原發(fā)性膽汁性肝硬化

序：繼原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）之機制篇和診斷篇后，我們再來談?wù)勚委焼栴}。目前，原發(fā)性膽汁性膽管炎也稱原發(fā)性膽汁性肝硬化，看上去治療藥物很多，但是有確切療效、被批準用于本病的藥物也就那么一二種，且不是對所有患者都是有效的。有些藥物證實是無效的，更多的藥物療效和安全性尚在研究中?，F(xiàn)在，我們來談?wù)凱BC治療問題及其最新的一些進展。肝硬化是PBC的終末期，肝硬化失代償期肝功能衰竭是肝移植適應(yīng)證。肝移植術(shù)后1年和5年生存率較高，分別達到92%和85%。未經(jīng)治療的PBC患者，從組織學(xué)分期來說，自發(fā)病到發(fā)生廣泛纖維化（≥3F）的中位時間約為2年；有癥狀和無癥狀PBC中位生存率分別為7.5年和16年；無癥狀PBC到出現(xiàn)癥狀中位數(shù)時間是2-4.2年。未經(jīng)治療的患者雖然進展比較緩慢，但最終必將導(dǎo)致肝硬化。肝移植并不能改變“抗線粒體抗體（AMA）狀態(tài)”，移植后仍可血清AMA陽性，似乎再現(xiàn)了PBC疾病的新起點，移植5年后有25%的復(fù)發(fā)率。近年來，PBC早期發(fā)現(xiàn)和治療，改變了PBC自然病程，以至于肝移植患者數(shù)量顯著減少。PBC非終末期治療旨在延緩疾病進程或減少肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生，以減少肝移植治療。臨床上，大多數(shù)PBC處在非終末期，其治療包括一線治療和二線治療。2.1一線治療熊去氧膽酸(UDCA)歐洲、美國肝病學(xué)會（EASL、AASLD）推薦熊去氧膽酸(UDCA)為目前治療PBC唯一的一線藥物。熊去氧膽酸(UDCA)能夠增加膽汁分泌,減輕膽管和肝細胞損害,發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。推薦最佳劑量為每天13-15mg/kg。建議每天二次給藥，但每天一次給藥，尤其是睡前，依從性會好些。有臨床試驗表明給予每天不同劑量的UDCA（5-7mg/kg、13–15mg/kg和23–25mg/kg），13–15mg/kg療效較好，提高劑量未能增加療效且費用增加。推薦劑量用藥是安全的，副作用少見，可有體重下降（第一年約3kg）、頭發(fā)稀疏、腹脹等輕微副作用。研究發(fā)現(xiàn)UDCA雙倍劑量（每天28-32mg/kg），或者加用水飛薊素的聯(lián)合用藥，其療效并不優(yōu)于推薦劑量UDCA單獨用藥。PBC是慢性漸進性疾病，治療后病程可長達數(shù)十年，需要長期終身用藥治療。治療有應(yīng)答反應(yīng)的患者絕大多數(shù)在9個月內(nèi)出現(xiàn)肝功能改善，倘若這些患者擅自停藥，將會引起疾病復(fù)發(fā)。仍有約40%患者對UDCA無應(yīng)答反應(yīng)或者應(yīng)答不佳，這些患者依然有發(fā)生肝硬化的高風(fēng)險。血清AMAs水平在數(shù)年內(nèi)可以保持穩(wěn)定，血清AMAs水平與PBC疾病嚴重程度、預(yù)后無關(guān)。有時即使UDCA治療后,出現(xiàn)血清AMAs水平波動，也不能視作治療應(yīng)答指標。2.2二線治療奧貝膽酸（OCA）2016年5月美國FDA批準奧貝膽酸（OCA）治療PBC，用于UDCA治療一年以上而應(yīng)答不良患者。OCA可以與UDCA聯(lián)合使用，不能耐受UDCA者，OCA也可以單獨使用。OCA起始劑量為每天5mg，3個月后肝功能仍然異常，根據(jù)耐受性狀況，可增加至每天10mg。OCA治療肝功能失代償患者未有確切的收益，目前不推薦OCA用于失代償期PBC患者。奧貝膽酸（OCA）是初級膽汁酸鵝去氧膽酸的類似物，作為法尼酯X受體激動劑(FarnesoidXReceptorAgonistsFXR)，較內(nèi)源性配體鵝去氧膽酸，能以百倍的活性選擇性激活FXR。通過FXR活化，OCA發(fā)揮調(diào)節(jié)膽酸的合成、吸收、運輸、分泌，代謝，其結(jié)果是產(chǎn)生膽汁分泌的凈效應(yīng)。瘙癢是OCA最常見的副作用，且與使用劑量相關(guān)。國內(nèi)正在進行OCAⅠ期臨床試驗。3.1傳統(tǒng)免疫抑制劑雖然，PBC是自身免疫性疾病，但是，傳統(tǒng)免疫抑制藥物包括皮質(zhì)類固醇、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤等均無確切療效。布地奈德是第二代皮質(zhì)類固醇激素，口服后90％的藥物在肝臟內(nèi)代謝，與其他全身性類固醇（如潑尼松）相比，幾乎沒有全身性副作用，具有良好的抗炎作用，且不良反應(yīng)少，可用于自身免疫性肝炎（AIH）。