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姚勇主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科 【摘要】《中國肢端肥大癥診治共識(2021版)》結(jié)合了國內(nèi)外垂體生長激素腺瘤研究進展、肢端肥大癥診治的循證證據(jù)和我國國情，旨在規(guī)范對肢端肥大癥患者早期篩查、并發(fā)癥診治和長期隨訪，強化多學(xué)科合作診療模式及個體化診治理念。【關(guān)鍵詞】肢端肥大癥；診治共識肢端肥大癥(以下簡稱肢大)是一種起病隱匿的慢性進展性內(nèi)分泌代謝性疾病。肢大病因是體內(nèi)產(chǎn)生過量的生長激素(GH)，其中超過95%的肢大患者是由分泌GH的垂體腺瘤所致。GH刺激肝臟產(chǎn)生胰島素樣生長因子?1(IGF?1)，肢大患者長期過量分泌的GH和IGF?1促進全身軟組織、骨和軟骨過度增生，導(dǎo)致患者出現(xiàn)典型肢大癥狀、體征，并可引起呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和糖代謝等多器官/系統(tǒng)并發(fā)癥；垂體腺瘤(以下簡稱腺瘤)局部壓迫或侵襲可致患者頭痛、視覺功能障礙和腺垂體功能減退等。肢大及相關(guān)并發(fā)癥嚴重影響患者健康、生活質(zhì)量和壽命。我國肢大臨床流行病學(xué)數(shù)據(jù)不詳。國外報道肢大患病率為(2.8~13.7)/10萬，年發(fā)病率為(0.2~1.1)/10萬[1]。患病率無顯著的性別差異，確診時中位年齡為40.5~47.0歲，延遲診斷長達4.5~9.0年以上，延誤診斷會顯著增加肢大患者并發(fā)癥發(fā)生率和治療難度。隨著遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)部分患者(特別是巨人癥型肢大患者)的垂體生長激素腺瘤與單基因突變等相關(guān)。至今已知和肢大相關(guān)的遺傳缺陷疾病包括多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型和4型(MEN1和CDKN1B)、家族性孤立性垂體腺瘤(AIP)、McCune?Albright綜合征(GNAS1)、Carney復(fù)合征(PRKAR1A)、3P(副神經(jīng)節(jié)瘤?嗜鉻細胞瘤?垂體腺瘤)綜合征(SDHA、SDHB、SDHC、SDHD)、X染色體?連鎖肢端肥大性巨人癥(GPR101)等?！吨袊朔蚀蟀Y診治共識(2021版)》是對?2013版指南的修訂，結(jié)合國內(nèi)外垂體腺瘤研究進?展、肢大診治的循證證據(jù)和我國國情，制定的肢端?肥大癥診斷、治療和隨診的規(guī)范流程，提出早期篩?查、倡導(dǎo)肢大并發(fā)癥的規(guī)范診治和長期隨訪，強化?對肢大患者多學(xué)科合作診療(MDT?)模式及個體化?診治的理念。經(jīng)20余年的實踐提高，一些垂體腺?瘤治療中心的MDT?團隊已經(jīng)進一步建設(shè)為垂體瘤?卓越診療中心(Pituitary?tumor?centers?of?excellence，?PTCOE?)，PTCOE?除了為患者提供高質(zhì)量診療服務(wù)?外，還具備醫(yī)師培訓(xùn)、患者教育和科學(xué)研究的責任?和能力。診????斷一、臨床表現(xiàn)垂體GH腺瘤所致肢大患者的臨床表現(xiàn)包括GH和IGF?1過量分泌所致臨床癥狀、腺瘤局部侵犯所致癥狀[2]、腺垂體功能減退、垂體卒中和其他臨床表現(xiàn)。(一)GH和IGF?1過度分泌相關(guān)的臨床表現(xiàn)患者臨床表現(xiàn)隱匿，常在起病后較長時間被察覺，多數(shù)患者是因相關(guān)并發(fā)癥就診時得以診斷。1.肢體與面容改變：高水平的GH和IGF?1可以促進骨骼及軟組織增生，可導(dǎo)致骨骺尚未閉合的兒童青少年發(fā)生巨人癥[3]；而成年患者出現(xiàn)肢大相關(guān)的肢體及面容改變，包括眉弓和顴骨突出、鼻翼增寬、嘴唇增厚、齒列稀疏、舌體肥厚、反咬合、下頜前突、手足肥大等；此外，患者可出現(xiàn)多汗、皮脂腺分泌旺盛、皮膚粗糙增厚和褶皺等[2]。2.心血管并發(fā)癥：心血管疾病是肢大患者最常見的并發(fā)癥[4]。左心室肥厚在肢大患者中發(fā)生率在70%~80%以上[4]；14%的患者可出現(xiàn)心肌纖維化[5]；高達60%的患者存在舒張功能障礙，但臨床表現(xiàn)較輕或無臨床癥狀[4]；不足3%的患者會進展為心肌收縮功能障礙[6]；30%~60%的肢大患者合并高血壓[7]；心律失常在肢大患者中不常見，部分患者心電圖可出現(xiàn)長QT間期改變或室性心律失常。此外，肢大患者高血壓、高脂血癥和糖代謝異常等并發(fā)癥增加患者缺血性心臟病的發(fā)生風險[7]。心血管系統(tǒng)并發(fā)癥是肢大患者常見死亡原因之一。3.糖脂代謝相關(guān)并發(fā)癥：(1)葡萄糖代謝：GH過量分泌導(dǎo)致肢大患者發(fā)生胰島素抵抗，病程較長者可發(fā)生胰島素分泌不足，從而引起糖代謝異常[8]。糖代謝異常是肢大最常見的代謝并發(fā)癥，20%~56%的患者發(fā)生糖尿病，16%~46%的患者存在糖耐量異常[2]。(2)脂代謝：GH通過增加脂肪分解引起游離脂肪酸水平升高，進而導(dǎo)致高甘油三酯血癥、高密度脂蛋白膽固醇降低，13%~51%的肢大患者出現(xiàn)血脂紊亂[4]。4.呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥：GH和IGF?1過量分泌刺激患者上頜骨及下頜骨生長、軟組織增厚、上呼吸道結(jié)構(gòu)改變致患者出現(xiàn)睡眠呼吸暫停綜合征[2]。60%~80%的患者出現(xiàn)睡眠呼吸暫停，尤以男性多見，其中2/3患者為阻塞性睡眠呼吸暫停[2]。呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥是增加手術(shù)期麻醉風險的重要因素之一，臨床研究顯示62.5%的肢大患者存在麻醉插管困難，且血清IGF?1水平為獨立預(yù)測因子[9]。5.骨和骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)并發(fā)癥：肢大相關(guān)的骨關(guān)節(jié)并發(fā)癥包括關(guān)節(jié)軟骨增厚、骨關(guān)節(jié)病和椎體骨折[2]。50%~70%的肢大患者并發(fā)骨關(guān)節(jié)病，患病率是正常人群的2倍，常累及肩、膝和髖關(guān)節(jié)[10]；肢大患者的椎體骨折患病率是正常人群的3~8倍，活動性肢大患者椎體骨折的發(fā)生率可高達60%[7]。GH和IGF?1過量分泌使骨轉(zhuǎn)換增加，致松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨微結(jié)構(gòu)損傷，控制GH水平可以改善骨轉(zhuǎn)換異常，降低患者骨折發(fā)生風險。然而由于骨微結(jié)構(gòu)的不可逆性損傷，部分肢大患者即使病情控制穩(wěn)定，仍存在較高的椎體骨折風險[11]。6.神經(jīng)肌肉系統(tǒng)并發(fā)癥：肢大患者較常出現(xiàn)雙手麻木疼痛、肌力下降等癥狀，神經(jīng)檢查可發(fā)現(xiàn)正中神經(jīng)運動和感覺傳導(dǎo)異常。骨、軟骨和軟組織增生可壓迫正中神經(jīng)引起腕管綜合征。長期病情活躍的肢大患者可出現(xiàn)活動耐力的下降，肌電圖可有肌病的表現(xiàn)。有效控制GH水平后肌力可逐漸改善。7.腫瘤相關(guān)并發(fā)癥：惡性腫瘤是肢大患者的主要死亡原因之一。有關(guān)肢大患者合并惡性腫瘤發(fā)生風險的流行病學(xué)資料仍不一致。但肢大患者發(fā)生結(jié)腸息肉的風險顯著增加是明確的，結(jié)腸息肉的患病率為27%~55%[4]。多項研究顯示肢大患者結(jié)腸癌的風險也較正常人群增加2~14倍[12?17]。肢大患者甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率可高達75%，其中部分患者為甲狀腺惡性腫瘤[18?19]。