原發(fā)性膽汁性肝硬化

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性進(jìn)展的膽汁淤積性肝病，如未經(jīng)合理治療，可導(dǎo)致肝硬化及并發(fā)癥，最終患者需要肝移植(LT)或走向死亡。終身口服熊去氧膽酸（UDCA）是PBC的標(biāo)準(zhǔn)治療。UDCA治療1年后血清堿性磷酸酶（ALP）<1.5×ULN（正常參考范圍上限），且膽紅素水平在正常范圍，即符合應(yīng)答良好（巴黎II標(biāo)準(zhǔn)）。大約40%的患者UDCA治療后應(yīng)答不佳，存在慢性進(jìn)展及肝硬化風(fēng)險(xiǎn)。目前指南推薦對(duì)UDCA應(yīng)答不佳患者，可加用奧貝膽酸或貝特類藥物等二線治療。對(duì)于臨床醫(yī)生來說，經(jīng)常面臨的問題是：ALP＜1.5×ULN但沒有完全正常的患者是否應(yīng)該接受二線治療？全球PBC研究小組2020年在《AmJGastroenterology》發(fā)表研究論文指出1：ALP完全正常的患者10年生存率為93.2%，明顯高于ALP在1.0-1.67×ULN之間的患者10年生存率（86.1%），膽紅素水平大于0.6×ULN時(shí)，肝移植或死亡的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加。因此，當(dāng)ALP正?；蚰懠t素水平≤0.6×ULN的時(shí)候，患者肝移植或死亡風(fēng)險(xiǎn)最低。該研究小組近期在《Hepatology》期刊上的最新研究論文進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)2：ALP正?；湍懠t素≤0.6×ULN這兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中，ALP正?；桥cPBC患者10年無并發(fā)癥（食管胃底靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病和肝癌）生存更為相關(guān)的因素。UDCA應(yīng)答良好，但ALP持續(xù)升高在1.1-1.5×ULN之間的PBC患者，特別是肝纖維化程度較高（肝臟彈性超聲硬度值LSM大于10kPa）和年齡較輕的患者，仍有不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，推薦積極進(jìn)行二線治療?；谏鲜鲅芯浚梢哉J(rèn)為將ALP和總膽紅素控制在完全正常范圍對(duì)患者來說預(yù)后可能會(huì)更好。我們?cè)谂R床中也經(jīng)常遇到此類案例，以下是我們治療的一位患者的情況：患者，方，女性，49歲，因“反復(fù)肝功能異常7年”于2022年12月來我院免疫性肝病門診就診?；颊咦钤缭?年前（2016年6月）體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT和谷草轉(zhuǎn)氨酶AST100-150之間，堿性磷酸酶ALP約800，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶GGT約400。從2016年到2019期間，患者間斷服用護(hù)肝藥物。2019年住院系統(tǒng)檢查，查自身抗體：抗線粒體抗體AMA-M2++++，ANA1:160，可溶性核蛋白抗體陽性，著絲點(diǎn)抗體陽性，免疫球蛋白GIgG17.1g/L,免疫球蛋白MIgM8.12g/L。肝臟穿刺活檢提示慢性肝炎（G2-3S2），首先考慮原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC），重疊自身免疫性肝炎（AIH）依據(jù)不足。診斷：PBC。隨后開始規(guī)律服用熊去氧膽酸（每日3顆），肝功能指標(biāo)逐步好轉(zhuǎn)，半年后肝功能指標(biāo)相對(duì)穩(wěn)定，一般ALT和AST在40-50之間，ALP約130-160，GGT約60-90之間，膽紅素正常范圍。2022年12月來我院免疫性肝病?？崎T診就診，綜合分析患者病情：PBC診斷明確，按照治療應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，屬于UDCA治療應(yīng)答良好的范疇。但患者年齡較輕且有早期肝硬化趨勢(shì)，為防止進(jìn)一步進(jìn)展，予加用二線貝特類藥物治療。一年后復(fù)查肝功能和肝臟彈性超聲指數(shù)均有明顯好轉(zhuǎn)。總結(jié)：PBC治療不能“死板”套用指南或標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于ALP在1.0–1.5×ULN范圍的“高?！被颊撸貏e是有較為明確的纖維化的和年齡較輕的患者，也應(yīng)積極考慮二線藥物治療，降低遠(yuǎn)期進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后。參考文獻(xiàn)：1.?MurilloPerezCF,HarmsMH,LindorKD,etal.GLOBALPBCStudyGroup.GoalsofTreatmentforImprovedSurvivalinPrimaryBiliaryCholangitis:TreatmentTargetShouldBeBilirubinWithintheNormalRangeandNormalizationofAlkalinePhosphatase.AmJGastroenterol.2020Jul;115(7):1066-1074.2.?CorpechotC,LemoinneS,SoretPA,etal.Global&ERNRare-LiverPBCStudyGroups.Adequateversusdeepresponsetoursodeoxycholicacidinprimarybiliarycholangitis:Towhatextentandunderwhatconditionsisnormalalkalinephosphataselevelassociatedwithcomplication-freesurvivalgain?Hepatology.2024Jan1;79(1):39-48.

