原發(fā)性膽汁性肝硬化

一、從“原發(fā)性膽汁性肝硬化”到“原發(fā)性膽汁性膽管炎”：疾病名稱變化背后的深意過(guò)去，這種病被稱為“原發(fā)性膽汁性肝硬化”（簡(jiǎn)稱PBC），很多患者一聽到“肝硬化”就嚇得以為肝臟已經(jīng)“沒救了”。但實(shí)際上，大多數(shù)患者確診時(shí)并沒有發(fā)展到肝硬化階段！2015年，國(guó)際醫(yī)學(xué)界正式將病名改為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”（仍簡(jiǎn)稱PBC）。這一改動(dòng)傳遞了重要信息：1.早期發(fā)現(xiàn)≠肝硬化：疾病早期是小膽管發(fā)炎，積極治療可阻止進(jìn)展；2.減少恐慌：名字更準(zhǔn)確反映疾病本質(zhì)，避免過(guò)度焦慮；3.強(qiáng)調(diào)可干預(yù)性：即使到了肝硬化階段，規(guī)范治療仍能改善預(yù)后。二、為什么會(huì)得這個(gè)??？——發(fā)病機(jī)制與高危人群1.核心問(wèn)題：免疫系統(tǒng)“誤傷”小膽管-簡(jiǎn)單比喻：免疫系統(tǒng)本該攻擊病菌，卻錯(cuò)誤地攻擊肝臟內(nèi)的小膽管（像“友軍誤傷”），導(dǎo)致膽管慢性炎癥、破壞，膽汁淤積損傷肝細(xì)胞。-關(guān)鍵證據(jù)：90%患者血液中可檢出抗線粒體抗體（AMA），這是免疫異常的標(biāo)志。2.誰(shuí)更容易中招？-性別：女性占90%以上，尤其是40-60歲女性；-遺傳傾向：有家族史者風(fēng)險(xiǎn)升高；-環(huán)境誘因：某些感染、化學(xué)物質(zhì)可能觸發(fā)易感人群發(fā)?。唬ㄅR床上觀察到不少患者有染發(fā)的習(xí)慣，但確切因果關(guān)系有待證實(shí)）-合并疾病：常伴隨干燥綜合征、甲狀腺疾病等自身免疫病。三、如何確診？——檢查手段與肝活檢的意義1.診斷“三件套”①.血液檢查：-堿性磷酸酶（ALP）升高（反映膽汁淤積）；-抗線粒體抗體（AMA）陽(yáng)性（特異性＞95%）。②.影像學(xué)檢查：超聲/MRI排除膽管阻塞或腫瘤。③.肝臟病理（部分患者需要）：肝活檢發(fā)現(xiàn)特征性膽管破壞。2.什么情況需要肝穿刺？盡管大部分PBC患者通過(guò)上述的標(biāo)準(zhǔn)可以做出臨床診斷，但部分患者仍需要進(jìn)一步肝活檢：-AMA陰性但高度懷疑PBC；-懷疑合并自身免疫性肝炎等其他肝??；-精準(zhǔn)評(píng)估膽管炎癥或纖維化程度。四、治療原則：核心藥物+對(duì)癥管理1.核心治療：保護(hù)膽管，減少損傷-一線藥物：熊去氧膽酸（UDCA）-作用：促進(jìn)膽汁排出，保護(hù)肝細(xì)胞，延緩纖維化；-用法：每天13-15mg/kg（需長(zhǎng)期服用）；-療效：約2/3患者治療后ALP下降，10年生存率接近正常人。-二線藥物：奧貝膽酸（OCA）-適用人群：對(duì)UDCA反應(yīng)不佳者；-優(yōu)勢(shì)：可進(jìn)一步降低ALP，但可能引起瘙癢。2.對(duì)癥治療：解決困擾癥狀-皮膚瘙癢：口服舍曲林、抗組胺藥物；-骨質(zhì)疏松：補(bǔ)鈣+維生素D，必要時(shí)用雙膦酸鹽；-眼干口干：人工淚液、多飲水。五、長(zhǎng)期預(yù)后：生存率與生活質(zhì)量的真相1.生存率數(shù)據(jù)-早期治療（無(wú)肝硬化）：10年生存率＞80%，與健康人相近；-肝硬化階段：5年生存率約60%，但肝移植可顯著改善預(yù)后；-死亡主因：晚期肝硬化并發(fā)癥（如腹水、肝性腦?。┗蚝喜⑿难芗膊?。2.關(guān)鍵預(yù)后因素-治療反應(yīng)：UDCA治療后1年ALP≤1.5倍正常上限者預(yù)后最佳；-疾病分期：纖維化程度越輕，生存率越高；-合并癥管理：控制好干燥綜合征、高血脂等。六、生活管理：飲食與日常注意事項(xiàng)1.飲食建議-低脂飲食：膽汁排泄不暢時(shí)，脂肪消化能力下降，避免油炸、肥肉；-高鈣攝入：每天喝牛奶300ml，多吃深綠色蔬菜（對(duì)抗骨質(zhì)疏松）；-補(bǔ)充維生素：維生素A/D/E可能缺乏，需遵醫(yī)囑補(bǔ)充；-絕對(duì)忌酒：酒精加重肝損傷。2.日常防護(hù)-防曬保濕：干燥綜合征患者需避免日曬，使用溫和護(hù)膚品；-適度運(yùn)動(dòng)：每周3次散步或游泳，增強(qiáng)骨骼和心肺功能；-警惕感染：晚期患者免疫力下降，避免去人群密集場(chǎng)所。七、患者最關(guān)心的5個(gè)問(wèn)題①.“這病會(huì)傳染嗎？會(huì)遺傳給孩子嗎？”-答：不傳染！遺傳風(fēng)險(xiǎn)低，但建議直系親屬篩查AMA。②.“需要終身吃藥嗎？”-答：熊去氧膽酸需長(zhǎng)期服用，擅自停藥可能導(dǎo)致病情反彈。③.“會(huì)癌變嗎？”-答：進(jìn)展到肝硬化的患者肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比沒有肝硬化的患者確有增加，但定期超聲檢查可早期發(fā)現(xiàn)，所以定期檢查很重要。④.“能懷孕嗎？”-答：病情穩(wěn)定者可懷孕，UDCA對(duì)胎兒安全，需產(chǎn)科與肝病科共同監(jiān)護(hù)。⑤.“肝移植能根治嗎？”-答：移植后5年生存率＞70%，但需終身抗排異治療，且原病可能復(fù)發(fā)。八、總結(jié)：科學(xué)管理，與疾病和平共處原發(fā)性膽汁性膽管炎雖無(wú)法徹底治愈，但通過(guò)早期診斷、規(guī)范治療和健康管理，大多數(shù)患者可以像健康人一樣正常工作生活。記住三個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：1.堅(jiān)持用藥：熊去氧膽酸是“保肝基石”，即使無(wú)癥狀也不能停；2.定期復(fù)查：每6個(gè)月查肝功能、ALP、AMA，每年查肝彈性成像或超聲；3.保持樂觀：負(fù)面情緒可能加重瘙癢等癥狀，必要時(shí)尋求心理支持。送給患者朋友的話：“這不是一場(chǎng)與疾病的殊死搏斗，而是一場(chǎng)需要耐心的持久戰(zhàn)。醫(yī)學(xué)的進(jìn)步已讓PBC從‘絕癥’變?yōu)椤圆　?，你的配合和信心，將是?zhàn)勝它的最大助力?！?/p>

1.疾病概述1.1定義與分類原發(fā)性膽汁淤積性肝病（PrimaryBiliaryCholangitis,PBC，舊稱原發(fā)性膽汁性肝硬化）是一種慢性自身免疫性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與遺傳因素及其與環(huán)境因素相互作用所導(dǎo)致的免疫紊亂有關(guān)。PBC多見于中老年女性，最常見的臨床表現(xiàn)為乏力和皮膚瘙癢。根據(jù)細(xì)胞學(xué)損害的部位及機(jī)制，原發(fā)性膽汁淤積性肝病可進(jìn)一步分類為肝細(xì)胞性膽汁淤積、膽管細(xì)胞性膽汁淤積和混合型膽汁淤積。肝細(xì)胞性膽汁淤積主要病因包括病毒性肝炎、酒精或非酒精性脂肪性肝炎等；膽管細(xì)胞性膽汁淤積主要病因有PBC、原發(fā)性硬化性膽管炎（PrimarySclerosingCholangitis,PSC）等；混合型膽汁淤積則同時(shí)存在肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞的損傷。1.2流行病學(xué)特征PBC的發(fā)病率在世界各地差異較大。2016年日本研究顯示其流行率為33.8/10萬(wàn)，與歐洲國(guó)家、美國(guó)和加拿大相當(dāng)，但中國(guó)香港的發(fā)病率僅有3.1/10萬(wàn)。這種差異可能歸因于地區(qū)或研究期間的流行病學(xué)差異、病例發(fā)現(xiàn)或確定研究設(shè)計(jì)的差異，或診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異。