陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿

補體C5單抗用于臨床后，PNH患者IVH及血栓等并發(fā)癥得到改善，長期生存率提高。但高達40%的患者仍需要紅細胞輸注，僅20-30%患者的血紅蛋白水平達到正常[8]，可能涉及血管外溶血（extravascularhemolysis,EVH）、殘余IVH及臨床突破性溶血（breakthroughhemolysis,BTH）等機制。依庫珠單抗在我國上市后，中國PNH患者C5單抗治療后持續(xù)貧血的情況，尚缺乏系統(tǒng)分析，具體發(fā)生原因，時間，概率及應對措施缺乏相關報道，我們進行了前瞻性登記注冊研究如下。51例患者中位使用依庫珠單抗時間12.5（9～47）個月。持續(xù)性貧血原因分析1合并再生障礙性貧血51例患者中，3例患者Hb達到120g/L以上，15例患者Hb>100g/L，33例患者Hb<100g/L；各有5例（5/18，28%）、21例（21/33,64%）合并再生障礙性貧血（28%vs64%,p=0.03）。予以環(huán)孢菌素治療后，Hb?100g/L以下患者中15例改善，8例Hb水平達到100g/L以上，另有7例擺脫輸血依賴。2合并EHV發(fā)現(xiàn)直接抗人球蛋白試驗抗C3d陽性患者19例（19/51，37%），中位陽性時間為20（2～40）周，中位抗C3d滴度為32（16～256），9例患者C3d滴度1:64及以上。3殘留血管內溶血依庫珠治療后9個月，監(jiān)測發(fā)現(xiàn)PNH克?、?Ⅲ型紅細胞低于中性粒細胞克隆中位值28.75%（1.8%～99.7%），Ⅱ+Ⅲ型紅細胞低于中性粒細胞克隆10%以上28例，5%至10%共7例，Hb高于100g/L各有12例（12/28，43%）、7例（7/7，100%），（43%vs100%，p=0.02）。4BTH3例患者發(fā)生BTH，均因未及時使用依庫珠單抗間隔32（15-91）天發(fā)生BTH。

您真的了解您的疾病嗎?什么是PNH?常見癥狀有哪些?怎么治療呢?1.什么是PNH?PNH是一種由后天基因突變造成并導致紅細胞破裂(醫(yī)學上稱“溶血”)的血液疾病。一般來說，正常紅細胞膜上有幾種保護性蛋白，可使紅細胞免受機體的補體系統(tǒng)(先天免疫系統(tǒng)的一部分)誤傷。然而，PNH患者造血干細胞的PIG-A基因發(fā)生了突變，突變后血細胞膜表面的錨連蛋白缺失，血細胞失去這些蛋白的保護，對補體高度敏感，進而導致溶血等一系列的臨床癥狀。PNH發(fā)病實際上沒有年齡限制，從2歲到80歲以上都有可能發(fā)生，但無論國內外均以青壯年患者居多，20~40歲約占77%。這也意味著，一旦發(fā)病對個人和家庭都是不小的考驗。研究顯示，87.1%的受訪者受PNH影響無法上學或工作。最普通的外表下面卻暗藏最險惡的殺機，這句話用來形容“超級罕見病”PNH一點也不過分。PNH是一種慢性破壞性、威脅生命的疾病，研究顯示，若得不到有效治療，PNH患者5年死亡率約為35%。PNH雖然以溶血為主要癥狀，導致反復的血紅蛋白尿和持久的貧血，但其危害不僅限于此。更嚴重的是由溶血引起的并發(fā)癥包括血栓，腎功能障礙，肺動脈高壓等，是引起PNH患者死亡的重要原因。其中血栓是最危險的并發(fā)癥之一。2.??什么是溶血?有什么危害?溶血指紅細胞被破壞的現(xiàn)象，溶血分為血管內溶血與血管外溶血，這兩類溶血都會導致PNH癥狀。正常人可以通過免疫系統(tǒng)保護機體，而補體系統(tǒng)是免疫系統(tǒng)的重要組成部分。但是PNH患者由于基因突變，補體系統(tǒng)變得敵我不分，開始攻擊體內紅細胞引發(fā)溶血溶血會導致血紅蛋白水平下降，進而導致疲乏、呼吸急促等貧血癥狀。舉個例子：普通紅細胞表面有一層保護性蛋白質，就像是蛋糕工廠流水線生產出的“蛋糕”，每個合格的蛋糕外包裝上都有“數字身份證”(二維碼)。跟隨流水線自動進入電子掃描區(qū)域，嘀聲后即通過“AI質檢”，進入下一個工序。PNH患者造血干細胞特定基因突變，導致紅細胞缺失了保護性蛋白質。就像合格的蛋糕外包裝不慎缺失了“數字身份證”，被AI質檢判定為“不合格”蛋糕而銷毀處理。這樣缺失“數字身份證”的紅細胞被補體“誤傷”，在血管內發(fā)生溶解、破裂，即血管內溶血。質檢的重要性不言而喻。當蛋糕送到門店，門店“質檢老師傅”會對蛋糕--上架預查。沒有“數字身份證”的蛋糕就被判定為“不合格”產品，而被銷毀處理。這樣缺失“數字身份證”的紅細胞被補體“誤傷”在脾臟、肝臟中被破壞，發(fā)生血管外溶血。