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種以慢性膽汁淤積為主要表現(xiàn)的免疫性肝病，瘙癢是PBC患者的主要癥狀之一。瘙癢會(huì)嚴(yán)重降低PBC患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致睡眠不足、疲憊，并顯著加重疲勞等其他癥狀。隨著氣溫降低，秋冬季節(jié)有瘙癢癥狀的PBC患者越來越多。門診也有多位患者咨詢PBC合并瘙癢如何處理。今天，特別介紹一下PBC患者合并瘙癢的評(píng)估和處理。1.?PBC合并瘙癢發(fā)生率高據(jù)研究，PBC患者瘙癢的發(fā)生率約為70-80%。大規(guī)模人群研究發(fā)現(xiàn)73.5%PBC患者在病程中出現(xiàn)瘙癢，34.5%為持續(xù)性瘙癢（持續(xù)6周以上），11.7%為重度瘙癢。PBC患者的瘙癢呈全身性和間歇性，通常四肢特別是腳底和手掌更為嚴(yán)重，并且可因?yàn)橛鰺峄蚪佑|動(dòng)物皮毛（如羊毛）而加重。瘙癢嚴(yán)重程度有晝夜差異，傍晚或夜間癥狀通常更重。2.?PBC瘙癢嚴(yán)重程度與生化指標(biāo)無關(guān)研究發(fā)現(xiàn)PBC患者中，血生化中膽汁淤積指標(biāo)（堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶及膽紅素等）與瘙癢強(qiáng)度之間缺乏相關(guān)性，甚至有些患者在疾病晚期反而出現(xiàn)瘙癢癥狀改善，說明瘙癢與組織學(xué)進(jìn)展無明顯相關(guān)性。3.?PBC瘙癢的發(fā)生機(jī)制PBC患者瘙癢的機(jī)制并不明確。最初認(rèn)為瘙癢是由于血漿中膽汁酸水平增高及其在皮膚中的聚積引起。然而有研究發(fā)現(xiàn)有的PBC患者膽汁酸水平明顯增高，但沒有瘙癢。此外，膽汁酸水平與瘙癢嚴(yán)重程度之間也缺乏相關(guān)性，且PBC晚期患者瘙癢癥狀反而得到改善使這一理論受到爭(zhēng)議。其他可能與PBC瘙癢相關(guān)的物質(zhì)有內(nèi)源性阿片類物質(zhì)、血清素和內(nèi)皮素水平升高等。4.?PBC伴瘙癢如何評(píng)估PBC伴瘙癢患者應(yīng)排除其他皮膚病和全身原因相關(guān)瘙癢癥，如慢性腎臟病和內(nèi)分泌疾病，如甲狀腺功能減退、糖尿病或貧血等。皮膚病通常表現(xiàn)為皮膚病變區(qū)域皮膚瘙癢。PBC患者瘙癢的皮膚通常沒有原發(fā)性病變，但后期會(huì)出現(xiàn)因?yàn)閯×业淖蠒?huì)引起繼發(fā)性皮膚損傷，如抓痕、苔蘚樣變、瘙癢癥結(jié)節(jié)，甚至形成疤痕。5.PBC合并瘙癢如何處理皮膚基礎(chǔ)護(hù)理皮膚護(hù)理是最簡(jiǎn)單基礎(chǔ)，成本低且不良反應(yīng)少的治療措施，可以有效避免干燥癥，改善瘙癢。應(yīng)盡量避免增加皮膚干燥/或刺激的情況，選擇保護(hù)皮膚和減少瘙癢的行為。同時(shí)，過度的抓撓會(huì)破壞局部皮膚屏障，加重瘙癢。應(yīng)學(xué)會(huì)轉(zhuǎn)移注意力，放松心情等以應(yīng)對(duì)瘙癢-抓撓循環(huán)。系統(tǒng)性藥物治療目前推薦用于PBC合并瘙癢的藥物已列表匯總?cè)缦?，因大部分藥物是超說明書范圍使用，治療過程中應(yīng)特別關(guān)注不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)?？紒硐┌房紒硐┌肥侵委烶BC合并瘙癢的一線治療藥物，可以有效改善瘙癢且安全性好，服藥后瘙癢癥狀通常在4-11天內(nèi)改善，有效率達(dá)85%，部分患者可能會(huì)有胃腸道不適。目前推薦劑量為每次4克口服，最多4次/天（16g/天），主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、燒心、便秘等。利福平利福平是治療PBC合并瘙癢的二線治療選擇，可用于考來烯胺治療無效或不能耐受患者，建議每日劑量為150-300mg/次，每天2次，平均起效時(shí)間是2天。肝毒性是利福平治療過程中潛在但不常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)；在開始服用利福平后應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能。苯巴比妥巴比妥類藥物苯巴比妥誘導(dǎo)CYP3A4酶的程度與利福平相似，可在較低程度上降低了PBC患者的瘙癢強(qiáng)度。如果其他治療方案無效，也可嘗試苯巴比妥。貝特類藥物貝特類（苯扎貝特和非諾貝特），是PBC熊去氧膽酸應(yīng)答不佳患者的二線治療藥物，其作用機(jī)制是抑制肝臟膽汁酸合成和攝取。研究發(fā)現(xiàn)貝特類藥物對(duì)于PBC相關(guān)瘙癢癥治療有效，可以有效降低瘙癢發(fā)生率，改善現(xiàn)有瘙癢的嚴(yán)重程度，并可改善PBC生化和組織學(xué)進(jìn)展。貝特類藥物的主要嚴(yán)重不良反應(yīng)是肝毒性。血清肌酐水平可能也會(huì)輕微升高，治療過程中需進(jìn)行監(jiān)測(cè)。阿片受體阻滯藥納曲酮、納美芬和納洛酮，是治療PBC患者皮膚瘙癢的另一種有效選擇。然而，PBC患者可能具有高水平的內(nèi)源性循環(huán)阿片類物質(zhì)，因此在開始治療時(shí)容易出現(xiàn)類阿片戒斷癥狀，如惡心、高血壓、蒼白、腹痛和厭食等。選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)SSRIs在膽汁淤積性瘙癢癥中表現(xiàn)出輕度至中度的止癢作用。