以往認(rèn)為PBC在我國(guó)極為少見，然而隨著對(duì)本病的認(rèn)識(shí)不斷加深以及抗線粒體抗體檢測(cè)的逐漸普及，文獻(xiàn)報(bào)道的PBC病例數(shù)呈快速上升趨勢(shì)。2010年廣州學(xué)者報(bào)道，在健康體檢人群中PBC的患病率為49.2/10萬(wàn)，其中40歲以上女性的患病率為155.8/10萬(wàn)，并不低于國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道。這些研究均提示，PBC在我國(guó)并不是非常少見的疾病，需要引起廣大臨床醫(yī)師的重視。2.發(fā)病機(jī)制2.1自身免疫因素原發(fā)性膽汁淤積性肝?。≒BC）是一種典型的自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制與自身免疫反應(yīng)密切相關(guān)。在PBC患者中，免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地將自身組織（主要是肝內(nèi)小膽管的膽管上皮細(xì)胞）識(shí)別為外來(lái)抗原，從而引發(fā)免疫攻擊。研究表明，超過(guò)95%的PBC患者血清中可檢測(cè)到抗線粒體抗體（AMA），尤其是AMA-M2亞型，其陽(yáng)性率高達(dá)90%95%，是PBC的特異性標(biāo)志。這些自身抗體的產(chǎn)生提示了免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原的異常識(shí)別和攻擊。此外，PBC患者的免疫系統(tǒng)中，CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量增多，這些細(xì)胞直接攻擊膽管上皮細(xì)胞，導(dǎo)致膽管炎癥和損傷。這種免疫介導(dǎo)的膽管損傷是PBC發(fā)病的核心環(huán)節(jié)，隨著膽管的逐漸破壞，膽汁流動(dòng)受阻，進(jìn)而引發(fā)膽汁淤積和肝纖維化。免疫反應(yīng)不僅局限于膽管，還可能涉及肝細(xì)胞，進(jìn)一步加重肝臟損傷。2.2遺傳易感性遺傳因素在PBC的發(fā)病中起著重要作用。PBC具有明顯的家族聚集性，患者的一級(jí)親屬患病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。研究發(fā)現(xiàn)，PBC與多個(gè)基因位點(diǎn)相關(guān)，其中最顯著的是人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因。例如，攜帶HLA-DR8和HLA-DR3基因的個(gè)體患PBC的風(fēng)險(xiǎn)更高。此外，其他非HLA基因如PTPN22、CTLA4等也與PBC的易感性相關(guān)。這些基因的多態(tài)性可能影響免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能，使個(gè)體更容易發(fā)生自身免疫反應(yīng)。在家族性PBC患者中，研究發(fā)現(xiàn)某些基因突變與疾病的早發(fā)和嚴(yán)重程度相關(guān)。例如，ATP8B1基因突變與進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC）有關(guān)，而PFIC患者中部分可發(fā)展為PBC。這些遺傳易感性因素不僅增加了個(gè)體患PBC的風(fēng)險(xiǎn)，還可能影響疾病的進(jìn)展和治療反應(yīng)。2.3環(huán)境因素盡管遺傳因素在PBC的發(fā)病中起重要作用，但環(huán)境因素也不可忽視。環(huán)境因素可能與遺傳易感性相互作用，共同促進(jìn)PBC的發(fā)生和發(fā)展。常見的環(huán)境因素包括感染、藥物暴露、飲食習(xí)慣和生活方式等。感染是PBC發(fā)病的潛在誘因之一。研究表明，某些病毒感染（如EB病毒、巨細(xì)胞病毒等）可能觸發(fā)PBC的發(fā)生。這些病毒可能通過(guò)分子模擬機(jī)制，誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)對(duì)自身膽管組織產(chǎn)生免疫反應(yīng)。此外，藥物和化學(xué)物質(zhì)的暴露也可能與PBC的發(fā)病有關(guān)。例如，某些藥物（如氯丙嗪、甲氨蝶呤等）可引起藥物性膽汁淤積，其發(fā)病機(jī)制與PBC相似。飲食習(xí)慣和生活方式也可能影響PBC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。高脂飲食、缺乏運(yùn)動(dòng)等不良生活方式可能加重肝臟負(fù)擔(dān)，促進(jìn)疾病的發(fā)生和發(fā)展。此外，吸煙和飲酒等習(xí)慣也可能與PBC的發(fā)病相關(guān)，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究?？傊?，環(huán)境因素與遺傳易感性相互作用，共同影響PBC的發(fā)病過(guò)程。3.臨床表現(xiàn)3.1典型癥狀原發(fā)性膽汁淤積性肝病（PBC）的臨床表現(xiàn)多樣，早期癥狀通常較為隱匿，隨著病情進(jìn)展逐漸明顯。以下是PBC的典型癥狀：?乏力：乏力是PBC最常見的早期癥狀，約70%80%的患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的疲勞感。這種乏力通常表現(xiàn)為持續(xù)性的全身無(wú)力，患者常感到精力不足，難以完成日?；顒?dòng)。乏力的具體機(jī)制尚不明確，可能與促腎上腺皮質(zhì)激素軸中潛在的5-羥色胺能神經(jīng)傳遞異?；蛏窠?jīng)內(nèi)分泌缺陷有關(guān)。?瘙癢：瘙癢是PBC的另一個(gè)典型癥狀，約50%的患者在疾病早期會(huì)出現(xiàn)皮膚瘙癢。瘙癢通常為全身性，但以四肢和背部較為常見，且多在夜間加重。瘙癢的發(fā)生可能與膽汁酸在皮膚中的沉積有關(guān)，膽汁酸刺激皮膚神經(jīng)末梢，引發(fā)瘙癢感。此外，瘙癢也可能與血清中某些代謝產(chǎn)物的積累有關(guān)。?黃疸：黃疸是PBC病情進(jìn)展的重要標(biāo)志，通常在疾病中晚期出現(xiàn)。黃疸表現(xiàn)為皮膚和鞏膜黃染，是由于膽汁淤積導(dǎo)致膽紅素在血液中積累所致。黃疸的出現(xiàn)提示肝內(nèi)膽管損傷較為嚴(yán)重，膽汁排泄受阻。隨著黃疸的加重，患者的皮膚黃染可能逐漸加深，并可能出現(xiàn)尿色加深、糞便顏色變淺等表現(xiàn)。?脂肪瀉：由于膽汁酸分泌減少，影響了脂類的消化和吸收，PBC患者可能出現(xiàn)脂肪瀉。脂肪瀉表現(xiàn)為大便次數(shù)增多、大便量多、油膩且有惡臭，常伴有腹脹、腹痛等不適。脂肪瀉不僅影響患者的生活質(zhì)量，還可能導(dǎo)致脂溶性維生素（如維生素A、D、E、K）的吸收障礙，進(jìn)而引發(fā)相應(yīng)的營(yíng)養(yǎng)缺乏癥狀。?骨質(zhì)疏松：PBC患者常伴有骨質(zhì)疏松，這是由于膽汁酸分泌減少導(dǎo)致脂溶性維生素D吸收障礙，進(jìn)而影響鈣的吸收和利用。骨質(zhì)疏松可導(dǎo)致骨骼脆弱，增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)，患者可能出現(xiàn)骨痛、腰背痛等癥狀。此外，骨質(zhì)疏松還可能引發(fā)其他骨骼疾病，如骨軟化癥。3.2并發(fā)癥PBC的并發(fā)癥多種多樣，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。以下是常見的并發(fā)癥：?