(二)腺瘤壓迫所致的癥狀腺瘤占位效應(yīng)和侵襲所致的癥狀包括頭痛、視功能損害、顱神經(jīng)受累癥狀及高催乳素血癥等。1.頭痛：60%以上的肢大患者出現(xiàn)頭痛，頭痛的嚴重程度可能與腺瘤大小不相關(guān)[2，20]。頭痛可能反映了腺瘤生長對硬腦膜的牽拉或者腺瘤侵襲海綿竇對三叉神經(jīng)的刺激[20]。2.視覺功能損害：垂體微腺瘤的“盜血”現(xiàn)象以及大腺瘤對視交叉的直接壓迫，可導(dǎo)致肢大患者視力下降、雙眼或單眼顳側(cè)視野缺損，持續(xù)壓迫嚴重者可導(dǎo)致失明[21]。3.其他顱神經(jīng)受累癥狀：垂體腺瘤侵犯海綿竇時可能累及第Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ顱神經(jīng)，表現(xiàn)為患側(cè)眼球運動障礙、眼瞼下垂、瞳孔擴大或?qū)夥磻?yīng)遲鈍和復(fù)視等。4.高催乳素血癥：部分肢大患者存在高催乳素血癥，由垂體柄效應(yīng)或腺瘤激素共分泌導(dǎo)致[21]，高催乳素血癥可導(dǎo)致女性患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、溢乳；男性乳房發(fā)育和性功能減退等癥狀。(三)腺垂體功能減退約80%的GH腺瘤為大腺瘤。由于腺瘤對正常垂體的壓迫和侵襲，約2/3的患者存在不同程度的腺垂體功能減退[21]?；颊呖沙霈F(xiàn)相關(guān)臨床表現(xiàn)：如女性性腺功能減退所致月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)和不孕；男性性功能減退；甲狀腺功能減退引起的畏寒、便秘和浮腫；腎上腺皮質(zhì)功能減退引起的乏力和納差等[22]。(四)垂體卒中垂體腺瘤患者中垂體卒中的發(fā)生率為2%~12%[23]。垂體卒中的臨床表現(xiàn)包括突然發(fā)生的頭痛、視力下降、視野缺損或復(fù)視、垂體功能減退等相關(guān)表現(xiàn)，甚至有意識障礙等[24]。當患者突發(fā)上述癥狀時，應(yīng)警惕急性垂體卒中可能。(五)其他臨床表現(xiàn)垂體腺瘤體積巨大時，患者還可能出現(xiàn)梗阻性腦積水[21]?；旌闲痛贵w腺瘤，如GH和促甲狀腺激素混合型腺瘤患者可合并出現(xiàn)與甲狀腺功能亢進相關(guān)的高代謝癥狀。單基因突變導(dǎo)致的肢大患者可出現(xiàn)其他相關(guān)臨床表現(xiàn)，如McCune?Albright綜合征的肢大患者可出現(xiàn)顱骨等處多發(fā)骨纖維異常增殖癥、皮膚牛奶咖啡斑等表現(xiàn)。肢大起病隱匿，臨床上需注意篩查高?；颊?，以期早診斷早治療。以下情況需警惕肢大可能，必要時進行血清GH和IGF?1篩查：無高危因素出現(xiàn)新發(fā)糖尿病、高血壓；心室肥大或收縮、舒張功能障礙等心臟疾??；多關(guān)節(jié)疼痛；無誘因出現(xiàn)乏力、頭痛、腕管綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征、多汗、視力下降、結(jié)腸多發(fā)息肉和進展性特征性面容改變。二、實驗室檢查當臨床懷疑肢大時，應(yīng)檢測患者空腹或隨機血清GH、IGF?1水平，必要時行口服葡萄糖生長激素抑制試驗(OGTT?GH抑制試驗)明確診斷。1.GH：肢大患者GH水平升高，但正常人應(yīng)激狀態(tài)下GH分泌也會升高，故不推薦單純依賴空腹或隨機GH水平作為診斷肢大指標。當隨機GH＜1.0μg/L且IGF?1水平在正常范圍內(nèi)可除外活動性肢大。2.IGF?1：血清IGF?1檢測是肢大的重要生化診斷指標[21]，推薦用于存在典型肢大臨床表現(xiàn)的患者，以及因睡眠呼吸暫停、糖尿病、高血壓或垂體占位等疑診患者的篩查[2]。健康成人的IGF?1水平隨著年齡增長逐漸降低，因此應(yīng)以年齡和性別匹配的正常范圍作為參考指標。此外，妊娠期和青春期IGF?1水平會升高；全身炎癥狀態(tài)、慢性肝病、肝硬化、營養(yǎng)不良和神經(jīng)性厭食、糖尿病控制不佳以及甲狀腺功能減退癥患者的IGF?1水平可能降低[25?26]。3.OGTT?GH抑制試驗：推薦采用口服葡萄糖生長激素抑制試驗中GH谷值(OGTT?GH谷值)明確肢大診斷[2]。試驗方法：口服75g無水葡萄糖，分別在服用前(0min)和服用后30、60、90及120min取血測定血糖及GH水平。2014年美國內(nèi)分泌學(xué)會的肢端肥大癥實踐指南推薦將OGTT?GH谷值≥1.0μg/L作為診斷肢端肥大癥的界值[21]。隨著高靈敏度GH測定方法的廣泛應(yīng)用，GH的檢測低限可達0.10~0.30μg/L，部分國家指南推薦OGTT?GH谷值診斷界值降至0.4μg/L[21，27]。本共識仍推薦肢大診斷標準為OGTT?GH谷值≥1.0μg/L。如OGTT?GH谷值＜1.0μg/L，但IGF?1水平升高，仍建議進一步評估肢大診斷的可能性，必要時密切隨診。三、影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查是肢大患者診斷和治療后隨訪的重要檢查。建議首選鞍區(qū)磁共振成像(MRI)以了解GH腺瘤的位置、大小、形態(tài)及侵襲性。增強高分辨薄層、3D薄層等體素采集及動態(tài)增強MRI掃描等技術(shù)可有效提高垂體微腺瘤的檢出率，了解大腺瘤與鄰近組織的關(guān)系。如存在MRI檢查的禁忌證情況則建議行鞍區(qū)增強螺旋CT檢查。當腺瘤侵犯顱底骨質(zhì)時，可考慮MRI聯(lián)合CT檢查。當生化證實肢大而MRI檢查提示未發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤時，應(yīng)考慮生長抑素標記的核素顯像和胸腹盆影像學(xué)檢查，用于排除異位分泌生長激素釋放激素(GHRH)或GH的腫瘤。其他器官累及情況可結(jié)合CT增強掃描或X線攝片檢查輔助診斷。四、其他評估肢大患者除垂體GH/IGF?1軸的臨床和生化評估外，還要關(guān)注垂體腺瘤的占位效應(yīng)，例如其他腺垂體功能、視力視野檢查，肢大相關(guān)并發(fā)癥如糖尿病、高血壓、心臟和呼吸系統(tǒng)疾病、骨骼和骨關(guān)節(jié)病變、甲狀腺結(jié)節(jié)、腸道息肉及惡性腫瘤。另外也要注意評估是否合并高催乳素血癥和中樞性甲狀腺功能亢進癥。1.其他腺垂體功能評估：垂體相關(guān)激素檢查包括：催乳素(PRL)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促甲狀腺激素(TSH)、黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)，以及相關(guān)靶腺激素水平，如血皮質(zhì)醇(血F)/唾液皮質(zhì)醇/24h尿游離皮質(zhì)醇(24hUFC)、血清游離或總甲狀腺素(FT4或T4)、游離或總?cè)饧谞钕僭彼?FT3或T3)、血清雌二醇(E2)、睪酮(T)。根據(jù)實際情況必要時選擇功能試驗評估垂體靶腺儲備功能，例如胰島素低血糖試驗可用于評估垂體?腎上腺皮質(zhì)軸功能低下。如患者有顯著多尿、煩渴多飲，需鑒別除外垂體后葉腫瘤和非垂體腺瘤的鞍區(qū)疾病所致的中樞性尿崩癥。2.視功能檢查：簡單無創(chuàng)的眼科檢查是最佳矯正視力和視野檢測，用于確定鞍區(qū)病變視交叉受損及監(jiān)測鞍區(qū)病變的復(fù)發(fā)。視野檢測中的平均視野缺損指數(shù)等指標可以作量化分析。光學(xué)相干斷層掃描(OCT)測定視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)厚度，評估視神經(jīng)纖維損傷程度；視覺誘發(fā)電位(VEP)檢測可以客觀評估視路傳導(dǎo)情況；彌散張量成像(DTI)等功能MRI檢查，可以評估視束、視放射和視覺皮質(zhì)等情況。3.其他肢大相關(guān)并發(fā)癥評估：OGTT可評估糖代謝狀態(tài)。已診斷糖尿病的患者，應(yīng)監(jiān)測血糖、糖化血紅蛋白及糖尿病相關(guān)并發(fā)癥。血壓測量和血脂檢測是評估肢大并發(fā)癥的重要內(nèi)容。對心臟病變的評估主要采用心電圖、心臟彩超等無創(chuàng)心功能檢查，若臨床上考慮存在心肌病變，可選擇心臟MRI檢查。