在一項(xiàng)研究中觀察到舍曲林能夠改善各種肝膽疾病患者的瘙癢強(qiáng)度。帕羅西汀也可作為一種替代藥物。舍曲林的推薦劑量為50至100mgqd，帕羅西汀為20mgqd。SSRI的常見不良反應(yīng)可能包括低鈉血癥、睡眠障礙、食欲下降和煩躁不安。其他治療方案及在研藥物上述方法及藥物無效或不能耐受不良反應(yīng)的患者，可考慮接受介入方法或參與臨床試驗(yàn)，例如紫外線B光療、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）、鼻膽管外引流、血漿置換、血漿分離或IBAT抑制劑等正在臨床試驗(yàn)中的藥物?？偨Y(jié)：瘙癢癥狀嚴(yán)重增加PBC患者的痛苦。醫(yī)生和患者需提高認(rèn)識(shí)，在排除了引發(fā)慢性瘙癢癥的其他因素并應(yīng)用基本皮膚護(hù)理后，應(yīng)用上述幾種全身藥物療法，可有效控制PBC患者的瘙癢癥。

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種以慢性進(jìn)行性膽汁淤積為主要表現(xiàn)的自身免疫性肝臟疾病?？咕€粒體抗體（AMA）是診斷PBC的高度敏感和特異的血清學(xué)標(biāo)志物，90-95%的PBC患者AMA陽性，但仍有5-10%的病例表現(xiàn)為AMA陰性，為診斷帶來挑戰(zhàn)。抗核抗體（ANA）中的抗sp100和抗gp210抗體，對(duì)PBC也有高度特異性，可作為AMA陰性PBC的輔助診斷。在之前的文章中，我們分別介紹過抗線粒體抗體（AMA）與PBC和抗gp210抗體與PBC的相關(guān)性，以下重點(diǎn)介紹抗sp100抗體。1.什么是抗sp100抗體？抗sp100抗體是一種抗核抗體，其靶抗原為分子量100kD的可溶性酸性磷酸化核蛋白（sp100)。與抗gp210抗體一樣，抗sp100抗體對(duì)PBC診斷具有高特異性和低敏感性，敏感性和特異性分別為23.1%和97.7%。在AMA陰性PBC患者中，抗sp100抗體陽性率為60%，顯著高于AMA陽性者（20%)。因此，抗sp100抗體對(duì)AMA陰性PBC確診有重要價(jià)值，可減少不必要的肝組織活檢。少數(shù)干燥綜合征、硬皮病和多發(fā)性硬化癥等系統(tǒng)性風(fēng)濕免疫病患者也會(huì)出現(xiàn)抗sp100抗體陽性，但是否代表PBC亞臨床期尚不清楚。2.抗sp100抗體與PBC病情預(yù)后相關(guān)性不強(qiáng)關(guān)于抗sp100抗體與PBC病情進(jìn)展及不良預(yù)后的相關(guān)性尚有爭(zhēng)議。早期部分研究發(fā)現(xiàn)，抗sp100抗體水平和用于PBC疾病預(yù)后預(yù)測(cè)的梅奧風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分顯著正相關(guān)。與抗sp100陰性患者相比，陽性患者往往發(fā)病更早，病情進(jìn)展更快，更常發(fā)生肝硬化。但也有研究發(fā)現(xiàn)抗sp100抗體陽性和陰性的PBC患者的5年不良后果生存率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前，一般認(rèn)為抗sp100與PBC病情預(yù)后相關(guān)性沒有抗gp210強(qiáng)。3.抗SP100抗體具有遺傳傾向我國(guó)馬雄教授團(tuán)隊(duì)《Hepatology》研究論文通過全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)了與抗SP100抗體產(chǎn)生相關(guān)聯(lián)的主要遺傳位點(diǎn),證實(shí)PBC患者中抗sp100抗體的產(chǎn)生具有顯著的遺傳基礎(chǔ)。與抗gp210不同，PBC患者存在sp100自身抗體具有顯著遺傳易感性。因此，PBC患者抗sp100抗體和抗gp210抗體的產(chǎn)生可能基于不同的自身免疫應(yīng)答機(jī)制。4.抗sp100抗體隨病情動(dòng)態(tài)變化隨著PBC病情的進(jìn)展，患者血清抗sp100抗體表位識(shí)別模式和抗體類型可能發(fā)生變化。有研究對(duì)52位PBC患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)隨訪初期有17位患者抗sp100抗體陽性，隨訪末期僅有13位患者抗sp100抗體陽性，有1位患者出現(xiàn)抗sp100抗體陰性轉(zhuǎn)陽性，5位患者抗sp100抗體陽性轉(zhuǎn)陰性。5.抗sp100抗體與尿路細(xì)菌感染相關(guān)細(xì)菌感染可能是PBC致病的重要誘因之一。與其他慢性肝病或自身免疫病患者相比，女性PBC患者發(fā)生反復(fù)尿路感染的比例更高。大腸埃希菌是尿路感染的主要病原菌。有研究發(fā)現(xiàn)大腸埃希菌PDC-E2（AMA所識(shí)別的特異性自身抗原）與人類PDC-E2的分子結(jié)構(gòu)高度相似，大腸埃希菌可通過分子模擬機(jī)制打破人體對(duì)自身PDC-E2抗原的免疫耐受，導(dǎo)致PBC發(fā)生。反復(fù)尿路感染而無肝病的女性患者可同時(shí)表達(dá)AMA和抗sp100抗體，且合并反復(fù)尿路感染的PBC患者中抗sp100抗體檢出率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無反復(fù)尿路感染患者。