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劉春暉副主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)外科 許多垂體瘤患者在門(mén)診檢查時(shí)，?？吹阶约旱某檠?yàn)單上有一個(gè)“奇怪的”項(xiàng)目:IGF-1。那么，它到底是什么呢?檢査這個(gè)指標(biāo)有什么用處？讓我們從頭說(shuō)起。生長(zhǎng)激素(GH)可刺激肝臟、軟骨或其他組織分泌一類(lèi)多肽生長(zhǎng)因子，稱(chēng)為生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素或生長(zhǎng)素介質(zhì)，其結(jié)構(gòu)與胰島素原相似，具有不可抑制的胰島素樣活性和生長(zhǎng)刺激作用。其中性質(zhì)最為明確的稱(chēng)為胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(1GF-1)和胰島素樣生長(zhǎng)因子-2(IGF-2)，GH在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮作用時(shí)，離不開(kāi)這兩個(gè)“因子”。胰島素樣生長(zhǎng)因子是一組具有促生長(zhǎng)作用的多肽類(lèi)物質(zhì)，其分泌細(xì)胞廣泛分布在人體肝、腎、肺、心、腦和腸等組織中。其中，IGF-1的血清濃度依賴(lài)于GH，在青春期最高，隨著年齡增長(zhǎng)而降低；IGF-2在胎兒出生前的生長(zhǎng)中起重要作用，在成年人血中水平較為恒定，年齡對(duì)其影響甚小，不依賴(lài)于GH。GH的促生長(zhǎng)作用主要是通過(guò)IGF-1來(lái)發(fā)揮的，IGF-1是兒童期的重要生長(zhǎng)因子。各組織中由相應(yīng)功能細(xì)胞合成IGF-1后，可以自己直接利用(自分泌)，或者將其彌散到周?chē)徑M織細(xì)胞(旁分泌)，以發(fā)揮促生長(zhǎng)作；而肝臟所合成的IGF-1則進(jìn)入血循環(huán)，通過(guò)血液傳輸作用于靶細(xì)胞。體內(nèi)IGF-1水平受GH的調(diào)控，IGF-1對(duì)GH的分泌亦具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。胰島素樣生長(zhǎng)因子向細(xì)胞傳遞著GH的信息，刺激、調(diào)節(jié)組織生長(zhǎng)和發(fā)育，對(duì)肌肉體積、力量，身體成分的維持及營(yíng)養(yǎng)代謝的調(diào)節(jié)起重要作用。許多研究表明，IGF-1是反映GH生物功能的靈敏指標(biāo)，是評(píng)估“GH-IGF軸”功能的重要依據(jù)。由于GH是脈沖式分泌，半衰期短，而且受飲食、運(yùn)動(dòng)、應(yīng)激和血糖等因素的影響較大;相比之下，IGF-1為小分子多肽，與高親和力的運(yùn)載蛋白結(jié)合存在于外周血中，半衰期較長(zhǎng)，影響GH水平的眾多干擾因素對(duì)IGF-1水平影響甚微。因此，IGF-1水平相對(duì)更穩(wěn)定，檢測(cè)IGF-1的臨床價(jià)值比檢測(cè)GH更高。在對(duì)垂體瘤患者治療后的復(fù)查中，不管是國(guó)內(nèi)還是國(guó)外的標(biāo)準(zhǔn)，IGF-1的治療控制目標(biāo)都是達(dá)到恢復(fù)至同年齡、同性別的正常范圍內(nèi)。這是因?yàn)槿绻軐GF-1控制至正常水平，就可使患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，達(dá)到與正常人群接近的水平。因此,在肢端肥大癥患者的治療隨訪(fǎng)評(píng)估中，不僅要監(jiān)測(cè)GH，IGF-1水平的監(jiān)測(cè)也至關(guān)重要。一般而言，肢端肥大癥患者的GH和IGF-1水平是密切相關(guān)的。對(duì)于新診斷者以及垂體腺瘤術(shù)后或接受藥物治療的患者，如果血清GH和IGF-1水平均升高，即使癥狀表現(xiàn)不明顯，也可清楚地判定為疾病活動(dòng)，需要積極手術(shù)、藥物治療和(或)放射治療。目前的臨床指南認(rèn)為，測(cè)定IGF-1比GH更重要。IGF-1是成人GH替代治療療效評(píng)估的最為客觀(guān)的指標(biāo)，定期檢測(cè)IGF-1水平除能評(píng)估療效外，還可避免因GH水平過(guò)高而引起的不良反應(yīng)發(fā)生，建議在GH替代治療前，治療開(kāi)始的第1、2、6、12個(gè)月對(duì)IGF-1進(jìn)行檢測(cè)，此后IGF-1應(yīng)至少每年檢測(cè)一次，如GH劑量調(diào)整了，應(yīng)在劑量變化后6周內(nèi)進(jìn)行IGF-1評(píng)估。如果出現(xiàn)GH和IGF-1檢測(cè)值不一致，這部分患者可能是新診斷的，也可能是手術(shù)切除后、放射治療后的患者,或者是藥物治療中的患者。對(duì)于這些患者，IGF-1檢測(cè)的意義可能更優(yōu)于GH。綜合眾多臨床以及流行病學(xué)研究的結(jié)果，在肢端肥大癥治療中，建議GH和IGF-1這兩個(gè)指標(biāo)均長(zhǎng)期隨訪(fǎng)檢測(cè)，當(dāng)檢測(cè)結(jié)果差異過(guò)大時(shí)可重復(fù)檢測(cè)，或指標(biāo)出現(xiàn)矛盾難以判斷時(shí)，可結(jié)合臨床表現(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，與疾病活動(dòng)相關(guān)的癥狀或體征，包括血糖升高、睡眠呼吸暫停、高血壓、心功能不全等合并癥，是用來(lái)判斷患者是否需要進(jìn)一步干預(yù)的重要依據(jù)。2023年01月13日
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姚勇主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科 一、患者收治病人多因肢體面容改變（如鼻唇肥厚、顴骨突出、手足寬大等）或心血管并發(fā)癥（如左心室肥厚、高血壓、心衰等）或腫瘤壓迫癥狀（如頭痛、視覺(jué)功能障礙、腺垂體功能減退等）就診于內(nèi)分泌科門(mén)診、神外門(mén)診、眼科門(mén)診或心內(nèi)科門(mén)診。若懷疑患者為肢端肥大癥則在內(nèi)分泌門(mén)診完善定性、定位檢查，檢查項(xiàng)目包括：1、垂體增強(qiáng)MRI、2、生長(zhǎng)激素（GH）測(cè)定3、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）測(cè)定4、口服葡萄糖生長(zhǎng)激素抑制試驗(yàn)5、垂體前葉及其靶腺激素測(cè)定二、相關(guān)檢查內(nèi)容1、明確診斷為肢端肥大癥病人收住內(nèi)分泌科收治入院，進(jìn)一步完善相關(guān)并發(fā)癥檢查：鈣磷代謝、視力及視野檢查、胸片、心電圖、心臟超聲、腹部B超、甲狀腺超聲、骨密度、結(jié)腸鏡檢查、睡眠呼吸監(jiān)測(cè)等。2、擬行神外手術(shù)病人在內(nèi)分泌科住院期間，神外當(dāng)周值班醫(yī)生每周至少兩次查房。3、如病人病情疑難、危重，可酌情轉(zhuǎn)診垂體MDT中心討論，制定下一步治療方案。4、轉(zhuǎn)入神外后由垂體亞專(zhuān)業(yè)組負(fù)責(zé)：術(shù)中、術(shù)后合理使用糖皮質(zhì)激素；術(shù)后檢測(cè)GH、IGF1及OGTT-GH抑制試驗(yàn)；術(shù)后第2天“神外-內(nèi)分泌”聯(lián)合查房，如無(wú)特殊術(shù)后第3天出院；如病情需要可術(shù)后穩(wěn)定轉(zhuǎn)回內(nèi)分泌病房進(jìn)一步治療（圖1）圖1.制度按肥大癥患者診治流程2022年10月26日458
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姚勇主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科 【摘要】《中國(guó)肢端肥大癥診治共識(shí)(2021版)》結(jié)合了國(guó)內(nèi)外垂體生長(zhǎng)激素腺瘤研究進(jìn)展、肢端肥大癥診治的循證證據(jù)和我國(guó)國(guó)情，旨在規(guī)范對(duì)肢端肥大癥患者早期篩查、并發(fā)癥診治和長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，強(qiáng)化多學(xué)科合作診療模式及個(gè)體化診治理念。【關(guān)鍵詞】肢端肥大癥；診治共識(shí)肢端肥大癥(以下簡(jiǎn)稱(chēng)肢大)是一種起病隱匿的慢性進(jìn)展性?xún)?nèi)分泌代謝性疾病。肢大病因是體內(nèi)產(chǎn)生過(guò)量的生長(zhǎng)激素(GH)，其中超過(guò)95%的肢大患者是由分泌GH的垂體腺瘤所致。GH刺激肝臟產(chǎn)生胰島素樣生長(zhǎng)因子?1(IGF?1)，肢大患者長(zhǎng)期過(guò)量分泌的GH和IGF?1促進(jìn)全身軟組織、骨和軟骨過(guò)度增生，導(dǎo)致患者出現(xiàn)典型肢大癥狀、體征，并可引起呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和糖代謝等多器官/系統(tǒng)并發(fā)癥；垂體腺瘤(以下簡(jiǎn)稱(chēng)腺瘤)局部壓迫或侵襲可致患者頭痛、視覺(jué)功能障礙和腺垂體功能減退等。肢大及相關(guān)并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者健康、生活質(zhì)量和壽命。我國(guó)肢大臨床流行病學(xué)數(shù)據(jù)不詳。國(guó)外報(bào)道肢大患病率為(2.8~13.7)/10萬(wàn)，年發(fā)病率為(0.2~1.1)/10萬(wàn)[1]?；疾÷薀o(wú)顯著的性別差異，確診時(shí)中位年齡為40.5~47.0歲，延遲診斷長(zhǎng)達(dá)4.5~9.0年以上，延誤診斷會(huì)顯著增加肢大患者并發(fā)癥發(fā)生率和治療難度。隨著遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)部分患者(特別是巨人癥型肢大患者)的垂體生長(zhǎng)激素腺瘤與單基因突變等相關(guān)。至今已知和肢大相關(guān)的遺傳缺陷疾病包括多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤病1型和4型(MEN1和CDKN1B)、家族性孤立性垂體腺瘤(AIP)、McCune?Albright綜合征(GNAS1)、Carney復(fù)合征(PRKAR1A)、3P(副神經(jīng)節(jié)瘤?嗜鉻細(xì)胞瘤?垂體腺瘤)綜合征(SDHA、SDHB、SDHC、SDHD)、X染色體?連鎖肢端肥大性巨人癥(GPR101)等?！吨袊?guó)肢端肥大癥診治共識(shí)(2021版)》是對(duì)?2013版指南的修訂，結(jié)合國(guó)內(nèi)外垂體腺瘤研究進(jìn)?展、肢大診治的循證證據(jù)和我國(guó)國(guó)情，制定的肢端?肥大癥診斷、治療和隨診的規(guī)范流程，提出早期篩?查、倡導(dǎo)肢大并發(fā)癥的規(guī)范診治和長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，強(qiáng)化?對(duì)肢大患者多學(xué)科合作診療(MDT?)模式及個(gè)體化?診治的理念。經(jīng)20余年的實(shí)踐提高，一些垂體腺?瘤治療中心的MDT?團(tuán)隊(duì)已經(jīng)進(jìn)一步建設(shè)為垂體瘤?卓越診療中心(Pituitary?tumor?centers?of?excellence，?PTCOE?)，PTCOE?除了為患者提供高質(zhì)量診療服務(wù)?外，還具備醫(yī)師培訓(xùn)、患者教育和科學(xué)研究的責(zé)任?和能力。診????斷一、臨床表現(xiàn)垂體GH腺瘤所致肢大患者的臨床表現(xiàn)包括GH和IGF?1過(guò)量分泌所致臨床癥狀、腺瘤局部侵犯所致癥狀[2]、腺垂體功能減退、垂體卒中和其他臨床表現(xiàn)。(一)GH和IGF?1過(guò)度分泌相關(guān)的臨床表現(xiàn)患者臨床表現(xiàn)隱匿，常在起病后較長(zhǎng)時(shí)間被察覺(jué)，多數(shù)患者是因相關(guān)并發(fā)癥就診時(shí)得以診斷。1.肢體與面容改變：高水平的GH和IGF?1可以促進(jìn)骨骼及軟組織增生，可導(dǎo)致骨骺尚未閉合的兒童青少年發(fā)生巨人癥[3]；而成年患者出現(xiàn)肢大相關(guān)的肢體及面容改變，包括眉弓和顴骨突出、鼻翼增寬、嘴唇增厚、齒列稀疏、舌體肥厚、反咬合、下頜前突、手足肥大等；此外，患者可出現(xiàn)多汗、皮脂腺分泌旺盛、皮膚粗糙增厚和褶皺等[2]。2.心血管并發(fā)癥：心血管疾病是肢大患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥[4]。左心室肥厚在肢大患者中發(fā)生率在70%~80%以上[4]；14%的患者可出現(xiàn)心肌纖維化[5]；高達(dá)60%的患者存在舒張功能障礙，但臨床表現(xiàn)較輕或無(wú)臨床癥狀[4]；不足3%的患者會(huì)進(jìn)展為心肌收縮功能障礙[6]；30%~60%的肢大患者合并高血壓[7]；心律失常在肢大患者中不常見(jiàn)，部分患者心電圖可出現(xiàn)長(zhǎng)QT間期改變或室性心律失常。此外，肢大患者高血壓、高脂血癥和糖代謝異常等并發(fā)癥增加患者缺血性心臟病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。心血管系統(tǒng)并發(fā)癥是肢大患者常見(jiàn)死亡原因之一。3.糖脂代謝相關(guān)并發(fā)癥：(1)葡萄糖代謝：GH過(guò)量分泌導(dǎo)致肢大患者發(fā)生胰島素抵抗，病程較長(zhǎng)者可發(fā)生胰島素分泌不足，從而引起糖代謝異常[8]。糖代謝異常是肢大最常見(jiàn)的代謝并發(fā)癥，20%~56%的患者發(fā)生糖尿病，16%~46%的患者存在糖耐量異常[2]。(2)脂代謝：GH通過(guò)增加脂肪分解引起游離脂肪酸水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致高甘油三酯血癥、高密度脂蛋白膽固醇降低，13%~51%的肢大患者出現(xiàn)血脂紊亂[4]。4.呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥：GH和IGF?1過(guò)量分泌刺激患者上頜骨及下頜骨生長(zhǎng)、軟組織增厚、上呼吸道結(jié)構(gòu)改變致患者出現(xiàn)睡眠呼吸暫停綜合征[2]。60%~80%的患者出現(xiàn)睡眠呼吸暫停，尤以男性多見(jiàn)，其中2/3患者為阻塞性睡眠呼吸暫停[2]。呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥是增加手術(shù)期麻醉風(fēng)險(xiǎn)的重要因素之一，臨床研究顯示62.5%的肢大患者存在麻醉插管困難，且血清IGF?1水平為獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[9]。