發(fā)生溶血后，會有哪些表現(xiàn)呢?紅細胞被破壞后最后隨著尿液排出，表現(xiàn)為血紅蛋白尿，尿液外觀為呈醬油或濃茶色。伴乏力易疲倦、腰腹疼痛、發(fā)熱等。溶血加重還可能有頭痛、皮膚蒼白、體力活動后呼吸困難、心跳加快或胸痛等等癥狀。3.?????PNH患者有哪些癥狀?PNH的表現(xiàn)很復雜，主要說來有三大表現(xiàn)：溶血、造血功障礙、血栓形成。溶血：表現(xiàn)為血紅蛋白尿，尿液外觀呈醬油或濃茶色。一般持續(xù)2~3天，重者1~2周，甚至持續(xù)更長時間，伴乏力、腰腹疼痛、發(fā)熱等。造血功能障礙：主要是血細胞減少，可出現(xiàn)貧血、白細胞減少或者血小板減少，常常表現(xiàn)為面色蒼白、頭暈氣短、感染發(fā)熱、出血等。血栓形成：血栓簡單點講就是血凝塊堵塞在血管里，把血液在血管里流動看作水在河里流淌，血凝塊就相當于“淤泥”，河里淤泥多了容易造成河道狹窄，在流動中堆積越來越多，聚集到一定程度就會導致血管栓塞，簡稱血栓。PNH患者更容易出現(xiàn)血栓，29%~44%的PNH患者至少發(fā)生過1次血栓栓塞事件。同時，PNH血栓也是患者死亡的主要原因，占PNH相關性死亡的40%-67%。對于患者來說，重點是注意自我監(jiān)測可疑血栓發(fā)生的癥狀，如有以下癥狀，及時去醫(yī)院就診。確診后醫(yī)生可能會根據情況給予控制溶血或抗凝治療。值得注意的是，并不是每個患者都會具備所有表現(xiàn)，有的人只表現(xiàn)一種，有的人會出現(xiàn)多種癥狀。PNH是一種復雜的疾病，累及人體多個部位，且引起溶血(紅細胞破裂)持續(xù)存在，并非只出現(xiàn)于夜間。所以當出現(xiàn)不適時，及時就醫(yī)由專業(yè)的醫(yī)生判斷。4.怎么治療PNH?盡管是一種罕見疾病，但PNH患者長期承受病痛折磨，還會伴隨常見的并發(fā)癥，如若不及時治療，生存和生活質量受到嚴重影響。因此“和別人一樣正常工作和生活”既是患者所求，也是社會共期盼。治療方面，從傳統(tǒng)對癥治療到C5補體抑制劑治療，PNH治療取得了巨大進展，但大部分患者仍有殘留貧血、疲乏和輸血依賴。此后，陸續(xù)研發(fā)出的一些新型補體抑制藥物，如B因子補體抑制劑，彌補了C5補體抑制劑僅控制血管內溶血的不足，同時能夠控制血管外溶血，PNH患者將迎來更佳治療。既往治療方式：過去，PNH的治療手段有限，以激素為代表的傳統(tǒng)治療手段不能有效控制溶血，且長期使用副作用大；而骨髓移植雖然是唯一可以治愈PNH的治療方法，卻有一定的風險，需要多方面因素考慮。后來，C5抑制劑的出現(xiàn)開啟了PNH補體抑制劑治療新時代，控制血管內溶血的同時也能降低血栓等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率。但另一方面，由于C5抑制劑不能抑制血管外溶血，殘存貧血、輸血依賴和注射不便的問題仍然影響著患者的生活質量。目前，更多新型補體抑制劑的出現(xiàn)，為PNH患者回歸正常生活和工作創(chuàng)造了契機?？诜﨎因子抑制劑能夠彌補C5補體抑制劑的多項缺陷，大大改善生活質量。相信我國在PNH領域的診斷和治療水平將會不斷地突破和提升，未來PNH患者會有更多的治療選擇經過系統(tǒng)正規(guī)的治療，脫離輸血。

摘要陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（paroxysmalnocturnalhemoglobinuria，PNH）是一種罕見的造血干細胞異?？寺⌒约膊。匝軆热苎载氀?、血栓形成和外周血細胞減少為主要表現(xiàn)，呈慢性進展性病程，嚴重者可危及生命。補體抑制劑是治療PNH溶血相關癥狀的一線推薦藥物。隨著補體抑制劑領域的快速發(fā)展，加強對PNH的篩查、快速診斷，判斷需要用補體抑制劑治療的患者，在補體抑制劑治療過程中監(jiān)測突破性溶血、血管外溶血等，對患者的生存、生活質量改善有著重要意義。為促進PNH臨床診療的規(guī)范，本共識參考國內外最新指南和文獻，薈萃國內外最新研究成果，并結合專家團隊經驗，聚焦PNH篩查原則、PNH克隆檢測意義、末端C5補體抑制劑治療后監(jiān)測等問題，旨在為PNH的篩查、診斷和補體抑制劑時代的治療監(jiān)測提供參考意見。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）是一種獲得性、發(fā)生于多能造血干細胞層面的糖化磷脂酰肌醇A類（PIGA）基因體細胞突變引起的罕見疾病。