結(jié)論：抗sp100抗體對(duì)AMA陰性PBC確診有重要的價(jià)值，可減少不必要的肝組織活檢，幫助患者早診斷、早治療，進(jìn)而有效延緩疾病進(jìn)程，降低晚期肝纖維化甚至肝硬化風(fēng)險(xiǎn)。參考文獻(xiàn)：1.MytilinaiouMG,MeyerW,ScheperT,etal.DiagnosticandclinicalutilityofantibodiesagainstthenuclearbodypromyelocyticleukaemiaandSP100antigensinpatientswithprimarybiliarycirrhosis.ClinChimActa2012;413(15–16):1211–6.2.WangC,ZhengX,JiangP,TangR,GongY,DaiY,WangL,XuP,SunW,WangL,HanC,JiangY,WeiY,ZhangK,WuJ,ShaoY,GaoY,YuJ,HuZ,ZangZ,ZhaoY,WuX,DaiN,LiuL,NieJ,JiangB,LinM,LiL,LiY,ChenS,ShuL,QiuF,WuQ,ZhangM,ChenR,JawedR,ZhangY,ShiX,ZhuZ,PeiH,HuangL,ZhaoW,TianY,ZhuX,QiuH,GershwinME,ChenW,SeldinMF,LiuX,SunL,MaX.Genome-wideAssociationStudiesofSpecificAntinuclearAutoantibodySubphenotypesinPrimaryBiliaryCholangitis.Hepatology.2019Jul;70(1):294-307.3.BogdanosDP,BaumH,ButlerP,RigopoulouEI,DaviesET,MaY,BurroughsAK,VerganiD.Associationbetweentheprimarybiliarycirrhosisspecificanti-SP100antibodiesandrecurrenturinarytractinfection.DigLiverDis.2003Nov;35(11):801-5.4.徐婧,邱方,李麗,劉向東.抗SP100抗體在原發(fā)性膽汁性膽管炎中的研究進(jìn)展[J].臨床檢驗(yàn)雜志,2021,39(02):132-13

自身免疫性肝病的診斷往往需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)、肝臟病理組織學(xué)和影像學(xué)共同做出判斷。根據(jù)上述這些檢查，大部分患者可以明確診斷為原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）或自身免疫性肝炎（AIH），但有部分患者同時(shí)具有AIH和PBC的疾病特征，即PBC-AIH重疊綜合征。以下分享一例PBC-AIH重疊綜合癥病例診治經(jīng)過?；颊?，章，因“乏力厭油1月”于2022年10月收住我科?；颊?月前出現(xiàn)乏力，厭食油膩食物，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查肝功能異常，ALT847，AST608，抗核抗體陽性，抗線粒體抗體陽性。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院護(hù)肝治療后肝功能指標(biāo)下降不理想，為進(jìn)一步診治來我院。我院住院期間相關(guān)檢查結(jié)果如下：肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）425，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）243，堿性磷酸酶（ALP）186，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）246，總膽紅素18.5，直接膽紅素6.7。自身抗體：抗核抗體（ANA）1:160，抗可溶性核蛋白抗體陽性，抗SSA抗體陽性，抗Ro-52抗體陽性，抗著絲點(diǎn)抗體陽性?？咕€粒體抗體（AMA）陽性，AMA-M2陽性。肝膽B(tài)超：未見明顯異常?；颊咦≡浩陂g我們給予患者熊去氧膽酸及其他護(hù)肝支持治療，同時(shí)完善肝穿刺活檢。肝臟病理結(jié)果顯示慢性肝炎G2S1，首先考慮自身免疫性肝炎，另外由于AMA陽性且個(gè)別固有膽管損傷，不能除外重疊原發(fā)性膽汁性膽管炎。結(jié)合患者相關(guān)檢查結(jié)果，診斷PBC-AIH重疊綜合征，對(duì)治療方案進(jìn)行調(diào)整。在熊去氧膽酸及護(hù)肝治療的基礎(chǔ)上給予了糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍）誘導(dǎo)治療，隨后肝功能指標(biāo)迅速好轉(zhuǎn)恢復(fù)。但在甲潑尼龍減量的過程中，肝酶出現(xiàn)反彈，于是繼續(xù)將甲潑尼龍用回到誘導(dǎo)劑量外，同步加用了免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯）。但患者對(duì)外貌要求較高，無法忍受甲潑尼龍的不良反應(yīng)，要求將甲潑尼龍改為布地奈德。調(diào)整為布地奈德后，肝功能又有輕度反彈，將嗎替麥考酚酯適當(dāng)加量后肝功能恢復(fù)為穩(wěn)定低值。什么是PBC-AIH重疊綜合征？