必要時需測定血清腦利鈉肽和心肌酶水平[28]。呼吸系統(tǒng)主要通過多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，必要時行血氣和肺功能評估[29]。建議通過血清腫瘤標記物、大便潛血和相關(guān)影像學(xué)檢查篩查腫瘤，如甲狀腺超聲或穿刺活檢(評估有無甲狀腺腫大、結(jié)節(jié)或甲狀腺癌)、腸鏡(評估有無結(jié)腸息肉或結(jié)腸癌)。通過骨密度、骨關(guān)節(jié)影像學(xué)檢查以及高分辨外周定量CT等評價骨和骨關(guān)節(jié)并發(fā)癥。建議重視對肢大患者的焦慮、抑郁等情感障礙和生活質(zhì)量的評估。4.遺傳缺陷相關(guān)肢大患者的篩查：垂體GH腺瘤診后需關(guān)注患者是否存在遺傳缺陷導(dǎo)致肢大的相關(guān)臨床表現(xiàn)，并進行相關(guān)合并癥篩查，如關(guān)注血鈣和甲狀旁腺素水平、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰島素瘤等腫瘤的相關(guān)癥狀，以除外患者是否存在MEN1等綜合征。五、肢大的診斷和鑒別診斷根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢測以及影像學(xué)檢查，通過綜合分析作出肢大的診斷，同時要對患者的病情活動程度、各系統(tǒng)急慢性并發(fā)癥及治療后患者病情控制情況作出明確的判斷。如果臨床診斷考慮與遺傳綜合征相關(guān)，建議進行相關(guān)遺傳學(xué)檢測，并進一步對有關(guān)合并癥進行篩查和診斷。臨床上需與出現(xiàn)類似肢大或類似巨人癥(身材高大/身高加速增長)表現(xiàn)的疾病進行鑒別，這些疾病通常生長激素軸分泌正常。如原發(fā)性肥厚性骨關(guān)節(jié)病、Sotos綜合征、Weaver綜合征和Beckwith?Wiedemann綜合征等，患者病史和特征性體征可提供臨床線索，通過遺傳學(xué)檢測協(xié)助明確診斷[30]。六、特定人群篩查正常女性妊娠時IGF?1水平升高，可達到非妊娠狀態(tài)的2~3倍[30]。妊娠期女性垂體分泌的GH與胎盤來源GH具有同源性，GH測定較難判斷其來源，因此妊娠狀態(tài)下診斷肢大或判斷疾病活動度具有很大挑戰(zhàn)性治療一、肢大治療的生化緩解和臨床控制目標肢大治療的目標包括生化緩解和臨床控制兩個方面：1.生化緩解：(1)血清GH水平下降至空腹或隨機GH＜1.0μg/L(如GH≥1.0μg/L，需行OGTT?GH抑制試驗)，OGTT?GH谷值＜1.0μg/L；(2)血清IGF?1水平下降至與年齡和性別匹配的正常范圍內(nèi)。2.臨床控制：(1)腺瘤消除或者縮小，并防止其復(fù)發(fā)；(2)肢大的臨床表現(xiàn)和特別是心血管、呼吸系統(tǒng)和代謝并發(fā)癥得到改善；(3)盡量保留腺垂體功能，已有腺垂體功能減退的患者應(yīng)給予相應(yīng)靶腺激素的替代治療。肢大治療后空腹、隨機GH或OGTT?GH谷值＜1.0μg/L時，患者生存率與正常人群相似。雖然已有指南提出應(yīng)采用更為嚴格的生化緩解目標即OGTT?GH谷值＜0.4μg/L，但生化緩解目標與生活質(zhì)量以及長期預(yù)后之間的關(guān)系仍有待更多臨床研究證實。Yonenaga等[31]報道，術(shù)后IGF?1降至正常的患者中，GH降至0.4μg/L以下的患者與低于1.0μg/L的患者相比，術(shù)后1年的各種指標(體質(zhì)指數(shù)、血壓、腺垂體功能、脂代謝和葡萄糖代謝)及生活質(zhì)量評分的改善未顯示更大獲益。關(guān)于術(shù)后血清GH水平的緩解標準仍存爭議，本共識仍推薦GH低于1.0μg/L，同時IGF?1降至與年齡性別匹配的正常范圍為肢大生化緩解標準。如患者空腹、隨機GH或OGTT?GH谷值低于1.0μg/L，而IGF?1仍高于正常，需要密切觀察和評估。除了生化緩解外，還需要關(guān)注肢大患者臨床表現(xiàn)的穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)、垂體腺瘤的影像學(xué)以及各種肢大并發(fā)癥的轉(zhuǎn)歸和緩解情況，并對患者生活質(zhì)量評估等綜合病情作評價[32]。二、肢大的治療方法手術(shù)、放療和藥物是肢大的治療方法。需兼顧治療的安全性、療效的最大化及垂體功能的保護，結(jié)合患者的具體情況制定個體化治療方案。(一)治療流程肢大患者需要結(jié)合病情由垂體腺瘤MDT團隊制定治療方案。需考慮的因素有：(1)是否具備內(nèi)分泌科、神經(jīng)外科、放療科、放射影像科和病理科專家組成的MDT小組；(2)患者垂體腺瘤激素過量分泌、侵襲性以及視功能等顱神經(jīng)受損害程度；(3)患者就診時的肢大相關(guān)并發(fā)癥及其程度；(4)患者的治療訴求。所有治療方案應(yīng)以力爭將GH和IGF?1分泌緩解到正常水平為目標。在爭取獲得生化緩解和解除腺瘤壓迫的同時，MDT小組需為每例患者權(quán)衡治療風險和獲益、治療禁忌證和不良反應(yīng)。在治療流程中多數(shù)患者以手術(shù)作為一線治療。如果手術(shù)未能達到生化緩解和臨床控制，則可接受藥物治療或者放療。選擇藥物治療的患者如最大劑量的長效生長抑素受體配體(somatostatinreceptorligands，SRLs)或多巴胺受體激動劑(dopaminereceptoragonists，DAs)仍不能有效臨床控制或沒有條件接受長期藥物治療的患者，則應(yīng)根據(jù)患者的臨床病情，考慮進行放射治療，或者再次手術(shù)。部分患者伴有心臟和呼吸系統(tǒng)的嚴重并發(fā)癥，可術(shù)前使用SRLs治療12~24周，降低GH和IGF?1水平，并改善并發(fā)癥，為手術(shù)創(chuàng)造條件。少數(shù)患者因手術(shù)風險或禁忌證可以長期使用藥物治療。(二)手術(shù)治療手術(shù)切除腺瘤是垂體GH腺瘤患者的首選治療方法。手術(shù)可達到消除或縮小腺瘤、降低GH和IGF?1水平的治療目標。通常術(shù)后1周GH下降甚至恢復(fù)正常，同時糖代謝水平、心臟結(jié)構(gòu)和功能、呼吸系統(tǒng)癥狀和軟組織腫脹等逐漸改善。1.手術(shù)方法與療效：垂體腺瘤的外科治療主要是經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)，開顱手術(shù)只在少數(shù)情況下采用。經(jīng)鼻蝶手術(shù)主要分為傳統(tǒng)顯微手術(shù)和內(nèi)鏡手術(shù)。研究顯示，微腺瘤和大腺瘤的傳統(tǒng)顯微鏡手術(shù)初始緩解率分別為77.6%和46.7%，內(nèi)鏡手術(shù)的初始緩解率分別為82.2%和60.0%；術(shù)后結(jié)合藥物治療和放療能夠顯著提高長期緩解率[33]。手術(shù)應(yīng)由經(jīng)驗豐富的神經(jīng)外科醫(yī)生實施，神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)、多普勒超聲技術(shù)和術(shù)中MRI檢查可提高手術(shù)的安全性和全切除率。2.手術(shù)治療及療效的影響因素：手術(shù)治療可以快速降低血清GH水平，緩解腺瘤壓迫癥狀，有嚴重急性腺瘤壓迫癥狀(如視功能進行性下降或腺瘤急性出血)及垂體功能減退的患者應(yīng)及早接受手術(shù)治療。對于手術(shù)不能控制和緩解且有局部壓迫癥狀的大腺瘤患者，可以先進行腺瘤減瘤切除，解除壓迫，以提高后續(xù)藥物和放療的療效。術(shù)后有殘瘤或復(fù)發(fā)的腺瘤，但預(yù)期仍可全切除腺瘤的肢大患者，應(yīng)在具備相關(guān)條件的醫(yī)院再次接受手術(shù)[34]。經(jīng)SRLs等藥物治療和(或)放射治療后腺瘤體積未明顯縮小，且GH和IGF?1未得到控制的患者，可在評估風險后考慮再次接受手術(shù)治療，以期改善病情[35]。手術(shù)切除腺瘤也有助于深入進行病理學(xué)診斷，為術(shù)后的綜合治療提供依據(jù)。