PIGA編碼糖基磷脂酰肌醇（GPI）生物合成第一步所需的酶，PIGA突變導致患者造血干細胞及向下分化的血細胞表面缺乏GPI錨定蛋白，其中，兩種必需的補體調節(jié)蛋白CD55和CD59的缺乏使PNH紅細胞易發(fā)生補體介導的溶血?[?1?]。PNH主要表現(xiàn)為反復發(fā)作的血管內溶血（IVH）、血栓形成傾向和不同程度的骨髓衰竭，國際PNH工作組（I-PIG）將PNH分為三類?[?1?,?2?]：①經典型PNH：有典型的溶血和血栓形成表現(xiàn)；②合并其他骨髓衰竭性疾病（BMF）的PNH：如再生障礙性貧血（AA）或骨髓增生異常腫瘤（MDS）；③亞臨床型PNH：患者有少量PNH克隆，但沒有溶血和血栓的臨床和實驗室證據。PNH雖然是一種良性疾病，但在傳統(tǒng)的治療手段下，患者10年總生存（OS）率僅70.7%～77.6%，生存率及生活質量亟待提高。PNH患者因慢性溶血可引起疲勞、血栓、腎功能不全、疼痛、意識障礙、呼吸困難等多種臨床表現(xiàn)，首診科室往往并非血液科，易被誤診、漏診，導致隨病程推移出現(xiàn)器官功能障礙?[?3?,?4?]。此外，在BMF中，如何理解PNH克隆存在的意義、如何進行合理監(jiān)測和隨訪也需規(guī)范。靶向末端補體C5的抑制劑依庫珠單抗，是首個被美國食品藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局批準用于治療溶血性PNH的補體抑制劑，目前已成為溶血性PNH的首選治療藥物?[?3?]，2022年底在中國獲批上市。盡管以依庫珠單抗為代表的第一代補體抑制劑取得了很好的療效，但如何及時判斷補體抑制劑效果不佳的可能原因，監(jiān)測突破性溶血（BTH）和血管外溶血（EVH）?[?5?,?6?,?7?]等尚無相關的共識或指南。中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾?。ㄘ氀W組組織相關專家，結合PNH篩查、診斷、隨訪和補體抑制劑使用管理的最新文獻，形成本共識，為臨床提供參考。一、PNH克隆篩查（一）需要進行PNH篩查的人群PNH誤診率極高，首次診斷即確診的患者僅7%，起病一年內確診者僅35.5%?[?4?]。確診AA、MDS和不明原因貧血的患者，如進行PNH篩查，均有一定比例確診為PNH?[?8?,?9?,?10?,?11?]。對于出現(xiàn)血小板減少、不明原因腹痛（平滑肌張力障礙）、IVH或血栓形成的患者也應懷疑PNH，應及早進行外周血PNH克隆流式檢測篩查，以免延誤治療。此外，PNH患者出現(xiàn)血液科以外的其他相關癥狀，首診于其他科室，可能造成診斷延遲?[?9?,?10?,?11?,?12?]，消化內科、神經內科、皮膚科、心內科、呼吸科、急診科、血管外科、基本外科等，都可能成為患者的首診科室，應加強多學科協(xié)作，提升相關科室對該病的認識（?表1?）。表1.應進行陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）篩查的適宜人群（二）在BMF中篩查和隨訪PNH克隆的意義在大多數健康個體中可以檢測到0.001%～0.005%的微小PNH克隆，約1%健康個體中可能出現(xiàn)0.02%～0.03%的稍大PNH克隆，然而，在沒有免疫攻擊的背景下，PNH細胞一般不會發(fā)生擴增。在免疫介導的骨髓衰竭，如AA、低增生MDS（h-MDS）患者中，PNH克隆常常存在。具有全血細胞減少、骨髓增生低下等BMF表現(xiàn)特征的疾病可由不同的病因引起，AA的診斷需要排除其他類似表現(xiàn)的疾病，對兒童和年輕患者特別要排除遺傳性BMF（IBMF）。由于PNH細胞的克隆擴增與免疫機制介導的骨髓衰竭關系密切，PNH克隆的檢出可為AA患者的免疫介導機制提供重要的診斷線索?[?9?]。既往研究指出，在BMF中檢出PNH克隆對診斷免疫介導的AA更有幫助，也有助于排除如范可尼貧血、先天性角化不良等IBMF，因為PNH克隆極少在IBMF中出現(xiàn)?[?2?]。無論克隆大小，PNH粒細胞克隆的出現(xiàn)，對免疫介導的AA陽性預測值約為100%；而在130多例IBMF患者中，卻沒有發(fā)現(xiàn)PNH克隆或PIGA突變。免疫介導的AA與IBMF相比，發(fā)現(xiàn)PNH克隆的概率高25倍。因此，PNH克隆的出現(xiàn)，為診斷免疫介導AA提供了特異性的額外支持。值得注意的是，PNH陰性并不能排除免疫介導的AA診斷，不應通過未檢出PNH克隆來排除AA。PNH克隆的出現(xiàn)，還與BMF的預后相關。