PBC/AIH重疊綜合征的診斷需要同時(shí)各自符合這2種疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但在臨床上，患者病程的發(fā)展往往沒有明確的界限，部分患者可能是以PBC或AIH特征開始，然后逐漸表現(xiàn)出另一種疾病的特征，也有一些PBC患者具有一些AIH患者的自身免疫性特征，但不符合診斷重疊綜合征的巴黎標(biāo)準(zhǔn)。這些中間狀態(tài)的存在會(huì)給臨床診治工作帶來一定的難度。PBC/AIH重疊綜合征的治療包括每日13-15mg/kg體重的熊去氧膽酸治療PBC，及糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑（硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素等）治療AIH，約47%的患者能夠獲得完全緩解?？傮w來說，PBC/AIH重疊綜合征的患者預(yù)后比單純PBC的要差，發(fā)生肝臟相關(guān)不良事件更多。參考文獻(xiàn)：SCHIFF肝臟病學(xué)（第12版）。

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種緩慢進(jìn)展的疾病，高?；颊呖裳杆侔l(fā)展為失代償性肝硬化，甚至死亡。早期發(fā)現(xiàn)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高的患者并及時(shí)調(diào)整藥物治療方案有利于改善長(zhǎng)期預(yù)后。肝硬化門靜脈高壓診治BavenoⅦ共識(shí)提出肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(TE)可在臨床實(shí)踐中用于早期識(shí)別可能發(fā)生臨床顯著性門脈高壓、失代償事件和肝病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)的患者。BAVENOVII共識(shí)提出了代償期進(jìn)展性慢性肝病(cACLD)患者風(fēng)險(xiǎn)分層的“五分法”，基于肝臟彈性成像的肝硬度（LSM）數(shù)據(jù)，LSM值(10-15-20-25kPa)五分法代表逐漸升高的失代償事件和肝病相關(guān)死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，LSM值5kPa以下為正常，＜10kPa且無其他已知臨床表現(xiàn)或影像征象，可排除cACLD；TE值在10~15kPa，提示可能為cACLD；TE值＞15kPa，高度提示為cACLD。TE值＜10kPa的患者3年內(nèi)發(fā)生失代償和肝病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)極低(≤1%)。LSM“五分法”已在乙肝、丙肝、慢性酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎患者人群中被證實(shí)可靠，但尚未在PBC患者人群中被驗(yàn)證評(píng)估。近期，西京醫(yī)院韓英教授團(tuán)隊(duì)通過回顧性隊(duì)列分析評(píng)估肝臟彈性成像肝硬度值對(duì)PBC患者長(zhǎng)期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，首次在PBC患者隊(duì)列驗(yàn)證了BavenoVII“五分法”的預(yù)測(cè)效力，研究結(jié)果發(fā)表在《HepatologyInternational》期刊上。本研究回顧性分析了2016年1月至2022年1月在西京醫(yī)院就診的PBC患者數(shù)據(jù)。隨訪期間共792人接受彈性成像檢測(cè)，排除了120名既往已有肝硬化失代償事件發(fā)生的患者，最后納入672名患者，共2552次有效肝臟彈性成像LSM數(shù)據(jù)，以驗(yàn)證肝臟彈性成像肝硬度值對(duì)PBC患者不良預(yù)后事件的預(yù)測(cè)價(jià)值。不良預(yù)后事件是指發(fā)生肝臟相關(guān)死亡、肝移植或肝硬化失代償（腹水、肝性腦病或食管胃底曲張靜脈破裂出血）。LSM“五分法”可以預(yù)測(cè)PBC患者病情進(jìn)展LSM“五分法”（10–15–20kPa）表示肝病相關(guān)死亡、肝移植或肝硬化失代償事件的風(fēng)險(xiǎn)較高；發(fā)生食管靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病等失代償事件的風(fēng)險(xiǎn)越來越高。本研究中所有納入PBC患者3年中出現(xiàn)不良預(yù)后事件的風(fēng)險(xiǎn)為8%（39/468），LSM?<10kPa?的患者為15kPa。在12個(gè)月時(shí)進(jìn)行評(píng)估，39人（22%）獲得CSIL，140人（78%）未獲得CSIL，獲得CSIL患者發(fā)生不良預(yù)后事件的比例數(shù)量分別為221%（8例），未獲得CSIL患者發(fā)生不良預(yù)后事件的比例為2%（3例）。CSIL使PBC患者的主要進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加了9.96倍。總結(jié)：（1）LSM和ΔLSM/ΔT（LSM進(jìn)展速度）是主要不良預(yù)后事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；（2）LSM“五分法”（10–15–20kPa）表示主要不良預(yù)后事件的風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高；（3）LSM患者?

