原發(fā)性膽汁性肝硬化

上周門診接診的一位PBC患者，已經(jīng)確診PBC多年，長期服用熊去氧膽酸，肝功能指標(biāo)應(yīng)答良好，除了谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶輕度增高外，其余肝功能指標(biāo)基本正常。但她同時有另外一個困擾，雖然飲食已經(jīng)盡量清淡，但血脂仍一直偏高。她了解到長期高血脂會引起動脈粥樣硬化性斑塊，最終導(dǎo)致腦梗、心梗等心血管意外發(fā)生。她曾經(jīng)想過吃降脂藥來控制血脂，但又聽說降脂藥可能會引起肝功能損傷，為此她十分糾結(jié)。其實，PBC合并高脂血癥是臨床十分常見的情況，這位患者面臨的問題是很多PBC患者都會碰到的共同難題。以下我們簡單介紹PBC合并血脂異常的發(fā)生、機制及診治流程，希望能夠為面臨同樣問題的患者提供一些指導(dǎo)。1.?PBC患者合并高脂血癥是普遍現(xiàn)象嗎？PBC是一種慢性膽汁淤積性自身免疫性疾病，以肝內(nèi)小膽管進行性、非化膿性炎癥性破壞為顯著特征。75%-95%的PBC患者會出現(xiàn)血脂異常。北京協(xié)和醫(yī)院張奉春教授團隊統(tǒng)計分析了PBC患者血脂異常分布特點，發(fā)現(xiàn)PBC組患者的血脂異常以高膽固醇血癥為主,單純血脂異?；颊咭缘兔芏戎鞍?LDL-C)增高為主。PBC患者血膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白水平均明顯高于單純血脂異常者,但低密度脂蛋白（LDL-C）水平明顯低于單純血脂異常患者（1）。2.PBC為何會引起高脂血癥？正常情況下，膽固醇清除依賴于肝細(xì)胞膽汁分泌。肝細(xì)胞攝取膽固醇后一部分轉(zhuǎn)化成膽鹽，另一部分游離膽固醇被肝細(xì)胞直接泵出，經(jīng)過一系列的反應(yīng)，游離膽固醇、膽鹽以及磷脂共同形成微團，通過膽汁分泌排入腸道。PBC患者由于小膽管炎癥致膽汁淤積，影響膽固醇清除，從而容易引發(fā)高膽固醇血癥。這只是PBC合并高膽固醇血癥的可能機制之一，PBC合并高脂血癥的具體機制目前仍未完全明確。?3.PBC合并血脂異常是否增加心腦血管風(fēng)險？PBC患者雖存在血脂紊亂問題，但心腦血管風(fēng)險似乎并未增加。Longo教授團隊對400例PBC患者進行了6年多的隨訪，發(fā)現(xiàn)高脂血癥并未增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險，這些患者發(fā)生冠心病、腦梗等動脈粥樣硬化風(fēng)險與正常人相比并無統(tǒng)計學(xué)差異（2）。Alloca教授團隊也發(fā)現(xiàn)PBC合并高膽固醇血癥患者頸部動脈粥樣硬化斑塊并未明顯增加（3）。PBC合并血脂異常心腦血管風(fēng)險沒有增加的可能機制是因為除了高膽固醇血癥外，PBC患者多伴隨血清脂蛋白-X（LP-X）、載脂蛋白A1和脂聯(lián)素增高，這些物質(zhì)都具有抗動脈粥樣硬化的作用，能夠維持動脈內(nèi)皮細(xì)胞的完整性。但研究也發(fā)現(xiàn)PBC合并高血壓患者，或合并代謝綜合征患者心血管疾病的患病風(fēng)險及相關(guān)死亡風(fēng)險仍明顯增高。4.PBC合并血脂異常如何處理？鑒于上述研究發(fā)現(xiàn)，AlanBonder教授團隊近期在《FrontlineGastroenterology》發(fā)表綜述文章，提出了PBC合并高脂血癥診治流程（4）。文章建議所有PBC患者應(yīng)進行評估傳統(tǒng)心血管疾病的危險因素，如吸煙，糖尿病，高血壓或超重等情況，同時需要完善血脂檢查，并測量載脂蛋白100水平（ApoB-100）。該流程建議根據(jù)血ApoB-100水平對患者進行分層干預(yù)處理，可能是出于以下兩方面原因：1.ApoB-100水平與血漿低密度脂蛋白LDL-C線性相關(guān)，是血脂控制水平的良好監(jiān)測指標(biāo)。2.膽汁淤積時LP-X明顯增高，常規(guī)血脂分析不能區(qū)分低密度LP-X和LDL-C，ApoB-100不是在LP-X中存在，有助于區(qū)分LDL-C是否來自LP-X?？偨Y(jié)：大部分PBC患者都會出現(xiàn)高脂血癥。PBC合并高脂血癥一般不會增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險。但同時有心血管危險因素（高血壓、糖尿病、吸煙、超重等）的PBC患者可能仍然需要密切監(jiān)測血脂水平，尤其是ApoB-100水平，必要時進行降脂治療。?參考文獻：1.邵體紅,徐騰達,田然,等.原發(fā)性膽汁性膽管炎血脂異常分布特點[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志,2018,12(2):4.2.LongoM,CrosignaniA,BattezzatiPM,etal.Hyperlipidaemicstateandcardiovascularriskinprimarybiliarycirrhosis.Gut.2002Aug;51(2):265-9.3.AlloccaM,CrosignaniA,GrittiA,GhilardiG,GobattiD,CarusoD,ZuinM,PoddaM,BattezzatiPM.Hypercholesterolaemiaisnotassociatedwithearlyatheroscleroticlesionsinprimarybiliarycirrhosis.Gut.2006Dec;55(12):1795-800.doi:10.1136/gut.2005.079814.Epub2006Apr21.PMID:16632556;PMCID:PMC1856484.4.Wah-SuarezMI,DanfordCJ,PatwardhanVR,etal.Hyperlipidaemiainprimarybiliarycholangitis:treatment,safetyandefficacy.FrontlineGastroenterol.2019Oct;10(4):401-408.