在大多數關于AA預后的研究中，PNH克?。o論克隆大?。┡c免疫抑制治療反應的改善和總體預后的改善相關。存在PNH克隆患者免疫抑制反應療效好的原因尚不完全清楚，但部分原因可能是PNH克隆的存在，使免疫介導的AA診斷更準確，從而可能對免疫抑制劑療效更佳?[?13?]。PNH克隆還與AA患者較低的MDS進展率相關。PNH克隆也可出現(xiàn)在h-MDS患者中，但較AA罕見，同樣提示可能是免疫介導機制和對免疫抑制劑療效較好。PNH克隆在其他惡性程度更高的髓系腫瘤（如骨髓增殖性腫瘤、急性髓系白血病等）中極為罕見。（三）PNH克隆大小與溶血相關癥狀的關系在PNH患者中，PNH克隆的大小與臨床表現(xiàn)也有一定關聯(lián)。通過流式細胞術檢測，發(fā)現(xiàn)在PNH患者中，PNH克隆呈現(xiàn)"雙峰"分布，即有較小PNH克隆和較高PNH克隆的患者較多，而存在中等大小PNH克隆的患者較少。較小PNH克隆，往往在亞臨床型或以骨髓衰竭為主要表現(xiàn)的患者中出現(xiàn)。而那些以經典PNH表現(xiàn)為主者，PNH克隆往往較大，平均大小超過70%?[?9?]。值得注意的是，由于不同的PNH亞型之間可以相互轉換，造成臨床特征不典型?[?14?,?15?,?16?]。臨床上，不能簡單將PNH克隆大小直接對應臨床表現(xiàn)。PNH患者啟動補體抑制劑治療取決于多個因素，包括PNH克隆大小、溶血癥狀和疾病負擔。以骨髓衰竭為主要臨床表現(xiàn)的患者平均PNH克隆較小，較少出現(xiàn)PNH相關典型癥狀，很少能從補體抑制劑治療中獲益。因此，在有骨髓衰竭表現(xiàn)的PNH患者中，啟動補體抑制劑治療時，應仔細評估患者貧血的病因，包括了解網織紅細胞、白細胞及血小板計數?[?2?]。經典型PNH往往有較大的PNH克?。ㄍǔ?50%），常呈現(xiàn)較高的疾病負擔表現(xiàn)，如腹痛、疲勞、呼吸困難、食管痙攣、勃起功能障礙、神經功能障礙、腎功能不全、膽石癥及各種血栓栓塞表現(xiàn)，包括不尋常部位血栓?[?3?,?4?]。PNH患者血栓形成的危險因素包括粒細胞PNH克隆大小超過50%，LDH≥1.5倍正常上限（ULN），PNH癥狀負擔重以及既往的血栓事件等。紅細胞PNH克隆和粒細胞PNH克隆超過一定數值，可在一定程度上預測LDH升高；此外，粒細胞PNH克隆大小每增加10%，血栓形成約增加1.6%。盡管如此，PNH克隆大小、溶血和血栓風險之間的關系并不完全是線性的?[?16?]。（四）BMF中PNH克隆的監(jiān)測?[?17?,?18?,?19?,?20?]PNH克隆也可能在AA或h-MDS病程的后期出現(xiàn)，定期通過流式細胞術監(jiān)測PNH克隆，有助于早期發(fā)現(xiàn)PNH克隆演變；同時，在病程后期發(fā)現(xiàn)的PNH克隆，將支持在診斷時不易明確的BMF患者中的免疫介導因素。對BMF患者出現(xiàn)血栓形成或溶血等臨床表現(xiàn)者，如果初始檢測未顯示PNH克隆，后續(xù)也應進行隨訪檢測。診斷時已發(fā)現(xiàn)小克隆的AA或MDS患者，連續(xù)監(jiān)測也很重要，因為患者可能從伴有小PNH克隆的AA或MDS，進展為溶血性PNH，及時發(fā)現(xiàn)，可以迅速加用針對性治療?[?14?]。即使是診斷為PNH的患者，也需要對PNH克隆進行定期監(jiān)測。其中一些患者的PNH克隆在病程中繼續(xù)擴增，少數患者的PNH克隆可能隨時間的推移而變小。極少數患者PNH克隆甚至消失。因此，建議對所有PNH患者的克隆進行定期監(jiān)測，若病情穩(wěn)定，可每年監(jiān)測1次；出現(xiàn)任何臨床或血液學參數變化時應縮短監(jiān)測間隔。亞臨床的PNH應每6～12個月進行PNH克隆監(jiān)測?[?17?,?20?]。二、C5補體抑制劑治療過程中的監(jiān)測所有的補體抑制劑都需要長期甚至終身使用，其監(jiān)測過程漫長而復雜。依庫珠單抗是第一代末端補體C5抑制劑，2007年上市，是目前應用最為廣泛、隨訪時間最長的補體抑制劑，歐美國家的臨床應用經驗豐富。C5補體抑制劑使用后，除監(jiān)測臨床表現(xiàn)的變化外，還需監(jiān)測實驗室指標、PNH克隆變化、補體活性等?[?21?]。（一）LDH、網織紅細胞、血清鐵蛋白監(jiān)測血清LDH水平降低通常與IVH減少相關，但與PNH無關的其他因素如感染、細胞壞死、心力衰竭等也會影響LDH水平的變化。在開始依庫珠單抗治療時，需監(jiān)測LDH，LDH下降提示補體的末端活性被抑制。