5.骨和骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)并發(fā)癥：肢大相關(guān)的骨關(guān)節(jié)并發(fā)癥包括關(guān)節(jié)軟骨增厚、骨關(guān)節(jié)病和椎體骨折[2]。50%~70%的肢大患者并發(fā)骨關(guān)節(jié)病，患病率是正常人群的2倍，常累及肩、膝和髖關(guān)節(jié)[10]；肢大患者的椎體骨折患病率是正常人群的3~8倍，活動(dòng)性肢大患者椎體骨折的發(fā)生率可高達(dá)60%[7]。GH和IGF?1過(guò)量分泌使骨轉(zhuǎn)換增加，致松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨微結(jié)構(gòu)損傷，控制GH水平可以改善骨轉(zhuǎn)換異常，降低患者骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而由于骨微結(jié)構(gòu)的不可逆性損傷，部分肢大患者即使病情控制穩(wěn)定，仍存在較高的椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)[11]。6.神經(jīng)肌肉系統(tǒng)并發(fā)癥：肢大患者較常出現(xiàn)雙手麻木疼痛、肌力下降等癥狀，神經(jīng)檢查可發(fā)現(xiàn)正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)傳導(dǎo)異常。骨、軟骨和軟組織增生可壓迫正中神經(jīng)引起腕管綜合征。長(zhǎng)期病情活躍的肢大患者可出現(xiàn)活動(dòng)耐力的下降，肌電圖可有肌病的表現(xiàn)。有效控制GH水平后肌力可逐漸改善。7.腫瘤相關(guān)并發(fā)癥：惡性腫瘤是肢大患者的主要死亡原因之一。有關(guān)肢大患者合并惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)資料仍不一致。但肢大患者發(fā)生結(jié)腸息肉的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加是明確的，結(jié)腸息肉的患病率為27%~55%[4]。多項(xiàng)研究顯示肢大患者結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)也較正常人群增加2~14倍[12?17]。肢大患者甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率可高達(dá)75%，其中部分患者為甲狀腺惡性腫瘤[18?19]。(二)腺瘤壓迫所致的癥狀腺瘤占位效應(yīng)和侵襲所致的癥狀包括頭痛、視功能損害、顱神經(jīng)受累癥狀及高催乳素血癥等。1.頭痛：60%以上的肢大患者出現(xiàn)頭痛，頭痛的嚴(yán)重程度可能與腺瘤大小不相關(guān)[2，20]。頭痛可能反映了腺瘤生長(zhǎng)對(duì)硬腦膜的牽拉或者腺瘤侵襲海綿竇對(duì)三叉神經(jīng)的刺激[20]。2.視覺(jué)功能損害：垂體微腺瘤的“盜血”現(xiàn)象以及大腺瘤對(duì)視交叉的直接壓迫，可導(dǎo)致肢大患者視力下降、雙眼或單眼顳側(cè)視野缺損，持續(xù)壓迫嚴(yán)重者可導(dǎo)致失明[21]。3.其他顱神經(jīng)受累癥狀：垂體腺瘤侵犯海綿竇時(shí)可能累及第Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ顱神經(jīng)，表現(xiàn)為患側(cè)眼球運(yùn)動(dòng)障礙、眼瞼下垂、瞳孔擴(kuò)大或?qū)夥磻?yīng)遲鈍和復(fù)視等。4.高催乳素血癥：部分肢大患者存在高催乳素血癥，由垂體柄效應(yīng)或腺瘤激素共分泌導(dǎo)致[21]，高催乳素血癥可導(dǎo)致女性患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、溢乳；男性乳房發(fā)育和性功能減退等癥狀。(三)腺垂體功能減退約80%的GH腺瘤為大腺瘤。由于腺瘤對(duì)正常垂體的壓迫和侵襲，約2/3的患者存在不同程度的腺垂體功能減退[21]。患者可出現(xiàn)相關(guān)臨床表現(xiàn)：如女性性腺功能減退所致月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)和不孕；男性性功能減退；甲狀腺功能減退引起的畏寒、便秘和浮腫；腎上腺皮質(zhì)功能減退引起的乏力和納差等[22]。(四)垂體卒中垂體腺瘤患者中垂體卒中的發(fā)生率為2%~12%[23]。垂體卒中的臨床表現(xiàn)包括突然發(fā)生的頭痛、視力下降、視野缺損或復(fù)視、垂體功能減退等相關(guān)表現(xiàn)，甚至有意識(shí)障礙等[24]。當(dāng)患者突發(fā)上述癥狀時(shí)，應(yīng)警惕急性垂體卒中可能。(五)其他臨床表現(xiàn)垂體腺瘤體積巨大時(shí)，患者還可能出現(xiàn)梗阻性腦積水[21]?；旌闲痛贵w腺瘤，如GH和促甲狀腺激素混合型腺瘤患者可合并出現(xiàn)與甲狀腺功能亢進(jìn)相關(guān)的高代謝癥狀。單基因突變導(dǎo)致的肢大患者可出現(xiàn)其他相關(guān)臨床表現(xiàn)，如McCune?Albright綜合征的肢大患者可出現(xiàn)顱骨等處多發(fā)骨纖維異常增殖癥、皮膚牛奶咖啡斑等表現(xiàn)。肢大起病隱匿，臨床上需注意篩查高?；颊撸云谠缭\斷早治療。以下情況需警惕肢大可能，必要時(shí)進(jìn)行血清GH和IGF?1篩查：無(wú)高危因素出現(xiàn)新發(fā)糖尿病、高血壓；心室肥大或收縮、舒張功能障礙等心臟疾??；多關(guān)節(jié)疼痛；無(wú)誘因出現(xiàn)乏力、頭痛、腕管綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征、多汗、視力下降、結(jié)腸多發(fā)息肉和進(jìn)展性特征性面容改變。二、實(shí)驗(yàn)室檢查當(dāng)臨床懷疑肢大時(shí)，應(yīng)檢測(cè)患者空腹或隨機(jī)血清GH、IGF?1水平，必要時(shí)行口服葡萄糖生長(zhǎng)激素抑制試驗(yàn)(OGTT?GH抑制試驗(yàn))明確診斷。1.GH：肢大患者GH水平升高，但正常人應(yīng)激狀態(tài)下GH分泌也會(huì)升高，故不推薦單純依賴(lài)空腹或隨機(jī)GH水平作為診斷肢大指標(biāo)。當(dāng)隨機(jī)GH＜1.0μg/L且IGF?1水平在正常范圍內(nèi)可除外活動(dòng)性肢大。2.IGF?1：血清IGF?1檢測(cè)是肢大的重要生化診斷指標(biāo)[21]，推薦用于存在典型肢大臨床表現(xiàn)的患者，以及因睡眠呼吸暫停、糖尿病、高血壓或垂體占位等疑診患者的篩查[2]。健康成人的IGF?1水平隨著年齡增長(zhǎng)逐漸降低，因此應(yīng)以年齡和性別匹配的正常范圍作為參考指標(biāo)。此外，妊娠期和青春期IGF?1水平會(huì)升高；全身炎癥狀態(tài)、慢性肝病、肝硬化、營(yíng)養(yǎng)不良和神經(jīng)性厭食、糖尿病控制不佳以及甲狀腺功能減退癥患者的IGF?1水平可能降低[25?26]。3.OGTT?GH抑制試驗(yàn)：推薦采用口服葡萄糖生長(zhǎng)激素抑制試驗(yàn)中GH谷值(OGTT?GH谷值)明確肢大診斷[2]。試驗(yàn)方法：口服75g無(wú)水葡萄糖，分別在服用前(0min)和服用后30、60、90及120min取血測(cè)定血糖及GH水平。2014年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的肢端肥大癥實(shí)踐指南推薦將OGTT?GH谷值≥1.0μg/L作為診斷肢端肥大癥的界值[21]。隨著高靈敏度GH測(cè)定方法的廣泛應(yīng)用，GH的檢測(cè)低限可達(dá)0.10~0.30μg/L，部分國(guó)家指南推薦OGTT?GH谷值診斷界值降至0.4μg/L[21，27]。本共識(shí)仍推薦肢大診斷標(biāo)準(zhǔn)為OGTT?GH谷值≥1.0μg/L。如OGTT?GH谷值＜1.0μg/L，但I(xiàn)GF?1水平升高，仍建議進(jìn)一步評(píng)估肢大診斷的可能性，必要時(shí)密切隨診。三、影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查是肢大患者診斷和治療后隨訪(fǎng)的重要檢查。建議首選鞍區(qū)磁共振成像(MRI)以了解GH腺瘤的位置、大小、形態(tài)及侵襲性。增強(qiáng)高分辨薄層、3D薄層等體素采集及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI掃描等技術(shù)可有效提高垂體微腺瘤的檢出率，了解大腺瘤與鄰近組織的關(guān)系。如存在MRI檢查的禁忌證情況則建議行鞍區(qū)增強(qiáng)螺旋CT檢查。當(dāng)腺瘤侵犯顱底骨質(zhì)時(shí)，可考慮MRI聯(lián)合CT檢查。當(dāng)生化證實(shí)肢大而MRI檢查提示未發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤時(shí)，應(yīng)考慮生長(zhǎng)抑素標(biāo)記的核素顯像和胸腹盆影像學(xué)檢查，用于排除異位分泌生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)或GH的腫瘤。其他器官累及情況可結(jié)合CT增強(qiáng)掃描或X線(xiàn)攝片檢查輔助診斷。四、其他評(píng)估肢大患者除垂體GH/IGF?1軸的臨床和生化評(píng)估外，還要關(guān)注垂體腺瘤的占位效應(yīng)，例如其他腺垂體功能、視力視野檢查，肢大相關(guān)并發(fā)癥如糖尿病、高血壓、心臟和呼吸系統(tǒng)疾病、骨骼和骨關(guān)節(jié)病變、甲狀腺結(jié)節(jié)、腸道息肉及惡性腫瘤。另外也要注意評(píng)估是否合并高催乳素血癥和中樞性甲狀腺功能亢進(jìn)癥。1.其他腺垂體功能評(píng)估：垂體相關(guān)激素檢查包括：催乳素(PRL)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促甲狀腺激素(TSH)、黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)，以及相關(guān)靶腺激素水平，如血皮質(zhì)醇(血F)/唾液皮質(zhì)醇/24h尿游離皮質(zhì)醇(24hUFC)、血清游離或總甲狀腺素(FT4或T4)、游離或總?cè)饧谞钕僭彼?FT3或T3)、血清雌二醇(E2)、睪酮(T)。根據(jù)實(shí)際情況必要時(shí)選擇功能試驗(yàn)評(píng)估垂體靶腺儲(chǔ)備功能，例如胰島素低血糖試驗(yàn)可用于評(píng)估垂體?腎上腺皮質(zhì)軸功能低下。如患者有顯著多尿、煩渴多飲，需鑒別除外垂體后葉腫瘤和非垂體腺瘤的鞍區(qū)疾病所致的中樞性尿崩癥。2.視功能檢查：簡(jiǎn)單無(wú)創(chuàng)的眼科檢查是最佳矯正視力和視野檢測(cè)，用于確定鞍區(qū)病變視交叉受損及監(jiān)測(cè)鞍區(qū)病變的復(fù)發(fā)。視野檢測(cè)中的平均視野缺損指數(shù)等指標(biāo)可以作量化分析。光學(xué)相干斷層掃描(OCT)測(cè)定視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)厚度，評(píng)估視神經(jīng)纖維損傷程度；視覺(jué)誘發(fā)電位(VEP)檢測(cè)可以客觀(guān)評(píng)估視路傳導(dǎo)情況；彌散張量成像(DTI)等功能MRI檢查，可以評(píng)估視束、視放射和視覺(jué)皮質(zhì)等情況。3.其他肢大相關(guān)并發(fā)癥評(píng)估：OGTT可評(píng)估糖代謝狀態(tài)。已診斷糖尿病的患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)血糖、糖化血紅蛋白及糖尿病相關(guān)并發(fā)癥。血壓測(cè)量和血脂檢測(cè)是評(píng)估肢大并發(fā)癥的重要內(nèi)容。對(duì)心臟病變的評(píng)估主要采用心電圖、心臟彩超等無(wú)創(chuàng)心功能檢查，若臨床上考慮存在心肌病變，可選擇心臟MRI檢查。必要時(shí)需測(cè)定血清腦利鈉肽和心肌酶水平[28]。呼吸系統(tǒng)主要通過(guò)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)，必要時(shí)行血?dú)夂头喂δ茉u(píng)估[29]。建議通過(guò)血清腫瘤標(biāo)記物、大便潛血和相關(guān)影像學(xué)檢查篩查腫瘤，如甲狀腺超聲或穿刺活檢(評(píng)估有無(wú)甲狀腺腫大、結(jié)節(jié)或甲狀腺癌)、腸鏡(評(píng)估有無(wú)結(jié)腸息肉或結(jié)腸癌)。通過(guò)骨密度、骨關(guān)節(jié)影像學(xué)檢查以及高分辨外周定量CT等評(píng)價(jià)骨和骨關(guān)節(jié)并發(fā)癥。建議重視對(duì)肢大患者的焦慮、抑郁等情感障礙和生活質(zhì)量的評(píng)估。4.遺傳缺陷相關(guān)肢大患者的篩查：垂體GH腺瘤診后需關(guān)注患者是否存在遺傳缺陷導(dǎo)致肢大的相關(guān)臨床表現(xiàn)，并進(jìn)行相關(guān)合并癥篩查，如關(guān)注血鈣和甲狀旁腺素水平、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰島素瘤等腫瘤的相關(guān)癥狀，以除外患者是否存在MEN1等綜合征。五、肢大的診斷和鑒別診斷根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)以及影像學(xué)檢查，通過(guò)綜合分析作出肢大的診斷，同時(shí)要對(duì)患者的病情活動(dòng)程度、各系統(tǒng)急慢性并發(fā)癥及治療后患者病情控制情況作出明確的判斷。如果臨床診斷考慮與遺傳綜合征相關(guān)，建議進(jìn)行相關(guān)遺傳學(xué)檢測(cè)，并進(jìn)一步對(duì)有關(guān)合并癥進(jìn)行篩查和診斷。臨床上需與出現(xiàn)類(lèi)似肢大或類(lèi)似巨人癥(身材高大/身高加速增長(zhǎng))表現(xiàn)的疾病進(jìn)行鑒別，這些疾病通常生長(zhǎng)激素軸分泌正常。如原發(fā)性肥厚性骨關(guān)節(jié)病、Sotos綜合征、Weaver綜合征和Beckwith?Wiedemann綜合征等，患者病史和特征性體征可提供臨床線(xiàn)索，通過(guò)遺傳學(xué)檢測(cè)協(xié)助明確診斷[30]。六、特定人群篩查正常女性妊娠時(shí)IGF?1水平升高，可達(dá)到非妊娠狀態(tài)的2~3倍[30]。妊娠期女性垂體分泌的GH與胎盤(pán)來(lái)源GH具有同源性，GH測(cè)定較難判斷其來(lái)源，因此妊娠狀態(tài)下診斷肢大或判斷疾病活動(dòng)度具有很大挑戰(zhàn)性治療一、肢大治療的生化緩解和臨床控制目標(biāo)肢大治療的目標(biāo)包括生化緩解和臨床控制兩個(gè)方面：1.生化緩解：(1)血清GH水平下降至空腹或隨機(jī)GH＜1.0μg/L(如GH≥1.0μg/L，需行OGTT?GH抑制試驗(yàn))，OGTT?GH谷值＜1.0μg/L；(2)血清IGF?1水平下降至與年齡和性別匹配的正常范圍內(nèi)。