因此，重疊綜合征時（具有AIH與PBC特征）可考慮布地奈德與UDCA聯(lián)合應(yīng)用，推薦劑量為每日6-9mg。重疊綜合征（AIH-PBC）臨床上很少見，注意不宜過度診斷和治療，因為免疫抑制劑無益于PBC，晚期肝硬化患者更不宜使用。3.2貝特類藥物貝特類藥物僅批準用于治療高脂血癥，目前，尚無治療PBC適應(yīng)癥。貝特類屬于過氧化物酶增殖激活受體（PeroxisomeProliferator?ActivatedReceptor）（PPAR）激動劑，臨床試驗用于PBC治療主要有非諾貝特和苯扎貝特。非諾貝特與PPARα受體結(jié)合，苯扎貝特可與PPARα、δ和γ受體結(jié)合，均具有調(diào)節(jié)膽汁酸代謝和抗炎作用。貝特類藥物可以改善部分UDCA應(yīng)答不佳患者肝功能指標，但對于長期預(yù)后的影響尚不清楚。其中，苯扎貝特可以使瘙癢得以明顯緩解。用藥后可見血清肌酐、膽紅素以及轉(zhuǎn)氨酶升高等。尚無失代償患者的應(yīng)用報道，目前不建議使用。長期使用貝特類藥物的安全性需進一步研究。3.3生物制劑與免疫抑制劑相比,生物制劑的特異性更強,已廣泛用于多種自身免疫性疾病，取得了預(yù)期的效果。目前PBC治療研究較多的有抗CD20利妥昔單抗和抗IL-12和抗IL-23烏司他單抗。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單抗，與B細胞上的CD20特異性結(jié)合,啟動介導(dǎo)B細胞溶解,從而選擇性清除B細胞。烏司他單抗是一種同時抗IL-12和抗IL-23的人源化單抗。PBC患者療效不是十分顯著，目前，未見到頗有前景的報道。3.4細胞治療干細胞具有自我更新和分化潛能，以及免疫調(diào)節(jié)作用，已嘗試用于多種自身免疫性疾病的治療。間充質(zhì)干細胞通過抑制引起肝損傷的免疫細胞，可能對PBC產(chǎn)生療效，初步臨床試驗發(fā)現(xiàn)可以改善肝臟生化指標。3.5中醫(yī)中藥根據(jù)中醫(yī)理論，可將PBC歸屬于“脅痛”、“黃疸”、“虛勞”、“積聚”和“痞證”等病證。辨證論治是中醫(yī)治療的基本原則，但是目前各醫(yī)家對PBC的證型認識存在較大的差異，尚未能形成廣泛的規(guī)范應(yīng)用。對于應(yīng)答不佳的患者可以考慮中西醫(yī)結(jié)合治療。3.6食物和草藥美國肝病學(xué)會（AASLD）在指南中寫道：“患者經(jīng)常會咨詢有關(guān)食物問題，希望推薦一些特殊的食物或告知哪些食物不宜食用。目前，沒有證據(jù)表明哪些食物是對PBC是有益的，除了生海鮮和未經(jīng)巴斯德消毒牛奶外，也沒有其他特定的食物不能食用?！薄癠DCA與水飛薊素的聯(lián)合用藥沒有額外的獲益，尚無其他草藥研究的療效證據(jù)?！盤BC是慢性、漸進性、自身免疫性肝病，最終將發(fā)展為需要肝移植治療的肝硬化。早期藥物治療可以延緩發(fā)展，顯著減少了肝移植病例數(shù)。熊去氧膽酸（UDCA）是唯一批準的PBC一線治療藥物，奧貝膽酸（OCA）則被準予應(yīng)用于UDCA應(yīng)答不佳患者。更多的藥物處于研究之中，尚未有明確長期療效和安全性的藥物報道。參考文獻1.2.

血清堿性磷酸酶（AKP）升高是臨床上很常見的肝功能異常，主要見于肝、膽、胰等臟器疾病。原發(fā)性膽汁性膽管炎也稱原發(fā)性膽汁性肝硬化（primarybiliarycholangitisPBC）就是以血清堿性磷酸酶升高為特征較常見的自身免疫性慢性肝病，發(fā)病時大多隱匿，易漏診誤診。為了更好地認識PBC，我們先來談?wù)凱BC的發(fā)病機制。最早的文獻報道可追溯到1851年。早先稱為“原發(fā)性膽汁性肝硬化”，1949年加拿大多倫多大學(xué)Dauphinee和Sinclair二位醫(yī)生首先提出來的?；颊叽蠖嗍歉尾⊥砥?，表現(xiàn)為肝衰竭、肝硬化。近半個多世紀來，早期發(fā)現(xiàn)和早期有效藥物治療，多數(shù)患者無不適無癥狀，主要表現(xiàn)為肝功能異常，與病名“肝硬化”相去甚遠，極易造成誤解和混淆。為此，2015年，更名為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”。PBC下列現(xiàn)象看上去有點“怪異”，原因尚不清楚，好奇心驅(qū)使我們對發(fā)病機制進行探討。1.線粒體存在于所有臟器細胞和組織中，但是，PBC發(fā)生免疫損傷主要見于肝膽管上皮細胞線粒體。2.PBC是自身免疫性疾病，常規(guī)的免疫抑制藥物無明顯反應(yīng)，而藥物熊去氧膽酸，有很好的療效。3.PBC患者絕大多數(shù)為中老年女性。