補體抑制劑使用后LDH明顯下降，但后期發(fā)現(xiàn)LDH再次明顯上升，且能除外其他因素，需考慮BTH的可能?[?3?,?21?]。少數情況下，補體抑制劑治療前LDH并沒有升高（如沒有溶血時的血栓形成），可通過50%溶血補體檢測（CH50）評估療效。網織紅細胞是成熟紅細胞的前體，在溶血加重時也會代償性增加。應監(jiān)測補體抑制劑治療期間PNH患者絕對網織紅細胞計數的變化，這有助于評估治療反應和監(jiān)測溶血事件的恢復情況?[?5?,?6?]。另外，在C5補體抑制劑使用前，患者由于長期的IVH，常合并鐵缺乏或缺鐵性貧血，在長期使用依庫珠單抗后，EVH得到控制，可能出現(xiàn)鐵過載，需要監(jiān)測血清鐵蛋白，必要時啟動去鐵治療?[?21?,?22?]。（二）PNH克隆監(jiān)測C5補體抑制劑使用后，通過流式細胞術定期監(jiān)測PNH克隆大小非常重要，建議在前2年至少每6個月檢測PNH克?。淮撕蠹膊》€(wěn)定且接受穩(wěn)定治療時，可延長到每年1次?[?17?]。一般情況下，使用C5補體抑制劑后，由于受到保護，PNH患者的紅細胞PNH克隆增加。粒細胞和單核細胞的PNH克隆在治療前往往較高，治療后也會緩慢增加?[?14?]。但在長期隨訪中，有些患者長期使用依庫珠單抗后出現(xiàn)克隆自發(fā)減少，盡管如此，很少患者能夠停止治療，除非持續(xù)監(jiān)測顯示患者克隆明顯減少，且沒有明顯的溶血證據（目標通常是至少2次連續(xù)的流式評估，確認PNH粒細胞和單核細胞的比例<10%）?[?21?]。在此種情況下，停藥后仍需動態(tài)監(jiān)測PNH克隆，若出現(xiàn)PNH克隆細胞比例增加，可能需要重新開始治療。在極少數情況下，PNH克隆變化可能預示著病態(tài)造血或白血病轉化，此時需要通過全面的骨髓檢查來進行評估。（三）補體活性檢測血漿中的游離C5也可用作末端補體活性的生物標志物，其水平預計會因末端補體抑制而降低。游離C5水平可以幫助確定個體BTH事件是否與不完全的補體抑制相關。長期使用C5抑制劑，還可能出現(xiàn)EVH，EVH僅在使用C5抑制劑后出現(xiàn)。通過流式細胞儀測量細胞表面C3沉積，可幫助判斷。PNH紅細胞膜上的C3片段沉積，是C5抑制后反映上游補體活性的重要標志物，可作為EVH的檢測指標。同時，使用Coombs試驗評估紅細胞上的C3沉積也可以作為一種替代方法?[?23?,?24?,?25?,?26?]。（四）依庫珠單抗療效不佳時的診斷及處理1．短期療效不佳：應用依庫珠單抗治療6周后，如果LDH依然無明顯改變，需檢測C5補體多態(tài)性。值得注意的是，只有出現(xiàn)C5多態(tài)性時，才是真正意義上對依庫珠單抗的"無反應"或"反應不佳"?[?7?]。而在實際工作中，許多有殘存貧血者被定義為"無反應者"或"反應不佳者"，這是誤解。另外，20%的患者在使用依庫珠單抗時需要調整劑量。6周的常規(guī)治療后，如果LDH<1.5ULN，說明IVH得到控制，可按原劑量繼續(xù)治療。如果LDH≥1.5ULN，但CH50顯示補體被完全阻斷，也可以繼續(xù)治療。此時，需要除外其他原因導致的LDH升高，尤其是LDH從非紅細胞的其他組織（如肝、骨骼和心肌等）釋放的原因，可以檢測LDH同工酶加以鑒別。如果LDH≥1.5ULN，且CH50顯示補體沒有被阻斷，則考慮補體抑制劑劑量不足，可以提高劑量或轉換為其他補體抑制劑。近年來，新型補體抑制劑不斷獲批上市，尤其是近年來開展臨床試驗的近端補體抑制劑，有望解決依庫珠單抗療效不佳的問題?[?23?,?24?,?25?,?26?,?27?,?28?]。2．BTH：主要表現(xiàn)為IVH和經典PNH癥狀的再次出現(xiàn)?[?24?]。BTH是補體抑制劑效果不佳或失去療效的表現(xiàn)，對有良好治療反應（LDH<1.5ULN、補體活性被完全抑制）者，有時可觀察到間斷的突破性IVH（血紅蛋白下降、LDH升高、PNH癥狀再次發(fā)作），應考慮是否存在一些因素（如感染、藥物等）激活或放大了補體的活性。此時不建議終止補體抑制劑治療，因為一旦停藥，會出現(xiàn)一系列溶血相關的并發(fā)癥。BTH的病因具體鑒別方式見?表2??？梢酝ㄟ^控制誘發(fā)因素、繼續(xù)補體抑制劑但增加劑量來改善，并密切監(jiān)測患者的情況?[?27?,?28?,?29?,?30?]。此外，出現(xiàn)BTH，如當前使用C5抑制劑，可以轉化為近端補體抑制劑?；蛟谔岣逤5抑制劑劑量仍無效時，轉為近端補體抑制劑?[?28?]。