2.臨床控制：(1)腺瘤消除或者縮小，并防止其復(fù)發(fā)；(2)肢大的臨床表現(xiàn)和特別是心血管、呼吸系統(tǒng)和代謝并發(fā)癥得到改善；(3)盡量保留腺垂體功能，已有腺垂體功能減退的患者應(yīng)給予相應(yīng)靶腺激素的替代治療。肢大治療后空腹、隨機(jī)GH或OGTT?GH谷值＜1.0μg/L時(shí)，患者生存率與正常人群相似。雖然已有指南提出應(yīng)采用更為嚴(yán)格的生化緩解目標(biāo)即OGTT?GH谷值＜0.4μg/L，但生化緩解目標(biāo)與生活質(zhì)量以及長(zhǎng)期預(yù)后之間的關(guān)系仍有待更多臨床研究證實(shí)。Yonenaga等[31]報(bào)道，術(shù)后IGF?1降至正常的患者中，GH降至0.4μg/L以下的患者與低于1.0μg/L的患者相比，術(shù)后1年的各種指標(biāo)(體質(zhì)指數(shù)、血壓、腺垂體功能、脂代謝和葡萄糖代謝)及生活質(zhì)量評(píng)分的改善未顯示更大獲益。關(guān)于術(shù)后血清GH水平的緩解標(biāo)準(zhǔn)仍存爭(zhēng)議，本共識(shí)仍推薦GH低于1.0μg/L，同時(shí)IGF?1降至與年齡性別匹配的正常范圍為肢大生化緩解標(biāo)準(zhǔn)。如患者空腹、隨機(jī)GH或OGTT?GH谷值低于1.0μg/L，而IGF?1仍高于正常，需要密切觀(guān)察和評(píng)估。除了生化緩解外，還需要關(guān)注肢大患者臨床表現(xiàn)的穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)、垂體腺瘤的影像學(xué)以及各種肢大并發(fā)癥的轉(zhuǎn)歸和緩解情況，并對(duì)患者生活質(zhì)量評(píng)估等綜合病情作評(píng)價(jià)[32]。二、肢大的治療方法手術(shù)、放療和藥物是肢大的治療方法。需兼顧治療的安全性、療效的最大化及垂體功能的保護(hù)，結(jié)合患者的具體情況制定個(gè)體化治療方案。(一)治療流程肢大患者需要結(jié)合病情由垂體腺瘤MDT團(tuán)隊(duì)制定治療方案。需考慮的因素有：(1)是否具備內(nèi)分泌科、神經(jīng)外科、放療科、放射影像科和病理科專(zhuān)家組成的MDT小組；(2)患者垂體腺瘤激素過(guò)量分泌、侵襲性以及視功能等顱神經(jīng)受損害程度；(3)患者就診時(shí)的肢大相關(guān)并發(fā)癥及其程度；(4)患者的治療訴求。所有治療方案應(yīng)以力爭(zhēng)將GH和IGF?1分泌緩解到正常水平為目標(biāo)。在爭(zhēng)取獲得生化緩解和解除腺瘤壓迫的同時(shí)，MDT小組需為每例患者權(quán)衡治療風(fēng)險(xiǎn)和獲益、治療禁忌證和不良反應(yīng)。在治療流程中多數(shù)患者以手術(shù)作為一線(xiàn)治療。如果手術(shù)未能達(dá)到生化緩解和臨床控制，則可接受藥物治療或者放療。選擇藥物治療的患者如最大劑量的長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素受體配體(somatostatinreceptorligands，SRLs)或多巴胺受體激動(dòng)劑(dopaminereceptoragonists，DAs)仍不能有效臨床控制或沒(méi)有條件接受長(zhǎng)期藥物治療的患者，則應(yīng)根據(jù)患者的臨床病情，考慮進(jìn)行放射治療，或者再次手術(shù)。部分患者伴有心臟和呼吸系統(tǒng)的嚴(yán)重并發(fā)癥，可術(shù)前使用SRLs治療12~24周，降低GH和IGF?1水平，并改善并發(fā)癥，為手術(shù)創(chuàng)造條件。少數(shù)患者因手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)或禁忌證可以長(zhǎng)期使用藥物治療。(二)手術(shù)治療手術(shù)切除腺瘤是垂體GH腺瘤患者的首選治療方法。手術(shù)可達(dá)到消除或縮小腺瘤、降低GH和IGF?1水平的治療目標(biāo)。通常術(shù)后1周GH下降甚至恢復(fù)正常，同時(shí)糖代謝水平、心臟結(jié)構(gòu)和功能、呼吸系統(tǒng)癥狀和軟組織腫脹等逐漸改善。1.手術(shù)方法與療效：垂體腺瘤的外科治療主要是經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)，開(kāi)顱手術(shù)只在少數(shù)情況下采用。經(jīng)鼻蝶手術(shù)主要分為傳統(tǒng)顯微手術(shù)和內(nèi)鏡手術(shù)。研究顯示，微腺瘤和大腺瘤的傳統(tǒng)顯微鏡手術(shù)初始緩解率分別為77.6%和46.7%，內(nèi)鏡手術(shù)的初始緩解率分別為82.2%和60.0%；術(shù)后結(jié)合藥物治療和放療能夠顯著提高長(zhǎng)期緩解率[33]。手術(shù)應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)外科醫(yī)生實(shí)施，神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)、多普勒超聲技術(shù)和術(shù)中MRI檢查可提高手術(shù)的安全性和全切除率。2.手術(shù)治療及療效的影響因素：手術(shù)治療可以快速降低血清GH水平，緩解腺瘤壓迫癥狀，有嚴(yán)重急性腺瘤壓迫癥狀(如視功能進(jìn)行性下降或腺瘤急性出血)及垂體功能減退的患者應(yīng)及早接受手術(shù)治療。對(duì)于手術(shù)不能控制和緩解且有局部壓迫癥狀的大腺瘤患者，可以先進(jìn)行腺瘤減瘤切除，解除壓迫，以提高后續(xù)藥物和放療的療效。術(shù)后有殘瘤或復(fù)發(fā)的腺瘤，但預(yù)期仍可全切除腺瘤的肢大患者，應(yīng)在具備相關(guān)條件的醫(yī)院再次接受手術(shù)[34]。經(jīng)SRLs等藥物治療和(或)放射治療后腺瘤體積未明顯縮小，且GH和IGF?1未得到控制的患者，可在評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)后考慮再次接受手術(shù)治療，以期改善病情[35]。手術(shù)切除腺瘤也有助于深入進(jìn)行病理學(xué)診斷，為術(shù)后的綜合治療提供依據(jù)。影響手術(shù)效果的主要因素：(1)垂體腺瘤的體積、質(zhì)地和侵襲性；(2)術(shù)前GH和IGF?1水平與手術(shù)療效呈負(fù)相關(guān)；(3)手術(shù)醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)；(4)垂體腺瘤病理結(jié)果提示致密顆粒型GH細(xì)胞腺瘤的術(shù)后緩解率常高于稀疏顆粒型腺瘤；(5)術(shù)中辨認(rèn)腺瘤假包膜及盡可能?chē)L試假包膜外切除能提高手術(shù)療效。3.手術(shù)治療的并發(fā)癥：雖然肢大手術(shù)技術(shù)已經(jīng)取得長(zhǎng)足進(jìn)步，但仍存在手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。如可能導(dǎo)致嗅覺(jué)障礙、腺垂體功能減退、暫時(shí)或永久性中樞性尿崩癥、損傷顱底重要神經(jīng)、血管或腦組織及其血供，引起視神經(jīng)等顱神經(jīng)功能障礙、術(shù)后腦脊液鼻漏和(或)腦膜炎、菌血癥、敗血癥、下丘腦綜合征，甚至可導(dǎo)致患者死亡。垂體GH腺瘤患者接受全身麻醉的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他類(lèi)型的垂體腺瘤，如患者心肺功能異常、圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)增加、軟組織增生導(dǎo)致的困難氣道，從而增加麻醉中氣管插管和拔管難度。對(duì)于有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)外科醫(yī)生，肢大患者手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為3%~10%，經(jīng)蝶及開(kāi)顱手術(shù)的圍手術(shù)期病死率在0.1%~2.8%[36?37]。4.神經(jīng)外科手術(shù)技術(shù)進(jìn)展：(1)手術(shù)入路的創(chuàng)新及侵犯海綿竇的腺瘤的手術(shù)治療：隨著內(nèi)鏡經(jīng)鼻鞍區(qū)解剖學(xué)研究發(fā)展，國(guó)內(nèi)外學(xué)者積極探索侵犯海綿竇的垂體腺瘤的手術(shù)入路及技術(shù)，如內(nèi)鏡下經(jīng)鼻?動(dòng)眼神經(jīng)三角入路，內(nèi)鏡經(jīng)鼻選擇性海綿竇內(nèi)側(cè)壁切除技術(shù)等，結(jié)合神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中多普勒超聲檢查等技術(shù)，可顯著提高經(jīng)鼻蝶手術(shù)對(duì)侵犯海綿竇的垂體腺瘤的切除率，減少頸內(nèi)動(dòng)脈損傷風(fēng)險(xiǎn)，降低手術(shù)并發(fā)癥。(2)假包膜外切除技術(shù)：腺垂體與腺瘤之間的假包膜作為手術(shù)界面進(jìn)行垂體腺瘤切除已獲公認(rèn)，實(shí)現(xiàn)腺瘤全切和垂體功能的最大保護(hù)。并非所有垂體腺瘤都可采用此種方式，術(shù)中腦脊液漏的處理也影響最終手術(shù)效果。(3)虛擬現(xiàn)實(shí)、增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)與高清3D內(nèi)鏡。虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)有助于術(shù)前制定垂體腺瘤手術(shù)策略，增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)技術(shù)與術(shù)中MRI技術(shù)結(jié)合，可用于術(shù)中判斷腺瘤邊界。3D高清內(nèi)鏡呈現(xiàn)立體視角，便于術(shù)者判斷腺瘤與周邊血管神經(jīng)的關(guān)系，提高手術(shù)安全性和療效。5.分泌GH的垂體腺瘤病理：2017年WHO第四版內(nèi)分泌腫瘤分類(lèi)中垂體腺瘤的病理診斷建議以轉(zhuǎn)錄因子和腺垂體激素的免疫組化表達(dá)作為診斷依據(jù)，其中垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子(pituitary?specificPOU?classhomeodomaintranscriptionfactor)PIT?1是生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤(somatotrophadenoma，SA)、催乳素細(xì)胞腺瘤和促甲狀腺激素細(xì)胞腺瘤特異表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。根據(jù)GH分泌顆粒的密度和細(xì)胞角蛋白的表達(dá)模式分為致密顆粒型生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤(denselygranulatedsomatotrophadenoma，DGSA)和稀疏顆粒型生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤(sparselygranulatedsomatotrophadenoma，SGSA)兩種組織學(xué)亞型。在肢端肥大癥患者中，DGSA占30%~50%[38]。免疫組化染色顯示GH彌漫強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，α亞單位表達(dá)陽(yáng)性，低分子量細(xì)胞角蛋白(lowmolecularweightcytokeratin，LMWCK)核周彌漫強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，DGSA對(duì)SRLs治療反應(yīng)好。SGSA多見(jiàn)于年輕成人患者，主要由嫌色細(xì)胞或弱嗜酸性細(xì)胞組成，70%以上的瘤細(xì)胞含有特征性的纖維小體(核旁角蛋白聚集小體)，LMWCK呈核旁小球狀陽(yáng)性，GH局灶弱陽(yáng)性表達(dá)，對(duì)SRLs治療反應(yīng)差，屬于高危垂體腺瘤類(lèi)型。其他少見(jiàn)的產(chǎn)生GH的垂體腺瘤包括催乳素生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤、混合型催乳素細(xì)胞?生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤、多激素(多激素PIT?1陽(yáng)性的垂體腺瘤和其他罕見(jiàn)多激素垂體腺瘤)、雙腺瘤、嗜酸性干細(xì)胞腺瘤及伴神經(jīng)節(jié)細(xì)胞分化的SGSA等。(三)藥物治療治療肢大的藥物包括SRLs、DAs和GH受體拮抗劑(GHreceptorantagonist，GHRA)三大類(lèi)，主要用于手術(shù)后未緩解患者的治療。對(duì)于腺瘤侵犯海綿竇、預(yù)期手術(shù)無(wú)法完全切除達(dá)生化緩解且無(wú)腺瘤壓迫癥狀的患者，不能耐受手術(shù)的患者(如因氣道問(wèn)題麻醉風(fēng)險(xiǎn)高、嚴(yán)重肢大并發(fā)癥如心功能衰竭、重度高血壓和未控制的糖尿病等患者)，拒絕手術(shù)的患者，也可首選藥物治療。1.SRLs：天然生長(zhǎng)抑素(somatostatin，SS)是下丘腦分泌的作用于垂體生長(zhǎng)抑素受體(somatostatinreceptor，SSTR)抑制GH等分泌的多肽，血漿半衰期短于3min。人工合成的SRLs主要作用于SSTR2和SSTR5，作用時(shí)間顯著延長(zhǎng)，可有效抑制GH分泌同時(shí)控制垂體GH腺瘤增大甚至縮小腺瘤，為治療肢大患者的首選藥物。目前國(guó)內(nèi)可選的長(zhǎng)效SRLs包括醋酸奧曲肽微球(每支20mg/30mg，每4周注射一次)、醋酸蘭瑞肽(每支40mg，每2周注射一次)、醋酸蘭瑞肽緩釋注射液(每支60/90/120mg，每4周注射一次)，國(guó)外已上市的SRLs還有長(zhǎng)效帕瑞肽(每支40/60mg，每4周注射一次)。2020年6月美國(guó)FDA批準(zhǔn)奧曲肽口服膠囊劑型(oraloctreotidecapsules，OOC)上市，用于長(zhǎng)效SRLs注射劑型的序貫治療。SRLs治療可顯著改善肢大常見(jiàn)癥狀，如頭痛、多汗和關(guān)節(jié)痛等，40%~70%肢大患者治療后GH和IGF?1水平達(dá)標(biāo)，70%~80%患者腺瘤體積縮小超過(guò)20%。同時(shí)肢大患者高血糖、高血壓、心功能不全等并發(fā)癥顯著改善。SRLs療效在治療后3~6月顯著，縮短藥物治療間隔或增加藥物劑量，GH和IGF?1水平可能會(huì)有進(jìn)一步下降[39]。SRLs的療效與患者性別、年齡、治療前GH及IGF?1水平、腺瘤體積、腺瘤病理類(lèi)型、腺瘤細(xì)胞表面SSTR2和SSTR5的表達(dá)水平等相關(guān)，女性、老年患者、較低的GH和IGF?1水平，致密顆粒型、MRIT2加權(quán)像腺瘤低信號(hào)提示腺瘤對(duì)SRLs治療較為敏感[39]。