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是肝臟內(nèi)小膽管慢性進展性的炎癥導(dǎo)致的膽汁淤積性疾病，多見于女性，臨床特點包括血清堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高，抗線粒體抗體AMA陽性，免疫球蛋白M升高，肝穿刺活檢組織學(xué)主要表現(xiàn)為肝內(nèi)小膽管的慢性非化膿性炎癥。維生素D（VD）是一種脂溶性維生素，能調(diào)節(jié)鈣磷平衡，維持骨骼健康。此外，VD還具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化劑和抗纖維化特性。?1.維生素D缺乏在PBC患者中普通存在VD缺乏與UDCA應(yīng)答不佳、肝硬化發(fā)展、肝臟相關(guān)死亡發(fā)生或需要肝移植有關(guān)。加拿大研究團隊在《Nutrients》最新研究發(fā)現(xiàn)：25%的PBC患者有VD缺乏。VD缺乏患者中，熊去氧膽酸應(yīng)答不佳現(xiàn)象更為普遍，肝臟相關(guān)死亡率更高，需要肝移植治療的情況更多。因此，嚴(yán)重的VD缺乏癥可能與較高的死亡率和疾病進展風(fēng)險有關(guān)。VD可能可以作為PBC病情評估、跟蹤的潛在指標(biāo)和干預(yù)的目標(biāo)靶點。2.VD與骨化醇有什么區(qū)別？根據(jù)生物學(xué)活性，VD可分為兩大類：普通VD和活性VD（骨化三醇及其類似物阿法骨化醇）。普通VD無法直接發(fā)揮生理作用，需要經(jīng)過肝臟和腎臟的處理，變成活性VD發(fā)揮作用。骨化三醇，即1,25-二羥基維生素D3，是VD的活性代謝物，可直接在體內(nèi)發(fā)揮作用，不需要經(jīng)過肝、腎代謝。阿法骨化醇是VD的另一種前體，即1α－羥基維生素D3，也不能直接在體內(nèi)發(fā)揮作用，要在肝臟轉(zhuǎn)化成1,25-二羥基維生素D3（骨化三醇）發(fā)揮作用。3.PBC患者為何會出現(xiàn)VD缺乏？PBC等慢性肝病患者VD缺乏可能與腸道吸收不良、陽光照射不足、營養(yǎng)缺乏、細(xì)胞色素P450功能受損與肝功能衰竭和維生素D3羥基化不足等有關(guān)。因此，慢性肝病患者，建議適當(dāng)補充VD，如有肝功能衰竭，可以直接補充活性VD，以改善VD缺乏。4.PBC患者需要補充多少維生素D？體內(nèi)VD水平與陽光照射和飲食攝入狀態(tài)有關(guān)。國際骨質(zhì)疏松基金會和內(nèi)分泌學(xué)會工作組建議血清25-羥基維生素D的目標(biāo)水平為30ng/mL（75nmol/L）。血清25-羥基維生素D濃度高于50ng/mL（125nmol/L）可能具有潛在危害。過量維生素D會引起高鈣血癥、肌肉乏力、關(guān)節(jié)疼痛、軟化組織鈣化和腎結(jié)石等。但口服維生素D很少會引起過量。美國肝病學(xué)會（AASLD）建議對于無腎結(jié)石史的PBC患者每天補充1500毫克鈣和1000國際單位維生素D。參考文獻：EbadiM,IpS,LytvyakE,AsghariS,RiderE,MasonA,Montano-LozaAJ.VitaminDIsAssociatedwithClinicalOutcomesinPatientswithPrimaryBiliaryCholangitis.Nutrients.2022Feb19;14(4):878.