表2.C5補體抑制劑使用后突破性溶血（BTH）事件的鑒別3．EVH：未經治療的PNH主要以IVH為特征，所有PNH患者都有不同程度的IVH。EVH通常發(fā)生在接受C5抑制劑治療的患者中?；颊呓邮蹸5抑制劑治療后，紅細胞不再被補體攻擊，C3片段沉積在細胞膜上，從而導致紅細胞在脾臟被破壞，發(fā)生EVH。使用C5抑制劑后，IVH被控制，但仍然發(fā)生持續(xù)貧血、黃疸加重、網織紅細胞計數明顯升高、脾大等表現(xiàn)的患者，應警惕EVH，可以檢測C3沉積、抗人球蛋白試驗、免疫指標等。部分C5抑制劑治療的患者會出現(xiàn)直接抗球蛋白試驗（抗C3d）陽性，可使用糖皮質激素、免疫抑制劑等，脾切除術在部分患者有效。目前，已經獲批或正在開展臨床試驗的近端補體抑制劑，不僅能避免EVH的出現(xiàn)，還能對C5抑制劑使用后出現(xiàn)的EVH實現(xiàn)良好的控制?[?21?,?28?,?29?,?30?]。4．C5補體抑制劑后的貧血：在C5補體抑制劑使用期間，部分患者血紅蛋白并不能恢復正常。貧血的原因，除了IVH控制不滿意、EVH以外，還有多種因素，應進行鑒別?[?29?]。如在使用補體抑制劑時，網織紅細胞計數較低或正常，考慮合并骨髓衰竭，則應在使用補體抑制劑同時，對伴隨的骨髓衰竭進行診斷和治療。葉酸缺乏癥，是導致持續(xù)貧血的另一個常見原因，可通過補充葉酸來糾正。對伴有腎功能不全、與貧血程度不匹配的促紅細胞生成素（EPO）降低患者，以及"低危"MDS，且EPO<500U/L患者，可能需要外源性EPO。門靜脈血栓導致的門脈高壓、脾功能亢進（尤其是布加綜合征后），可導致貧血和血小板減少，消化道出血會進一步加重貧血，可對癥處理。既往反復輸血導致的同種異體抗體導致的溶血性貧血、潛在MDS導致的無效紅細胞生成等，都可能是貧血的原因?[?5?,?6?,?27?,?31?]。中國PNH的治療即將步入補體抑制劑時代，謹慎地甄別各種臨床情況，并給予恰當的治療至關重要。當然，未來尚需累積更多的診治經驗對患者進行更精準的管理。引自：中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾病（貧血）學組.陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥克隆篩查及補體抑制劑治療監(jiān)測中國專家共識（2024年版）[J].?中華血液學雜志,2024,45(02)：109-114.

1C5抑制劑規(guī)律使用3個月以上，仍發(fā)生突破性血管內溶血；2C5抑制劑規(guī)律使用3個月以上，出現(xiàn)有臨床意義的由C3介導的血管外溶血；3C5抑制劑規(guī)律使用中，仍未阻止血栓事件的發(fā)生；4C5抑制劑規(guī)律使用3個月以上，仍出現(xiàn)不能解釋的嚴重疲倦感和生活質量受損；5對C5抑制劑反應不完全：由于血管內溶血引起的輸血需求，或乳酸脫氫酶（LDH）不能降至正常值上限的1.5倍之下。

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）有三個類型紅細胞：I型紅細胞，是紅細胞表面CD55（補體C3衰變加速因子）、CD59（膜攻擊復合物抑制因子）表達正常的細胞，壽命約120天；II型紅細胞部分缺失CD59（膜攻擊復合物抑制因子），所以對補體攻擊的敏感性增加了3-5倍；III型紅細胞完全缺失CD59（膜攻擊復合物抑制因子），所以對補體攻擊的敏感性增加了10-15倍，血液循環(huán)中壽命只有10-15天，在補體被激活時（比如感染），3型紅細胞循環(huán)中清除得更快。

目前國內已經有了三個獲得國家批準的補體抑制劑，兩個針對遠端補體（補體C5）,一個針對近段補體（補體C3環(huán)節(jié)），那么如何選擇？1確定是否需要應用補體抑制劑；2確定醫(yī)保政策和藥物的獲得可行性，尤其是經濟負擔；3建議先選成熟的依庫珠單抗，醫(yī)保覆蓋，價格便宜，且上市時間長，用藥的遠期療效及不良反應清楚；尤其該藥能用于兒童、妊娠，以及合并再障人群；這是目前B因子抑制劑所不具備有數據的；4依庫珠單抗療效不好，不能解決輸血依賴，血管外溶血嚴重，體能情況不佳者，建議轉換B因子抑制劑，飛赫達。5在治療過程中，注意發(fā)生突破性溶血的風險；并相機處理：依庫珠單抗需加大劑量，縮短注射頻度或聯(lián)合B因子抑制劑；B因子抑制劑，飛赫達應用中出現(xiàn)突破性溶血，最后緊急加用依庫珠單抗。