SRLs治療肢大患者的時(shí)機(jī)：(1)一線(xiàn)治療：因肢大并發(fā)癥嚴(yán)重不能耐受手術(shù)或麻醉高風(fēng)險(xiǎn)的患者，預(yù)期手術(shù)無(wú)法完全切除達(dá)生化緩解但無(wú)腺瘤壓迫癥狀的侵襲性大腺瘤患者，以及拒絕接受手術(shù)治療、但經(jīng)過(guò)多學(xué)科討論后可首選藥物治療的患者。SRLs治療后達(dá)到生化緩解，且腺瘤顯著縮小的患者可長(zhǎng)期維持治療。對(duì)SRLs治療不能緩解、但具備手術(shù)條件的患者仍應(yīng)積極進(jìn)行手術(shù)治療，仍不能耐受手術(shù)的患者可考慮接受放射治療和(或)藥物聯(lián)合治療。(2)手術(shù)前短期治療：目前不推薦手術(shù)前對(duì)所有患者常規(guī)應(yīng)用SRLs治療，對(duì)于有嚴(yán)重肢大并發(fā)癥的患者，術(shù)前3~6個(gè)月SRLs短期治療能顯著降低血清GH和IGF?1水平，聯(lián)合對(duì)癥治療改善肢大并發(fā)癥，可顯著降低麻醉和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，為手術(shù)創(chuàng)造條件。SRLs治療能改善患者心血管功能，包括降低心率、血壓，減少左心室室壁厚度，增加射血分?jǐn)?shù)等[40?43]。對(duì)重度咽部軟組織腫脹、睡眠呼吸暫停及高輸出量性心力衰竭的肢大患者應(yīng)用SRLs術(shù)前治療，可降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[21]。同時(shí)部分患者的腺瘤體積縮小，可能提高術(shù)后生化緩解率。臨床研究結(jié)果顯示，術(shù)前SRLs治療可顯著提高GH腺瘤手術(shù)初始療效，其生化緩解率較直接接受手術(shù)的患者顯著提高，然而兩組間的長(zhǎng)期療效并無(wú)顯著差異[44]。目前仍需要進(jìn)一步開(kāi)展高質(zhì)量的多中心、大樣本、前瞻性研究來(lái)證實(shí)術(shù)前使用SRLs的遠(yuǎn)期獲益。(3)術(shù)后腺瘤殘留的治療：仍有腺瘤殘留的部分患者，術(shù)后不能達(dá)到生化緩解時(shí)可考慮接受SRLs治療。(4)放射治療后的過(guò)渡治療：放療起效較慢，在放療效果充分顯現(xiàn)前，可選用SRLs進(jìn)行過(guò)渡期內(nèi)治療。GH和IGF?1生化緩解后可逐漸延長(zhǎng)注射間隔或降低劑量直至逐步停用。SRLs治療療效監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整：SRLs治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)患者血清IGF?1和空腹GH水平判斷藥物療效。常規(guī)治療3~6月不能達(dá)標(biāo)者，可增加藥物劑量或縮短注射間隔。仍不能達(dá)到生化緩解者，可考慮聯(lián)合DAs或GHRA治療；亦可考慮選擇放射治療。SRLs治療的不良反應(yīng)及其處理：SRLs治療的不良反應(yīng)主要為注射部位的反應(yīng)和胃腸道癥狀，大多為輕度，且隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸減輕，而因不良反應(yīng)停止用藥者少。部分患者注射局部出現(xiàn)疼痛不適、紅斑、腫脹和瘙癢。多數(shù)患者有胃腸道癥狀，如腹瀉、腹痛、腹脹、惡心和嘔吐，大多患者癥狀較輕，罕見(jiàn)有患者出現(xiàn)嚴(yán)重水樣瀉，甚至出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂。長(zhǎng)期用藥的部分患者出現(xiàn)膽囊膽汁淤積或泥沙樣膽結(jié)石，大多沒(méi)有典型臨床癥狀，有相關(guān)臨床表現(xiàn)時(shí)需完善超聲檢查等，必要時(shí)停藥或外科處理。常見(jiàn)的不良反應(yīng)還包括脫發(fā)、心動(dòng)過(guò)緩和便秘，患者罕見(jiàn)有過(guò)敏反應(yīng)。帕瑞肽可使約70%患者血糖升高[45]，該作用在其他SRLs藥物中較少見(jiàn)。第一代SRLs對(duì)葡萄糖調(diào)節(jié)的影響，可表現(xiàn)為高血糖、糖耐量受損或低血糖，臨床上應(yīng)對(duì)接受SRLs治療患者的糖代謝狀態(tài)給予關(guān)注和監(jiān)測(cè)。2.DAs：DAs通過(guò)與GH腺瘤細(xì)胞表面多巴胺受體D2(D2R)結(jié)合直接抑制GH合成分泌。常用的DAs包括溴隱亭和卡麥角林。對(duì)于術(shù)后未達(dá)到生化緩解而血清IGF?1水平僅輕度升高的肢大患者，可試用DAs單藥治療?？溄橇謱?duì)D2R的選擇性更高，是DAs治療肢大的首選藥物，尚未在我國(guó)上市。DAs單藥治療可使10%~35%的有血清IGF?1水平輕度升高(IGF?1水平不超過(guò)與年齡和性別匹配的正常范圍上限2倍)的肢大患者達(dá)到生化緩解，特別是對(duì)同時(shí)分泌GH和催乳素的多激素腺瘤療效更佳。血清IGF?1水平輕度升高的患者、藥物劑量大以及療程長(zhǎng)的患者療效較好。DAs不良反應(yīng)包括胃腸道不適、鼻塞、乏力和體位性低血壓等，卡麥角林的不良反應(yīng)發(fā)生率和程度低于溴隱亭，從小劑量起始逐漸增加劑量以及餐后或睡前服藥可提高患者對(duì)DAs的耐受性。少數(shù)患者可能發(fā)生腹膜后纖維化和心臟瓣膜病變等罕見(jiàn)不良反應(yīng)。3.GHRA：培維索孟(pegvisomant，PEG)通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地與GH受體結(jié)合而阻斷GH刺激IGF?1生成作用，從而緩解肢大相關(guān)的臨床癥狀，并非直接作用于垂體腺瘤。目前該類(lèi)藥物尚未在國(guó)內(nèi)上市。PEG可使超過(guò)半數(shù)肢大患者血清IGF?1水平恢復(fù)正常，可作為術(shù)前并發(fā)癥控制、術(shù)后腺瘤殘留、放射治療或SRLs治療效果欠佳的備選治療。治療過(guò)程中需關(guān)注藥物安全性，密切監(jiān)測(cè)肝功能、腺瘤體積及視力視野。4.藥物聯(lián)合治療：采用SRLs治療后部分有效但未達(dá)到生化緩解的肢大患者，聯(lián)合使用作用機(jī)制不同的藥物可提高患者的生化緩解率。SRLs與DAs聯(lián)合或與PEG聯(lián)合治療都是可以選擇的治療方案。(四)放射治療(簡(jiǎn)稱(chēng)放療)1.放療的作用：垂體GH腺瘤放療后血清GH水平下降較慢，可能引起垂體功能減退等并發(fā)癥，通常不作為垂體GH腺瘤的首選治療。放療常用于術(shù)后未緩解或復(fù)發(fā)不能再次手術(shù)的患者，藥物治療效果不佳或不能耐受藥物治療的患者也可選擇放療。常規(guī)的分割放療通常需要6個(gè)月至2年起效，部分需要5~15年達(dá)到最大療效，用于控制腺瘤生長(zhǎng)并達(dá)到生化緩解的目的[46]?，F(xiàn)代精確放療技術(shù)如三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放療等，可以將射線(xiàn)能量準(zhǔn)確地傳遞到腺瘤區(qū)域并最大程度減少周?chē)X組織受量，采用分割放療可以提高正常組織的放射耐受劑量，因此對(duì)不規(guī)則生長(zhǎng)的、侵襲性腺瘤及鄰近視交叉的垂體腺瘤更適合進(jìn)行分割放療。研究顯示垂體GH腺瘤調(diào)強(qiáng)放療5年后，84.7%的患者IGF?1水平下降超過(guò)50%，74.3%的患者IGF?1水平降至正常，中位緩解時(shí)間約為36個(gè)月。放療前腺瘤大小及IGF?1水平顯著影響緩解率[30]。2.放射外科治療：放射外科治療主要包括立體定向放射外科(SRS)治療(伽瑪?shù)都癤?刀)和質(zhì)子束治療。SRS治療(如伽瑪?shù)?及立體定向放射治療較常規(guī)放療對(duì)病情緩解更快。一項(xiàng)單中心單次伽瑪?shù)禨RS治療垂體GH腺瘤的回顧性研究顯示，57%(58/102)的肢大患者在中位時(shí)間19個(gè)月內(nèi)達(dá)到生化緩解[47]。SRS治療通常用于中小直徑的殘留或復(fù)發(fā)腺瘤以及不能耐受或拒絕手術(shù)治療的患者。腺瘤與視交叉或視神經(jīng)的距離最好超過(guò)2~5mm，以避免視覺(jué)損害。盡管肢大術(shù)后復(fù)發(fā)率為2%~14%，仍不推薦已接受手術(shù)治療且病情已緩解的患者進(jìn)行預(yù)防性放射治療。3.放射治療的并發(fā)癥：無(wú)論分割放療還是放射外科治療，最常見(jiàn)的并發(fā)癥都為垂體前葉功能減退，其發(fā)生率隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加，通常需要激素替代治療。德國(guó)肢大注冊(cè)研究的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，常規(guī)放療較放射外科治療后的垂體功能受損的發(fā)生率高[47]。少見(jiàn)的并發(fā)癥還有視力下降、放射性腦壞死和放射野繼發(fā)惡性腫瘤。特別是對(duì)于合并有腦血管疾病和器質(zhì)性腦部疾病的患者，尚需進(jìn)一步研究放療潛在的神經(jīng)系統(tǒng)損害以及繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生率。(五)肢大合并妊娠患者的診治部分育齡期女性肢大患者由于垂體腺瘤直接影響下丘腦?垂體?性腺軸功能、催乳素生長(zhǎng)激素混合型腺瘤相關(guān)高催乳素血癥等因素引起卵巢功能障礙和不孕癥[48]。經(jīng)有效治療控制GH和IGF?1的水平以及婦科內(nèi)分泌輔助生育治療能顯著提高肢大患者的生育率。但肢大患者的妊娠時(shí)機(jī)需根據(jù)病情控制情況、治療方法等因素綜合考慮：(1)GH和IGF?1高分泌所引起的代謝、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥對(duì)母親和胎兒的影響；(2)妊娠對(duì)垂體GH腺瘤或殘留腺瘤體積的影響；(3)妊娠對(duì)GH和IGF?1分泌的影響；(4)手術(shù)、放療及藥物治療對(duì)胎兒發(fā)育的影響[49]。1.肢大患者的妊娠期合并癥：活動(dòng)性肢大患者孕期糖代謝異常、高血壓和子癇的風(fēng)險(xiǎn)增加[21]，因此建議肢大女性患者需積極治療垂體GH腺瘤并在有效控制GH和IGF?1水平后再行妊娠，并在妊娠期密切監(jiān)測(cè)血糖、血壓等指標(biāo)。2.妊娠對(duì)腺瘤體積的影響：垂體GH微腺瘤、曾接受手術(shù)和(或)放療的患者妊娠期間出現(xiàn)癥狀性腺瘤體積增大風(fēng)險(xiǎn)較低[50]。妊娠前藥物治療后腺瘤縮小者，妊娠期停藥后有腺瘤再次增大的風(fēng)險(xiǎn)。因此妊娠前應(yīng)全面評(píng)估患者癥狀、GH和IGF?1水平、腺垂體功能、垂體MRI、視功能和肢大并發(fā)癥，妊娠期間需密切隨診，觀(guān)察患者臨床表現(xiàn)，特別是頭痛和視力下降時(shí)應(yīng)進(jìn)行視野檢查，以早期發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤的增大或復(fù)發(fā)，必要時(shí)行垂體平掃M(jìn)RI檢查明確。3.妊娠對(duì)肢大婦女GH和IGF?1水平的潛在影響：正常女性妊娠早期，胎盤(pán)來(lái)源生長(zhǎng)激素(pGH)分泌逐漸增加，妊娠中期IGF?1水平顯著增加持續(xù)至妊娠晚期[51?52]，因此不推薦在妊娠期間依據(jù)GH和IGF?1水平判斷垂體腺瘤情況。4.肢大治療對(duì)孕婦和胎兒的影響：(1)經(jīng)鼻蝶手術(shù)治療：妊娠早期手術(shù)和全身麻醉可能與流產(chǎn)、早產(chǎn)的發(fā)生率增加有關(guān)，妊娠中期經(jīng)鼻蝶手術(shù)的安全性較高。(2)放療：妊娠期間放療是禁忌證。(3)藥物治療：在催乳素腺瘤患者妊娠期的使用經(jīng)驗(yàn)證實(shí)，DAs對(duì)母親和胎兒是安全的[53?54]，妊娠期使用SRLs治療報(bào)道的病例數(shù)量有限，依據(jù)回顧性研究資料顯示，第一代SRLs治療對(duì)母嬰結(jié)局無(wú)顯著影響，然而這一結(jié)論還需進(jìn)一步研究證實(shí)。妊娠期使用GHRA的相關(guān)證據(jù)不足，建議如非必須應(yīng)盡量停藥。(六)難治性垂體GH腺瘤治療少部分垂體GH腺瘤在影像學(xué)上呈侵襲性生長(zhǎng)，較一般腺瘤生長(zhǎng)快，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)、藥物及放療等常規(guī)治療有抵抗性，常在術(shù)后早期復(fù)發(fā)或再生長(zhǎng)，此類(lèi)腺瘤被稱(chēng)為難治性垂體GH腺瘤[55?56]。難治性垂體GH腺瘤的組織病理學(xué)結(jié)構(gòu)與常見(jiàn)的垂體GH腺瘤并無(wú)明顯差異，但細(xì)胞分化不良，胞核大小、形狀、染色不均，有更多的核分裂相。免疫組織化學(xué)染色提示Ki?67細(xì)胞增殖指數(shù)≥3%，且p53廣泛陽(yáng)性及有絲分裂計(jì)數(shù)＞2/10高倍視野，可認(rèn)為垂體GH腺瘤具有難治性特點(diǎn)。迄今尚無(wú)公認(rèn)的提示難治性垂體腺瘤的分子標(biāo)志物。某些垂體GH免疫組化染色陽(yáng)性的腺瘤亞型具備難治性GH腺瘤的高風(fēng)險(xiǎn)，包括：SGSA、催乳素GH細(xì)胞腺瘤、嗜酸干細(xì)胞催乳素細(xì)胞腺瘤、靜默性GH細(xì)胞腺瘤等[57]，以及PIT?1轉(zhuǎn)錄因子陽(yáng)性的多激素PIT?1陽(yáng)性腺瘤。難治性垂體GH腺瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)影像學(xué)上腺瘤呈侵襲性生長(zhǎng)，且生長(zhǎng)快速，Ki?67細(xì)胞增殖指數(shù)≥3%；(2)即使手術(shù)全切，腺瘤短期(6個(gè)月)內(nèi)復(fù)發(fā)；(3)標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)、藥物和放療等常規(guī)治療后腺瘤繼續(xù)生長(zhǎng)；(4)全身檢查未見(jiàn)顱腦椎管內(nèi)或全身其他系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移灶。1.手術(shù)治療：手術(shù)仍是難治性垂體GH腺瘤首選治療，推薦由具有豐富垂體手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)外科醫(yī)生實(shí)施手術(shù)。其病灶常廣泛侵襲鞍底、斜坡或海綿竇等重要結(jié)構(gòu)，手術(shù)常難以完全切除腺瘤，可能需要多次手術(shù)。2.藥物治療：SRLs、DAs、GHRA可用于治療難治性垂體GH腺瘤。當(dāng)在足量足療程甚至多藥聯(lián)合使用仍不能控制腺瘤生長(zhǎng)及激素過(guò)量分泌時(shí)，應(yīng)考慮盡早啟動(dòng)替莫唑胺治療。