PBC特征性變化是門脈和門脈周圍大量的炎癥細胞侵犯并滲透至中小膽管上皮，造成膽管的破壞和減少、缺失，引起膽汁排出的障礙，形成所謂的“肝內(nèi)膽汁淤積”。隨著病情發(fā)展，沒有接受治療患者，持續(xù)不斷的肝損傷，最終將發(fā)展為肝衰竭、肝硬化。PBC病變時門脈和門脈周圍大量的炎癥細胞主要有1.適應(yīng)性免疫細胞：T淋巴細胞和B淋巴細胞。2.天然免疫細胞：自然殺傷（NK）細胞、NKT淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞等。PBC的免疫發(fā)病機制極其復(fù)雜，不同免疫細胞和細胞因子在PBC的發(fā)病過程中扮演著不同的角色。CD4＋T細胞和CD8＋T細胞在肝膽管破壞中起到了重要作用。免疫耐受缺失情況下，CD8＋T細胞對肝膽管產(chǎn)生直接的細胞毒性攻擊，是膽管破壞的主導(dǎo)因素。PBC患者常產(chǎn)生抗線粒體抗體（AMA），雖然所有有核細胞都含有線粒體自身抗原，但是，PBC抗線粒體抗體只針對肝膽管線粒體抗原，這是因為它能識別位于肝膽管線粒體內(nèi)膜的自身抗原——丙酮酸脫氫酶復(fù)合物E2亞單位（PDC-E2），CD8＋T淋巴細胞細胞可識別AMA的抗原表位。因此，PBC患者發(fā)生肝膽管線粒體、肝膽管細胞損傷，而不會影響其他臟器。CD4＋T細胞是輔助性T細胞（Th），能夠產(chǎn)生炎性細胞因子，刺激自身反應(yīng)性細胞毒性CD8＋T細胞與B細胞產(chǎn)生自身抗體。肝膽管上皮細胞是一種極化細胞，可以通過分泌HCO3－和水進入管腔，使得管腔內(nèi)膽汁流態(tài)化和堿性化，在膽汁形成中起到了重要作用。HCO3－主要來源是通過碳酸酐酶催化CO2，水合生成和分泌HCO3－和H＋，HCO3－通過陰離子交換蛋白2（AE2）分泌到膽汁中。H＋則是通過Na＋/H＋交換蛋白將H＋轉(zhuǎn)運出細胞，參與膽汁pH值調(diào)節(jié)。糖萼是膽管上皮細胞頂端膜上的糖蛋白，含大量HCO3－，在頂端膜附近形成堿性微環(huán)境，形成所謂“HCO3－傘”。HCO3－與膽汁酸發(fā)生化學(xué)反應(yīng)使其脫去質(zhì)子形成膽汁酸鹽，可以防止膽汁酸通過自由擴散進入膽管上皮細胞并介導(dǎo)細胞損傷與凋亡，繼而凋亡細胞表達自身抗原進一步加重并造成免疫損傷，因此，“HCO3－傘”是保護膽管上皮細胞的重要機制。現(xiàn)已知PBC患者HCO3－分泌減少，分泌功能受損可能與陰離子交換蛋白2（AE2）表達下調(diào)、減少有關(guān)。藥物熊去氧膽酸治療有效而免疫抑制劑無明顯反應(yīng)從另一個側(cè)面也說明HCO3－在發(fā)病機制中的重要性。熊去氧膽酸可以促進HCO3－分泌。可能與一氧化氮相關(guān)信號通路有關(guān)，可以激活蛋白激酶與磷脂酰肌醇激酶，上調(diào)HCO3－分泌水平并維持HCO3－傘穩(wěn)定。HCO3－是通過陰離子交換蛋白2（AE2）分泌到膽汁中，因此，AE2水平將直接影響HCO3－分泌。其中miR-506/AE2/sAC軸學(xué)說是AE2下調(diào)的重要機制。miR-506基因位于X染色體上，膽管細胞中X染色體連鎖的表觀遺傳改變激活了miR-506表達，miR-506上調(diào)在翻譯水平抑制了AE2表達，從而減少HCO3－的分泌和HCO3－傘的破壞。女性可以有兩個X染色體被激活，導(dǎo)致miR-506表達明顯增加，因此，出現(xiàn)PBC患者大多是女性的性別差異。有實驗發(fā)現(xiàn)，年長鼠較年輕鼠更易發(fā)生PBC，可能與PD-1/PD-L1（現(xiàn)今熱點抗腫瘤免疫治療藥物的靶點）的表達有關(guān)。在年長鼠，表觀遺傳學(xué)的表現(xiàn)，肝膽管細胞PD1基因的表達被CD8＋T細胞DNA甲基化而遭受沉默，因而，更容易遭受T細胞的攻擊破壞。此動物實驗也為PBC多發(fā)生于老年人提供了依據(jù)。PBC的發(fā)病機制是多因素的。PBC具有很強的家族聚集性，同卵雙胞胎中患病一致性高達63％，一級親屬中患病風(fēng)險優(yōu)勢比達9.13～10.05。充分說明發(fā)病機制與遺傳背景有密切的關(guān)聯(lián)。特定的環(huán)境暴露,主要包括化學(xué)毒素、外來生物制劑和感染因子等，能通過自身耐受突破的分子模擬機制參與疾病的發(fā)生。有證據(jù)表明復(fù)發(fā)性尿路感染時大腸桿菌可以通過分子模擬機制誘導(dǎo)PBC特有的B細胞和T細胞交叉反應(yīng)。另有實驗用化妝品和食品中含有2辛酸和2壬酰亞胺等異種生物制劑免疫小鼠后可以誘導(dǎo)人類PBC樣的病變，包括高滴度的AMA、CD8＋T細胞浸潤、門靜脈肉芽腫形成。綜上所述，遺傳背景和特定環(huán)境暴露是PBC可能的始動因素，而異常的免疫反應(yīng)則是PBC疾病進展的主要驅(qū)動力。1.2.