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）患者在以下情況考慮使用補體抑制劑：乳酸脫氫酶（LDH?）升高，伴慢性溶血;血栓，還有比如心腦血管出現(xiàn)事件,?貧血,?急性或者慢行腎功能損傷,?肺動脈高壓,?平滑肌痙攣（比如：腹痛、男性勃起障礙）?以及其他的伴隨的臨床癥狀或體征

淺談再障的姊妹病——PNH綜合征最近有個再障的患者經常跟我抱怨，本來已經血象恢復的差不多了，最近卻逐漸感到乏力、面黃。他自己百度了一下，懷疑是得了肝炎，有意思的是乏力往往在睡了一覺后反而明顯加重，通常情況下，人累了，睡一覺起來會感到精力充沛。然而，這個患者不僅越睡越累，而且驚奇地發(fā)現(xiàn)，有一天晨起小便顏色就跟醬油一樣，呈暗黑色！因此這個患者懷著忐忑的心情來到醫(yī)院。經過一系列檢查，我們發(fā)現(xiàn)患者的血常規(guī)再次出現(xiàn)貧血，骨髓活檢示增生較前復查時更加活躍，其中紅系增生更加明顯，以中晚階段細胞為主，呈灶性及片狀分布，這就讓患者不明白了，再障明明已經好轉了，而且骨髓造血較治療前也改善了，為什么血紅蛋白卻在已經恢復正常情況下再次下降呢。進一步的流式表型示成熟紅細胞CD59表達缺失，成熟粒細胞FLARE表達缺失，提示紅系和粒系均存在PNH克隆。結合這個患者的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結果，考慮他患有一種罕見?。ㄆ鋵嵲谖覀儐挝唬膊凰愫币娏?，再障的患者40%左右會在病程中合并這個姊妹病，而我們作為再障的中醫(yī)治療組的副組長單位，這種疾病反而很常見）。接下來的基因檢測，結果顯示該患者有兩個不同的PIGA基因移碼突變。至此，該患者被診斷為陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿。尿液是人體健康狀況的晴雨表。正常尿液顏色呈現(xiàn)淡黃色到深琥珀色。鮮紅色血尿常見于泌尿系統(tǒng)感染、結石；褐色尿常見于肝炎、黃疸等肝臟疾病，或是溶血性疾病等；還有乳糜尿、泡沫尿等。在這個患者的病例中，尿液顏色的變化成為疾病的“信號彈”。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH），是一種血液系統(tǒng)溶血性貧血性疾病，主要表現(xiàn)為血管內溶血，是一種后天性獲得的非腫瘤克隆性的紅細胞膜缺陷性溶血病，以間歇發(fā)作的睡眠后出現(xiàn)血紅蛋白尿為主要特征，典型的臨床表現(xiàn)是血紅蛋白尿、血細胞減少、血栓形成。該病的全球發(fā)病率僅為1.3/百萬人口。任何年齡段都可能發(fā)病，中位年齡在30歲左右，即使使用最佳的支持治療，它的5年死亡率也有35%。這是很可怕的，因為我們知道，非典型肺炎的死亡率僅僅3%，而新冠還要遠遠低于這個數字。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）是一種可危及生命的罕見血液病，主要表現(xiàn)為因紅細胞被持續(xù)破壞而出現(xiàn)的貧血，也會引發(fā)血栓、腎功能不全、肺動脈高壓等并發(fā)癥，常伴骨髓衰竭。該病最具特異性的表現(xiàn)是睡眠后醒來時會出現(xiàn)尿液呈醬油色或濃茶色，我們知道睡醒后尿液顏色加深是睡眠時溶血加重導致更多血紅蛋白進入尿液造成的，因此該疾病被稱為陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥。但需注意的是，陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿不僅僅在晚上，還可以在白天的任何時間引起溶血。尤其是當機體呈現(xiàn)酸性環(huán)境時，人體的補體系統(tǒng)發(fā)揮作用最適宜的pH是6.8～7.0，也就是偏酸環(huán)境，睡眠時呼吸中樞敏感性降低，酸性代謝產物積聚，這樣導致人體內pH更接近6.8～7.0，所以睡眠狀態(tài)時溶血會加重，醒來后就會使尿液呈醬油色或濃茶色。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白（PNH）是后天獲得性干細胞疾病，是部分造血干細胞疾病，由于部分造血干細胞磷脂酰肌醇聚糖A（PIG-A）基因突變及非惡性克隆所致。造血干細胞PIGA基因突變，使部分或完全血細胞膜糖化磷脂酰肌醇(glycophosphatidyl-inositol，GPI)錨合成障礙，造成血細胞表面GPI錨連蛋白缺失，細胞滅活補體等能力減弱，從而引起細胞容易被破壞，發(fā)生溶血等現(xiàn)象，產生慢性（陣發(fā)性）血管內溶血、外周血細胞減少、血栓形成等各異的主要臨床表現(xiàn)。