替莫唑胺是難治性垂體腺瘤和垂體腺癌的一線(xiàn)治療藥物[58?59]。目前國(guó)內(nèi)藥品說(shuō)明書(shū)的適應(yīng)證中未列入難治性垂體腺瘤，臨床使用前應(yīng)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，并向患者充分交代病情及藥物可能的不良反應(yīng)，在患者簽署知情同意書(shū)后方可啟動(dòng)治療[58?60]。替莫唑胺使用3個(gè)周期后可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。判定標(biāo)準(zhǔn)為：完全有效(CR)：腺瘤消失，GH下降至正常，臨床癥狀顯著緩解；部分有效(PR)：腺瘤縮小＞20%，GH下降＞20%，臨床癥狀部分緩解；腫瘤進(jìn)展(PD)：腺瘤繼續(xù)生長(zhǎng)，GH水平繼續(xù)升高，臨床癥狀繼續(xù)進(jìn)展；腫瘤穩(wěn)定(SD)：介于部分有效與腫瘤進(jìn)展之間。對(duì)替莫唑胺藥物治療敏感的患者，建議持續(xù)治療至少6個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間為6~12個(gè)月。替莫唑胺最常見(jiàn)的不良反應(yīng)分別是：乏力、惡心嘔吐及骨髓抑制，嚴(yán)重不良反應(yīng)包括重度骨髓抑制、肝功能損傷和感染等。因此治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，警惕不良反應(yīng)的發(fā)生，及時(shí)對(duì)癥治療甚至停用。難治性垂體GH腺瘤治療過(guò)程中每3個(gè)月測(cè)量GH和IGF?1水平，以及其他垂體功能，并進(jìn)行影像評(píng)估，必要時(shí)給予激素替代治療[58，61]。3.放療：手術(shù)聯(lián)合藥物治療后腺瘤持續(xù)生長(zhǎng)，應(yīng)考慮進(jìn)行放療。放療也可與替莫唑胺聯(lián)合使用，小樣本研究顯示其有效率高于單用替莫唑胺治療。部分患者已接受過(guò)一次甚至多次放療，需MDT團(tuán)隊(duì)綜合評(píng)估患者的全身狀態(tài)及放療耐受性后制定放療計(jì)劃。已接受常規(guī)分割放療后的難治性垂體GH腺瘤，再程放療可選擇SRS治療，具有一定控制效果。難治性垂體GH腺瘤放療后發(fā)生放射不良反應(yīng)情況與普通垂體GH腺瘤大致類(lèi)似，但再程放療/放射外科治療下包括垂體功能減退的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，應(yīng)作謹(jǐn)慎評(píng)估。(七)垂體GH腺癌的治療垂體腺癌非常罕見(jiàn)，僅占垂體腺瘤的0.1%左右。顱內(nèi)、椎管內(nèi)轉(zhuǎn)移或全身其他系統(tǒng)轉(zhuǎn)移是區(qū)分垂體腺瘤和垂體腺癌的關(guān)鍵。如患者出現(xiàn)用垂體腺瘤不能解釋的癥狀(如頸部/背部疼痛或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)，和(或)GH水平與可見(jiàn)腺瘤體積不一致，應(yīng)深入評(píng)估是否發(fā)生垂體腺癌伴轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)部位包括腦、脊髓、頸淋巴結(jié)以及少見(jiàn)部位，如肝臟、骨和肺。檢查手段應(yīng)根據(jù)具體情況選擇MRI、CT或功能影像[18F?FDG和(或)生長(zhǎng)抑素受體?PET/CT]。為早期診斷垂體腺癌，垂體GH腺瘤術(shù)后病理提示Ki?67細(xì)胞增殖指數(shù)≥10%，即使尚未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移證據(jù)，也應(yīng)密切關(guān)注腺瘤變化，必要時(shí)及早考慮再次手術(shù)，或放射治療同步替莫唑胺治療。根據(jù)患者病情，適時(shí)地切除轉(zhuǎn)移灶和開(kāi)展靶向免疫治療或系統(tǒng)性化療、肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療(PRRT)，可能有助于提高患者生存率[61?63]。診療規(guī)范一、診療流程肢端肥大癥患者診療流程圖見(jiàn)圖1二、垂體GH腺瘤治療后隨訪(fǎng)建議對(duì)肢大患者進(jìn)行規(guī)范全面的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。隨訪(fǎng)內(nèi)容包括臨床表現(xiàn)、GH和IGF?1水平、垂體MRI以及并發(fā)癥情況，用以評(píng)價(jià)治療效果、警惕復(fù)發(fā)，及時(shí)調(diào)整治療方案。醫(yī)生需重視健康宣教，使患者及家屬理解長(zhǎng)期隨訪(fǎng)對(duì)病情控制和提高生活質(zhì)量的重要性。1.手術(shù)后隨訪(fǎng)：(1)術(shù)后1d及出院前測(cè)定血清GH和IGF?1水平。GH水平的下降常早于IGF?1水平的下降，術(shù)后即刻和早期激素變化可為遠(yuǎn)期生化緩解提供重要參考信息。(2)如圍手術(shù)期發(fā)現(xiàn)有垂體前葉功能減退應(yīng)給予替代治療，術(shù)后需評(píng)價(jià)腺垂體功能及替代治療的充分性。(3)術(shù)后3個(gè)月復(fù)查空腹、隨機(jī)GH和IGF?1水平，如GH＜1.0μg/L，IGF?1水平在正常范圍內(nèi)，可不行OGTT?GH抑制試驗(yàn)；如GH≥1.0μg/L需行OGTT?GH抑制試驗(yàn)；如GH＜1.0μg/L且IGF?1水平高于正常范圍或OGTT?GH谷值≥1.0μg/L而IGF?1正常，需密切觀(guān)察和深入評(píng)估。(4)術(shù)后3個(gè)月評(píng)估腺垂體功能、垂體增強(qiáng)MRI，再次評(píng)價(jià)術(shù)前發(fā)生的肢大并發(fā)癥，并選擇必要的眼科檢查。(5)術(shù)后6個(gè)月選擇性評(píng)估GH和IGF?1水平、垂體MRI和并發(fā)癥情況等。(6)術(shù)后每年復(fù)查空腹或隨機(jī)GH、IGF?1，必要時(shí)行OGTT?GH抑制試驗(yàn)，垂體MRI和必要的眼科檢查以及肢大并發(fā)癥評(píng)估，及時(shí)調(diào)整治療方案。(7)特殊類(lèi)型垂體GH腺瘤患者隨訪(fǎng)：分泌多種激素的垂體腺瘤參照肢大隨訪(fǎng)流程隨訪(fǎng)；病理診斷為SGSA、催乳素GH細(xì)胞腺瘤、嗜酸干細(xì)胞腺瘤、靜默性GH細(xì)胞腺瘤、多激素PIT?1陽(yáng)性腺瘤的患者，因腺瘤易侵襲，且高風(fēng)險(xiǎn)易復(fù)發(fā)，應(yīng)嚴(yán)格按流程隨訪(fǎng)，必要時(shí)增加隨訪(fǎng)頻率。2.藥物治療中隨訪(fǎng)：應(yīng)密切關(guān)注接受藥物治療?的肢大患者的臨床癥狀改善和藥物相關(guān)不良反應(yīng)，?建議采用空腹GH?和IGF?1水平評(píng)價(jià)臨床控制和生?化緩解情況，必要時(shí)停藥1個(gè)月后行OGTT?GH?抑?制試驗(yàn)客觀(guān)判斷GH?分泌狀態(tài)，垂體影像學(xué)和并發(fā)癥評(píng)估同術(shù)后患者。3.放療后隨訪(fǎng)：接受放療的患者應(yīng)在治療后按?照手術(shù)后隨訪(fǎng)規(guī)范進(jìn)行臨床和內(nèi)分泌評(píng)價(jià)，放療后?等待完全起效的過(guò)渡期可考慮藥物治療，有助于緩?解患者肢大相關(guān)臨床和內(nèi)分泌表現(xiàn)。要警惕放療?相關(guān)的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，尤其是垂體功能減退，并對(duì)?其進(jìn)行長(zhǎng)期規(guī)律隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)，及時(shí)替代治療。綜上所述，肢端肥大癥作為一種復(fù)雜的內(nèi)分泌?代謝疾病，其診治需要內(nèi)分泌科、神經(jīng)外科、放療科、放射影像科、眼科、病理科和婦產(chǎn)科等多學(xué)科共同參與。MDT的診療模式能極大地推動(dòng)肢大診治的規(guī)范化、精準(zhǔn)化和個(gè)性化。協(xié)作診療能夠提高肢大患者臨床控制率、生化緩解率，提高患者生活質(zhì)量，改善和緩解相關(guān)并發(fā)癥并降低病死率。執(zhí)筆：朱惠娟(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)；吳群(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科)《中國(guó)肢端肥大癥診治共識(shí)(2021版)》編寫(xiě)組成員名單(按姓氏筆畫(huà)順序排列)：王海軍(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科)；王任直(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科)；王鏞斐(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科)；毛志鋼(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科)；卞留貫(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)外科)；馮逢(中國(guó)?醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院放射科)；葉紅英(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科)；朱?惠娟(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院?北京協(xié)和醫(yī)院；內(nèi)分?泌科)；劉志雄(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)外科)；孫青芳(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)?院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)外科)；李士其(復(fù)旦?大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科)；余葉蓉(四?川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌科)；吳群(浙江大?學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科)；張南?(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科)；金自孟?(?中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)；姚勇(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院?神經(jīng)外科)；姚振威(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)?院放射科)；雷霆(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)外科)；廖志紅(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科)；蔡博文(四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)外科)；潘力(復(fù)旦大學(xué)附屬?華山醫(yī)院神經(jīng)外科)；衡立君(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)外科)?利益沖突?所有作者均聲明不存在利益沖突[?1]Gheorghiu??ML.?News??in??acromegaly[J].?Acta??Endocrinol(Buchar),2017,13(1):129?130.DOI:?10.4183/aeb.2017.129.[2]Colao?A,Grasso??LFS,Giustina?A,et?al.Acromegaly[J].NatRevDisPrimers,2019,5(1):20.DOI?:10.1038/?s41572?019?0071?6.[3]Beckers?A,?Petrossians??P,?Hanson?J,et?al.The??causes?andconsequences?????of?????pituitary?????gigantism[J].????Nat?????RevEndocrinol,???2018,???14(12):??705?720.???DOI?:???10.1038/?s41574?018?0114?1.[4]Gadelha?????MR,????Kasuki?????L,????Lim?????D,????et?al.????Systemiccomplications???of???acromegaly???and???the???impact???of???thecurrent?treatment??landscape:?an??update[J].?Endocr??Rev,?2019,40(1):268?332.DOI:10.1210/er.2018?00115.[5]dosSantosSilvaCM,GottliebI,VolschanI,etal.Lowfrequencyofcardiomyopathyusingcardiacmagneticresonanceimaginginanacromegalycontemporarycohort[J].JClinEndocrinolMetab,2015,100(12):4447?4455.DOI:10.1210/jc.2015?2675.[6]BihanH,EspinosaC,Valdes?SocinH,etal.Long?termoutcomeofpatientswithacromegalyandcongestiveheartfailure[J].JClinEndocrinolMetab,2004,89(11):5308?5313.DOI:10.1210/jc.2004?0821.[7]GiustinaA,BarkanA,BeckersA,etal.Aconsensusonthediagnosisandtreatmentofacromegalycomorbidities:anupdate[J].JClinEndocrinolMetab,2020,105(4):dgz096.DOI:10.1210/clinem/dgz096.[8]HannonAM,ThompsonCJ,SherlockM.Diabetesinpatientswithacromegaly[J].CurrDiabRep,2017,17(2):8.DOI:10.1007/s11892?017?0838?7.[9]ZhangY,GuoX,PeiL,etal.HighlevelsofIGF?1predictdifficultintubationofpatientswithacromegaly[J].Endocrine,2017,57(2):326?334.DOI:10.1007/s12020?017?1338?x.