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種免疫介導(dǎo)的慢性膽汁淤積性肝病，其特征是肝內(nèi)小膽管的肉芽腫性破壞。該病有特異性的臨床特點，主要好發(fā)于女性，年齡集中在40歲以上，幾乎不在兒童中出現(xiàn)。PBC之所以被認為是一種自身免疫性肝病，是因為它有特征性的血清學(xué)標志物[抗線粒體抗體（AMA）]和膽道組織學(xué)上的特異性發(fā)現(xiàn)；但其發(fā)病機制尚不清楚。 PBC的一線治療 熊去氧膽酸（UDCA）是一種親水性膽酸，是腸道細菌的代謝衍生物。UDCA具有多種潛在的作用機制，包括刺激膽道分泌疏水性膽汁酸和碳酸氫鹽，后者可以保護膽管細胞和門周肝細胞免受內(nèi)源性膽汁酸的毒性作用，這兩種作用都有助于保護肝細胞，使肝細胞避免膽汁酸誘導(dǎo)的凋亡。 美國肝病研究協(xié)會（AASLD）指南和歐洲肝病研究協(xié)會（EASL）指南均建議將UDCA作為所有PBC患者的一線治療藥物，每日劑量為13-15 mg/kg，如果存在耐受性問題，可分次給藥。 UDCA通常安全性良好，其最常見的副作用是胃腸不適，包括腹瀉和消化不良，以及頭12個月內(nèi)輕微的體重增加。 UDCA治療PBC的臨床療效已在多個臨床試驗中得到評估。使用UDCA治療PBC的特點是改善肝功能指標、膽固醇和免疫球蛋白M水平，并延緩疾病的組織學(xué)進展，特別是在疾病的早期階段時接受治療。 盡管如此，但仍有30%-40%的PBC患者經(jīng)UDCA治療后應(yīng)答不佳（生化指標并未改善不明顯），并繼續(xù)處于發(fā)生肝硬化的風(fēng)險中，可能需要進行肝移植。然而，UDCA療法應(yīng)該終生使用，因為即使在生化指標未改善的情況下，其仍可以延長PBC的無肝移植生存期。 PBC對UDCA治療不完全應(yīng)答的定義 表1總結(jié)了八個定義PBC患者對UDCA不完全應(yīng)答的標準及其主要研究結(jié)果（表1）。這些標準區(qū)分了對UDCA治療達到“適當”應(yīng)答的患者，這些患者人群的無肝移植生存率與對照組相似（與年齡匹配），而那些沒有達到“適當”應(yīng)答的患者發(fā)生肝臟相關(guān)不良事件的風(fēng)險顯著更高。 表1 PBC患者對UDCA不完全應(yīng)答的定義研究 2015年和2016年分別又開發(fā)了兩項評分模型：GLOBE和UK-PBC評分（表2）。 表2 UDCA治療的PBC患者的連續(xù)預(yù)后評分 需要注意的是，Toronto標準是在UDCA治療24個月后確定的，其目的是預(yù)測組織學(xué)分期進展，而不是臨床并發(fā)癥，而Paris-2標準是專門為處于疾病早期的患者制定的。 不完全應(yīng)答者的管理 1. 治療劑量和依從性 在得出任何關(guān)于治療應(yīng)答的結(jié)論之前，必須仔細評估UDCA療法的正確劑量和患者的依從性。UDCA治療PBC的推薦劑量為13-15 mg/kg/d。接受≤13mg/kg UDCA劑量治療的患者，其生化指標應(yīng)答率較低。 2. AIH特征 大約5%-10%的PBC患者可以同時或繼發(fā)表現(xiàn)出與自身免疫性肝炎（AIH）相同或相兼容的生化、免疫學(xué)和組織學(xué)特征。這種所謂的“具有AIH特征的PBC”是兩種不同疾病的表現(xiàn)還是僅僅是由于PBC異?；钴S尚存爭議，但專家們一致認為，患有這種疾病的患者，除了UDCA之外，還可受益于短期或中期的糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑。 臨床上，那些表現(xiàn)出氨基轉(zhuǎn)移酶（>5xULN）和免疫球蛋白G（>20 g/L）異常升高的患者，經(jīng)UDCA治療后獲得獲得完全生化應(yīng)答的幾率較低，并有疾病進展和預(yù)后不良的傾向。因此，應(yīng)該對所有UDCA治療后未獲得完全應(yīng)答的PBC患者進行AIH特征評估。 3. 其他必須排除的共病 甲狀腺炎和乳糜瀉是自身免疫性疾病，可以與PBC共存，并與不治療時肝功能指標異常相關(guān)。因此，對于對UDCA不完全應(yīng)答的PBC患者，可檢查其血清促甲狀腺激素和抗谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶抗體水平。 有研究表明，伴有非酒精性脂肪性肝炎（NASH）合并BMI≥25與PBC患者嚴重膽道損傷和纖維化相關(guān)。然而，目前尚未有研究確定對于PBC伴NASH特征的患者何時需要進行肝活檢。 對于不完全應(yīng)答者，是否該繼續(xù)使用UDCA？ 此前，很少有證據(jù)表明對UDCA不完全應(yīng)答的患者能從持續(xù)治療中獲益。而在實踐中，考慮到良好的安全性和藥物耐受性，這種情況下的大多數(shù)患者通常會繼續(xù)接受治療。重要的是，近期對UDCA治療和未治療患者的大規(guī)模隨訪數(shù)據(jù)顯示，在PBC中，即使對UDCA不完全應(yīng)答也與更長的生存期相關(guān)，這表明部分生化指標改善可以轉(zhuǎn)化為真正的獲益。這些發(fā)現(xiàn)表明，無論其生化應(yīng)答如何，UDCA治療PBC必須長期持續(xù)。