影響手術(shù)效果的主要因素：(1)垂體腺瘤的體積、質(zhì)地和侵襲性；(2)術(shù)前GH和IGF?1水平與手術(shù)療效呈負相關(guān)；(3)手術(shù)醫(yī)師的臨床經(jīng)驗；(4)垂體腺瘤病理結(jié)果提示致密顆粒型GH細胞腺瘤的術(shù)后緩解率常高于稀疏顆粒型腺瘤；(5)術(shù)中辨認腺瘤假包膜及盡可能嘗試假包膜外切除能提高手術(shù)療效。3.手術(shù)治療的并發(fā)癥：雖然肢大手術(shù)技術(shù)已經(jīng)取得長足進步，但仍存在手術(shù)并發(fā)癥的風險。如可能導(dǎo)致嗅覺障礙、腺垂體功能減退、暫時或永久性中樞性尿崩癥、損傷顱底重要神經(jīng)、血管或腦組織及其血供，引起視神經(jīng)等顱神經(jīng)功能障礙、術(shù)后腦脊液鼻漏和(或)腦膜炎、菌血癥、敗血癥、下丘腦綜合征，甚至可導(dǎo)致患者死亡。垂體GH腺瘤患者接受全身麻醉的風險顯著高于其他類型的垂體腺瘤，如患者心肺功能異常、圍手術(shù)期風險增加、軟組織增生導(dǎo)致的困難氣道，從而增加麻醉中氣管插管和拔管難度。對于有經(jīng)驗的神經(jīng)外科醫(yī)生，肢大患者手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為3%~10%，經(jīng)蝶及開顱手術(shù)的圍手術(shù)期病死率在0.1%~2.8%[36?37]。4.神經(jīng)外科手術(shù)技術(shù)進展：(1)手術(shù)入路的創(chuàng)新及侵犯海綿竇的腺瘤的手術(shù)治療：隨著內(nèi)鏡經(jīng)鼻鞍區(qū)解剖學(xué)研究發(fā)展，國內(nèi)外學(xué)者積極探索侵犯海綿竇的垂體腺瘤的手術(shù)入路及技術(shù)，如內(nèi)鏡下經(jīng)鼻?動眼神經(jīng)三角入路，內(nèi)鏡經(jīng)鼻選擇性海綿竇內(nèi)側(cè)壁切除技術(shù)等，結(jié)合神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中多普勒超聲檢查等技術(shù)，可顯著提高經(jīng)鼻蝶手術(shù)對侵犯海綿竇的垂體腺瘤的切除率，減少頸內(nèi)動脈損傷風險，降低手術(shù)并發(fā)癥。(2)假包膜外切除技術(shù)：腺垂體與腺瘤之間的假包膜作為手術(shù)界面進行垂體腺瘤切除已獲公認，實現(xiàn)腺瘤全切和垂體功能的最大保護。并非所有垂體腺瘤都可采用此種方式，術(shù)中腦脊液漏的處理也影響最終手術(shù)效果。(3)虛擬現(xiàn)實、增強現(xiàn)實與高清3D內(nèi)鏡。虛擬現(xiàn)實技術(shù)有助于術(shù)前制定垂體腺瘤手術(shù)策略，增強現(xiàn)實技術(shù)與術(shù)中MRI技術(shù)結(jié)合，可用于術(shù)中判斷腺瘤邊界。3D高清內(nèi)鏡呈現(xiàn)立體視角，便于術(shù)者判斷腺瘤與周邊血管神經(jīng)的關(guān)系，提高手術(shù)安全性和療效。5.分泌GH的垂體腺瘤病理：2017年WHO第四版內(nèi)分泌腫瘤分類中垂體腺瘤的病理診斷建議以轉(zhuǎn)錄因子和腺垂體激素的免疫組化表達作為診斷依據(jù)，其中垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子(pituitary?specificPOU?classhomeodomaintranscriptionfactor)PIT?1是生長激素細胞腺瘤(somatotrophadenoma，SA)、催乳素細胞腺瘤和促甲狀腺激素細胞腺瘤特異表達的轉(zhuǎn)錄因子。根據(jù)GH分泌顆粒的密度和細胞角蛋白的表達模式分為致密顆粒型生長激素細胞腺瘤(denselygranulatedsomatotrophadenoma，DGSA)和稀疏顆粒型生長激素細胞腺瘤(sparselygranulatedsomatotrophadenoma，SGSA)兩種組織學(xué)亞型。在肢端肥大癥患者中，DGSA占30%~50%[38]。免疫組化染色顯示GH彌漫強陽性表達，α亞單位表達陽性，低分子量細胞角蛋白(lowmolecularweightcytokeratin，LMWCK)核周彌漫強陽性表達，DGSA對SRLs治療反應(yīng)好。SGSA多見于年輕成人患者，主要由嫌色細胞或弱嗜酸性細胞組成，70%以上的瘤細胞含有特征性的纖維小體(核旁角蛋白聚集小體)，LMWCK呈核旁小球狀陽性，GH局灶弱陽性表達，對SRLs治療反應(yīng)差，屬于高危垂體腺瘤類型。其他少見的產(chǎn)生GH的垂體腺瘤包括催乳素生長激素細胞腺瘤、混合型催乳素細胞?生長激素細胞腺瘤、多激素(多激素PIT?1陽性的垂體腺瘤和其他罕見多激素垂體腺瘤)、雙腺瘤、嗜酸性干細胞腺瘤及伴神經(jīng)節(jié)細胞分化的SGSA等。(三)藥物治療治療肢大的藥物包括SRLs、DAs和GH受體拮抗劑(GHreceptorantagonist，GHRA)三大類，主要用于手術(shù)后未緩解患者的治療。對于腺瘤侵犯海綿竇、預(yù)期手術(shù)無法完全切除達生化緩解且無腺瘤壓迫癥狀的患者，不能耐受手術(shù)的患者(如因氣道問題麻醉風險高、嚴重肢大并發(fā)癥如心功能衰竭、重度高血壓和未控制的糖尿病等患者)，拒絕手術(shù)的患者，也可首選藥物治療。1.SRLs：天然生長抑素(somatostatin，SS)是下丘腦分泌的作用于垂體生長抑素受體(somatostatinreceptor，SSTR)抑制GH等分泌的多肽，血漿半衰期短于3min。人工合成的SRLs主要作用于SSTR2和SSTR5，作用時間顯著延長，可有效抑制GH分泌同時控制垂體GH腺瘤增大甚至縮小腺瘤，為治療肢大患者的首選藥物。目前國內(nèi)可選的長效SRLs包括醋酸奧曲肽微球(每支20mg/30mg，每4周注射一次)、醋酸蘭瑞肽(每支40mg，每2周注射一次)、醋酸蘭瑞肽緩釋注射液(每支60/90/120mg，每4周注射一次)，國外已上市的SRLs還有長效帕瑞肽(每支40/60mg，每4周注射一次)。2020年6月美國FDA批準奧曲肽口服膠囊劑型(oraloctreotidecapsules，OOC)上市，用于長效SRLs注射劑型的序貫治療。SRLs治療可顯著改善肢大常見癥狀，如頭痛、多汗和關(guān)節(jié)痛等，40%~70%肢大患者治療后GH和IGF?1水平達標，70%~80%患者腺瘤體積縮小超過20%。同時肢大患者高血糖、高血壓、心功能不全等并發(fā)癥顯著改善。SRLs療效在治療后3~6月顯著，縮短藥物治療間隔或增加藥物劑量，GH和IGF?1水平可能會有進一步下降[39]。SRLs的療效與患者性別、年齡、治療前GH及IGF?1水平、腺瘤體積、腺瘤病理類型、腺瘤細胞表面SSTR2和SSTR5的表達水平等相關(guān)，女性、老年患者、較低的GH和IGF?1水平，致密顆粒型、MRIT2加權(quán)像腺瘤低信號提示腺瘤對SRLs治療較為敏感[39]。SRLs治療肢大患者的時機：(1)一線治療：因肢大并發(fā)癥嚴重不能耐受手術(shù)或麻醉高風險的患者，預(yù)期手術(shù)無法完全切除達生化緩解但無腺瘤壓迫癥狀的侵襲性大腺瘤患者，以及拒絕接受手術(shù)治療、但經(jīng)過多學(xué)科討論后可首選藥物治療的患者。SRLs治療后達到生化緩解，且腺瘤顯著縮小的患者可長期維持治療。對SRLs治療不能緩解、但具備手術(shù)條件的患者仍應(yīng)積極進行手術(shù)治療，仍不能耐受手術(shù)的患者可考慮接受放射治療和(或)藥物聯(lián)合治療。(2)手術(shù)前短期治療：目前不推薦手術(shù)前對所有患者常規(guī)應(yīng)用SRLs治療，對于有嚴重肢大并發(fā)癥的患者，術(shù)前3~6個月SRLs短期治療能顯著降低血清GH和IGF?1水平，聯(lián)合對癥治療改善肢大并發(fā)癥，可顯著降低麻醉和手術(shù)風險，為手術(shù)創(chuàng)造條件。SRLs治療能改善患者心血管功能，包括降低心率、血壓，減少左心室室壁厚度，增加射血分數(shù)等[40?43]。對重度咽部軟組織腫脹、睡眠呼吸暫停及高輸出量性心力衰竭的肢大患者應(yīng)用SRLs術(shù)前治療，可降低手術(shù)風險[21]。同時部分患者的腺瘤體積縮小，可能提高術(shù)后生化緩解率。