1.PBC是一種什么疾??？原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis，PBC），原名原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種慢性自身免疫性肝病，其典型的實驗室檢查結(jié)果包括堿性磷酸酶升高、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶增高、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、總膽固醇升高及抗線粒體抗體陽性，特征性的病理表現(xiàn)為肝內(nèi)膽管的破壞和消失、慢性匯管區(qū)炎癥、膽汁淤積、進行性肝纖維化、肝硬化及門靜脈高壓。PBC初始治療可以采用熊去氧膽酸，治療中監(jiān)測患者生化應(yīng)答情況，如經(jīng)過熊去氧膽酸治療6-12個月后應(yīng)答欠佳者（ALP<1.67ULN）可考慮奧貝膽酸或貝特類藥物治療。?2.熊去氧膽酸為何能治療PBC？熊去氧膽酸（UDCA）是治療PBC的主要藥物和基礎(chǔ)用藥，推薦治療劑量為13-15mg/kg體重/天。UDCA是一種親水性膽汁酸，當(dāng)服用達到上述劑量時，膽汁池中UDCA比例可以從2%上升到近40%。而親水性膽酸比疏水性膽酸產(chǎn)生的膽汁粘性少，而且不能進入脂質(zhì)雙層膜，因此UDCA可以促進膽汁流動、減少膽汁淤積引起的肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞損傷。?3.熊去氧膽酸治療PBC效果如何？UDCA治療可以有效降低ALP、GGT、AST、ALT和膽紅素等肝功能指標(biāo)，一般肝功能指標(biāo)在治療開始后1-2周內(nèi)開始下降，并在接下來的3-6個月持續(xù)下降，經(jīng)過6-12個月后趨向穩(wěn)定。UDCA治療可以提高PBC患者生存率，減慢其進展至肝硬化的速度。在PBC病程越早期開始服用UDCA，臨床獲益越大。在亞臨床期和無癥狀期開始服用UDCA的患者生存率與普通人群類似。自UDCA廣泛使用以來，PBC患者肝移植率明顯下降。經(jīng)UDCA治療1年后，許多患者的肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常，這些患者的長期預(yù)后良好，與健康對照組無顯著差異。即使是生化指標(biāo)未恢復(fù)正常，但接近正常的患者，也可能獲得與健康同齡人一樣的壽命。4.熊去氧膽酸的其他臨床應(yīng)用除了治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）外，UDCA還可用于治療膽石癥和膽汁反流性胃炎。UDCA治療膽結(jié)石的每日劑量為8~10ｍg/kg，療程12～24個月，成功溶石后繼續(xù)治療6個月。膽汁反流性胃炎患者可短期應(yīng)用UDCA，一般用法為一次250mg，1次/日，睡前服用，療程10-14日。此處強調(diào)??：不同適應(yīng)癥治療用法及劑量明顯不同，PBC患者服用劑量應(yīng)達到13-15mg/kg體重/天，以50-60kg體重患者為例，一般建議每天服用劑量應(yīng)達到750mg。5.UDCA不良反應(yīng)UDCA總體不良反應(yīng)較少，耐受性好，主要不良反應(yīng)是腹瀉，發(fā)生率約為2%，偶見便秘、胃痛、胰腺炎等。了解免疫性肝病相關(guān)知識，做好免疫性肝病長期管理，歡迎關(guān)注浙大一院免疫性肝病?？崎T診公眾號--免于肝患。

原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）以前稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC），是一種以肝內(nèi)小膽管損傷和膽汁淤積為特點的自身免疫性肝病，其病變由自身免疫異常引起，最終可能進展為肝硬化和肝衰竭，該病具有遺傳傾向。本文主要的參考文獻為中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會《2021原發(fā)性膽汁性膽管炎診療規(guī)范》。疾病發(fā)現(xiàn)史疾病發(fā)現(xiàn)史：該病最早于1851年由英國醫(yī)生Addison和Gull提出，后命名為原發(fā)性膽汁性肝硬化。1950年加拿大學(xué)者Ahren進一步描述了該病的特點。PBC患者血清抗線粒體抗體于20世紀(jì)50-60年代被發(fā)現(xiàn)，這是診斷PBC的一個標(biāo)志性抗體。1987年美國醫(yī)生Gershwin發(fā)現(xiàn)了位于線粒體中的PBC靶抗原群，其中最重要的一個靶抗原是丙酮酸脫氫酶（PDC-E2），因而發(fā)現(xiàn)了敏感性和特異性更高的AMA-M2抗體。