因此，所有優(yōu)化PBC患者預(yù)后的策略最好與UDCA聯(lián)合，而不是替代UDCA。 不完全應(yīng)答者的后續(xù)治療 迄今為止，只有兩種藥物——奧貝膽酸（OCA）和苯扎貝特被證明與UDCA聯(lián)合給藥后能有效改善PBC高?；颊叩纳A(yù)后指標。然而，尚未有研究證明這些藥物的長期臨床獲益。盡管證據(jù)質(zhì)量較低且不一致，但在對UDCA應(yīng)答不完全的患者使用布地奈德也可能會獲益，尤其是對于在組織學(xué)上表現(xiàn)出高度肝炎活性的患者。 結(jié)語 在未來很長一段時間內(nèi)，UDCA可能仍將是PBC的一線治療藥物。最近在治療方面的突破，包括OCA和貝特類藥物，已經(jīng)擴大了有效二線療法的范圍，適用于對UDCA不完全應(yīng)答或在極少數(shù)情況下不耐受的患者。新一代FXR和PPAR激動劑以及膽汁酸再攝取抑制劑等額外的選擇應(yīng)該是對PBC治療的補充。預(yù)計在未來幾年內(nèi)，PBC中多種聯(lián)合療法的使用將顯著增加。 醫(yī)脈通編譯整理自：Montano-Loza AJ, Corpechot C. Definition and Management of Patients With Primary Biliary Cholangitis and an Incomplete Response to Therapy [published online ahead of print, 2020 Jul 3]. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;S1542-3565（20）30926-5. doi:10.1016/j.cgh.2020.06.062 醫(yī)脈通肝臟科 醫(yī)脈通肝臟科 關(guān)注醫(yī)脈通肝臟科，點一點，為您呈獻肝病科新鮮訊息~ 1443篇原創(chuàng)內(nèi)容x 公眾號

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科陸怡復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科陸怡膽汁淤積的概述膽汁的形成與作用 膽汁由肝生成，膽囊儲存，最終分泌到小腸發(fā)揮作用，主要成分是膽鹽、膽固醇、磷脂，促進脂肪及脂溶性維生素的吸收。2、膽汁淤積 膽汁淤積是由多種原因所致膽汁分泌或排泄障礙，導(dǎo)致膽汁不能正常流入腸道內(nèi)，從而淤積在肝臟并反流進入血液循環(huán)中的病理狀態(tài)。 那么膽汁淤積會有哪些臨床表現(xiàn)呢？ ①損害肝細胞，膽汁淤積嚴重時可發(fā)生膽汁性肝硬化，進而引起肝衰竭； ②淤積的膽汁反流進入血液循環(huán)，引起黃疸、皮膚瘙癢、黃色瘤、高膽固醇血癥； ③由于膽汁排泄至腸道受阻，糞便呈淡黃色甚至白色，并導(dǎo)致脂肪和脂溶性維生素吸收障礙，發(fā)展成營養(yǎng)不良，阻礙正常生長發(fā)育?；A(chǔ)篇-膽汁淤積性肝病兒童營養(yǎng)狀況一、膽汁淤積性肝病兒童營養(yǎng)不良發(fā)生率約為40%-60% 膽汁淤積性肝病兒童身高、體重多落后于同年齡正常兒童，甚至出現(xiàn)發(fā)育遲緩。二、膽汁淤積性肝病兒童發(fā)生營養(yǎng)不良原因： ①營養(yǎng)攝入不足：飲食攝入不足是膽汁淤積患兒營養(yǎng)不良最重要的原因，由于疾病以及藥物影響患兒會出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐等癥狀，導(dǎo)致營養(yǎng)素攝入不足。此外，家長的不正確的喂養(yǎng)行為進一步減少患兒的營養(yǎng)攝入。 ②消化及吸收不良：膽汁淤積時，膽汁排泄到腸道受阻，影響脂肪的消化和吸收，且肝臟是人體最重要的消化腺及膽汁合成器官，肝臟受損時，營養(yǎng)物質(zhì)消化、吸收的能力下降。 ③丟失過多：膽汁淤積性肝病患兒常出現(xiàn)脂肪瀉，發(fā)展至肝硬化時常合并門體靜脈分流和腹水，導(dǎo)致營養(yǎng)素丟失過多。 ④能量消耗增加：慢性肝病患兒基礎(chǔ)代謝率增高，為正常兒童120-150%。三、膽汁淤積性肝病兒童營養(yǎng)不良的后果： ①引起生長發(fā)展遲緩，身高體重落后于同年齡兒童。 ②增加發(fā)生感染、腹水、肝性腦病等并發(fā)癥的風(fēng)險。③增加終末期肝病的發(fā)生率和死亡率。四、為患兒提供最佳營養(yǎng)的重要性： ①可以促進生長發(fā)育，尤其是出生前兩年是生長發(fā)育的關(guān)鍵時期，此階段提供最佳營養(yǎng)能夠促進追趕生長； ②增加供給的能量以維持肝臟的合成、儲存以及解毒功能，促進肝臟的修復(fù)，避免肝臟的進一步損害； ③提高機體免疫功能； ④增加肝移植的成功率，因為移植前營養(yǎng)狀況不良可導(dǎo)致移植后長期并發(fā)癥的增多，如生長發(fā)育遲緩、智力發(fā)展遲緩、代謝性骨病等。提升篇—膽汁淤積性肝病兒童的營養(yǎng)問題1.在學(xué)習(xí)孩子可能存在哪些營養(yǎng)問題之前，我們先了解一下“營養(yǎng)”：2.食物中有七大營養(yǎng)素：碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪、維生素、纖維素、水、微量元素3.食物中的碳水化合物經(jīng)消化吸收后幾乎全部轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟?，可以直接提供能量，并能夠合成糖原進行存儲，還能轉(zhuǎn)化為脂肪。食物中碳水化合物主要來源是日常的主食如米、面以及制品、谷類、薯類（土豆、芋頭等）； 4.蛋白質(zhì)除了可以被分解供給能量，還有很多其他重要作用。食物中蛋白質(zhì)主要是動物類和植物性兩大類，其中動物類主要是蛋類、乳類（牛奶）以及肉類（禽、畜和魚的肌肉），植物類主要是豆類及其制品，尤其是大豆（黃豆）； 5.脂肪是機體重要的體成分，為機體提供和儲存能量。主要來源是動物脂肪、肉類、堅果類、植物油。