臨床研究結(jié)果顯示，術(shù)前SRLs治療可顯著提高GH腺瘤手術(shù)初始療效，其生化緩解率較直接接受手術(shù)的患者顯著提高，然而兩組間的長期療效并無顯著差異[44]。目前仍需要進一步開展高質(zhì)量的多中心、大樣本、前瞻性研究來證實術(shù)前使用SRLs的遠期獲益。(3)術(shù)后腺瘤殘留的治療：仍有腺瘤殘留的部分患者，術(shù)后不能達到生化緩解時可考慮接受SRLs治療。(4)放射治療后的過渡治療：放療起效較慢，在放療效果充分顯現(xiàn)前，可選用SRLs進行過渡期內(nèi)治療。GH和IGF?1生化緩解后可逐漸延長注射間隔或降低劑量直至逐步停用。SRLs治療療效監(jiān)測和劑量調(diào)整：SRLs治療期間應(yīng)監(jiān)測患者血清IGF?1和空腹GH水平判斷藥物療效。常規(guī)治療3~6月不能達標者，可增加藥物劑量或縮短注射間隔。仍不能達到生化緩解者，可考慮聯(lián)合DAs或GHRA治療；亦可考慮選擇放射治療。SRLs治療的不良反應(yīng)及其處理：SRLs治療的不良反應(yīng)主要為注射部位的反應(yīng)和胃腸道癥狀，大多為輕度，且隨治療時間延長而逐漸減輕，而因不良反應(yīng)停止用藥者少。部分患者注射局部出現(xiàn)疼痛不適、紅斑、腫脹和瘙癢。多數(shù)患者有胃腸道癥狀，如腹瀉、腹痛、腹脹、惡心和嘔吐，大多患者癥狀較輕，罕見有患者出現(xiàn)嚴重水樣瀉，甚至出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂。長期用藥的部分患者出現(xiàn)膽囊膽汁淤積或泥沙樣膽結(jié)石，大多沒有典型臨床癥狀，有相關(guān)臨床表現(xiàn)時需完善超聲檢查等，必要時停藥或外科處理。常見的不良反應(yīng)還包括脫發(fā)、心動過緩和便秘，患者罕見有過敏反應(yīng)。帕瑞肽可使約70%患者血糖升高[45]，該作用在其他SRLs藥物中較少見。第一代SRLs對葡萄糖調(diào)節(jié)的影響，可表現(xiàn)為高血糖、糖耐量受損或低血糖，臨床上應(yīng)對接受SRLs治療患者的糖代謝狀態(tài)給予關(guān)注和監(jiān)測。2.DAs：DAs通過與GH腺瘤細胞表面多巴胺受體D2(D2R)結(jié)合直接抑制GH合成分泌。常用的DAs包括溴隱亭和卡麥角林。對于術(shù)后未達到生化緩解而血清IGF?1水平僅輕度升高的肢大患者，可試用DAs單藥治療?？溄橇謱2R的選擇性更高，是DAs治療肢大的首選藥物，尚未在我國上市。DAs單藥治療可使10%~35%的有血清IGF?1水平輕度升高(IGF?1水平不超過與年齡和性別匹配的正常范圍上限2倍)的肢大患者達到生化緩解，特別是對同時分泌GH和催乳素的多激素腺瘤療效更佳。血清IGF?1水平輕度升高的患者、藥物劑量大以及療程長的患者療效較好。DAs不良反應(yīng)包括胃腸道不適、鼻塞、乏力和體位性低血壓等，卡麥角林的不良反應(yīng)發(fā)生率和程度低于溴隱亭，從小劑量起始逐漸增加劑量以及餐后或睡前服藥可提高患者對DAs的耐受性。少數(shù)患者可能發(fā)生腹膜后纖維化和心臟瓣膜病變等罕見不良反應(yīng)。3.GHRA：培維索孟(pegvisomant，PEG)通過競爭性地與GH受體結(jié)合而阻斷GH刺激IGF?1生成作用，從而緩解肢大相關(guān)的臨床癥狀，并非直接作用于垂體腺瘤。目前該類藥物尚未在國內(nèi)上市。PEG可使超過半數(shù)肢大患者血清IGF?1水平恢復(fù)正常，可作為術(shù)前并發(fā)癥控制、術(shù)后腺瘤殘留、放射治療或SRLs治療效果欠佳的備選治療。治療過程中需關(guān)注藥物安全性，密切監(jiān)測肝功能、腺瘤體積及視力視野。4.藥物聯(lián)合治療：采用SRLs治療后部分有效但未達到生化緩解的肢大患者，聯(lián)合使用作用機制不同的藥物可提高患者的生化緩解率。SRLs與DAs聯(lián)合或與PEG聯(lián)合治療都是可以選擇的治療方案。(四)放射治療(簡稱放療)1.放療的作用：垂體GH腺瘤放療后血清GH水平下降較慢，可能引起垂體功能減退等并發(fā)癥，通常不作為垂體GH腺瘤的首選治療。放療常用于術(shù)后未緩解或復(fù)發(fā)不能再次手術(shù)的患者，藥物治療效果不佳或不能耐受藥物治療的患者也可選擇放療。常規(guī)的分割放療通常需要6個月至2年起效，部分需要5~15年達到最大療效，用于控制腺瘤生長并達到生化緩解的目的[46]?，F(xiàn)代精確放療技術(shù)如三維適形放療和調(diào)強放療等，可以將射線能量準確地傳遞到腺瘤區(qū)域并最大程度減少周圍腦組織受量，采用分割放療可以提高正常組織的放射耐受劑量，因此對不規(guī)則生長的、侵襲性腺瘤及鄰近視交叉的垂體腺瘤更適合進行分割放療。研究顯示垂體GH腺瘤調(diào)強放療5年后，84.7%的患者IGF?1水平下降超過50%，74.3%的患者IGF?1水平降至正常，中位緩解時間約為36個月。放療前腺瘤大小及IGF?1水平顯著影響緩解率[30]。2.放射外科治療：放射外科治療主要包括立體定向放射外科(SRS)治療(伽瑪?shù)都癤?刀)和質(zhì)子束治療。SRS治療(如伽瑪?shù)?及立體定向放射治療較常規(guī)放療對病情緩解更快。一項單中心單次伽瑪?shù)禨RS治療垂體GH腺瘤的回顧性研究顯示，57%(58/102)的肢大患者在中位時間19個月內(nèi)達到生化緩解[47]。SRS治療通常用于中小直徑的殘留或復(fù)發(fā)腺瘤以及不能耐受或拒絕手術(shù)治療的患者。腺瘤與視交叉或視神經(jīng)的距離最好超過2~5mm，以避免視覺損害。盡管肢大術(shù)后復(fù)發(fā)率為2%~14%，仍不推薦已接受手術(shù)治療且病情已緩解的患者進行預(yù)防性放射治療。3.放射治療的并發(fā)癥：無論分割放療還是放射外科治療，最常見的并發(fā)癥都為垂體前葉功能減退，其發(fā)生率隨時間延長而增加，通常需要激素替代治療。德國肢大注冊研究的長期隨訪結(jié)果顯示，常規(guī)放療較放射外科治療后的垂體功能受損的發(fā)生率高[47]。少見的并發(fā)癥還有視力下降、放射性腦壞死和放射野繼發(fā)惡性腫瘤。特別是對于合并有腦血管疾病和器質(zhì)性腦部疾病的患者，尚需進一步研究放療潛在的神經(jīng)系統(tǒng)損害以及繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生率。(五)肢大合并妊娠患者的診治部分育齡期女性肢大患者由于垂體腺瘤直接影響下丘腦?垂體?性腺軸功能、催乳素生長激素混合型腺瘤相關(guān)高催乳素血癥等因素引起卵巢功能障礙和不孕癥[48]。經(jīng)有效治療控制GH和IGF?1的水平以及婦科內(nèi)分泌輔助生育治療能顯著提高肢大患者的生育率。但肢大患者的妊娠時機需根據(jù)病情控制情況、治療方法等因素綜合考慮：(1)GH和IGF?1高分泌所引起的代謝、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥對母親和胎兒的影響；(2)妊娠對垂體GH腺瘤或殘留腺瘤體積的影響；(3)妊娠對GH和IGF?1分泌的影響；(4)手術(shù)、放療及藥物治療對胎兒發(fā)育的影響[49]。1.肢大患者的妊娠期合并癥：活動性肢大患者孕期糖代謝異常、高血壓和子癇的風險增加[21]，因此建議肢大女性患者需積極治療垂體GH腺瘤并在有效控制GH和IGF?1水平后再行妊娠，并在妊娠期密切監(jiān)測血糖、血壓等指標。2.妊娠對腺瘤體積的影響：垂體GH微腺瘤、曾接受手術(shù)和(或)放療的患者妊娠期間出現(xiàn)癥狀性腺瘤體積增大風險較低[50]。妊娠前藥物治療后腺瘤縮小者，妊娠期停藥后有腺瘤再次增大的風險。因此妊娠前應(yīng)全面評估患者癥狀、GH和IGF?1水平、腺垂體功能、垂體MRI、視功能和肢大并發(fā)癥，妊娠期間需密切隨診，觀察患者臨床表現(xiàn)，特別是頭痛和視力下降時應(yīng)進行視野檢查，以早期發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤的增大或復(fù)發(fā)，必要時行垂體平掃MRI檢查明確。3.妊娠對肢大婦女GH和IGF?1水平的潛在影響：正常女性妊娠早期，胎盤來源生長激素(pGH)分泌逐漸增加，妊娠中期IGF?1水平顯著增加持續(xù)至妊娠晚期[51?52]，因此不推薦在妊娠期間依據(jù)GH和IGF?1水平判斷垂體腺瘤情況。