陽(yáng)性率高達(dá)50%以上，多數(shù)患者有高丙球蛋白血癥。B細(xì)胞活性的提高與輔助性T淋巴細(xì)胞功能的增強(qiáng)有關(guān)，導(dǎo)致自身抗體產(chǎn)生，這些抗體可直接或間接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的增殖。Ｔ輔助細(xì)胞功能增強(qiáng)還可刺激淋巴細(xì)胞產(chǎn)生可溶性因子與其它單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞釋放的介質(zhì)一起對(duì)成纖維細(xì)胞的趨化，核分裂和膠原合成起調(diào)節(jié)作用。系統(tǒng)性硬皮病患者的混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)物中有Ｔ細(xì)胞功能破壞，免疫抑制劑治療有一定效果等，故認(rèn)為本病可能為一種自身免疫病。患者體內(nèi)可以測(cè)出多種自身抗體，包括抗Scl-70抗體又稱抗局部異構(gòu)酶I（toPoisomerase I）抗體，抗著絲點(diǎn)抗體、抗核仁抗體（包括對(duì)不同核仁成分：RNA多聚酶III、U3RNA蛋白復(fù)合體、核仁4-65RNA、U2RNA蛋白復(fù)合物的抗體）、抗PM／SSc抗體、抗nRNP抗體、抗JO-1抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗KU抗體等。其他還有抗I型膠原、IV型膠原、抗板層（laminin）抗體等。這些抗體有些還具有特征性，有助于臨床診斷、疾病分型和預(yù)后的判測(cè)。但是一般與發(fā)病機(jī)理的關(guān)系不大。4、感染因素：不少患者發(fā)病前常有上呼吸道感染、咽峽炎、扁桃體炎、肺炎、猩紅熱、麻疹、鼻竇炎等。在患者的橫紋肌和腎臟中曾發(fā)現(xiàn)副粘病毒樣包涵體。近來(lái)有報(bào)道局限性硬皮病與Borrelia burgdorfesi螺旋體感染之間有關(guān)，但尚難肯定。5、其他：環(huán)境因素影響較大，目前已明確某些化學(xué)物品可以引起硬皮病樣皮膚改變，如氯乙烯、硅粉、涂料、染料、防腐劑、干洗劑、環(huán)氧樹(shù)脂等，因此在某些職業(yè)性接觸者如煤礦、金礦和與硅石塵埃相接觸的人群中硬皮病的本病的發(fā)病率較高。另外是某些藥品如青霉胺及其衍生物巰甲丙脯酸、博來(lái)霉素、注射用維生素K等，可以引起局部硬皮病樣皮損?？傊财げ〔∫驈?fù)雜，目前多數(shù)認(rèn)為本病可能是在一定遺傳背景基礎(chǔ)上再加持久的慢性感染而導(dǎo)致的一種自身免疫性疾病。2012年02月07日11823
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硬皮病相關(guān)科普號(hào)
溫成平醫(yī)生的科普號(hào)
溫成平 主任醫(yī)師
浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院
中醫(yī)免疫風(fēng)濕科
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葛勇鵬醫(yī)生的科普號(hào)
葛勇鵬 主治醫(yī)師
中日友好醫(yī)院
風(fēng)濕免疫科
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李玉慧醫(yī)生的科普號(hào)
李玉慧 主任醫(yī)師
北京大學(xué)人民醫(yī)院
風(fēng)濕免疫科
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