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種以肝內(nèi)非化膿性小膽管破壞為主要特征的自身免疫性肝病。由于長(zhǎng)期膽汁淤積可引起鈣和維生素D吸收障礙、損害成骨細(xì)胞功能，使骨形成減少，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松；其次，PBC多見于60歲以上的女性患者，而絕經(jīng)是發(fā)生骨質(zhì)疏松的重要危險(xiǎn)因素，絕經(jīng)后女性PBC患者合并骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。再次，部分PBC患者可能同時(shí)使用了糖皮質(zhì)激素治療，進(jìn)一步增加了骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。一、骨質(zhì)疏松會(huì)有哪些癥狀？多數(shù)骨質(zhì)疏松癥患者沒有明顯的臨床癥狀，隨著病情的加重，患者可出現(xiàn)腰背疼痛，嚴(yán)重者出現(xiàn)脊柱變形，甚至出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折等嚴(yán)重后果。骨質(zhì)疏松的疼痛可表現(xiàn)為腰背疼痛或全身骨痛，夜間或負(fù)重活動(dòng)時(shí)加重，可伴有肌肉痙攣、活動(dòng)受限等。有時(shí)候表現(xiàn)為莫名其妙的腹背疼痛，會(huì)被誤診為膽囊炎、慢性胃炎等。嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者，可出現(xiàn)骨折。骨折發(fā)生的常見部位為椎體（胸、腰椎）、髖部（股骨近端）、前臂遠(yuǎn)端和肱骨近端等。因椎體壓縮性骨折，可出現(xiàn)身高變矮或脊柱駝背畸形等，導(dǎo)致脊髓神經(jīng)受壓，或心肺功能及腹部臟器功能異常，出現(xiàn)便秘、腹痛、腹脹、食欲減退等不適。骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生后，再骨折的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。二、骨質(zhì)疏松應(yīng)如何診斷？骨質(zhì)疏松的診斷主要基于國(guó)際公認(rèn)雙能X線吸收法骨密度測(cè)量結(jié)果。對(duì)于絕經(jīng)后女性、50歲及以上男性，骨密度水平判斷通常用T值表示，T值=(實(shí)測(cè)值-同種族同性別正常青年人峰值骨密度)/同種族同性別正常青年人峰值骨密度的標(biāo)準(zhǔn)差。骨質(zhì)疏松時(shí)，骨峰值降低程度將達(dá)到或超過2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(T值≤-2.5SD)。三、PBC合并骨質(zhì)疏松應(yīng)如何治療？目前尚無統(tǒng)一公認(rèn)的方案治療PBC合并骨質(zhì)疏松患者，治療經(jīng)驗(yàn)大多來自絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的研究。其防治應(yīng)從多方面入手，包括消除危險(xiǎn)因素、預(yù)防骨質(zhì)疏松以及治療PBC等。常用的骨質(zhì)疏松治療及預(yù)防包括基礎(chǔ)治療及雙膦酸鹽等藥物治療。首先需要控制并盡量避免骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，如鼓勵(lì)戒酒和戒煙，少喝咖啡和碳酸飲料，多曬太陽，適當(dāng)鍛煉，包括散步、慢跑、太極、瑜伽、跳廣場(chǎng)舞和打乒乓球等活動(dòng)。采取避免跌倒的生活措施：如清除室內(nèi)障礙物，使用防滑墊，安裝扶手等補(bǔ)鈣：PBC患者需要定期檢測(cè)血清維生素D水平，并適當(dāng)補(bǔ)充維生素D。我國(guó)原發(fā)性骨質(zhì)疏松診療指南指出50歲及以上人群每日鈣推薦攝入量為1000~1200mg，維生素D劑量可為800~1200IU/d。雙磷酸鹽：在多項(xiàng)阿侖膦酸鈉治療PBC患者的研究中發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉可顯著改善PBC患者骨密度。