4.肢大治療對孕婦和胎兒的影響：(1)經(jīng)鼻蝶手術(shù)治療：妊娠早期手術(shù)和全身麻醉可能與流產(chǎn)、早產(chǎn)的發(fā)生率增加有關(guān)，妊娠中期經(jīng)鼻蝶手術(shù)的安全性較高。(2)放療：妊娠期間放療是禁忌證。(3)藥物治療：在催乳素腺瘤患者妊娠期的使用經(jīng)驗證實，DAs對母親和胎兒是安全的[53?54]，妊娠期使用SRLs治療報道的病例數(shù)量有限，依據(jù)回顧性研究資料顯示，第一代SRLs治療對母嬰結(jié)局無顯著影響，然而這一結(jié)論還需進一步研究證實。妊娠期使用GHRA的相關(guān)證據(jù)不足，建議如非必須應(yīng)盡量停藥。(六)難治性垂體GH腺瘤治療少部分垂體GH腺瘤在影像學(xué)上呈侵襲性生長，較一般腺瘤生長快，對標準的手術(shù)、藥物及放療等常規(guī)治療有抵抗性，常在術(shù)后早期復(fù)發(fā)或再生長，此類腺瘤被稱為難治性垂體GH腺瘤[55?56]。難治性垂體GH腺瘤的組織病理學(xué)結(jié)構(gòu)與常見的垂體GH腺瘤并無明顯差異，但細胞分化不良，胞核大小、形狀、染色不均，有更多的核分裂相。免疫組織化學(xué)染色提示Ki?67細胞增殖指數(shù)≥3%，且p53廣泛陽性及有絲分裂計數(shù)＞2/10高倍視野，可認為垂體GH腺瘤具有難治性特點。迄今尚無公認的提示難治性垂體腺瘤的分子標志物。某些垂體GH免疫組化染色陽性的腺瘤亞型具備難治性GH腺瘤的高風險，包括：SGSA、催乳素GH細胞腺瘤、嗜酸干細胞催乳素細胞腺瘤、靜默性GH細胞腺瘤等[57]，以及PIT?1轉(zhuǎn)錄因子陽性的多激素PIT?1陽性腺瘤。難治性垂體GH腺瘤的診斷標準包括：(1)影像學(xué)上腺瘤呈侵襲性生長，且生長快速，Ki?67細胞增殖指數(shù)≥3%；(2)即使手術(shù)全切，腺瘤短期(6個月)內(nèi)復(fù)發(fā)；(3)標準的手術(shù)、藥物和放療等常規(guī)治療后腺瘤繼續(xù)生長；(4)全身檢查未見顱腦椎管內(nèi)或全身其他系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移灶。1.手術(shù)治療：手術(shù)仍是難治性垂體GH腺瘤首選治療，推薦由具有豐富垂體手術(shù)經(jīng)驗的神經(jīng)外科醫(yī)生實施手術(shù)。其病灶常廣泛侵襲鞍底、斜坡或海綿竇等重要結(jié)構(gòu)，手術(shù)常難以完全切除腺瘤，可能需要多次手術(shù)。2.藥物治療：SRLs、DAs、GHRA可用于治療難治性垂體GH腺瘤。當在足量足療程甚至多藥聯(lián)合使用仍不能控制腺瘤生長及激素過量分泌時，應(yīng)考慮盡早啟動替莫唑胺治療。替莫唑胺是難治性垂體腺瘤和垂體腺癌的一線治療藥物[58?59]。目前國內(nèi)藥品說明書的適應(yīng)證中未列入難治性垂體腺瘤，臨床使用前應(yīng)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，并向患者充分交代病情及藥物可能的不良反應(yīng)，在患者簽署知情同意書后方可啟動治療[58?60]。替莫唑胺使用3個周期后可進行療效評價。判定標準為：完全有效(CR)：腺瘤消失，GH下降至正常，臨床癥狀顯著緩解；部分有效(PR)：腺瘤縮小＞20%，GH下降＞20%，臨床癥狀部分緩解；腫瘤進展(PD)：腺瘤繼續(xù)生長，GH水平繼續(xù)升高，臨床癥狀繼續(xù)進展；腫瘤穩(wěn)定(SD)：介于部分有效與腫瘤進展之間。對替莫唑胺藥物治療敏感的患者，建議持續(xù)治療至少6個月，標準治療時間為6~12個月。替莫唑胺最常見的不良反應(yīng)分別是：乏力、惡心嘔吐及骨髓抑制，嚴重不良反應(yīng)包括重度骨髓抑制、肝功能損傷和感染等。因此治療過程中密切監(jiān)測相關(guān)指標，警惕不良反應(yīng)的發(fā)生，及時對癥治療甚至停用。難治性垂體GH腺瘤治療過程中每3個月測量GH和IGF?1水平，以及其他垂體功能，并進行影像評估，必要時給予激素替代治療[58，61]。3.放療：手術(shù)聯(lián)合藥物治療后腺瘤持續(xù)生長，應(yīng)考慮進行放療。放療也可與替莫唑胺聯(lián)合使用，小樣本研究顯示其有效率高于單用替莫唑胺治療。部分患者已接受過一次甚至多次放療，需MDT團隊綜合評估患者的全身狀態(tài)及放療耐受性后制定放療計劃。已接受常規(guī)分割放療后的難治性垂體GH腺瘤，再程放療可選擇SRS治療，具有一定控制效果。難治性垂體GH腺瘤放療后發(fā)生放射不良反應(yīng)情況與普通垂體GH腺瘤大致類似，但再程放療/放射外科治療下包括垂體功能減退的并發(fā)癥發(fā)生風險明顯升高，應(yīng)作謹慎評估。(七)垂體GH腺癌的治療垂體腺癌非常罕見，僅占垂體腺瘤的0.1%左右。顱內(nèi)、椎管內(nèi)轉(zhuǎn)移或全身其他系統(tǒng)轉(zhuǎn)移是區(qū)分垂體腺瘤和垂體腺癌的關(guān)鍵。如患者出現(xiàn)用垂體腺瘤不能解釋的癥狀(如頸部/背部疼痛或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)，和(或)GH水平與可見腺瘤體積不一致，應(yīng)深入評估是否發(fā)生垂體腺癌伴轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移的常見部位包括腦、脊髓、頸淋巴結(jié)以及少見部位，如肝臟、骨和肺。檢查手段應(yīng)根據(jù)具體情況選擇MRI、CT或功能影像[18F?FDG和(或)生長抑素受體?PET/CT]。為早期診斷垂體腺癌，垂體GH腺瘤術(shù)后病理提示Ki?67細胞增殖指數(shù)≥10%，即使尚未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移證據(jù)，也應(yīng)密切關(guān)注腺瘤變化，必要時及早考慮再次手術(shù)，或放射治療同步替莫唑胺治療。根據(jù)患者病情，適時地切除轉(zhuǎn)移灶和開展靶向免疫治療或系統(tǒng)性化療、肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療(PRRT)，可能有助于提高患者生存率[61?63]。診療規(guī)范一、診療流程肢端肥大癥患者診療流程圖見圖1二、垂體GH腺瘤治療后隨訪建議對肢大患者進行規(guī)范全面的長期隨訪。隨訪內(nèi)容包括臨床表現(xiàn)、GH和IGF?1水平、垂體MRI以及并發(fā)癥情況，用以評價治療效果、警惕復(fù)發(fā)，及時調(diào)整治療方案。醫(yī)生需重視健康宣教，使患者及家屬理解長期隨訪對病情控制和提高生活質(zhì)量的重要性。1.手術(shù)后隨訪：(1)術(shù)后1d及出院前測定血清GH和IGF?1水平。GH水平的下降常早于IGF?1水平的下降，術(shù)后即刻和早期激素變化可為遠期生化緩解提供重要參考信息。(2)如圍手術(shù)期發(fā)現(xiàn)有垂體前葉功能減退應(yīng)給予替代治療，術(shù)后需評價腺垂體功能及替代治療的充分性。(3)術(shù)后3個月復(fù)查空腹、隨機GH和IGF?1水平，如GH＜1.0μg/L，IGF?1水平在正常范圍內(nèi)，可不行OGTT?GH抑制試驗；如GH≥1.0μg/L需行OGTT?GH抑制試驗；如GH＜1.0μg/L且IGF?1水平高于正常范圍或OGTT?GH谷值≥1.0μg/L而IGF?1正常，需密切觀察和深入評估。(4)術(shù)后3個月評估腺垂體功能、垂體增強MRI，再次評價術(shù)前發(fā)生的肢大并發(fā)癥，并選擇必要的眼科檢查。(5)術(shù)后6個月選擇性評估GH和IGF?1水平、垂體MRI和并發(fā)癥情況等。(6)術(shù)后每年復(fù)查空腹或隨機GH、IGF?1，必要時行OGTT?GH抑制試驗，垂體MRI和必要的眼科檢查以及肢大并發(fā)癥評估，及時調(diào)整治療方案。(7)特殊類型垂體GH腺瘤患者隨訪：分泌多種激素的垂體腺瘤參照肢大隨訪流程隨訪；病理診斷為SGSA、催乳素GH細胞腺瘤、嗜酸干細胞腺瘤、靜默性GH細胞腺瘤、多激素PIT?1陽性腺瘤的患者，因腺瘤易侵襲，且高風險易復(fù)發(fā)，應(yīng)嚴格按流程隨訪，必要時增加隨訪頻率。