[10]KasukiL,AntunesX,LambackEB,etal.Acromegaly:updateonmanagementandlong?termmorbidities[J].EndocrinolMetabClinNorthAm,2020,49(3):475?486.DOI:10.1016/j.ecl.2020.05.007.[11]DalleCarbonareL,MichelettiV,CosaroE,etal.Bonehistomorphometryinacromegalypatientswithfragilityvertebralfractures[J].Pituitary,2018,21(1):56?64.DOI:10.1007/s11102?017?0847?1.[12]DelhougneB,DeneuxC,AbsR,etal.Theprevalenceofcolonicpolypsinacromegaly:acolonoscopicandpathologicalstudyin103patients[J].JClinEndocrinolMetab,1995,80(11):3223?3226.DOI:10.1210/jcem.80.11.7593429.[13]TerzoloM,ReimondoG,GasperiM,etal.Colonoscopicscreeningandfollow?upinpatientswithacromegaly:amulticenterstudyinItaly[J].JClinEndocrinolMetab,2005,90(1):84?90.DOI:10.1210/jc.2004?0240.[14]BogazziF,CosciC,SardellaC,etal.Identificationofacromegalicpatientsatriskofdevelopingcolonicadenomas[J].JClinEndocrinolMetab,2006,91(4):1351?1356.DOI:10.1210/jc.2005?2500.[15]JenkinsPJ,BesserM.Clinicalperspective:acromegalyandcancer:aproblem[J].JClinEndocrinolMetab,2001,86(7):2935?2941.DOI:10.1210/jcem.86.7.7634.[16]RenehanAG,ShaletSM.Acromegalyandcolorectalcancer:riskassessmentshouldbebasedonpopulation?basedstudies[J].JClinEndocrinolMetab,2002,87(4):1909;authorreply1909.DOI:10.1210/jcem.87.4.8369.[17]MelmedS.Acromegalyandcancer:notaproblem?[J].JClinEndocrinolMetab,2001,86(7):2929?2934.DOI:10.1210/jcem.86.7.7635.[18]BoguszewskiCL,AyukJ.Managementofendocrinedisease:acromegalyandcancer:anolddebaterevisited[J].EurJEndocrinol,2016,175(4):R147?R156.DOI:10.1530/EJE?16?0178.[19]UchoaHB,LimaGA,CorrêaLL,etal.Prevalenceofthyroiddiseasesinpatientswithacromegaly:experienceofaBraziliancenter[J].ArqBrasEndocrinolMetabol,2013,57(9):685?690.DOI:10.1590/s0004?27302013000900003.[20]VilarL,VilarCF,LyraR,etal.Acromegaly:clinicalfeaturesatdiagnosis[J].Pituitary,2017,20(1):22?32.DOI:10.1007/s11102?016?0772?8.[21]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羅露露副主任醫(yī)師 廣東省中醫(yī)院 內(nèi)分泌科 文章來(lái)源：中華內(nèi)分泌代謝雜志2020,36(9):751-760作者：中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)通信作者：王衛(wèi)慶上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，上海市內(nèi)分泌代謝病研究所，國(guó)家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（上海）為規(guī)范肢端肥大癥的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)經(jīng)專(zhuān)家起草，討論完成了肢端肥大癥診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2020版)。本共識(shí)采用國(guó)際通用推薦分級(jí)的評(píng)價(jià)、制定與評(píng)估(GRADE)系統(tǒng)，對(duì)共識(shí)意見(jiàn)的推薦強(qiáng)度及證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行描述。強(qiáng)推薦使用“推薦“和數(shù)字1表示，弱推薦使用“建議“和數(shù)字2表示。證據(jù)質(zhì)量：●○○○，表示極低質(zhì)量證據(jù)；●●○○，表示低質(zhì)量證據(jù)；●●●○，表示中等質(zhì)量證據(jù)；●●●●，表示高品質(zhì)證據(jù)。通常按照“強(qiáng)推薦“規(guī)范進(jìn)行處理利大于弊，“弱推薦“需依據(jù)患者個(gè)體情況來(lái)決定最佳方案。肢端肥大癥概況肢端肥大癥(acromegaly)作為一種隱匿起病的內(nèi)分泌代謝疾病，以循環(huán)中過(guò)度分泌生長(zhǎng)激素(growthhormone,GH)和胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)為主要特征。肢端肥大癥這一術(shù)語(yǔ)在1886年首次被使用來(lái)描述1例女性患者臨床特征。95%以上肢端肥大癥由分泌GH的垂體腫瘤引起，起源于垂體生長(zhǎng)激素細(xì)胞或垂體前葉混合分泌GH及催乳素細(xì)胞；異位生長(zhǎng)激素分泌瘤、促生長(zhǎng)激素釋放激素分泌瘤患者總數(shù)小于5%。垂體GH分泌受下丘腦激素的雙重調(diào)控，促生長(zhǎng)激素釋放激素刺激GH分泌，生長(zhǎng)抑素受體(SSTR)2型介導(dǎo)的生長(zhǎng)抑素信號(hào)通路能抑制GH分泌，其他信號(hào)通路如IGF-1、類(lèi)固醇激素和旁分泌生長(zhǎng)因子也參與調(diào)節(jié)GH的分泌。GH通過(guò)GH受體刺激肝臟IGF-1分泌，高水平的IGF-1促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡。垂體生長(zhǎng)激素瘤是高度分化的生長(zhǎng)激素細(xì)胞增殖失調(diào)，生長(zhǎng)激素細(xì)胞合成和分泌增加引起GH表達(dá)和產(chǎn)生過(guò)量?jī)煞矫娼Y(jié)果。長(zhǎng)期過(guò)度分泌GH引起全身軟組織、骨和軟骨過(guò)度增生，表現(xiàn)為面容改變、下頜突出、手足肥大、皮膚粗厚、內(nèi)臟增大、多汗、骨關(guān)節(jié)病變、腕管綜合征、結(jié)腸息肉、睡眠呼吸暫停綜合征、代謝紊亂和心血管疾病，心肌肥厚、高血壓和心律失常常見(jiàn)。巨人癥(gigantism)和肢端肥大癥均表現(xiàn)為過(guò)量分泌的GH和IGF-1，青春期結(jié)束和骨骺閉合前GH升高致線(xiàn)性增長(zhǎng)，發(fā)生巨人癥；當(dāng)GH升高出現(xiàn)在骨骺閉合后，則發(fā)生肢端肥大癥。致垂體生長(zhǎng)激素瘤的分子生物學(xué)機(jī)制至今仍不明確，目前認(rèn)為與編碼G蛋白調(diào)節(jié)亞單位(Gαs)基因(GNAS1)和垂體瘤轉(zhuǎn)化基因(PTTG)有關(guān)。約40%散發(fā)性生長(zhǎng)激素腫瘤與GNAS1發(fā)生點(diǎn)突變有關(guān)，Gαs激活使腺苷環(huán)化酶呈持續(xù)興奮狀態(tài)，細(xì)胞內(nèi)cAMP水平增高，使蛋白磷酸化及細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，導(dǎo)致垂體生長(zhǎng)激素瘤發(fā)生。PTTG在正常垂體組織不表達(dá)，在體內(nèi)或體外顯示較強(qiáng)的腫瘤轉(zhuǎn)化作用，提示可能導(dǎo)致垂體生長(zhǎng)激素瘤的發(fā)生。肢端肥大癥大多數(shù)為散發(fā)。與遺傳相關(guān)的肢端肥大癥罕見(jiàn)，相關(guān)疾病有多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤病(MEN)1型和4型、家族性孤立性垂體腺瘤(FIPA)、Carney綜合征和McCune-Albright綜合征，能促使垂體增生和腫瘤，導(dǎo)致肢端肥大癥或巨人癥。FIPA患者發(fā)病年齡較早，表現(xiàn)為GH分泌增加，主要由大腺瘤引起，與芳烴受體交互作用蛋白(AIP)基因胚系突變有關(guān)，15%患者存在A(yíng)IP突變。遺傳綜合征X連鎖肢端肥大性巨人癥(X-LAG)罕見(jiàn)，與早期起病的兒童巨人癥相關(guān)聯(lián)，Xq26.3染色體微復(fù)制導(dǎo)致腫瘤過(guò)表達(dá)G蛋白偶聯(lián)受體基因(GPR101)。通常于出生后第1年內(nèi)開(kāi)始快速生長(zhǎng)，伴垂體腺瘤或垂體增生相關(guān)的GH高分泌，常發(fā)生分泌GH和催乳素雙激素腫瘤。早發(fā)性垂體增生可能與產(chǎn)前暴露于升高的促生長(zhǎng)激素釋放激素水平有關(guān)。需要采取多模式治療方案，包括手術(shù)和放療。生長(zhǎng)抑素受體配體(somatostatinreceptorligand,SRL)效果較差，多巴胺受體激動(dòng)劑降低催乳素水平，但對(duì)GH和IGF-1水平無(wú)明顯效果。垂體增生患者因垂體功能低下風(fēng)險(xiǎn)無(wú)法進(jìn)行廣泛的手術(shù)，培維索孟可用于這類(lèi)患者。國(guó)內(nèi)報(bào)道的McCune-Albright綜合征系列中1/4患者存在GH水平增加，其中以男性多見(jiàn)(76.9%)。流行病學(xué)20世紀(jì)80和90年代研究顯示，全球肢端肥大癥發(fā)病率2.8～4例/百萬(wàn)人每年。近期報(bào)道，肢端肥大癥的發(fā)病率約為10例/百萬(wàn)人每年，患病率40～60例/百萬(wàn)人每年。診斷中位年齡為40～50歲，男女發(fā)病比例無(wú)顯著差異。由于發(fā)病遲緩和早期診斷困難，診斷往往平均延誤7～10年。未經(jīng)治療的肢端肥大癥會(huì)引起嚴(yán)重心血管、肺、內(nèi)分泌、腎臟和腫瘤等并發(fā)癥，顯著縮短預(yù)期壽命。與普通人群相比，肢端肥大癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，但可通過(guò)疾病生化控制而逆轉(zhuǎn)。與肢端肥大癥相關(guān)的死亡可由心血管、呼吸系統(tǒng)和腦血管疾病所致，近年來(lái)癌癥也有報(bào)道。臨床上診斷和治療的延誤使得并發(fā)癥發(fā)生率明顯增加。早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及治療對(duì)于垂體生長(zhǎng)激素瘤患者預(yù)后極為重要。臨床表現(xiàn)垂體生長(zhǎng)激素瘤約占所有垂體腫瘤的20%，起病隱匿，腫瘤往往生長(zhǎng)緩慢，逐漸出現(xiàn)癥狀，早期無(wú)典型自覺(jué)癥狀，GH升高出現(xiàn)一系列典型癥狀和(或)體征往往需要多年時(shí)間?；颊咧髟V多以腫瘤本身引起的癥狀如頭痛和視野缺損來(lái)就診，也可能首先于牙科、矯形科、風(fēng)濕或心臟科求診。一、GH過(guò)度分泌表現(xiàn)肢端肥大癥患者表現(xiàn)為軀體和代謝變化，包括軟組織肥大、骨關(guān)節(jié)炎、骨骼結(jié)構(gòu)改變、器官增大和高血糖，與多種合并癥如高血壓、心血管疾病如心臟肥大和充血性心臟衰竭、高血糖/糖尿病、結(jié)腸息肉、甲狀腺結(jié)節(jié)、腕管綜合征和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征相關(guān)?；颊叱３霈F(xiàn)手足感覺(jué)障礙的周?chē)窠?jīng)病，腕管綜合征占20%～64%。1．特征性外貌：20%的患者因面部外觀(guān)改變、四肢增大或兩者兼有就診。表現(xiàn)為前額斜長(zhǎng)、眉弓外突、下頜前突、齒疏和咬合錯(cuò)位、鼻翼增厚肥大，嘴厚舌大等。2．皮膚及軟組織變化：皮膚及皮下組織肥厚增生，足底皮膚層增厚，多汗，皮脂分泌增多，皮膚、氣道黏膜及聲帶肥厚，音調(diào)低沉洪亮。3．骨關(guān)節(jié)改變：全身骨骼不同程度肥大，骨架變大，骨刺形成，軟骨增生。約30%～70%的患者有關(guān)節(jié)病，出現(xiàn)脊柱后凸、桶狀胸、關(guān)節(jié)疼痛、腰背痛、手指和足趾增寬，鞋碼或戒指尺寸增大。超過(guò)60%的肢端肥大癥患者存在椎體壓縮性骨折。4．糖代謝：GH導(dǎo)致肝臟或外周胰島素抵抗，15%～38%的患者出現(xiàn)糖耐量受損和糖尿病。與一般人群對(duì)照組相比，患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加(危險(xiǎn)比4.0，95%CI2.7～5.8)。5．心血管系統(tǒng)：為最主要死因之一。高血壓發(fā)生率為33%～46%，以舒張壓升高更為明顯，隨年齡增長(zhǎng)而增加。此外，還有心律失常、心肌肥厚、心臟擴(kuò)大、左心室舒張功能降低、動(dòng)脈粥樣硬化等表現(xiàn)。脂質(zhì)組學(xué)研究顯示，肢端肥大癥患者血清磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰膽堿水平與心臟結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)。6．呼吸系統(tǒng)：60%～80%的患者存在呼吸功能障礙，可伴打鼾、憋氣、嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和活動(dòng)后呼吸困難。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征常見(jiàn)于活動(dòng)性肢端肥大癥，與舌咽部和上呼吸道軟組織增厚和水腫有關(guān)，發(fā)生率約為69%。7．生殖系統(tǒng)：男性性欲減退、陽(yáng)痿，女性性欲減退、不孕、月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)，可有溢乳。8．