肝硬化：隨著PBC病情的進(jìn)展，肝內(nèi)膽管的持續(xù)破壞和炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致肝纖維化，最終發(fā)展為肝硬化。肝硬化是PBC最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率隨著病程的延長(zhǎng)而增加。肝硬化可導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)和功能的嚴(yán)重?fù)p害，患者可能出現(xiàn)腹水、食管靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥。?門靜脈高壓：肝硬化進(jìn)一步發(fā)展可引起門靜脈高壓，這是由于肝臟內(nèi)血管阻力增加所致。門靜脈高壓可導(dǎo)致腹水、食管胃底靜脈曲張、脾腫大等臨床表現(xiàn)。食管胃底靜脈曲張破裂出血是門靜脈高壓最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致大量出血，危及患者生命。?脂溶性維生素缺乏：由于膽汁酸分泌減少，PBC患者常出現(xiàn)脂溶性維生素（A、D、E、K）吸收障礙。維生素A缺乏可導(dǎo)致夜盲、視力減退；維生素D缺乏可引發(fā)骨質(zhì)疏松、骨折；維生素E缺乏可引起神經(jīng)系統(tǒng)損害；維生素K缺乏則可能導(dǎo)致凝血功能障礙，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。?高脂血癥：PBC患者常伴有高脂血癥，主要表現(xiàn)為膽固醇和甘油三酯水平升高。高脂血癥的發(fā)生可能與膽汁酸分泌減少、脂類代謝紊亂有關(guān)。盡管高脂血癥本身通常不會(huì)引起明顯癥狀，但長(zhǎng)期高脂血癥可能增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。?膽管癌：PBC患者發(fā)生膽管癌的風(fēng)險(xiǎn)較普通人群顯著增加。膽管癌是一種惡性腫瘤，早期癥狀不明顯，常在疾病晚期才被發(fā)現(xiàn)，預(yù)后較差。因此，對(duì)于PBC患者，定期進(jìn)行膽管癌篩查是非常重要的。4.診斷方法4.1實(shí)驗(yàn)室檢查原發(fā)性膽汁淤積性肝?。≒BC）的實(shí)驗(yàn)室檢查是診斷的重要依據(jù)，主要包括以下幾個(gè)方面：?肝功能指標(biāo)：PBC患者常表現(xiàn)為堿性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）顯著升高，ALP升高通常較正常水平升高2～10倍，且可見于疾病的早期及無(wú)癥狀患者。血清總膽紅素（TBIL）和直接膽紅素（DBIL）也可能升高，但早期患者膽紅素水平往往正常。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）通常為正?；蜉p至中度升高，一般不超過(guò)正常值上限（ULN）的5倍。?自身抗體檢測(cè)：血清抗線粒體抗體（AMA）是診斷PBC的特異性指標(biāo)，尤其是AMA-M2亞型的陽(yáng)性率為90%～95%。AMA陽(yáng)性也可見于其他疾病，如自身免疫性肝炎（AIH）患者或其他病因所致的急性肝功能衰竭（通常一過(guò)性陽(yáng)性）。此外，AMA陽(yáng)性還可見于慢性丙型肝炎、系統(tǒng)性硬化病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、肺結(jié)核、麻風(fēng)、淋巴瘤等疾病。除AMA外，大約50%的PBC患者抗核抗體（ANA）陽(yáng)性，在AMA呈陰性時(shí)可作為診斷的另一重要標(biāo)志。對(duì)PBC較特異的抗核抗體包括抗Sp100、抗Gp210、抗P62、抗核板素B受體；在AMA陰性的PBC患者中，約85%有一種或一種以上的抗體陽(yáng)性。?免疫球蛋白檢測(cè)：血清免疫球蛋白M（IgM）升高是PBC的實(shí)驗(yàn)室特征之一。IgM可有2～5倍的升高，甚至更高。但是IgM升高亦可見于其他多種疾病，包括自身免疫性疾病、感染性疾病等，因此缺乏診斷特異性。?其他指標(biāo)：部分PBC患者可出現(xiàn)高脂血癥，膽固醇和甘油三酯均可升高，但典型表現(xiàn)為高密度脂蛋白膽固醇升高。目前尚無(wú)證據(jù)表明它可增加動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性。通常并不需要降脂治療，但當(dāng)患者存在其他心血管危險(xiǎn)因素時(shí)，在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)下，應(yīng)用他汀及貝特類藥物也是安全的。4.2影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查在PBC的診斷中具有重要意義，主要用于排除其他可能引起膽汁淤積的疾病，如肝外膽道梗阻等。常用的影像學(xué)檢查方法包括：?超聲檢查：超聲檢查是一種無(wú)創(chuàng)、便捷的檢查方法，可觀察肝臟的大小、形態(tài)、實(shí)質(zhì)回聲等情況，還能檢測(cè)肝內(nèi)外膽管是否存在擴(kuò)張、結(jié)石、腫瘤等病變。對(duì)于PBC患者，超聲檢查通常顯示肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，但難以清晰顯示小膽管的病變。因此，超聲檢查主要用于初步排除肝外膽道梗阻等其他疾病。?磁共振胰膽管成像（MRCP）：MRCP能清晰地顯示胰膽管系統(tǒng)的形態(tài)和結(jié)構(gòu)，對(duì)于診斷膽管梗阻的部位和原因具有較高的準(zhǔn)確性。在PBC患者中，MRCP可顯示肝內(nèi)膽管的輕度不規(guī)則，膽總管局灶性信號(hào)流空，少數(shù)患者可出現(xiàn)膽總管狹窄。此外，MRCP還可用于排除原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）或其他大膽管病變。?瞬時(shí)彈性測(cè)定檢查：瞬時(shí)彈性測(cè)定檢查是一種無(wú)創(chuàng)性檢查手段，可用于評(píng)估PBC患者的肝纖維化程度。通過(guò)測(cè)量肝臟的硬度值，可對(duì)肝纖維化進(jìn)行分級(jí)，有助于判斷疾病的進(jìn)展和預(yù)后。4.3肝活檢肝活檢是診斷PBC的重要手段之一，尤其對(duì)于AMA陰性者或轉(zhuǎn)氨酶異常升高的患者。肝活檢可明確肝臟病變的性質(zhì)和程度，有助于排除其他疾病，如自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等。此外，肝組織病理學(xué)檢查還可對(duì)PBC進(jìn)行分期，有助于判斷疾病的進(jìn)展和預(yù)后。PBC的基本病理改變?yōu)楦蝺?nèi)<100μm的小膽管的非化膿性破壞性炎癥，導(dǎo)致小膽管進(jìn)行性減少，進(jìn)而發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積、肝纖維化，最終可發(fā)展至肝硬化。Ludwig等將PBC分為4期：?Ⅰ期：膽管炎期。匯管區(qū)炎癥，淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，或有淋巴濾泡形成，導(dǎo)致直徑100μm以下的間隔膽管和葉間膽管破壞。膽管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)且形成肉芽腫者稱為旺熾性膽管病變（floridductlesion），是PBC的特征性病變?？梢娪诟髌冢訧期、II期多見。?II期：匯管區(qū)周圍炎期。小葉間膽管數(shù)目減少，有的完全被淋巴細(xì)胞及肉芽腫所取代，這些炎性細(xì)胞常侵入臨近肝實(shí)質(zhì)，形成局灶性界面炎。