原發(fā)性膽汁性肝硬化是一種自身免疫性疾病，主要是由于自身免疫系統(tǒng)出現(xiàn)問題引起膽汁淤積造成肝細胞損傷并且纖維化而導(dǎo)致的。好發(fā)于30~65歲的女性。 本例患者通過中西醫(yī)結(jié)合治療，肝纖維化明顯好轉(zhuǎn)。 患者背景 姓名：王某 性別：女 年齡：51 半年前無誘因出現(xiàn)皮膚黃染、瘙癢，伴有抓痕，在當?shù)鼐驮\。 檢查后，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，結(jié)合膽紅素、AKP及GGT等微膽管酶明顯升高，血中抗線粒體抗體陽性，IgM升高，凝血酶原時間延長。 診斷為“原發(fā)性膽汁性肝硬化”。 患者自述： 口服“熊去氧膽酸”藥物治療，效果不佳。 就診過程 初診時間：2019.04.16 診斷結(jié)果：肝纖維化 根據(jù)患者具體情況，予中醫(yī)中藥配合西藥抗纖維化治療。 復(fù)診時間：2019.12.13 在中西醫(yī)結(jié)合抗纖維化治療的8個月之中，患者積極配合。 癥狀得到改善，檢查結(jié)果顯示肝臟硬度值由14kPa降到8.8kPa 膽汁性肝硬化：是因膽道阻塞，膽汁淤積而引起的肝硬化，分原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）和繼發(fā)性膽汁性肝硬化。 經(jīng)過中西醫(yī)結(jié)合治療，大部分患者會有所改善。

今天給一個女病人做B超 剛進屋子，她說:“大夫，我剛在別的醫(yī)院診斷出來肝硬化。”她略有沮喪地說。 我問：“什么原因肝硬化？” 她說:“我也不知道，什么原發(fā)性、什么肝硬化” 我說:“原發(fā)性膽汁性肝硬化是嗎？” 她說:“對對對” 我開始給她做超聲，從超聲下看根本沒到肝硬化，肝實質(zhì)回聲略有增粗，肝內(nèi)管壁略有增厚。我告訴她:“你還沒到肝硬化，目前確切的說應(yīng)該是原發(fā)性膽汁性膽管炎” 她說：“原來是這樣，難怪另一個醫(yī)院大夫說我發(fā)現(xiàn)還算早，得長期吃藥” 原發(fā)性膽汁性肝硬化屬于自身免疫性肝病的一種，因為大部分病人診斷出此病時候已經(jīng)肝硬化了，所以延續(xù)了“肝硬化”的叫法，隨著現(xiàn)在體檢增多，醫(yī)療圈對此病的認知增多，有些病人在膽管炎階段就診斷出來了，所以確切說應(yīng)該叫原發(fā)性膽汁性膽管炎。到肝硬化時候才叫原發(fā)性膽汁性肝硬化。

肝膽系統(tǒng)疾病是國人的常見病、多發(fā)病，有許多疾病特別是膽系疾病常常伴有肝功能異常，也有許多疾病根據(jù)其特征性癥狀可以輕易診斷，例如根據(jù)皮膚鞏膜黃染、肝炎接觸史，肝功能異常等診斷為急性黃疸型肝炎，但也有許多疾病是無法僅憑1~2個特征性癥狀及/或特異性化驗檢查而輕易確診的，例如單憑甲胎球蛋白增高就診斷為原發(fā)性肝癌等，這樣往往會讓診治進入“死胡同”，因此診治肝膽系統(tǒng)疾病也需與其他疾病一樣，需要綜合起病經(jīng)過、發(fā)病誘因、體檢、化驗結(jié)果、家族史等才能做出大致正確的判斷。近日受理的1例咨詢，情況如下：患者曲某，女，67歲，因“肝區(qū)瘙癢隱痛、口干、厭油半年”就診，在當?shù)蒯t(yī)院檢查結(jié)果如下，肝功能ALT160U/L,AST88U/L，GGT335U/L, AKP98.4U/L,膽紅素正常，彩超提示膽結(jié)石。如果不看病史，單憑這份肝功能報告單，首先要考慮脂肪肝的診斷。當非酒精性脂肪肝時，肝功能有以下特點：AST/ALT比值小于1，GGT/AKP比值大于1.5，結(jié)合彩超有膽結(jié)石，所以需要考慮脂肪肝的診斷，而不是僅憑“皮膚瘙癢、肝功能異常”就輕易懷疑PBC（原發(fā)性膽汁性肝硬化）。隨著生活水平的提高，膽石癥在國人中的發(fā)病率是比較高的，根據(jù)《外科學(xué)》介紹：我國膽囊結(jié)石的發(fā)病率已達10%，膽石癥的收治率約占普通外科住院病人的11.5%，女性：男性2.75:1，肥胖、糖尿病、高脂肪飲食等都是膽結(jié)石形成的誘發(fā)因素。PBC是一種以膽小管破壞為特征的慢性、進行性、膽汁淤積性肝病，主要表現(xiàn)為進行性黃疸、肝脾腫大，間歇性的皮膚瘙癢，最終可導(dǎo)致肝硬化甚至肝功能衰竭，病因不明，主要發(fā)生于中年女性，根據(jù)解放軍302醫(yī)院于1997~1999年統(tǒng)計數(shù)據(jù)，女性居多，年齡32~63歲，平均50~59歲。該病無特效治療，一般有D青霉胺、免疫抑制劑及針對瘙癢癥狀的對癥處理，晚期采用肝移植。皮膚瘙癢是由于膽汁酸鹽沉積刺激皮膚神經(jīng)末梢導(dǎo)致。該病血清膽紅素是升高的，而曲某的血清膽紅素始終正常，因此曲某的情況不是PBC?？偨Y(jié)：肝膽系統(tǒng)疾病作為常見病、多發(fā)病，的確是比較復(fù)雜，但對于像PBC這類涉及到自身免疫性疾病的情況時，我們的醫(yī)生在下結(jié)論時必須謹慎，因為這類疾病的治療手段多是激素、免疫抑制劑或肝移植，個人認為：在沒有得到充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)時不要武斷的下結(jié)論，以免給患者造成不必要的心理負擔(dān)，萬不得已時還可考慮做肝穿，只有肝穿刺的病理學(xué)診斷才是“金標準”！