2.藥物治療中隨訪：應(yīng)密切關(guān)注接受藥物治療?的肢大患者的臨床癥狀改善和藥物相關(guān)不良反應(yīng)，?建議采用空腹GH?和IGF?1水平評價臨床控制和生?化緩解情況，必要時停藥1個月后行OGTT?GH?抑?制試驗客觀判斷GH?分泌狀態(tài)，垂體影像學(xué)和并發(fā)癥評估同術(shù)后患者。3.放療后隨訪：接受放療的患者應(yīng)在治療后按?照手術(shù)后隨訪規(guī)范進行臨床和內(nèi)分泌評價，放療后?等待完全起效的過渡期可考慮藥物治療，有助于緩?解患者肢大相關(guān)臨床和內(nèi)分泌表現(xiàn)。要警惕放療?相關(guān)的遠期不良反應(yīng)，尤其是垂體功能減退，并對?其進行長期規(guī)律隨訪監(jiān)測，及時替代治療。綜上所述，肢端肥大癥作為一種復(fù)雜的內(nèi)分泌?代謝疾病，其診治需要內(nèi)分泌科、神經(jīng)外科、放療科、放射影像科、眼科、病理科和婦產(chǎn)科等多學(xué)科共同參與。MDT的診療模式能極大地推動肢大診治的規(guī)范化、精準化和個性化。協(xié)作診療能夠提高肢大患者臨床控制率、生化緩解率，提高患者生活質(zhì)量，改善和緩解相關(guān)并發(fā)癥并降低病死率。執(zhí)筆：朱惠娟(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)；吳群(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科)《中國肢端肥大癥診治共識(2021版)》編寫組成員名單(按姓氏筆畫順序排列)：王海軍(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科)；王任直(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科)；王鏞斐(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科)；毛志鋼(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科)；卞留貫(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)外科)；馮逢(中國?醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院放射科)；葉紅英(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科)；朱?惠娟(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院?北京協(xié)和醫(yī)院；內(nèi)分?泌科)；劉志雄(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)外科)；孫青芳(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)?院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)外科)；李士其(復(fù)旦?大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科)；余葉蓉(四?川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌科)；吳群(浙江大?學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科)；張南?(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科)；金自孟?(?中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)；姚勇(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院?神經(jīng)外科)；姚振威(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)?院放射科)；雷霆(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)外科)；廖志紅(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科)；蔡博文(四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)外科)；潘力(復(fù)旦大學(xué)附屬?華山醫(yī)院神經(jīng)外科)；衡立君(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)外科)?利益沖突?所有作者均聲明不存在利益沖突[?1]Gheorghiu??ML.?News??in??acromegaly[J].?Acta??Endocrinol(Buchar),2017,13(1):129?130.DOI:?10.4183/aeb.2017.129.[2]Colao?A,Grasso??LFS,Giustina?A,et?al.Acromegaly[J].NatRevDisPrimers,2019,5(1):20.DOI?:10.1038/?s41572?019?0071?6.[3]Beckers?A,?Petrossians??P,?Hanson?J,et?al.The??causes?andconsequences?????of?????pituitary?????gigantism[J].????Nat?????RevEndocrinol,???2018,???14(12):??705?720.???DOI?:???10.1038/?s41574?018?0114?1.[4]Gadelha?????MR,????Kasuki?????L,????Lim?????D,????et?al.????Systemiccomplications???of???acromegaly???and???the???impact???of???thecurrent?treatment??landscape:?an??update[J].?Endocr??Rev,?2019,40(1):268?332.DOI:10.1210/er.2018?00115.[5]dosSantosSilvaCM,GottliebI,VolschanI,etal.Lowfrequencyofcardiomyopathyusingcardiacmagneticresonanceimaginginanacromegalycontemporarycohort[J].JClinEndocrinolMetab,2015,100(12):4447?4455.DOI:10.1210/jc.2015?2675.[6]BihanH,EspinosaC,Valdes?SocinH,etal.Long?termoutcomeofpatientswithacromegalyandcongestiveheartfailure[J].JClinEndocrinolMetab,2004,89(11):5308?5313.DOI:10.1210/jc.2004?0821.[7]GiustinaA,BarkanA,BeckersA,etal.Aconsensusonthediagnosisandtreatmentofacromegalycomorbidities:anupdate[J].JClinEndocrinolMetab,2020,105(4):dgz096.DOI:10.1210/clinem/dgz096.[8]HannonAM,ThompsonCJ,SherlockM.Diabetesinpatientswithacromegaly[J].CurrDiabRep,2017,17(2):8.DOI:10.1007/s11892?017?0838?7.[9]ZhangY,GuoX,PeiL,etal.HighlevelsofIGF?1predictdifficultintubationofpatientswithacromegaly[J].Endocrine,2017,57(2):326?334.DOI:10.1007/s12020?017?1338?x.