隨著小膽管數(shù)目的不斷減少，匯管區(qū)周圍可出現(xiàn)細(xì)膽管反應(yīng)性增生。增生細(xì)膽管周圍水腫、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)伴間質(zhì)細(xì)胞增生，常伸入臨近肝實(shí)質(zhì)破壞肝細(xì)胞，形成細(xì)膽管性界面炎，這些改變使匯管區(qū)不斷擴(kuò)大。?III期：進(jìn)行性纖維化期。匯管區(qū)及其周圍的炎癥、纖維化，使匯管區(qū)擴(kuò)大，形成纖維間隔并不斷增寬，此階段肝實(shí)質(zhì)慢性淤膽加重，匯管區(qū)及間隔周圍肝細(xì)胞呈現(xiàn)明顯的膽鹽淤積改變。?IV期：肝硬化期。肝實(shí)質(zhì)被纖維間隔分隔成拼圖樣結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)周圍肝細(xì)胞膽汁淤積，可見毛細(xì)膽管膽栓。5.治療策略5.1一線治療藥物原發(fā)性膽汁淤積性肝?。≒BC）的一線治療藥物主要針對(duì)疾病的核心病理機(jī)制，旨在緩解癥狀、延緩疾病進(jìn)展，并改善患者的生活質(zhì)量。?熊去氧膽酸（UDCA）：UDCA是目前唯一被FDA批準(zhǔn)用于PBC治療的藥物。其作用機(jī)制包括促進(jìn)膽汁分泌、減少膽汁酸的細(xì)胞毒性，從而保護(hù)膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞。UDCA的標(biāo)準(zhǔn)劑量為13～15mg/kg/d。多項(xiàng)研究表明，UDCA可有效降低血清膽紅素、ALP、GGT、ALT、AST及膽固醇等水平。對(duì)于UDCA治療有生物化學(xué)應(yīng)答的患者，其生存期與健康對(duì)照組相似。然而，約30%～40%的患者對(duì)UDCA應(yīng)答不完全，這提示需要進(jìn)一步探索其他治療方案。5.2二線治療藥物對(duì)于對(duì)UDCA應(yīng)答不佳的患者，目前尚無(wú)統(tǒng)一的二線治療方案，但有多種藥物在臨床研究中顯示出一定的療效。?奧貝膽酸（OCA）：OCA是一種法尼酯X受體（FXR）激動(dòng)劑。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者，加用OCA治療可顯著降低ALP、GGT、ALT水平。然而，OCA治療也可能導(dǎo)致瘙癢加重和高密度膽固醇降低等不良反應(yīng)，其長(zhǎng)期療效和安全性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。?貝特類藥物：貝特類藥物（如非諾貝特、苯扎貝特）通過(guò)抗炎、促進(jìn)膽汁分泌等機(jī)制，可能對(duì)UDCA應(yīng)答不佳的患者有益。一項(xiàng)薈萃分析顯示，UDCA聯(lián)合非諾貝特可改善ALP、GGT、IgM及甘油三酯水平，但對(duì)瘙癢和ALT水平的改善無(wú)顯著差異。此外，聯(lián)合用藥組的不良反應(yīng)發(fā)生率與單藥治療組相當(dāng)。?布地奈德：布地奈德是一種糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑。研究表明，布地奈德聯(lián)合UDCA可改善非肝硬化PBC患者的血清學(xué)和組織學(xué)指標(biāo)。然而，布地奈德治療可能增加糖尿病、骨質(zhì)疏松等風(fēng)險(xiǎn)，且不適用于肝硬化或門靜脈高壓患者。5.3對(duì)癥治療對(duì)癥治療旨在緩解PBC患者的癥狀，改善生活質(zhì)量。?瘙癢：瘙癢是PBC的常見癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。消膽胺是治療瘙癢的一線藥物，其推薦劑量為4～16g/d。對(duì)于消膽胺無(wú)效或不耐受的患者，利福平可作為二線用藥。此外，利多卡因、納曲酮等藥物也可用于治療瘙癢。?疲勞：疲勞是PBC患者常見的癥狀之一。目前尚無(wú)特效藥物治療疲勞，但一些研究表明，心理干預(yù)、運(yùn)動(dòng)療法等非藥物治療可能對(duì)緩解疲勞有一定幫助。?骨質(zhì)疏松：由于膽汁酸分泌減少導(dǎo)致脂溶性維生素D吸收障礙，PBC患者常伴有骨質(zhì)疏松。補(bǔ)充鈣和維生素D是預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)措施。對(duì)于骨質(zhì)疏松較為嚴(yán)重的患者，可考慮使用雙膦酸鹽等藥物。?高脂血癥：PBC患者常伴有高脂血癥，但通常不需要降脂治療。當(dāng)患者存在其他心血管危險(xiǎn)因素時(shí)，可在適當(dāng)監(jiān)測(cè)下使用他汀及貝特類藥物。6.預(yù)后評(píng)估6.1生存率與生存時(shí)間原發(fā)性膽汁淤積性肝?。≒BC）的自然病程通常較長(zhǎng)，但未經(jīng)治療的患者預(yù)后較差。研究表明，PBC患者的平均生存時(shí)間在癥狀出現(xiàn)后約為10年。具體而言，PBC的自然史大致分為四個(gè)階段：?臨床前期：抗線粒體抗體（AMA）陽(yáng)性，但生物化學(xué)指標(biāo)無(wú)明顯異常，此階段患者通常無(wú)癥狀，生存時(shí)間較長(zhǎng)。?無(wú)癥狀期：主要表現(xiàn)為生物化學(xué)指標(biāo)異常，但沒有明顯臨床癥狀，平均生存時(shí)間約為15年。?癥狀期：患者出現(xiàn)乏力、皮膚瘙癢等臨床癥狀，從癥狀出現(xiàn)起，平均生存時(shí)間為5～8年。?失代償期：患者出現(xiàn)消化道出血、腹水、肝性腦病等臨床表現(xiàn)，此階段以膽紅素進(jìn)行性升高為特點(diǎn)，當(dāng)膽紅素達(dá)到34.2μmol/L時(shí)，平均生存時(shí)間為4年；達(dá)到102.6μmol/L時(shí)，則標(biāo)志著患者進(jìn)入終末階段，平均生存時(shí)間為僅2年。然而，隨著熊去氧膽酸（UDCA）的應(yīng)用，PBC患者的生存期顯著延長(zhǎng)。對(duì)UDCA治療有生物化學(xué)應(yīng)答的患者，其生存期與健康對(duì)照組相似。一項(xiàng)包含7項(xiàng)隨機(jī)臨床研究共1038例患者的薈萃分析也表明，UDCA可降低病死率或肝移植的需求率。此外，肝移植是治療終末期PBC的有效手段，PBC患者肝移植后1、5、10年生存率分別為86%、80%、72%。6.2影響預(yù)后的因素影響PBC患者預(yù)后的因素較為復(fù)雜，涉及多方面因素，以下是主要的影響因素：6.2.1臨床特征?癥狀表現(xiàn)：癥狀的出現(xiàn)和嚴(yán)重程度對(duì)預(yù)后有顯著影響。乏力和瘙癢是PBC的常見癥狀，約70%80%的患者會(huì)出現(xiàn)乏力，瘙癢可見于20%～70％的患者。癥狀的出現(xiàn)提示疾病進(jìn)展，癥狀迅速惡化是預(yù)后不良的征兆。?并發(fā)癥：PBC患者常見的并發(fā)癥包括肝硬化、門靜脈高壓、膽管癌等。肝硬化是PBC最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率隨著病程的延長(zhǎng)而增加。門靜脈高壓可導(dǎo)致腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。膽管癌的發(fā)生率較普通人群顯著增加，這些并發(fā)癥均會(huì)顯著影響患者的預(yù)后。?年齡和性別：PBC多見于中老年女，患者年齡較大是預(yù)后不良的因素之一。此外，男性PBC患者在確診時(shí)往往處于疾病進(jìn)展期，血清堿性磷酸酶（ALP）水平更高，對(duì)UDCA應(yīng)答不佳，繼發(fā)原發(fā)性肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)亦更高，整體預(yù)后更差。