因口服雙膦酸鹽可能增加胃炎或食管炎的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)注意口服雙膦酸鹽可能造成的消化道不良反應(yīng)。建議在早餐前半小時(shí)服用阿侖膦酸鈉片，用溫水送服。服藥后多走動(dòng)，避免平躺，這樣可以減少消化道不良反應(yīng)。地舒單抗：美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)推薦地舒單抗作為骨折高?；颊吆蜔o法使用口服治療的患者的一線治療。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期地舒單抗治療可顯著增加自身免疫性肝病患者的骨密度。地舒單抗有望成為PBC患者合并骨質(zhì)疏松的重要藥物。四、PBC合并骨質(zhì)疏松應(yīng)如何隨訪復(fù)查？骨質(zhì)疏松癥的治療是一個(gè)長(zhǎng)期的過程，在接受治療期間應(yīng)對(duì)如下情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)：療效、鈣和維生素D攝入是否充足、藥物不良反應(yīng)。推薦在藥物首次治療或改變治療后每年重復(fù)骨密度測(cè)量，以監(jiān)測(cè)療效。治療期間還應(yīng)當(dāng)注意監(jiān)測(cè)血鈣、腎功能、維生素D水平。

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是自身免疫性肝病的一種，其特征是肝內(nèi)小膽管非化膿性炎癥，部分可進(jìn)展為肝硬化。前面文章中我們介紹了PBC診斷最主要的自身抗體-抗線粒體抗體（AMA）（抗線粒體抗體（AMA）與PBC）。然而，仍有約5%-10%的PBC患者AMA為陰性。這部分患者可以通過檢測(cè)PBC特異性抗核抗體（ANA），如抗gp210和抗sp100抗體協(xié)助診斷。以下重點(diǎn)介紹抗gp210抗體。1.抗gp210抗體是診斷PBC的可靠指標(biāo)PBC患者抗gp210陽性率為14.3%-48.2%，AMA陰性PBC患者中抗gp210陽性率為15.4%-46.7%?？筭p210對(duì)PBC的診斷具有非常高的特異性和陽性預(yù)測(cè)價(jià)值，特異性超過99%，敏感性約25%。自2017年以來，抗gp210已成為診斷AMA陰性PBC的診斷標(biāo)志物，提高了診斷率，從而避免了一些患者不必要的肝活檢。2.抗gp210陽性患者肝功能異常更嚴(yán)重在生化指標(biāo)上，抗gp210陽性PBC患者的堿性磷酸酶（ALP）、膽紅素、球蛋白和免疫球蛋白M（IgM）水平均高于抗gp210陰性患者。在初診患者中，抗gp210陽性PBC患者血清膽管損傷指標(biāo)水平（ALP和GGT）就明顯高于陰性患者，表明在疾病早期膽管損傷就更嚴(yán)重。3.抗gp210陽性患者治療反應(yīng)更差抗gp210陽性PBC患者對(duì)熊去氧膽酸（UDCA）治療應(yīng)答率低于陰性患者。二線藥物，如奧貝膽酸、貝特類和糖皮質(zhì)激素是治療UDCA應(yīng)答不佳PBC患者的主要方案。然而，抗gp210陽性患者的二線藥物治療效果仍不令人滿意。抗gp210陽性患者二線藥物治療后谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、ALP和IgM水平仍高于抗gp210陰性患者。4.抗gp210陽性患者預(yù)后更差抗-gp210與PBC患者預(yù)后不良密切相關(guān)。抗gp210陽性PBC患者死亡率是陰性患者的3倍，肝衰竭死亡率是陰性患者的3.5倍。抗gp210陽性PBC患者的無肝移植生存時(shí)間明顯短于陰性PBC患者。抗gp210可以與臨床特征一起幫助識(shí)別具有更嚴(yán)重預(yù)后的PBC患者?？偨Y(jié)：抗gp210抗體是原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）的疾病特異性抗核抗體。與抗gp210陰性者相比，陽性患者對(duì)熊去氧膽酸（UDCA）和其他二線藥物治療反應(yīng)較差，炎癥更重，預(yù)后更差。參考文獻(xiàn)WangX,YangZ,RanY,LiL,WangB,ZhouL.Anti-gp210-positiveprimarybiliarycholangitis:Thedilemmaofclinicaltreatmentandemergingmechanisms.AnnHepatol.2023Sep-Oct;28(5):101121.