提到肝硬化無論患者或者是醫(yī)生，都會高度緊張，那么肝硬化到底有多嚴重呢？肝硬化屬于中醫(yī)學(xué)“鼓脹”“積聚”的范疇，古代記載中醫(yī)內(nèi)科有四大絕癥“風(fēng)”（中風(fēng)，腦血管病）“癆”（癆病，相當于結(jié)核）“鼓”（鼓脹，相當于肝硬化腹水）“膈”（噎膈，相當于食管腫瘤），可見肝硬化的嚴重程度。 提到原發(fā)性膽汁性肝硬化，可能大家覺得離自己較遠，那么請各位可以回頭看看自己手頭的肝功能化驗單，其中有GGT（γ-GT）（谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶）和ALP（AKP）（堿性磷酸酶），請看看自己的單子無沒有這兩項異常？如果有GGT升高或者ALP升高，加上您是女性、老年人、有皮膚瘙癢的感覺，那么您可能離原發(fā)性膽汁性肝硬化就近了，至少您可能有膽汁淤積了。 什么是膽汁淤積？ 膽汁淤積 cholestasis　簡稱淤膽，是由膽汁生成障礙或/和膽汁流動障礙所致的一組疾病共同的臨床癥狀，又名膽汁淤積綜合征。 膽流障礙可發(fā)生在從肝細胞，膽小管到Vater壺腹整個通路中的任何一處。臨床上區(qū)別肝內(nèi)與肝外的原因是很重要的。 最常見的肝內(nèi)原因是病毒性肝炎或其他肝炎，藥物中毒性和酒精性肝病。較少見的原因包括原發(fā)性膽汁性肝硬化，妊娠期膽汁淤積，轉(zhuǎn)移性肝癌以及其他一些不常見的疾病。肝外原因所致的膽汁淤積常見于膽總管結(jié)石或胰管癌。其他不常見的原因包括膽總管良性狹窄（常與以前的外科手術(shù)有關(guān)），膽管癌，胰腺炎或胰腺假性囊腫以及硬化性膽管炎。 膽汁淤積的表現(xiàn)： 臨床表現(xiàn)：主要癥狀是黃疸和皮膚瘙癢。黃疸的深度和持續(xù)時間視不同病因而異。皮膚瘙癢可在黃疸出現(xiàn)前發(fā)生，到淤膽肝病晚期，瘙癢可消失。長期嚴重的淤膽可見皮膚黃瘤。淤膽的繼發(fā)表現(xiàn)有：脂肪吸收障礙導(dǎo)致的脂肪瀉，脂溶性維生素D、K、A吸收不良導(dǎo)致的骨病、夜盲癥和出血傾向等。 實驗室及輔助檢查：重點排除肝細胞性黃疸和溶血性黃疸。主要結(jié)合膽紅素升高；血清堿性磷酸酶升高是膽汁淤積最具特征的肝功能異常，通常首先出現(xiàn)；血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）在大多數(shù)膽汁淤積疾病均不同程度升高；慢性膽汁淤積患者血脂常顯著升高，主要是磷脂和總膽固醇。血清脂蛋白也增加，為低密度脂蛋白增加，高密度脂蛋白降低。有一種異常的脂蛋白X（屬于低密度脂蛋白）增高，具有鑒別意義。影像學(xué)檢查了解有否膽道梗阻及梗阻的具體病因。 隨著檢查檢驗手段的進展，膽汁淤積性疾病在內(nèi)科中最常見的是原發(fā)性膽汁性肝硬化？ 原發(fā)性膽汁性肝硬化就是肝硬化了嗎？ 這個表達并不準確。 首先要從病名說起，當前國內(nèi)外指南對于本病已經(jīng)更名為原發(fā)性膽汁性膽管炎（Primary Biliary Cholangitis，PBC），簡寫仍然與原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis，PBC）相同。一般認為PBC是一種自身免疫性疾病，淋巴細胞被激活后，攻擊中、小膽管，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。組織學(xué)上，頗似宿主對移植物的排斥反應(yīng)。與肝臟同種移植的排斥反應(yīng)有許多相似之處。 為何更名？需要了解一下本病的臨床表面與分期： 原發(fā)性膽汁性膽管炎臨床表現(xiàn)如何： 90%發(fā)生于女性，特別多見于40～60歲的婦女，男：女為1:8。有報道妊娠時發(fā)病者約占10%，該病起病隱襲，發(fā)病緩慢。 （1）早期 癥狀僅有輕度疲乏和間歇發(fā)生的瘙癢，1/2有肝腫大，1/4有脾腫大，血清堿性磷酸酶及γ-GT升高常是唯一的陽性發(fā)現(xiàn)，日輕夜重的瘙癢作為首發(fā)癥狀達47%。1/4患者先有疲乏感，且可引起憂郁癥，之后出現(xiàn)瘙癢。黃疸作為首發(fā)表現(xiàn)者占13%，此類患者常有肝脾腫大，可有黃疣，角膜色膜環(huán)，肝掌，蜘蛛痣，抓痕部位有蝶形皮膚色素斑，皮膚變粗、變厚，可能與抓傷和維生素A缺乏有關(guān)。 （2）無黃疸期 少數(shù)患者血清膽固醇可高達8g/L，掌、跖、胸背皮膚有結(jié)節(jié)狀黃疣，也有沿膝、肘、臀肌腱、神經(jīng)鞘分布者，杵狀指，長骨骨膜炎可伴有疼痛與壓痛。 （3）黃疸期 臨床黃疸的出現(xiàn)標志著黃疸期的開始，黃疸加深預(yù)示著病程進展到晚期，壽命短于2年，此時常伴有骨質(zhì)疏松、骨軟化、椎體壓縮，甚至發(fā)生肋骨及長骨骨折，這些與維生素D代謝障礙有關(guān)。 （4）終末期 血清膽紅素直線上升，肝脾明顯腫大，瘙癢，疲乏感加重。慢性肝病征象日趨加重，伴食管胃底靜脈曲張破裂出血及腹水的患者增多。由于銅的沉積，少數(shù)可見角膜色素環(huán)。由于腸腔內(nèi)缺乏膽鹽，脂肪的乳化和吸收不良，可發(fā)生脂肪瀉，此時維生素A、D、K吸收不良，可產(chǎn)生夜盲、皮膚角化、骨骼變化及凝血機制障礙。膽管造影示大膽管正常，小膽管扭曲。最后為肝功能衰竭，曲張靜脈破裂、肝性腦病、腹水、水腫伴深度黃疸，往往是終末期表現(xiàn)。 伴隨疾病及其相關(guān)表現(xiàn)，2/3有結(jié)締組織病，自身免疫性甲狀腺炎也常見，還可伴硬皮病，鈣質(zhì)沉著，雷諾氏現(xiàn)象，75%有干性角膜結(jié)膜炎，35%有無癥狀性菌尿，肥大性骨關(guān)節(jié)病，1/3有色素性膽結(jié)石，另外還可有膜型腎小球腎炎及腎小管性酸中毒。 而組織病理（穿刺活檢取肝組織）特點：肝內(nèi)小膽管進行性破壞和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致膽流障礙，出現(xiàn)肝內(nèi)慢性淤膽、纖維化，最終發(fā)展為肝硬化。 因此可知，本病并不是一發(fā)生就出現(xiàn)肝硬化，主要是膽管的炎癥病變，故此更名原發(fā)性膽汁性膽管炎（Primary Biliary Cholangitis，PBC）。更名的更大的原因在于消除患者的恐懼心理，減輕其心理壓力。 PBC如何診斷及治療？ 臨床表現(xiàn)典型者，診斷多無困難，但此時病情多屬晚期，故早期診斷是決定治療成敗的關(guān)鍵。隨著敏感檢測方法的開展，無癥狀、無黃疸的原發(fā)性膽汁肝硬化的早期診斷逐漸增多，對早期診斷有價值的檢測方法是ALP和抗線粒體抗體（M2陽性）。確診主要靠病理組織學(xué)檢查，在診斷PBC時，應(yīng)與各種原因引起的梗阻性黃疸、病毒性毛細膽管性肝炎、藥物引起的黃疸、原發(fā)性硬化性膽管炎等疾病相鑒別。目前尚缺乏有效的治療方法，對原發(fā)性膽汁性肝硬化治療的主要目的在于:(1)預(yù)防和治療頑固性膽汁淤積的并發(fā)癥;(2)處理代償期肝硬化的各種表現(xiàn);(3)如有可能，實施對疾病過程的治療，但應(yīng)注意藥物的副作用。伴有肝功能失代償和(或)生活質(zhì)量差的病人可考慮作肝臟移植。 高GGT或ALP的診斷流程 一般首先排除各型病毒性肝炎；其次查看有無大量用藥史，排除藥物性肝損害引起的膽汁淤積；第三，抽血查自身免疫相關(guān)抗體譜，如抗核抗體、抗肝腎粒體抗體，抗線粒體抗體（M2亞型）等；第四查腹部超聲或者CT（MRI），如提示有膽管梗阻則推薦做磁共振胰膽管造影（MRCP）。當然，對于疑難病例者，肝穿刺活檢仍然是金標準。 另外值得一提的是，中醫(yī)中藥在治療自身免疫性肝病方面有獨特優(yōu)勢，運用中醫(yī)辨證論治，不單純治病，而是從病機病癥入手，在改善患者瘙癢、黃疸、腹脹、脅痛等方面可以取得良好效果。

今天上午門診過程中，有五個是有關(guān)膽紅素不正常的，大家都非常緊張，所以在這里為大家梳理一下。 總膽紅素包括直接膽紅素和間接膽紅素。 血清中的膽紅素大部分來源于衰老紅細胞被破壞后產(chǎn)生出來的血紅蛋白衍化而成，在肝內(nèi)經(jīng)過葡萄糖醛酸化的叫做直接膽紅素，未在肝內(nèi)經(jīng)過葡萄糖醛酸化的叫做間接膽紅素，二者的和就是總膽紅素?！? 臨床上膽紅素主要用于診斷肝臟疾病和膽道梗阻，當血清總膽紅素有很大增高時，人的皮膚、眼睛鞏膜、尿液和血清呈現(xiàn)黃色，故稱黃疸。當肝臟發(fā)生炎癥、壞死、中毒等損害時均可以引起黃疸，膽道疾病及溶血性疾病也可以引起黃疸。 以直接膽紅素升高為主常見于 、膽道梗阻（膽道腫瘤、膽石癥）等。 以間接膽紅素升高為主常見于溶血性疾病、新生兒黃疸或者輸血錯誤等。 肝炎與肝硬化病人的直接膽紅素與間接膽紅素都可以升高。 總膽紅素增高，見于中毒性或病毒性肝炎、溶血性黃疸、惡性貧血、陣發(fā)性血紅蛋白尿癥。紅細胞增多癥、新生兒黃疸、內(nèi)出血、輸血后溶血性黃疸、急性黃色肝萎縮。先天性膽紅素代謝異常（Crigler-Najjar綜合征、Gilbert綜合征、Dubin-Johnson綜合征）、果糖不耐受等，以及攝入水楊酸類、紅霉素、利福平、孕激素、安乃近等藥物。 間接膽紅素(IBIL)偏高見于嚴重燙傷、敗血癥、瘧疾、血型不合輸血、脾功能亢進、惡性貧血、珠蛋白生成障礙性貧血、鉛中毒、新生兒生理性黃疸、藥物性黃疸、體質(zhì)性黃疸、哺乳性黃疸等。 總膽紅素和非結(jié)合膽紅素增高，見于溶血性黃疸；總膽紅素和結(jié)合與非結(jié)合膽紅素均增高，見于肝細胞性黃疸；結(jié)合膽紅素與總膽紅素的比值，＞35％為阻塞性或肝細胞性黃疸；比值＜20％為溶血性黃疸。 直接膽紅素偏高的危害常有兩種表現(xiàn)形式： 1）肝炎性黃疸，此時間接膽紅素和直接膽紅素都偏高。多見于急性黃疸型肝炎，慢性活動性肝炎，肝硬化等。 2）梗阻性黃疸，直接膽紅素偏高，多見于肝癌、胰頭癌、膽石癥等。 此外，還有一系列的家庭遺傳性膽紅素代謝異常的疾病，是基因里面缺少膽紅素代謝的酶所引起的。以后有機會再詳細講解一下吧！敬請期待！