[10]KasukiL,AntunesX,LambackEB,etal.Acromegaly:updateonmanagementandlong?termmorbidities[J].EndocrinolMetabClinNorthAm,2020,49(3):475?486.DOI:10.1016/j.ecl.2020.05.007.[11]DalleCarbonareL,MichelettiV,CosaroE,etal.Bonehistomorphometryinacromegalypatientswithfragilityvertebralfractures[J].Pituitary,2018,21(1):56?64.DOI:10.1007/s11102?017?0847?1.[12]DelhougneB,DeneuxC,AbsR,etal.Theprevalenceofcolonicpolypsinacromegaly:acolonoscopicandpathologicalstudyin103patients[J].JClinEndocrinolMetab,1995,80(11):3223?3226.DOI:10.1210/jcem.80.11.7593429.[13]TerzoloM,ReimondoG,GasperiM,etal.Colonoscopicscreeningandfollow?upinpatientswithacromegaly:amulticenterstudyinItaly[J].JClinEndocrinolMetab,2005,90(1):84?90.DOI:10.1210/jc.2004?0240.[14]BogazziF,CosciC,SardellaC,etal.Identificationofacromegalicpatientsatriskofdevelopingcolonicadenomas[J].JClinEndocrinolMetab,2006,91(4):1351?1356.DOI:10.1210/jc.2005?2500.[15]JenkinsPJ,BesserM.Clinicalperspective:acromegalyandcancer:aproblem[J].JClinEndocrinolMetab,2001,86(7):2935?2941.DOI:10.1210/jcem.86.7.7634.[16]RenehanAG,ShaletSM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丁學(xué)華主任醫(yī)師 上海國際醫(yī)學(xué)中心 神經(jīng)外科 1、什么是肢端肥大癥所謂肢端肥大癥，顧名思義，就是患者的手足出現(xiàn)增粗的改變，與此同時，肢端肥大癥患者還可能出現(xiàn)顴弓突出，口唇增厚，牙齒稀疏等面貌改變，我們經(jīng)常說是“越長越丑”了。如果出現(xiàn)這些改變，就需要警惕，及時到醫(yī)院檢查明確。2、為什么會出現(xiàn)肢端肥大癥肢端肥大癥的出現(xiàn)，是由于體內(nèi)生長激素分泌過多而導(dǎo)致的。當生長激素過度分泌時，會引起骨骼以及軟組織過度增生，導(dǎo)致手足變粗，口唇增厚等改變。95%以上的肢端肥大癥由于分泌生長激素的垂體瘤所導(dǎo)致。因此，臨床上很多時候，我們將兩者等同。3、肢端肥大癥會有什么表現(xiàn)除了之前提到的口唇增厚，手足增粗，顴弓突出等外觀改變。肢端肥大癥患者還可能存在高血壓，糖尿病，關(guān)節(jié)疼痛，腕管綜合征，睡眠呼吸暫停等多種臨床表現(xiàn)，嚴重影響患者的生存質(zhì)量。4、肢端肥大癥該如何治療目前肢端肥大癥的治療方法主要有手術(shù)，藥物以及放療三種。手術(shù)仍是大多數(shù)情況下的首選治療方案，但也要根據(jù)患者實際情況進行評估選擇。2021年05月29日1268
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幸兵主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科 我的門診有一些患者，因為發(fā)現(xiàn)自己“變丑”了前來就診：下頜變得前突、面部變油膩、嘴唇變厚、皮膚粗糙、手指變粗，最后做檢查發(fā)現(xiàn)是得了肢端肥大癥。肢端肥大癥是身體分泌過多的生長激素導(dǎo)致的，其中98%的患者是由于垂體長了生長激素腺瘤引起的，2%的患者是由于其他分泌生長激素的器官腫瘤引起的。當然，肢端肥大癥不僅會讓人“變丑”這么簡單，未經(jīng)治療的肢端肥大癥（垂體生長激素腺瘤）的患者，自然生存時間只有15~20年左右。它可能會導(dǎo)致：1.心臟功能受影響，出現(xiàn)輕度的心衰癥狀（喘不過氣），心率失常（比如早搏）；2.呼吸系統(tǒng)癥狀，出現(xiàn)打鼾、憋氣，患者晚上睡覺的很久，但是白天總是昏昏沉沉的；3.女性患者月經(jīng)紊亂，育齡期的婦女總是懷不上孕；4.骨關(guān)節(jié)炎癥狀，有的患者出現(xiàn)O形腿、嚴重的關(guān)節(jié)痛，有的患者手腕伸不開，出現(xiàn)腕管綜合征；5.高脂血癥、糖尿病等一類代謝疾病。所以一旦您有上述情況或表現(xiàn)，懷疑自己得了肢端肥大癥，建議盡早去神經(jīng)外科或內(nèi)分泌科就診。確診肢端肥大癥，可能會做以下檢查：生長激素葡萄糖抑制試驗（OGTT）；IGF-1檢查；垂體前葉激素檢查，包括女性激素六項、甲狀腺功能、皮質(zhì)醇等；垂體區(qū)增強磁共振檢查。其中激素檢查和增強磁共振檢查是確診腫瘤的基本檢查。點擊觀看幸兵醫(yī)生關(guān)于肢端肥大癥的系列科普2018年03月15日5926
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王義寶主任醫(yī)師 中國醫(yī)大一院 神經(jīng)外科 肢端肥大癥和巨人癥在臨床上都是由于垂體瘤異常分泌hGH引起的，臨床上專業(yè)稱之為生長激素性垂體腺瘤。在兒童骨垢未閉合之前得病，hGH會引起骨骼的迅速增長，表現(xiàn)為兒童身高較同齡人異常明顯高，俗稱巨人癥。成年人發(fā)病，往往表現(xiàn)為手腳的異常發(fā)育、關(guān)節(jié)增大、嘴唇肥厚等特殊面容俗稱肢端肥大癥。在臨床上常常遇到肢端肥大癥患者，這些患者往往是就醫(yī)過程中被其它科有經(jīng)驗的醫(yī)生偶然診斷出來的，患者本身沒有太多的主訴癥狀，因此，這類患者到腦神經(jīng)外科就診時，常常存在疑慮，疑慮就是為什么需要手術(shù)治療？在人體，hGH，也俗稱生長激素，異常增高會造成3個主要的病理變化：1、促使骨骼增長，表現(xiàn)為肢端肥大，病人往往自訴3-5年內(nèi)鞋號越來越大。2、促使軟組織增長，表現(xiàn)為嘴唇肥厚、舌體肥大?；颊呤帜_有腫脹感，精細動作受限，另外部分患者由于舌體肥大、咽部組織腫脹等造成嚴重的鼾癥，部分患者會出現(xiàn)呼吸困難。3、促使內(nèi)臟增長，表現(xiàn)為肝膽脾增大，心臟增大，因此肢端肥大癥往往合并一定的心肌缺血或者心臟傳導(dǎo)阻滯。通過手術(shù)，如果可以全切腫瘤，會阻止這3方面，特別是后兩方面的病理變化，為患者帶來更好的生活質(zhì)量。有研究表明，肢端肥大癥患者血內(nèi)的hGH水平是與患者的壽命成反比的，也就是血內(nèi)hGH越高，患者的壽命越短。因此對于肢端肥大癥等生長激素腫瘤患者我們建議：1、一旦診斷，早期行手術(shù)治療。2、圍手術(shù)期注意鼾癥和心臟情況，處理不好可能因為這些身體情況危及生命，有條件最好到省級主流神經(jīng)外科中心診治。3、尋求專業(yè)的治療團隊或者醫(yī)生，爭取做到手術(shù)根治，避免殘留和復(fù)發(fā)。關(guān)于更多垂體瘤的治療策略和方法請參考：（點擊進入）辯證的看待垂體瘤的治療策略及手術(shù)方式2014年05月10日7097
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肢端肥大癥相關(guān)科普號
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