俗話說：民以食為天。對(duì)于患者來說，飲食禁忌永遠(yuǎn)是最為關(guān)心的話題。很多患者就診結(jié)束必定要問一句“醫(yī)生，有什么不能吃的？”。以下分享一篇刊載在美國(guó)肝臟基金會(huì)網(wǎng)站的關(guān)于PBC患者的飲食建議，文中的主要觀點(diǎn)來自美國(guó)芝加哥NorthwesternMemorialHospital科夫勒移植中心高級(jí)營(yíng)養(yǎng)師MeganGutierrez博士。有沒有適用于所有PBC患者的飲食建議？首先，并沒有一個(gè)“一刀切”的飲食建議適合每個(gè)PBC患者。隨著癥狀的出現(xiàn)和疾病的發(fā)展，營(yíng)養(yǎng)需求會(huì)發(fā)生變化。例如，如果患者腹水或水腫明顯，液體超負(fù)荷，則需要嚴(yán)格執(zhí)行低鈉飲食，盡量減少鹽分的攝入。又比如，如果患者在排隊(duì)等待肝移植，那飲食干預(yù)的重要目標(biāo)就是增加體重。因?yàn)橥砥诟尾〉娜丝赡軙?huì)因?yàn)閻盒暮褪秤徽駥?dǎo)致體重顯著下降，體重過低不利于移植后恢復(fù)。所以需要根據(jù)每個(gè)人的情況尋求專業(yè)營(yíng)養(yǎng)師的建議，根據(jù)個(gè)人需求定制飲食方案。以下是一些適用于大多數(shù)PBC患者的飲食建議。PBC患者適合吃什么？通常建議地中海飲食習(xí)慣，這是一種地中海沿岸國(guó)家的飲食風(fēng)格，以蔬菜水果、魚類、五谷雜糧、豆類和橄欖油為主，是一種食物種類豐富，加工過程簡(jiǎn)單的飲食習(xí)慣。研究認(rèn)為地中海飲食是一種“抗炎”飲食，而PBC是一種炎癥性疾病，堅(jiān)持地中海飲食有利于改善“炎癥”狀態(tài)。具體來說就是要多吃水果和蔬菜；吃適量瘦肉；多吃不飽和脂肪，如Omega3脂肪酸、橄欖油、堅(jiān)果和鮭魚等高脂肪魚類；主食以全谷物（粗糧）為主，比如糙米、燕麥、玉米等，不過對(duì)于胃腸功能較弱的人或老年人，建議粗細(xì)搭配；可以喝一點(diǎn)咖啡，研究表明咖啡可以降低腫瘤和肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)，但盡量不要加奶油或糖。PBC應(yīng)該少吃哪些食物？1、不吃奶油和黃油等飽和脂肪，特別是含反式脂肪酸的食物比如含有起酥油的面包、含有植脂末的奶茶、含有代可可脂的巧克力、含有人造奶油的蛋糕等。2、少吃紅肉，尤其是油脂成分多的牛羊肉和豬肉以及加工肉類如煙熏肉、烤肉、火腿、香腸、培根等。PBC患者膽汁分泌較少，未消化的脂肪會(huì)導(dǎo)致腹瀉、體重減輕和其他并發(fā)癥，但脂肪是均衡飲食的一部分，不是完全不吃脂肪，是要吃健康的脂肪。?3、避免高糖食品，主要是添加糖如含糖飲料等。當(dāng)攝入過多糖分時(shí)，會(huì)導(dǎo)致肝臟脂肪沉積，引起脂肪肝，加重肝臟病情。水果中天然糖除外，天然糖對(duì)PBC患者有益。4、減少鹽分的攝入。有水腫或腹水的患者，需要嚴(yán)格限制鹽分?jǐn)z入。即使沒有水腫或腹水的情況，也應(yīng)該控制鹽的攝入量。PBC患者能喝酒嗎？PBC患者應(yīng)絕對(duì)戒酒。酒精進(jìn)入人體后大部分在肝臟中進(jìn)行代謝，在肝臟酶的作用下生成乙醛和乙酸，最終分解成二氧化碳和水。人肝功能不好時(shí)酶的作用都減弱，使乙醇和乙醛在體內(nèi)堆積，會(huì)導(dǎo)致肝臟發(fā)生脂肪變性。另外乙醛對(duì)肝細(xì)胞膜有毒性作用，也會(huì)損傷到肝臟的線粒體功能，還會(huì)破壞毛細(xì)膽管。是否需要膳食補(bǔ)充劑或保健品嗎？建議盡量從天然食物中滿足營(yíng)養(yǎng)需求，提倡多樣化、均衡化的飲食習(xí)慣。但因?yàn)镻BC患者脂肪吸收可能存在障礙，脂溶性維生素（如維生素A、D、E和K）容易缺乏，尤其是維生素D，很難從食物中獲得足夠的需要量，因此可以適當(dāng)補(bǔ)充維生素D等脂溶性維生素。另外，一些肝病患者認(rèn)為服用奶薊草或蒲公英可以保護(hù)肝臟，但是目前并沒有科學(xué)依據(jù)支持這一功效，尤其是對(duì)于肝功能正常的人來說，不是很有必要。是否需要補(bǔ)充益生菌？多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)PBC患者存在腸道菌群失衡。益生菌可以調(diào)節(jié)腸道菌群，有助于促進(jìn)腸道健康?？梢赃m當(dāng)攝入益生菌制劑，另外也可以從發(fā)酵食品中獲取益生菌，例如通過服用低脂酸奶或奶酪補(bǔ)充益生菌是一個(gè)不錯(cuò)的途徑。參考文獻(xiàn)：https://liverfoundation.org/resource-center/blog/the-pbc-diet-what-to-eat-what-to-avoid/