6.2.2實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)?肝功能指標(biāo)：堿性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）顯著升高是PBC的典型生物化學(xué)表現(xiàn)。血清總膽紅素（TBIL）和直接膽紅素（DBIL）的升高提示疾病進(jìn)展。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）通常為正?；蜉p至中度升高。這些指標(biāo)的變化與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)。?自身抗體：抗線粒體抗體（AMA）陽(yáng)性是PBC的特異性標(biāo)志，尤其是AMA-M2亞型的陽(yáng)性率為90%～95%。AMA陽(yáng)性與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后無(wú)直接相關(guān)性，但AMA陰性的PBC患者可能預(yù)后更差。?免疫球蛋白：血清免疫球蛋白M（IgM）升高是PBC的實(shí)驗(yàn)室特征之一，IgM的升高程度與疾病的嚴(yán)重程度有一定相關(guān)性。?其他指標(biāo)：高脂血癥、脂溶性維生素缺乏等也是PBC的常見實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)，這些指標(biāo)的異?？赡芴崾炯膊〉倪M(jìn)展和預(yù)后不良。6.2.3治療反應(yīng)?UDCA治療應(yīng)答：UDCA是PBC的一線治療藥物，對(duì)UDCA治療有生物化學(xué)應(yīng)答的患者，其生存期與健康對(duì)照組相似。然而，約30%～40%的患者對(duì)UDCA應(yīng)答不完全，這提示需要進(jìn)一步探索其他治療方案。UDCA治療應(yīng)答不佳的患者，其遠(yuǎn)期生存率低于健康對(duì)照人群。?二線治療藥物：對(duì)于UDCA應(yīng)答不佳的患者，多種二線治療藥物在臨床研究中顯示出一定的療效。例如，奧貝膽酸（OCA）可顯著降低ALP、GGT、ALT水平，但可能加重瘙癢和降低高密度膽固醇。貝特類藥物（如非諾貝特、苯扎貝特）可改善ALP、GGT、IgM及甘油三酯水平，但對(duì)瘙癢和ALT水平的改善無(wú)顯著差異。布地奈德聯(lián)合UDCA可改善非肝硬化PBC患者的血清學(xué)和組織學(xué)指標(biāo)，但不適用于肝硬化或門靜脈高壓患者。?治療依從性：治療依從性對(duì)預(yù)后有重要影響。長(zhǎng)期規(guī)律使用UDCA等藥物，可有效延緩疾病進(jìn)展。然而，部分患者可能因藥物不良反應(yīng)或經(jīng)濟(jì)因素等，導(dǎo)致治療依從性差，進(jìn)而影響預(yù)后。6.2.4其他因素?遺傳因素：PBC具有遺傳易感性，家族史的患者占PBC患者的1.3%9.0%。攜帶特定基因位點(diǎn)（如HLA-DR8、HLA-DR3等）的個(gè)體患PBC的風(fēng)險(xiǎn)更高。這些遺傳因素可能影響疾病的進(jìn)展和預(yù)后。?生活方式：高脂飲食、缺乏運(yùn)動(dòng)等不良生活方式可能加重肝臟負(fù)擔(dān)，促進(jìn)疾病的發(fā)生和發(fā)展。此外，吸煙和飲酒等習(xí)慣也可能與PBC的發(fā)病相關(guān)，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。7.特殊情況處理7.1妊娠期患者原發(fā)性膽汁淤積性肝?。≒BC）在妊娠期患者中需要特別關(guān)注，因?yàn)槿焉锟赡芗又馗闻K負(fù)擔(dān)，影響疾病進(jìn)展和母嬰健康。7.1.1診斷與監(jiān)測(cè)?診斷：妊娠期PBC的診斷標(biāo)準(zhǔn)與非妊娠期相同，主要依據(jù)血清學(xué)檢查（如ALP、GGT升高，AMA陽(yáng)性）和肝活檢。但需注意，妊娠期生理性肝功能變化可能干擾診斷，需結(jié)合臨床癥狀和病史綜合判斷。?監(jiān)測(cè)：妊娠期應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)，每4-6周復(fù)查一次。對(duì)于已確診的PBC患者，需特別關(guān)注瘙癢、乏力等癥狀的變化，以及胎兒發(fā)育情況。7.1.2治療策略?藥物治療：熊去氧膽酸（UDCA）在妊娠期和哺乳期被認(rèn)為是安全的，可繼續(xù)使用。但奧貝膽酸（OCA）和貝特類藥物在妊娠期的安全性尚未充分證實(shí)，一般不推薦使用。?對(duì)癥治療：對(duì)于瘙癢癥狀，可使用消膽胺，但需注意其可能影響脂溶性維生素吸收，需補(bǔ)充維生素。對(duì)于乏力等其他癥狀，可嘗試心理干預(yù)和適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。7.1.3妊娠期管理?多學(xué)科協(xié)作：建議產(chǎn)科、肝病科等多學(xué)科協(xié)作，制定個(gè)體化管理方案。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)妊娠，如肝功能失代償或胎兒發(fā)育異常，需密切監(jiān)測(cè)并及時(shí)干預(yù)。?分娩方式：一般情況下，PBC患者可選擇自然分娩，但需根據(jù)肝功能狀態(tài)和胎兒情況綜合評(píng)估。對(duì)于有肝硬化或門靜脈高壓的患者，需謹(jǐn)慎選擇分娩方式，以減少并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。7.2肝移植患者肝移植是PBC終末期的有效治療手段，但術(shù)后管理復(fù)雜，需長(zhǎng)期隨訪和個(gè)體化治療。7.2.1術(shù)后隨訪?隨訪頻率：術(shù)后1年內(nèi)，建議每周隨訪一次，3個(gè)月后全面復(fù)查，包括肝功能、血常規(guī)、免疫抑制劑血藥濃度等。術(shù)后3-6個(gè)月每2周隨訪一次，6-12個(gè)月每月隨訪一次。術(shù)后超過(guò)1年，建議每3-6個(gè)月復(fù)查一次。?特殊檢查：定期進(jìn)行肝臟穿刺活檢，以早期發(fā)現(xiàn)移植肝病變。此外，還需進(jìn)行胃腸鏡檢查、心血管高危因素篩查等。7.2.2治療與管理?免疫抑制劑：術(shù)后需長(zhǎng)期使用免疫抑制劑，如他克莫司、環(huán)孢素等，以預(yù)防排斥反應(yīng)。需密切監(jiān)測(cè)藥物副作用，如感染、高血壓、糖尿病等。?并發(fā)癥處理：對(duì)于術(shù)后出現(xiàn)的并發(fā)癥，如膽道并發(fā)癥、感染等，需及時(shí)診斷和治療。對(duì)于新發(fā)腫瘤，需定期篩查并早期干預(yù)。7.2.3生活方式與心理支持?生活方式：建議患者保持健康的生活方式，包括平衡飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、戒煙限酒。對(duì)于骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，需補(bǔ)充鈣和維生素D。?心理支持：肝移植患者術(shù)后面臨較大的心理壓力，需提供心理支持和疏導(dǎo)，幫助患者適應(yīng)新生活。