伴發(fā)惡性腫瘤：臨床觀(guān)察發(fā)現(xiàn)垂體生長(zhǎng)激素瘤患者腫瘤發(fā)生危險(xiǎn)增加，與結(jié)腸息肉及腺癌關(guān)系較密切，甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌的發(fā)生率較高[12]。二、腫瘤壓迫表現(xiàn)約70%患者初診時(shí)存在大腺瘤，多伴有鞍上擴(kuò)展和鞍旁侵襲。垂體腺瘤壓迫、侵犯周?chē)M織引起頭痛、視野缺損(最常見(jiàn)為雙眼顳側(cè)半盲、單眼顳側(cè)半盲或全盲)、眼底改變和動(dòng)眼神經(jīng)麻痹。腫瘤壓迫還可能引起垂體功能減退。肢端肥大癥臨床特征見(jiàn)表1。診斷一、肢端肥大癥早期篩查內(nèi)分泌早期診斷與評(píng)估尤為重要，強(qiáng)調(diào)癥狀不特異時(shí)進(jìn)行篩查，有利于術(shù)后長(zhǎng)期管理。當(dāng)患者無(wú)明顯肢端肥大癥特征性表現(xiàn)，但出現(xiàn)2個(gè)或以上下述癥狀時(shí)需進(jìn)行篩查：新發(fā)糖尿病，多發(fā)關(guān)節(jié)疼痛，新發(fā)或難以控制的高血壓，心室肥大或收縮、舒張功能障礙等心臟疾病，乏力，頭痛，腕管綜合征，睡眠呼吸暫停綜合征，多汗，視力下降，結(jié)腸息肉和進(jìn)展性下頜突出。此外，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)面部照片的深度學(xué)習(xí)有助于肢端肥大癥的診斷和嚴(yán)重度分級(jí)。肢端肥大癥診斷流程圖見(jiàn)圖1。注：IGF-1：胰島素樣生長(zhǎng)因子1；GH：生長(zhǎng)激素；MRI：磁共振成像；MDT：多學(xué)科團(tuán)隊(duì)；a：當(dāng)患者無(wú)明顯肢端肥大癥特征性表現(xiàn)，但出現(xiàn)2個(gè)或以上下述癥狀時(shí)需進(jìn)行篩查；新發(fā)糖尿病，多發(fā)關(guān)節(jié)疼痛，新發(fā)或難以控制的高血壓，心室肥大或收縮、舒張功能障礙等心臟疾病，乏力、頭疼、腕管綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征、多汗、視力下降、結(jié)腸息肉和進(jìn)展性下頜突出二、定性診斷1．血清GH和IGF-1水平測(cè)定：具有典型肢端肥大癥臨床表現(xiàn)，尤其是具有肢端和面容特征的患者，推薦進(jìn)行IGF-1測(cè)定(1|●●●○)。對(duì)無(wú)典型肢端肥大癥表現(xiàn)但合并嚴(yán)重狀態(tài)者，如睡眠呼吸暫停綜合征、2型糖尿病、無(wú)力性關(guān)節(jié)炎、腕管綜合癥、多汗癥和高血壓，建議進(jìn)行IGF-1測(cè)定(2|●●○○)。有垂體占位病變患者，推薦測(cè)定IGF-1以排除肢端肥大癥(1|●●●○)。不推薦隨機(jī)GH水平用于診斷肢端肥大癥(1|●●●○)。對(duì)IGF-1水平升高或不明確的患者，推薦口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)GH抑制谷值＞1μg/L用于診斷肢端肥大癥(1|●●●○)[16,17]。通?？诜?5g葡萄糖進(jìn)行OGTT，分別在0、30、60、90及120min取血測(cè)定血糖及GH水平。建議選用靈敏度≤0.05μg/L的GH檢測(cè)方法。點(diǎn)評(píng)：GH刺激肝臟分泌IGF-1，其作用主要經(jīng)IGF-1介導(dǎo)來(lái)完成。IGF-1與GH水平呈對(duì)數(shù)線(xiàn)性關(guān)系[18]。循環(huán)IGF-1半衰期約15h，血清水平相對(duì)穩(wěn)定，推薦IGF-1作為肢端肥大癥的篩查指標(biāo)。GH半衰期短，存在間歇性分泌。青春期后IGF-1水平隨年齡增長(zhǎng)而降低，其正常范圍與年齡和性別顯著相關(guān)，IGF-1測(cè)定結(jié)果應(yīng)與年齡和性別相匹配的正常值范圍(正常均值±2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)進(jìn)行對(duì)照，血清IGF-1高于年齡和性別相匹配的正常值范圍時(shí)，判斷為血清IGF-1水平升高，能反映治療過(guò)程中疾病的活動(dòng)性。IGF-1假陽(yáng)性結(jié)果可能發(fā)生于妊娠期或青春期晚期?？诜萍に厥垢闻K對(duì)GH反應(yīng)下降，致IGF-1水平降低。2．其他垂體功能評(píng)估：推薦進(jìn)行垂體功能減退評(píng)估，對(duì)激素缺乏者進(jìn)行激素替代(1|●●●○)。點(diǎn)評(píng)：建議完善垂體功能評(píng)估，對(duì)催乳素、卵泡刺激素、黃體生成激素、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素及靶腺激素游離甲狀腺素、游離三碘甲狀腺原氨酸、血清皮質(zhì)醇和性激素進(jìn)行測(cè)定。如有顯著多尿、煩渴多飲等表現(xiàn)，需評(píng)估垂體后葉功能。已有腺垂體功能減退患者應(yīng)做相應(yīng)靶腺激素替代治療。約30%的患者存在催乳素水平升高，可能是功能性的，也可能繼發(fā)于垂體柄被腫瘤壓迫，或者混合性分泌腫瘤所致，診斷區(qū)分有時(shí)較為困難。三、定位診斷1．影像學(xué)檢查：一旦生化確診為肢端肥大癥，推薦進(jìn)行影像學(xué)檢查以了解腫瘤的大小、位置、形態(tài)及侵襲性(1|●●●○)。建議首選磁共振成像(MRI)，如MRI不適用時(shí)則選擇進(jìn)行計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT；2|●●○○)。點(diǎn)評(píng)：垂體微腺瘤(直徑＜10＞10mm)于釓劑注射前T1加權(quán)顯像通常為等信號(hào)，釓劑注射后呈高信號(hào)。通過(guò)MRI能進(jìn)行鞍區(qū)外擴(kuò)展相關(guān)分析，了解腫瘤是否存在(鞍上)向視交叉池和視交叉方向擴(kuò)展，(向下)向蝶竇方向擴(kuò)展，或者向側(cè)方的海綿竇內(nèi)擴(kuò)展。侵襲鄰近結(jié)構(gòu)(特別是海綿竇)能預(yù)測(cè)是否能完整手術(shù)切除腫瘤及術(shù)后需要藥物治療。2．視力和視野檢查：影像學(xué)檢查如發(fā)現(xiàn)腫瘤臨近視交叉時(shí)，建議完善視野檢查(2|●●●○)。點(diǎn)評(píng)：大腺瘤向上延伸達(dá)到視交叉，須行眼科評(píng)估(視力及視野評(píng)估)，用于評(píng)估視交叉受壓情況來(lái)確認(rèn)有否有緊急手術(shù)切除腫瘤的指征。四、合并癥評(píng)估和管理建議對(duì)所有肢端肥大癥患者進(jìn)行相關(guān)合并癥的評(píng)估，如高血壓、心血管疾病、糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎和睡眠呼吸暫停(2|●●●○)；并進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)和嚴(yán)格管理。建議診斷時(shí)考慮結(jié)腸鏡篩查結(jié)腸癌(2|●●●○)。如觸及甲狀腺結(jié)節(jié)，建議進(jìn)行甲狀腺超聲檢查(2|●●●○)。點(diǎn)評(píng)：超過(guò)60%的肢端肥大癥患者會(huì)出現(xiàn)心肌病、高血壓、瓣膜病、心律失常、鈉和液體潴留所導(dǎo)致細(xì)胞外液增加。60%患者會(huì)發(fā)生椎體骨折。骨密度不能預(yù)測(cè)肢端肥大癥患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)作為骨質(zhì)量的標(biāo)志物，推薦在診斷時(shí)和后續(xù)隨訪(fǎng)中用于對(duì)椎體骨折進(jìn)行評(píng)估。心血管和腦血管事件是肢端肥大癥死亡的主要原因，通過(guò)積極治療高血壓、糖尿病、高脂血癥和心力衰竭，以及戒煙、飲食以及運(yùn)動(dòng)行為改變來(lái)改善危險(xiǎn)因素。25%的肢端肥大癥患者因軟組織和顱面骨過(guò)度生長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致氣道阻塞和呼吸并發(fā)癥。推薦對(duì)癥狀持續(xù)的患者在肢端肥大癥治療以外，進(jìn)行持續(xù)性氣道正壓治療。肢端肥大癥患者結(jié)直腸腺瘤性息肉與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加，診斷時(shí)可以考慮結(jié)腸鏡篩查。此外，對(duì)肢端肥大癥患者還需進(jìn)行甲狀腺疾病監(jiān)測(cè)。五、遺傳分析[19]對(duì)年輕(＜30歲)肢端肥大癥或巨人癥患者，應(yīng)考慮行AIP基因遺傳分析。對(duì)家族中已有肢端肥大癥或(家族性孤立性)垂體腺瘤患者，也應(yīng)考慮進(jìn)行AIP基因遺傳分析。對(duì)2～3月齡兒童表現(xiàn)出生長(zhǎng)迅速時(shí)，需懷疑X-LAG，進(jìn)行Xq26.3染色體微復(fù)制的篩查。如患者或家族成員的肢端肥大癥與MEN1的特征有關(guān)，如原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和腎上腺腫瘤，應(yīng)考慮行MEN1基因分析。如基因檢測(cè)呈陽(yáng)性，無(wú)論是AIP突變還是MEN1突變，建議對(duì)家族成員進(jìn)行基因檢測(cè)。病理學(xué)評(píng)估從組織病理學(xué)角度，肢端肥大癥的病理類(lèi)型包括單純的致密顆粒型或稀疏顆粒型生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤或混合生長(zhǎng)激素細(xì)胞/催乳素細(xì)胞腫瘤(包括混合性生長(zhǎng)激素細(xì)胞-催乳素細(xì)胞腺瘤和催乳素生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤)。成人肢端肥大癥最常見(jiàn)病因是致密顆粒型生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤，而年輕的肢端肥大癥和兒童巨人癥患者最常見(jiàn)的是催乳素生長(zhǎng)激素細(xì)胞腫瘤。不同類(lèi)型腫瘤的臨床表現(xiàn)、生化和影像學(xué)特征存在差異，有助于闡明其對(duì)不同治療方式的應(yīng)答。一、單純生長(zhǎng)激素細(xì)胞腫瘤單純生長(zhǎng)激素細(xì)胞腫瘤包括致密顆粒型和稀疏顆粒型生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤。1．致密顆粒型生長(zhǎng)激素腺瘤：存在于30%～50%的肢端肥大癥患者，年齡通常大于50歲，腫瘤生長(zhǎng)緩慢，GH和IGF-1水平較高[20,21]。由大而數(shù)量可觀(guān)的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞組成，細(xì)胞核趨于位于中央且呈橢圓形。免疫組化顯示GH染色呈彌漫陽(yáng)性。低分子量細(xì)胞角蛋白的核周染色模式與正常生長(zhǎng)激素細(xì)胞相似，表達(dá)糖蛋白激素的α-亞基。超微結(jié)構(gòu)以發(fā)育良好的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)、大的高爾基復(fù)合體和大量(300～600nm)大型分泌顆粒為特征。2．稀疏顆粒型生長(zhǎng)激素腺瘤：存在于15%～35%的肢端肥大癥患者，表現(xiàn)為較快速生長(zhǎng)的腫瘤，診斷時(shí)腫瘤直徑往往較大，臨床表現(xiàn)較易被忽視[20,21]。與致密顆粒型生長(zhǎng)激素腺瘤相比，患者年齡較輕，更具侵襲性的生物學(xué)行為，有著較高的鞍上擴(kuò)展和海綿竇侵襲發(fā)生率，多數(shù)情況下Ki67＞3%。由輕度嗜酸性或嫌色性細(xì)胞組成，核偏心，有嗜酸性副核結(jié)構(gòu)即纖維體。免疫組化顯示，生長(zhǎng)激素染色細(xì)胞內(nèi)呈點(diǎn)狀表現(xiàn)，腫瘤缺乏α-亞基表達(dá)。超微結(jié)構(gòu)上可見(jiàn)散在的小分泌顆粒，纖維體由中間細(xì)絲和管狀滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)積聚而成，對(duì)細(xì)胞角蛋白呈強(qiáng)陽(yáng)性。T2加權(quán)MRI信號(hào)強(qiáng)度是顆?；臉?biāo)志，致密顆粒型腺瘤T2加權(quán)信號(hào)強(qiáng)度低于稀疏顆粒型腺瘤，后者SSTR2表達(dá)較低，被認(rèn)為是對(duì)SRLs相對(duì)耐藥的原因。有研究報(bào)道，第一代SRLs治療失敗后使用帕瑞肽治療稀疏顆粒型腺瘤患者，其應(yīng)答率更高，可能與SSTR5高表達(dá)有關(guān)。二、混合生長(zhǎng)激素細(xì)胞/催乳素細(xì)胞腫瘤約30%～50%的腫瘤聯(lián)合分泌GH和催乳素，導(dǎo)致高催乳素血癥的體征和癥狀，包括混合性生長(zhǎng)激素細(xì)胞-催乳素細(xì)胞腺瘤和催乳素生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤(表2)[22]。1．混合性生長(zhǎng)激素細(xì)胞-催乳素細(xì)胞腺瘤：由兩種不同細(xì)胞群即生長(zhǎng)激素細(xì)胞和催乳素細(xì)胞組成。形態(tài)學(xué)上類(lèi)似于分泌GH的腺瘤，GH和催乳素免疫組化呈不同程度的染色和分布，兩種細(xì)胞類(lèi)型可形成小群或分散。超微結(jié)構(gòu)水平上為雙形態(tài)學(xué)腫瘤，由致密顆粒型或稀疏顆粒型細(xì)胞和催乳素細(xì)胞兩個(gè)獨(dú)立的細(xì)胞群組成。所有腫瘤細(xì)胞均表達(dá)PIT1，但只有這些細(xì)胞既表達(dá)催乳素也表達(dá)雌激素受體α。腫瘤特征取決于腫瘤細(xì)胞組成和兩種細(xì)胞成分的相對(duì)比例。相比單純生長(zhǎng)激素細(xì)胞腫瘤，具有腫瘤體積大、緩解率較低和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的特點(diǎn)，可能與腫瘤中稀疏顆粒型細(xì)胞成分有關(guān)。30%的患者往往需要聯(lián)合治療以控制病情，培維索孟、卡麥角林和SRLs使用劑量較高。2．催乳素生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤：占垂體腺瘤比例小于2%，其中約8%與肢端肥大癥相關(guān)，由同時(shí)表達(dá)GH和催乳素單一形態(tài)的PIT1細(xì)胞譜系細(xì)胞組成，細(xì)胞呈強(qiáng)嗜酸性。免疫組化染色顯示，同一腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)存在GH和催乳素，這一發(fā)現(xiàn)被雙標(biāo)記和免疫電子顯微鏡所證實(shí)。超微結(jié)構(gòu)水平上，單形態(tài)學(xué)細(xì)胞群具有GH和催乳素細(xì)胞的特征，大多與致密顆粒型生長(zhǎng)激素細(xì)胞相似，具有不同大小(200～2000nm)、不規(guī)則的分泌顆粒。臨床和生物學(xué)特征與致密顆粒型生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤特征相似，高催乳素血癥更明顯(＞200g/L)，使得腫瘤在相對(duì)較小時(shí)能被較早診斷。