由此，很多早期的PBC患者得以確診，部分患者甚至無癥狀，在這種情況下再用以前的原發(fā)性膽汁性肝硬化命名顯然不合適，而且肝硬化這個命名也給患者增加了很多負(fù)擔(dān)。2015年經(jīng)國際命名組織同意，更名為原發(fā)性膽汁性膽管炎（英文縮寫仍為PBC）沿用至今。PBC的臨床表現(xiàn)：PBC以女性高發(fā)，男女之比為1：9，發(fā)病高峰年齡為40-70歲。臨床上分為4期。01臨床前期??無相關(guān)癥狀，主要表現(xiàn)為特異性抗體AMA-M2陽性，多在體檢中或確診病人的親屬中發(fā)現(xiàn)。此期患者中的大部分逐漸進展，少部分可保持長期靜止。無癥狀期：主要表現(xiàn)為特異性抗體陽性，伴組織學(xué)異?；蛏锘瘜W(xué)異常，無相關(guān)癥狀。02無癥狀期??主要表現(xiàn)為特異性抗體陽性，伴組織學(xué)異常或生物化學(xué)異常，無相關(guān)癥狀。03癥狀期??具有之前兩期的血清學(xué)和組織學(xué)表現(xiàn)，且出現(xiàn)臨床癥狀，以乏力為主，可伴有膽汁淤積（如厭食、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等）以及門靜脈高壓（如嘔血、黑便、腹水等）相關(guān)表現(xiàn)，也可合并口干、眼干及其他自身免疫性疾?。ㄈ绺稍锞C合征和橋本甲狀腺炎等），部分患者表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松，由膽管損傷導(dǎo)致的脂溶性維生素吸收不良造成。若治療不及時，可進一步進展為肝硬化。04終末期??患者發(fā)生肝衰竭，可表現(xiàn)為消化道出血或肝性腦病等。PBC的診斷PBC的診斷符合下列三個標(biāo)準(zhǔn)中的兩項即可診斷為PBC：（1）堿性磷酸酶（ALP）或r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（r-GT）升高等反映膽汁淤積的血清生物化學(xué)證據(jù)，且影像學(xué)檢查除外肝內(nèi)外膽管梗阻（如腫瘤或結(jié)石等）；（2）血清AMA（特別是AMA-M2）陽性，或抗sp100、抗sp210陽性；（3）組織學(xué)表現(xiàn)：非化膿性破壞性膽管炎和小葉間膽管損傷的組織學(xué)特征。典型病例不需要肝活檢來確診。然而，當(dāng)臨床表現(xiàn)不典型或AMA陰性（占所有患者的5%）時，肝臟活檢可能有助于確診或排除診斷。對于懷疑PBC與AIH（自身免疫性肝炎，另一種自身免疫性肝病）重疊時，也需要完善肝活檢來確診。此外，PBC患者的血清IgM水平較高，是診斷的輔助證據(jù)之一。PBC的治療01熊去氧膽酸（UDCA）：???1985年由美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的首個治療PBC的藥物。其主要作用機制為促進膽汁分泌（利膽）、抑制疏水性膽酸的細(xì)胞毒（保肝）和免疫調(diào)節(jié)等作用。推薦劑量為13-15mg/kg/d，常用劑量為250mg，每天3次口服。二線治療：????在接受了UDCA治療的患者中，1/3的患者對UDCA治療無應(yīng)答，這些患者的臨床預(yù)后更差。目前世界上關(guān)于PBC治療應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)較多，具有代表性的標(biāo)準(zhǔn)是巴黎II標(biāo)準(zhǔn)：治療12個月后ALP＜1.5×ULN，AST＜1.5×ULN，和膽紅素＜1mg／dL（17.1umol/L），ULN為參考值上限，不同醫(yī)院的參考值不同。無應(yīng)答的患者可考慮應(yīng)用貝特類藥物，如非諾貝特（一種治療高甘油三酯血癥的藥物）。此外，2016年美國FDA批準(zhǔn)奧貝膽酸（OCA）可用于PBC的二線治療，OCA可通過調(diào)節(jié)FXR抑制膽汁酸的合成，促進其轉(zhuǎn)運和分泌而改善生化指標(biāo)和炎癥指標(biāo)，但瘙癢是OCA最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。PBC的治療03瘙癢治療：????瘙癢是PBC最突出的癥狀之一，針對瘙癢的主要藥物是考來烯胺和利福平?？紒硐┌罚ㄏ懓罚┮种颇懼嵩谀c道的重吸收，推薦劑量為4-16g/d，與UDCA等藥物服用時的時間間隔需至少4小時。利福平對瘙癢也有效，但需要注意肝毒性。04肝移植：??對于部分終末期病人可以考慮做肝移植?；颊呓逃???上述藥物需要在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用，原則上是長期用藥，定期復(fù)查，如果應(yīng)答不理想，需要及時換藥，并注意所用藥物的不良反應(yīng)。