約有40%的原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者對(duì)熊去氧膽酸應(yīng)答不佳，需要加用二線藥物。奧貝膽酸（OCA）和貝特類藥物（苯扎貝特和非諾貝特）是目前常用的兩類二線藥物。此外，近年來(lái)各項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)PBC治療中不應(yīng)僅僅追求生化應(yīng)答（ALP水平降低為正常范圍上限的1.67倍），在生化應(yīng)答的基礎(chǔ)上爭(zhēng)取ALP完全正常有利于進(jìn)一步降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，降低死亡率或肝移植需求（詳見：PBC患者，堿性磷酸酶降到多少才理想？）。因此，有專家提出PBC治療目標(biāo)可以分為從低到高3個(gè)層次：最基本是生化應(yīng)答（ALP水平降低為正常范圍上限的1.67倍，膽紅素水平較基線和正常至少降低15%）；隨后是深度應(yīng)答（deepresponse）指ALP正?；?、膽紅素正?；摇?.6ULN；最高目標(biāo)是完全生化緩解（biochemicalremission），在深度應(yīng)答的基礎(chǔ)上同時(shí)達(dá)到ALT和AST正?；?。為了爭(zhēng)取更高的臨床治療目標(biāo)，部分患者單用一個(gè)二線藥物仍然不夠，往往需要聯(lián)合使用兩個(gè)二線藥物，既三聯(lián)治療（熊去氧膽酸+奧貝膽酸OCA+貝特類藥物）。但，熊去氧膽酸聯(lián)合OCA、貝特類藥物三聯(lián)療法的長(zhǎng)期有效性及安全性尚不明確。近日《ALIMENTARYPHARMACOLOGY&THERAPEUTICS》期刊發(fā)表了一項(xiàng)來(lái)自歐洲的縱向、觀察性、多中心真實(shí)世界研究結(jié)果，評(píng)估在已經(jīng)熊去氧膽酸聯(lián)合OCA治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步加用貝特類藥物對(duì)PBC患者的療效和長(zhǎng)期安全性。該研究共包括255名患者，90%為女性，83.3%為AMA陽(yáng)性，55.6%為ANA陽(yáng)性。開始OCA治療時(shí)的平均年齡為57.4歲。在AMA結(jié)果為陰性的43例患者中，20位患者抗GP210或抗SP100抗體陽(yáng)性，另23位患者肝活檢符合PBC表現(xiàn)。研究觀察期內(nèi)患者使用熊去氧膽酸聯(lián)合奧貝膽酸二聯(lián)方案的中位時(shí)間為35個(gè)月，57位患者在OCA治療基礎(chǔ)上加用貝特類藥物（苯扎貝特48例，非諾貝特9例），主要是用于進(jìn)一步改善指標(biāo)（43例）或控制瘙癢癥狀（14例）。加用貝特類藥物距離開始OCA治療的中位時(shí)間為18個(gè)月。三聯(lián)治療能夠提高生化應(yīng)答率和改善各項(xiàng)肝臟指標(biāo)整個(gè)治療觀察期內(nèi)，255名患者中共有185名患者實(shí)現(xiàn)了生化應(yīng)答?；颊咴?2個(gè)月、24個(gè)月和36個(gè)月時(shí)實(shí)現(xiàn)生化應(yīng)答的比例分別為47.2%、61.4%和68.6%。單因素分析顯示，三聯(lián)治療、基線ALP和膽紅素水平低、無(wú)肝硬化以及基線GLOBE和UK-PBC評(píng)分低均是有利于達(dá)到生化應(yīng)答的因素。多變量分析進(jìn)一步證實(shí)三聯(lián)療法與生化應(yīng)答顯著相關(guān)，說(shuō)明三聯(lián)治療的確能夠促進(jìn)達(dá)到生化應(yīng)答的治療目標(biāo)。系列隨訪數(shù)據(jù)顯示熊去氧膽酸加用OCA二聯(lián)治療后，ALP、GGT和轉(zhuǎn)氨酶逐漸降低，進(jìn)一步加用貝特類藥物三聯(lián)方案可使ALP進(jìn)一步下降約0.84倍，使GGT進(jìn)一步下降約1.01倍。然而，三聯(lián)治療對(duì)改善轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平?jīng)]有幫助。在治療觀察期間，血清白蛋白水平顯著增加，三聯(lián)療法未觀察到額外效果。到治療48個(gè)月時(shí)，二聯(lián)和三聯(lián)方案均出現(xiàn)患者肌酐水平小幅度增加，相比而言三聯(lián)治療增加更為明顯，二聯(lián)治療平均增加0.05mg/dL，三聯(lián)治療平均增加0.07mg/dL。隨訪數(shù)據(jù)顯示治療期間血IgM水平、血清總膽固醇和甘油三酯水平均逐漸降低，三聯(lián)療法能夠促進(jìn)膽固醇進(jìn)一步降低。GLOBE-PBC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分也獲得顯著改善，與雙重治療相比，三聯(lián)療法額外使GLOBE-PBC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分降低0.37分。MELD評(píng)分和瞬時(shí)彈性成像（TE）肝硬度值在治療期間保持穩(wěn)定。三聯(lián)治療有利于爭(zhēng)取深度應(yīng)答和生化緩解患者人群在第12個(gè)月、24個(gè)月和36個(gè)月三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，ALP完全正常的累計(jì)發(fā)生率分別為9.6%、17.5%和25.2%；達(dá)到深度應(yīng)答目標(biāo)累計(jì)發(fā)生率分別為7.5%、14%和22.6%;生化緩解率為5.1%、11.2%和18.3%。相對(duì)二聯(lián)方案來(lái)說(shuō)，三聯(lián)治療組的上述指標(biāo)完成率更高。單因素分析顯示，調(diào)整為三聯(lián)治療有利于爭(zhēng)取ALP正?；?、深度應(yīng)答和生化緩解。三聯(lián)治療緩解瘙癢癥狀在熊去氧膽酸聯(lián)合奧貝膽酸治療初，103例患者（40.1%）有瘙癢，其中23例（8%）程度較重（VRS評(píng)估2-3級(jí)瘙癢）。在維持OCA劑量不變的情況下，治療12個(gè)月時(shí)2-3級(jí)瘙癢發(fā)生率從8%增加到9%，然后在第24個(gè)月時(shí)下降到6%，在第36個(gè)月時(shí)下降到4.4%。在接受三聯(lián)治療的亞組中，7例在治療初有2-3級(jí)瘙癢，5例在加用貝特類治療后獲得改善。安全性和耐受性評(píng)估41.2%的患者觀察到不良反應(yīng)，大部分比較輕微。48例患者（18.8%）停用OCA。停藥原因主要是瘙癢，無(wú)應(yīng)答，腹水進(jìn)展，用藥依從性差，出現(xiàn)食管靜脈曲張出血，OCA不耐受等。在雙聯(lián)療法和三聯(lián)療法之間，OCA停藥率沒有顯著差異?；颊哧?duì)列中，共55位患者（21.4%）合并肝硬化（Child評(píng)分5-6分），肝硬化患者中12例出現(xiàn)失代償，這些出現(xiàn)失代償?shù)幕颊咴谥委煶蹙捅憩F(xiàn)出具有臨床意義的門靜脈高壓癥（食管靜脈曲張）。3名患者死于肝臟相關(guān)疾病，4名患者接受了肝移植手術(shù)。3年肝臟相關(guān)生存率為98.9%，3年無(wú)肝臟相關(guān)事件生存率為94.6%?？偨Y(jié)：熊去氧膽酸聯(lián)合奧貝膽酸、貝特類藥物三聯(lián)療法能夠使肝臟相關(guān)指標(biāo)進(jìn)一步正?；?，對(duì)UDCA應(yīng)答不佳PBC患者療效突出，能夠幫助患者爭(zhēng)取更優(yōu)治療目標(biāo)，同時(shí)能夠改善患者瘙癢。參考文獻(xiàn)GómezE,MonteroJL,MolinaE,García-BueyL,etal.Longitudinaloutcomesofobeticholicacidtherapyinursodiol-nonresponsiveprimarybiliarycholangitis:Stratifyingtheimpactofadd-onfibratesinreal-worldpractice.AlimentPharmacolTher.2024May1.doi:10.1111/apt.18004.