這樣說大家可能還是不好理解，我們可以把血細胞想想成機體一個個工作人員，正常的細胞會身穿一件防彈衣或者安全帽，防止我們的補體系統(tǒng)進行破壞，但是，由于基因突變，發(fā)放防彈衣或者安全帽的部門出了問題，這就使得我們的血細胞呈現(xiàn)裸奔狀態(tài)，容易被補體破壞。PNH也就發(fā)生了。臨床上我們要根據臨床表現(xiàn)結合實驗室檢查來診斷。1、實驗室檢查Ham試驗、糖水試驗、蛇毒因子溶血試驗、尿潛血(或尿含鐵血黃素)，2項以上實驗陽性或1項陽性但具備如下特定情況：①2次以上陽性，或1次陽性但操作正規(guī)、有陰性對照、結果可靠，即時重復仍陽性者。②有溶血的其他直接或間接證據，或有肯定的血紅蛋白尿出現(xiàn)。③能除外其他溶血所致的溶血和陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥等。2、流式細胞術檢測：外周血中CD55或CD59陰性中性粒細胞或紅細胞＞10％（5％～10％為可疑）。臨床表現(xiàn)符合，實驗室滿足1或2即可診斷。PNH的治療主要采取綜合措施，包括支持對癥治療、控制溶血發(fā)作、血栓形成的防治以及異基因造血干細胞移植等。?支持對癥治療包括輸血、使用雄激素刺激紅細胞生成以及補充鐵劑等。控制溶血發(fā)作則主要依賴于糖皮質激素、碳酸氫鈉、抗氧化藥物以及抗補體單克隆抗體等藥物。對于發(fā)生血栓的患者，應給予抗凝治療。而異基因造血干細胞移植則是目前唯一可能治愈PNH的方法。大家可能更關心這部分的內容，我們簡單說一下：PNH的治療與管理1.生活方式調整患有PNH的患者在日常生活中需要特別注意。避免過度勞累和劇烈運動，因為這些可能會加劇溶血現(xiàn)象。同時，保持良好的作息和飲食習慣，增強身體免疫力，對于控制病情至關重要。2.藥物治療對于PNH患者，藥物治療是控制病情的重要手段。除了之前提到的糖皮質激素、碳酸氫鈉、抗氧化藥物以及抗補體單克隆抗體等藥物外，還有一些新型藥物正在研發(fā)和臨床試驗中，如補體抑制劑等，它們可能為患者提供更多的治療選擇。目前已經進入臨床的是依庫珠單抗和B因子抑制劑，這些在國內都能買到，但是價格還是很貴，而且這類藥物有個bug，因為他們抑制補體，因此會保護PNH缺陷克隆，一旦停藥，溶血會較之前更加嚴重。也因此，我們往往會在經濟條件較好而且溶血較重的患者去選擇這種治療。3.輸血治療在PNH患者中，貧血是一個常見的癥狀。當血紅蛋白水平下降到一定程度時，輸血治療是必要的。但需要注意的是，輸血雖然可以迅速提高血紅蛋白水平，但也可能帶來一些風險和并發(fā)癥，如輸血反應、鐵過載等。因此，在決定輸血前需要綜合考慮患者的具體情況和醫(yī)生的建議。和其他溶血疾病不同，這種溶血不需要輸注洗滌紅，直接輸注配型成功的懸浮紅細胞就可以了。4.血栓形成的預防PNH患者容易發(fā)生血栓形成，因此預防血栓形成是治療的重要環(huán)節(jié)。除了使用抗凝藥物外，患者還需要注意保持適當的運動量，避免長時間臥床或久坐不動。同時，定期進行凝血功能檢查也是必要的?；颊咦詈酶牡舯P腿長時間坐著的習慣，減少血栓風險。此外清淡飲食可能對防治膽結石并發(fā)癥有一定的作用，對血栓也有好處。5.造血干細胞移植異基因造血干細胞移植是目前唯一可能治愈PNH的方法。但需要注意的是，造血干細胞移植是一項復雜的手術，需要患者在移植前進行全面的評估和準備。同時，移植后的護理和康復也是非常重要的。這種治療并非一勞永逸，因為是進行異基因移植，而且移植后也需要一段時間抗排異治療，生活質量不能說不受影響，還要承擔移植的治療相關死亡風險，因此除非必要，PNH進行移植的患者并不多，這種情況再補體抑制劑出來以后就更加明顯了。最后，希望補體抑制劑的價格能夠再親民些，雖然有的已經進入了醫(yī)保，但是老百姓還是負擔很重，希望這類藥物有白菜價的一天，因為雖然這號稱是個罕見病，但中國的患者真的不少。

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥是補體過度活化，無法控制的疾病，治療使用免疫抑制劑，比如糖皮質激素，抗人胸腺細胞免疫球蛋白，環(huán)孢菌素，因此不建議接種新冠肺炎疫苗。主要原因：1 免疫抑制劑治療過程中，使用疫苗后不能產生足夠免疫反應，產生足夠抗體；2 滅活疫苗使用，還有感染風險；3 使用疫苗激活免疫系統(tǒng)，有可能誘發(fā)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥溶血發(fā)作。