很多原發(fā)性膽汁性膽管炎PBC患者就診時(shí)會(huì)說(shuō)：“平時(shí)很容易累”“即使是做一些簡(jiǎn)單的家務(wù)也覺得腰酸背痛”“白天老是犯困，晚上卻容易醒”“干什么事情都提不起精神”其實(shí)，這都是疲勞的表現(xiàn)。疲勞和瘙癢是PBC患者兩大主要癥狀。前面我們介紹過(guò)瘙癢相關(guān)的內(nèi)容（PBC合并瘙癢怎么辦？）。相對(duì)瘙癢來(lái)說(shuō)，疲勞更容易被忽視。研究發(fā)現(xiàn)，約50-80%的PBC患者有疲勞癥狀，但疲勞嚴(yán)重程度與PBC病情輕重沒有相關(guān)性。PBC患者疲勞的機(jī)制疲勞可分為外周性疲勞和中樞性疲勞兩個(gè)部分。外周性疲勞的表現(xiàn)包括“平時(shí)很容易累”，“即使是做一些體力活也會(huì)覺得腰酸背痛”等。外周疲勞的實(shí)質(zhì)是肌無(wú)力。PBC患者存在抗丙酮酸脫氫酶抗體。丙酮酸脫氫酶是調(diào)節(jié)無(wú)氧代謝的關(guān)鍵酶，合并疲勞的PBC患者可能存在從有氧代謝到無(wú)氧代謝的過(guò)度偏離，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)后乳酸過(guò)度積累，肌肉酸中毒增加，肌肉功能下降，恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)。中樞性疲勞的表現(xiàn)包括“白天犯困，晚上易醒”，“做任何事情都不太有動(dòng)力”，“記性不好，容易忘事”等。中樞性疲勞的實(shí)質(zhì)是缺乏精神動(dòng)力。研究發(fā)現(xiàn)PBC患者深層灰質(zhì)腦結(jié)構(gòu)的靜息態(tài)功能連接發(fā)生變化，中樞激活水平顯著降低，容易產(chǎn)生疲憊感，可能與肝臟向大腦的慢性免疫介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)。哪些因素會(huì)加重疲勞？其他一些合并疾病及用藥也會(huì)加重疲勞癥狀，如甲減、貧血、糖尿病、皮膚瘙癢（特別是夜間皮膚瘙癢）、自主神經(jīng)功能障礙、脫水、不寧腿綜合征、服用降壓藥物等。此外，有些PBC患者合并抑郁狀態(tài)也會(huì)加重疲勞。疲勞嚴(yán)重程度如何評(píng)估？有多個(gè)評(píng)價(jià)量表。其中，PBC-40量表是專為PBC患者開發(fā)的生活質(zhì)量調(diào)查量表。該量表涉及疾病在多個(gè)領(lǐng)域的影響，包括疲勞、瘙癢、社交、認(rèn)知和其他癥狀?；颊咭晕宸种茖?duì)40個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高表示生活質(zhì)量越差，是研究PBC相關(guān)疲勞的理想量表工具。哪些藥物或治療能夠改善疲勞？熊去氧膽酸（UDCA）熊去氧膽酸（UDCA）是PBC治療一線用藥，可減緩肝病進(jìn)展，提高無(wú)移植生存期并降低死亡率，但并不能改善疲勞。奧貝膽酸（OCA）奧貝膽酸（OCA）用于對(duì)UDCA應(yīng)答不佳或不耐受患者的二線治療。臨床研究發(fā)現(xiàn)OCA對(duì)改善疲勞無(wú)效。相反，服用OCA可能加重瘙癢，進(jìn)一步影響睡眠并加重疲勞。貝特類藥物貝特類藥物是PBC患者另一種二線藥物選擇。苯扎貝特是唯一對(duì)疲勞有改善作用的PBC二線藥物。在一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)中，100名對(duì)UDCA應(yīng)答不佳患者被隨機(jī)分配接受苯扎貝特或安慰劑治療，經(jīng)過(guò)24個(gè)月的治療，苯扎貝特組中15%的患者疲勞有所改善，明顯高于安慰劑組9%的比例。布地奈德布地奈德可改善合并界面肝炎PBC患者的肝臟組織學(xué)和生化，也常用于UDCA應(yīng)答不佳PBC患者。最近一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)布地奈德聯(lián)合UDCA未能緩解疲勞。SeladelparSeladelpar是一種在研新藥，在治療PBC的臨床研究中顯示出抗膽汁淤積和抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)Seladelpar治療1年后，約60%患者疲勞評(píng)分有所改善，同時(shí)瘙癢和睡眠障礙均有減少。S-腺苷蛋氨酸（SAMe）S-腺苷蛋氨酸（SAMe）是臨床常用的保肝藥物。研究發(fā)現(xiàn)，UDCA聯(lián)合SAMe可以改善非肝硬化PBC患者的膽汁淤積，同時(shí)疲勞有顯著改善。居家鍛煉由于害怕加劇疲勞，PBC患者傾向于久坐不動(dòng)的生活方式。但當(dāng)體力活動(dòng)減少時(shí)，肌肉疲勞性會(huì)增加，形成惡性循環(huán)。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PBC患者外周肌肉過(guò)度酸中毒和pH恢復(fù)延遲的情況，可以通過(guò)反復(fù)的單次運(yùn)動(dòng)改善。因此，運(yùn)動(dòng)療法是治療PBC患者外周疲勞的一種新方法。晨間光照療法PBC患者睡眠質(zhì)量差和睡眠-覺醒延遲有關(guān)，會(huì)加重疲勞?？茖W(xué)家評(píng)估了短期晨間光照療法對(duì)15例PBC患者、6例健康個(gè)體和7例肝硬化患者的睡眠-覺醒模式的療效，發(fā)現(xiàn)PBC患者經(jīng)過(guò)15天晨間光療，可改善主觀睡眠質(zhì)量并減少白天嗜睡，但沒有顯著改善疲勞?？偨Y(jié)：疲勞是原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）最常見的癥狀，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，且非常容易被忽視，亟需開發(fā)新的藥物和治療方案幫助應(yīng)對(duì)疲勞。參考文獻(xiàn)：LynchEN,CampaniC,InnocentiT,DragoniG,BiaginiMR,ForteP,GalliA.Understandingfatigueinprimarybiliarycholangitis:Frompathophysiologytotreatmentperspectives.WorldJHepatol.2022Jun27;14(6):1111-1119.

最近一段時(shí)間連續(xù)碰到多位患者咨詢關(guān)于原發(fā)性膽汁性膽管炎PBC合并膽結(jié)石相關(guān)問(wèn)題。疑問(wèn)主要集中在以下幾方面：PBC會(huì)不會(huì)誘發(fā)膽結(jié)石？長(zhǎng)期服用熊去氧膽酸會(huì)不會(huì)加重膽結(jié)石？PBC患者能不能做膽囊切除手術(shù)？合并膽結(jié)石會(huì)不會(huì)加重PBC病情？以下分別進(jìn)行解答。什么是膽結(jié)石？膽結(jié)石是消化系統(tǒng)常見疾病，是指膽道系統(tǒng)，包括膽囊或膽管內(nèi)發(fā)生結(jié)石的情況。膽石是由膽汁中膽固醇或鈣過(guò)度飽和，形成固體結(jié)晶沉積在膽囊內(nèi)壁黏液層內(nèi)，并進(jìn)一步生長(zhǎng)聚合形成結(jié)石。PBC會(huì)不會(huì)誘發(fā)膽結(jié)石？PBC與膽結(jié)石是兩個(gè)獨(dú)立的疾病。但是既往研究發(fā)現(xiàn)PBC患者膽結(jié)石發(fā)病率較一般人群高。PBC患者合并膽結(jié)石的比例約為20%-30%之間，遠(yuǎn)高于普通人群膽結(jié)石的發(fā)生率（10%）。PBC患者為什么容易得膽結(jié)石？PBC患者膽石癥發(fā)生率高可能與以下因素有關(guān)：膽鹽分泌減少，膽汁酸池組成改變，腸道及膽道菌群失調(diào)，膽囊收縮能力受損等。另外，用于PBC治療的二線藥物貝特類藥物能夠促進(jìn)膽固醇分泌進(jìn)入膽汁，也會(huì)增加膽石癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。合并膽結(jié)石會(huì)不會(huì)加重PBC病情？并不會(huì)。國(guó)內(nèi)研究1發(fā)現(xiàn)合并膽石癥的PBC患者與不合并膽石癥的PBC患者無(wú)肝移植生存率和肝臟相關(guān)不良事件的發(fā)生率沒有差異。不論是否合并膽石癥，患者對(duì)于熊去氧膽酸應(yīng)答率相當(dāng)。多變量Cox分析進(jìn)一步證實(shí)PBC是否合并膽結(jié)石與病情惡化不相關(guān)。服用熊去氧膽酸會(huì)不會(huì)加重膽結(jié)石？不會(huì)。熊去氧膽酸是PBC治療的基礎(chǔ)用藥。同時(shí)，熊去氧膽酸也是治療膽石癥的一種藥物，它能降低膽汁中膽固醇飽和度，促進(jìn)結(jié)石中的膽固醇溶解，對(duì)于膽固醇結(jié)石效果尤為明顯。PBC患者能不能做膽結(jié)石手術(shù)？膽石癥如無(wú)癥狀，一般不需要治療。有癥狀或有惡變風(fēng)險(xiǎn)的膽囊結(jié)石可以通過(guò)膽囊切除術(shù)治愈。腹腔鏡下膽囊切除手術(shù)時(shí)間短，恢復(fù)快，大部分PBC患者均能耐受。肝外膽管結(jié)石，可以通過(guò)ERCP行取石術(shù)治療?？偨Y(jié)：PBC合并膽結(jié)石很常見，合并膽結(jié)石不影響PBC預(yù)后及治療應(yīng)答反應(yīng)。如確有手術(shù)需要，可以行膽囊切除術(shù)或膽管取石術(shù)。參考文獻(xiàn)1.???????ChenS,LiMQ,LiBE,LvTT,LiSX,ShanS,LiM,KongYY,ZhangD,MaH,OuXJ,YouH,DuanWJ,JiaJD.Concomitantgallstonediseasewasnotassociatedwithlong-termoutcomesinursodeoxycholicacid-treatedpatientswithprimarybiliarycholangitis.JDigDis.2023Jun-Jul;24(6-7):419-426.

抗線粒體抗體（AMA）是原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）的標(biāo)志性自身抗體，95%的PBC患者血清中檢測(cè)到AMA陽(yáng)性。一般認(rèn)為滿足下列三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的至少兩項(xiàng)可診斷PBC:(1)膽汁淤積生化學(xué)證據(jù)（ALP升高），且影像學(xué)排除肝外膽管阻塞;(2)AMA陽(yáng)性或其他PBC特異性ANA如抗sp100或抗gp210陽(yáng)性;(3)肝臟組織學(xué)表現(xiàn)為小葉間膽管的非化膿性破壞性膽管炎。然而，隨著近年來(lái)AMA檢測(cè)的普及，臨床?？梢姷紸MA陽(yáng)性但ALP正常的患者。對(duì)于這部分患者是否需要治療，目前還未有定論。以下是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究成果，對(duì)于指導(dǎo)AMA陽(yáng)性但ALP正常人群診療或許能提供一些幫助和指導(dǎo)：2017年，法國(guó)一項(xiàng)多中心前瞻性研究對(duì)229例AMA陽(yáng)性但ALP正常人群進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)7年隨訪研究，發(fā)現(xiàn)AMA陽(yáng)性但ALP正常的發(fā)生率為16.1/10萬(wàn)。在這些AMA陽(yáng)性但ALP正常（且無(wú)肝硬化表現(xiàn)）的人群中，5年中約1/6的人發(fā)展為PBC（符合PBC生化標(biāo)準(zhǔn)），提示AMA陽(yáng)性但ALP正?？赡芴幱赑BC臨床前期1。上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院馬雄教授團(tuán)隊(duì)對(duì)2012年1月至2018年1月期間門診AMA陽(yáng)性但ALP水平正常的169名患者進(jìn)行了系統(tǒng)分析，這些患者中87.6%為女性，平均年齡46歲，AMA滴度中位數(shù)為1:320，53.3%的患者伴有血清IgM升高。其中67例進(jìn)行了肝活檢，55人（82.1%）有不同程度的膽管炎表現(xiàn)，結(jié)合病理可以診斷為PBC2。瑞士PBC研究小組納入30例AMA陽(yáng)性ALP水平正常患者，肝穿病理發(fā)現(xiàn)24例（80%）患者具有程度不等的膽管損傷表現(xiàn)，可以診斷為PBC。22例接受熊去氧膽酸治療的患者中，14例在治療前谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶GGT水平升高（治療前平均為1.46×ULN），經(jīng)過(guò)治療后明顯降低（治療后平均為0.43×ULN）3。空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院韓英教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究納入115例AMA陽(yáng)性但ALP正常的患者，77例（67%）經(jīng)肝穿刺病理可確診為PBC，血清IgM>0.773×ULN和年齡>42歲為診斷PBC的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，與肝活檢診斷PBC直接相關(guān)4。綜上所述，可以認(rèn)為AMA陽(yáng)性ALP水平正常的患者中有很大一部分患有PBC，ALP正常并不能排除膽管損傷的存在，血清IgM、GGT水平作為生物標(biāo)志物在此類患者中具有潛在作用價(jià)值，可以輔助治療決策?？偨Y(jié)：對(duì)AMA陽(yáng)性ALP正常的患者可以結(jié)合其他檢查（IgM升高、AMA滴度高或GGT增高等）綜合評(píng)估病情，選擇進(jìn)行肝活檢術(shù)以明確有無(wú)PBC。部分對(duì)于肝穿有顧慮的患者，如合并上述高危因素，也可考慮加用熊去氧膽酸經(jīng)驗(yàn)性治療，更好的預(yù)防疾病進(jìn)展。

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種慢性進(jìn)展性自身免疫性肝病，血液化驗(yàn)常有堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）異常升高，PBC自身抗體（AMA、抗gp210抗體、抗sp100抗體）陽(yáng)性和血清免疫球蛋白M（IgM）水平升高等表現(xiàn)。血IgM增高是PBC的特征性表現(xiàn)。PBC患者為什么會(huì)出現(xiàn)IgM增高？馬雄教授團(tuán)隊(duì)的綜述論文指出PBC患者IgM增高可能涉及以下幾種機(jī)制1：1.PBC的主要自身抗原是線粒體內(nèi)膜上的丙酮酸脫氫酶復(fù)合體E2亞單位(PDC-E2)。PBC患者外周血中分泌抗丙酮酸脫氫酶抗體的B細(xì)胞比例增加，B細(xì)胞分泌IgM增加；2.PBC患者CD4+T淋巴細(xì)胞CD40L基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平低，而CD40L基因缺陷會(huì)導(dǎo)致包括IgM分泌增加等在內(nèi)的一系列免疫功能紊亂；3.大腸埃希菌PDC-E2與人類PDC-E2的分子結(jié)構(gòu)高度相似。大腸埃希菌通過(guò)分子擬態(tài)和交叉反應(yīng)等機(jī)制破壞人體對(duì)自身PDC-E2抗原的免疫耐受，導(dǎo)致PBC的發(fā)生。PBC患者高IgM也可能是長(zhǎng)期細(xì)菌侵襲刺激機(jī)體產(chǎn)生。IgM檢測(cè)在PBC診斷中有何價(jià)值？肝功能ALP和GGT上升、IgM水平增高有助于提供PBC診斷線索，引導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)可疑PBC患者采取進(jìn)一步檢查（PBC自身抗體）或肝穿活檢以明確診斷。另外，臨床中常常遇到PBC自身抗體陽(yáng)性，但肝功能指標(biāo)正常的患者。這類患者是否應(yīng)啟動(dòng)治療目前尚無(wú)定論。IgM水平能輔助治療決策?？哲娷娽t(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院韓英教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)血清AMA陽(yáng)性但ALP正常的患者，血清IgM水平和年齡是強(qiáng)烈提示PBC進(jìn)展期兩個(gè)重要標(biāo)志物。基線IgM>0.773×正常上限（ULN）和年齡>42歲，與肝活檢診斷PBC直接相關(guān)2。對(duì)于符合這兩項(xiàng)條件的患者建議盡早開始熊去氧膽酸（UDCA）治療。IgM監(jiān)測(cè)在PBC治療中有何價(jià)值？血清IgM水平可作為療效評(píng)價(jià)水平，提示疾病的緩解和進(jìn)展。在接受UDCA或聯(lián)合二線藥物治療的患者中，IgM的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)有助于評(píng)估治療反應(yīng)。前面提到的韓英教授團(tuán)隊(duì)研究成果同樣發(fā)現(xiàn)UDCA單藥治療1年后，治療前IgM水平較高及治療后IgM下降不明顯的患者，治療后的肝臟病理仍顯示有進(jìn)展趨勢(shì)，而治療前后IgM水平明顯下降的患者預(yù)后較好2。對(duì)于UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者，加用二線藥物苯扎貝特治療后，IgM下降情況也與長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)。日本的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，UDCA聯(lián)合苯扎貝特治療后，IgM水平也隨之逐漸下降。IgM≥240mg/dL患者的累計(jì)生存率顯著低于IgM<240mg/dL的患者3。因此，IgM水平的下降程度以及是否正?；情L(zhǎng)期預(yù)后的重要參考指標(biāo)。IgM增高還見于哪些情況？除了PBC之外，IgM水平升高還可見于自身免疫性溶血性貧血、混合型冷球蛋白血癥、多發(fā)性硬化癥等多種自身免疫性疾病。此外急性病毒感染、淋巴瘤和寄生蟲感染等也常有血清IgM增高，但對(duì)于中年女性IgM升高伴肝酶異常，仍要提高警惕，進(jìn)一步檢查排除PBC可能?？偨Y(jié)：血清IgM是PBC的一個(gè)重要指標(biāo)，IgM升高在不典型PBC診斷中具有重要意義，IgM水平隨治療的動(dòng)態(tài)變化能反映疾病的活動(dòng)性。參考文獻(xiàn)：1.黃姍姍，馬雄，IgM在原發(fā)性膽汁性肝硬化中的免疫學(xué)意義及其臨床應(yīng)用，中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2013,36(3):201-205.2.DingD,etal.ImmunoglobulinM:ANeglectedSerumBiomarkerinTreatment-NaivePrimaryBiliaryCholangitisWithNormalAlkalinePhosphatase.HepatolCommun.2022Jun;6(6):1403-1412.3.TakanoK,etal.IgMresponseisaprognosticbiomarkerofprimarybiliarycholangitistreatedwithursodeoxycholicacidandbezafibrate.JGastroenterolHepatol.2020Apr;35(4):663-672.