研究發(fā)現(xiàn)，與單純生長(zhǎng)激素細(xì)胞腫瘤和混合性生長(zhǎng)激素細(xì)胞-催乳素細(xì)胞腫瘤兩種亞型相比，催乳素生長(zhǎng)激素細(xì)胞腫瘤的體積最小，海綿竇侵襲性最低，多能全切腫瘤。治療一、肢端肥大癥治療目標(biāo)和治療選擇治療目標(biāo)包括：(1)血清IGF-1水平下降至與年齡和性別相匹配的正常范圍內(nèi)(2|●●○○)。(2)隨機(jī)血清GH水平＜1μg/L(2|●○○○)，OGTT糖負(fù)荷后GH谷值＜1μg/L。建議在隨訪(fǎng)過(guò)程中盡可能采用相同的GH和IGF-1檢測(cè)方法(2|●●○○)[23,24]。對(duì)巨人癥患者，推薦選擇相同的治療目標(biāo)(1|●●●○)。(3)消除或者縮小垂體腫瘤并防止復(fù)發(fā)。(4)消除或減輕臨床癥狀及合并癥，特別是心腦血管、呼吸系統(tǒng)和代謝紊亂，對(duì)合并癥進(jìn)行有效監(jiān)控[1,25,26,27]。點(diǎn)評(píng)：(1)建議通過(guò)測(cè)定GH和IGF-1水平來(lái)監(jiān)測(cè)生化控制，GH＜1μg/L和IGF-1正?；c死亡風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)[4,28]。血清IGF-1水平下降至與年齡和性別相匹配的正常范圍內(nèi)作為關(guān)鍵指標(biāo)，是反映疾病控制的最佳指標(biāo)[29]。OGTT糖負(fù)荷后GH谷值＜1μg/L最初于2000年根據(jù)術(shù)后治愈情況來(lái)定義，大型觀(guān)察研究顯示術(shù)后GH＜1μg/L能改善長(zhǎng)期預(yù)后和降低死亡率[30]。采用超敏感GH檢測(cè)方法時(shí)，建議OGTT糖負(fù)荷后GH切點(diǎn)采用0.4μg/L[22]。該切點(diǎn)可能不會(huì)進(jìn)一步改善代謝或顯著影響達(dá)到生化緩解的比例，而更適合于新方法的檢測(cè)下限[31,32]。如能達(dá)到生化控制，肢端肥大癥患者致死致殘風(fēng)險(xiǎn)能降低到接近一般人群水平。值得注意的是，OGTT糖負(fù)荷后GH谷值受到患者年齡、體重指數(shù)、性別和雌激素使用等多因素影響[24,33]。(2)通過(guò)手術(shù)、藥物和放射治療消除或者縮小垂體腫瘤并防止復(fù)發(fā)是治療另一重要目的。多數(shù)研究對(duì)于SRLs治療應(yīng)答采用腫瘤體積減少20%～25%來(lái)定義顯著縮小。然而，腫瘤體積測(cè)量的準(zhǔn)確性受到影像學(xué)測(cè)量方法、腫瘤形態(tài)和觀(guān)察者間差異的影響，在臨床實(shí)踐的常規(guī)測(cè)量中推薦采用腫瘤直徑而非體積，更容易測(cè)量且足以評(píng)估有意義的腫瘤變化。(3)心血管和呼吸系統(tǒng)疾病是致殘和致死的主要原因，而糖代謝異常進(jìn)一步增加了心血管風(fēng)險(xiǎn)。建議預(yù)防和管理肢端肥大癥相關(guān)的合并癥，特別是高血壓、心肌肥厚、糖尿病、睡眠呼吸暫停和骨病。對(duì)疾病處于活動(dòng)期的患者，積極治療和管理合并癥有利于降低與肢端肥大癥相關(guān)的死亡率。術(shù)后隨著GH和IGF-1水平的下降，糖代謝異常、高血壓、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等也隨之改善[34]。一旦確診肢端肥大癥，最佳治療策略應(yīng)由內(nèi)分泌、神經(jīng)外科、放射腫瘤學(xué)和神經(jīng)影像科在內(nèi)的多學(xué)科專(zhuān)家組成的垂體腫瘤團(tuán)隊(duì)進(jìn)行討論綜合決定。治療方法選擇包括手術(shù)治療、放射治療和藥物治療(表3)。個(gè)體化治療管理策略的制定有賴(lài)于多種數(shù)據(jù)整合，包括年齡、腫瘤大小和侵襲性、T2加權(quán)MRI特征、影響藥物治療應(yīng)答的受體表達(dá)(如SSTR2、SSTR5、多巴胺2型受體D2R)、細(xì)胞周期蛋白和激素顆粒豐度等，有助于優(yōu)化治療方案，從而改善患者預(yù)后和降低經(jīng)濟(jì)成本。肢端肥大癥的治療流程圖見(jiàn)圖2。注：OGTT：口服葡萄糖耐量試驗(yàn)；GH：生長(zhǎng)激素；IGF-1：胰島素樣生長(zhǎng)因子1；MRI：磁共振成像；SRL：生長(zhǎng)抑素受體配體；a：第一代SRL治療獲部分應(yīng)答[GH和(或)IGF-1下降≥50%]者，增加SRL劑量和(或)使用頻率，若SRL治療期間IGF-1輕度升高者，加用卡麥角林聯(lián)合治療；b：第一代SRL最大劑量仍未達(dá)到生化控制者：如存在不適合切除的殘余腫瘤，則從第一代SRL轉(zhuǎn)換為帕瑞肽治療；存在糖代謝異常者，則換用培維索孟治療；存在糖代謝異常且考慮殘余腫瘤者，則采用一代SRL和培維索孟聯(lián)合治療圖2肢端肥大癥治療流程圖二、手術(shù)治療推薦經(jīng)蝶竇手術(shù)作為大多數(shù)患者的主要治療方法(1|●●●○)。對(duì)于微腺瘤以及局灶性生長(zhǎng)、具有潛在手術(shù)治愈可能的大腺瘤患者，手術(shù)作為一線(xiàn)治療方案。有嚴(yán)重急性腫瘤壓迫癥狀(如視功能進(jìn)行性下降或復(fù)視)及垂體功能減退的患者，應(yīng)及早接受手術(shù)。對(duì)手術(shù)無(wú)法完整切除的鞍旁占位，建議進(jìn)行手術(shù)(部分)切除以改善后續(xù)對(duì)藥物治療的反應(yīng)(2|●●○○)。手術(shù)減瘤負(fù)荷有利于提高SRLs治療的應(yīng)答反應(yīng)。對(duì)初次手術(shù)后鞍內(nèi)病變殘留的患者，建議考慮重復(fù)手術(shù)的可能性(2|●●○○)。點(diǎn)評(píng)：推薦由有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)外科醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)切除。顯微鏡或內(nèi)窺鏡經(jīng)蝶竇顯微手術(shù)的微腺瘤初始緩解率超過(guò)85%，大腺瘤初始緩解率為40%～50%[32,35,36]。而海綿竇侵犯腫瘤可能無(wú)法通過(guò)手術(shù)完整切除。成功手術(shù)可立即降低血清GH水平，緩解腫瘤壓迫。研究顯示，對(duì)初次手術(shù)失敗的患者進(jìn)行再次手術(shù)，57%患者達(dá)到生化控制。肢端肥大癥5年復(fù)發(fā)率為2%～8%[35,36]。影響手術(shù)效果的主要因素有腫瘤體積、質(zhì)地和侵襲性，以及術(shù)前GH和IGF-1水平。術(shù)前GH和IGF-1水平與手術(shù)療效呈負(fù)相關(guān)。未侵襲海綿竇且術(shù)前GH和IGF-1水平僅略高于正常的微腺瘤，手術(shù)治愈可達(dá)80%以上。侵犯海綿竇或術(shù)前GH＞200ng/ml腫瘤獲得治愈的可能性小。手術(shù)禁忌證包括拒絕手術(shù)、嚴(yán)重的心肌病變或呼吸系統(tǒng)疾病和缺乏技術(shù)熟練的外科醫(yī)生。手術(shù)常見(jiàn)并發(fā)癥包括出血、腦脊液漏、腦膜炎、水鹽代謝紊亂及垂體功能減退，頸動(dòng)脈損傷和視力喪失少見(jiàn)。三、藥物治療對(duì)手術(shù)切除腺瘤，疾病仍處于持續(xù)活動(dòng)狀態(tài)的患者，或不適合手術(shù)的患者，建議采用藥物治療。藥物治療選擇包括SRLs(奧曲肽、蘭瑞肽和帕瑞肽)、多巴胺受體激動(dòng)劑(卡麥角林)和GH拮抗劑(培維索孟)等(表4)。1．藥物種類(lèi)。◆SRLs：95%垂體生長(zhǎng)激素瘤表達(dá)SSTR2或SSTR5。第一代SRL包括奧曲肽(octreotide)、奧曲肽長(zhǎng)效緩釋劑和蘭瑞肽(lanreotide)，第二代SRL為帕瑞肽(pasireotide)，主要通過(guò)與SSTR2和SSTR5結(jié)合使GH分泌減少。第一代SRLs治療的生化控制率約55%，長(zhǎng)效制劑報(bào)道的生化控制率較低(22%～45%)。帕瑞肽對(duì)SSTRs親和力的譜系范圍比第一代更廣。Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，35%肢端肥大癥患者接受帕瑞肽治療后IGF-1正?；?。該藥于2014年被美國(guó)食品及藥品管理局和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療肢端肥大癥。對(duì)未接受SRLs治療的患者，帕瑞肽長(zhǎng)效緩釋劑生化控制率高于奧曲肽長(zhǎng)效緩釋劑。主要不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)和胃腸道癥狀，一般為輕至中度。腹部痙攣、胃腸脹氣和腹瀉常見(jiàn)，多隨著治療持續(xù)而減輕。長(zhǎng)期使用SRLs可使膽囊淤泥或膽結(jié)石發(fā)病率增加，通常無(wú)癥狀，一般不需手術(shù)干預(yù)，可定期超聲檢測(cè)。不建議對(duì)接受SRLs治療患者常規(guī)進(jìn)行腹部超聲篩查膽石癥(2|●●○○)。如有膽石癥的體征和癥狀，應(yīng)進(jìn)行超聲檢查。少見(jiàn)不良反應(yīng)包括脫發(fā)、心動(dòng)過(guò)緩和便秘。肢端肥大癥活動(dòng)性減少可改善胰島素敏感性，但由于SRLs能抑制胰島素分泌，治療期間會(huì)出現(xiàn)高血糖加重?；€(xiàn)HbA1C和空腹血糖水平升高是使用帕瑞肽長(zhǎng)效緩釋劑期間出現(xiàn)高血糖的重要預(yù)測(cè)因素。使用帕瑞肽長(zhǎng)效緩釋劑治療期間應(yīng)篩查和監(jiān)測(cè)血糖相關(guān)的不良反應(yīng)，尤其是在治療最初的3個(gè)月和劑量增加后的4～6個(gè)月應(yīng)每周監(jiān)測(cè)血糖水平?！舳喟桶肥荏w激動(dòng)劑：包括第一代溴隱亭和第二代卡麥角林，作為輕度GH和IGF-1水平升高患者的一線(xiàn)藥物治療，或第一代SRL治療的補(bǔ)充。多巴胺受體激動(dòng)劑通過(guò)下丘腦的多巴胺受體，抑制GH釋放。溴隱亭使10%～20%GH水平輕中度升高患者的GH和IGF-1水平降至正常范圍。不良反應(yīng)包括胃腸道不適、直立性低血壓、頭痛、鼻塞和便秘等?？溄橇謫嗡幹委熒刂坡士蛇_(dá)35%[40]?！鬐H受體拮抗劑：培維索孟(pegvisomant)是人類(lèi)GH受體拮抗劑，與天然GH競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合GH受體，直接阻斷GH作用，致IGF-1合成減少。培維索孟阻斷GH作用和降低血清IGF-1水平效率高，起效快。單藥治療生化控制率可達(dá)90%或以上，真實(shí)世界研究中接近60%[41,42,43]。培維索孟無(wú)直接抗腫瘤作用，不能降低GH，不適用于侵襲性生長(zhǎng)的腫瘤。對(duì)接受培維索孟治療的患者，建議選擇MRI進(jìn)行腫瘤大小的評(píng)估(2|●●○○)。治療最初6個(gè)月內(nèi)建議每個(gè)月監(jiān)測(cè)肝功能，隨后每6個(gè)月復(fù)查1次；如轉(zhuǎn)氨酶升高3倍以上，則考慮停用培維索孟(2|●●○○)。2．藥物治療適應(yīng)證和選擇。◆藥物治療適應(yīng)人群：可作為術(shù)后疾病未緩解患者的輔助治療。一線(xiàn)治療適用于：(1)預(yù)期手術(shù)無(wú)法完全切除的大腺瘤且無(wú)腫瘤壓迫癥狀的患者；(2)不適合接受手術(shù)的患者，如全身情況較差難以承受手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，因氣道問(wèn)題麻醉風(fēng)險(xiǎn)較高，有嚴(yán)重肢端肥大癥全身表現(xiàn)如心肌病、嚴(yán)度高血壓和未控制糖尿病等；(3)不愿意手術(shù)(如恐懼手術(shù))的患者。◆術(shù)后藥物治療：不能為了提高術(shù)后的生化控制率而在術(shù)前常規(guī)用藥(2|●●○○)。嚴(yán)重咽部增厚和睡眠呼吸暫停或高輸出性心力衰竭患者，建議術(shù)前使用SRLs以減少?lài)?yán)重合并癥的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)(2|●○○○)。點(diǎn)評(píng)：如存在手術(shù)禁忌證或手術(shù)成功可能性較低的情況下，可考慮以SRLs作為一線(xiàn)藥物治療方案。SRLs能控制血清GH和IGF-1水平，縮小腫瘤體積，改善臨床癥狀和控制并發(fā)癥，減輕軟組織腫脹，改善睡眠呼吸暫停，減少插管相關(guān)并發(fā)癥，改善心臟功能并提高麻醉安全性?！粜g(shù)后藥物治療：推薦術(shù)后處于疾病持續(xù)狀態(tài)的患者接受藥物治療(1|●●●●)。對(duì)存在嚴(yán)重疾病的患者(中重度高GH癥狀和體征，且無(wú)局部占位效應(yīng))，建議選擇SRLs或培維索孟作為初始輔助藥物治療(2|●●○○)。對(duì)手術(shù)無(wú)法治愈、廣泛海綿竇侵犯、無(wú)視交叉受壓或無(wú)法耐受手術(shù)的患者，建議選用SRLs作為主要治療方法(2|●●●○)。對(duì)IGF-1輕度升高伴輕度高GH體征和癥狀患者，建議選擇多巴胺受體激動(dòng)劑(通常為卡麥角林)作為初始輔助藥物治療(2|●●○○)。點(diǎn)評(píng)：對(duì)于術(shù)后處于疾病持續(xù)狀態(tài)者，推薦使用第一代長(zhǎng)效SRL作為一線(xiàn)藥物治療[23]。奧曲肽長(zhǎng)效緩釋劑和蘭瑞肽的選擇取決于給藥的實(shí)用性、方便性和患者偏好。對(duì)IGF-1輕度升高(＜2.5倍正常上限)的肢端肥大癥患者，選擇卡麥角林作為一線(xiàn)治療藥物或者第一代SRL治療的聯(lián)合用藥，尤其對(duì)IGF-1水平≤1.5倍正常上限者效果最好[23]。◆藥物劑量調(diào)整：建議一線(xiàn)藥物治療不能使IGF-1水平正?；瘯r(shí)，啟用二線(xiàn)藥物治療方案[23]。第一代SRL作為一線(xiàn)藥物治療獲部分應(yīng)答者[GH和(或)IGF-1下降≥50%]，建議增加第一代SRL的劑量和(或)使用頻率[1,23]。點(diǎn)評(píng)：奧曲肽長(zhǎng)效緩釋劑起始劑量為20mg/月，基于IGF-1和GH水平評(píng)估治療的有效性，每3～6個(gè)月進(jìn)行劑量調(diào)整，依據(jù)情況降至10mg/月或增加至40mg/月。蘭瑞肽長(zhǎng)效制劑的起始劑量為90mg/月，依據(jù)情況降至60mg/月或增加至120mg/月。結(jié)合藥物應(yīng)答和患者意愿，蘭瑞肽長(zhǎng)效制劑可間隔8周給藥。SRLs應(yīng)答的主要預(yù)測(cè)因子包括性別(女性)、年齡、基線(xiàn)GH和IGF-1水平、腫瘤體積和SSTR表達(dá)。多元回歸分析顯示，致密顆粒型生長(zhǎng)激素腺瘤是SRLs應(yīng)答的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。此外，T2加權(quán)MRI成像上腫瘤呈現(xiàn)低信號(hào)，與致密顆粒型生長(zhǎng)激素腺瘤相關(guān)，有利于預(yù)測(cè)SRLs治療后的腫瘤縮小[44,45,46]。接受SRLs治療至少12個(gè)月的患者，約25%無(wú)法達(dá)到疾病控制。通過(guò)增加SRL劑量或劑量頻率，至少可使額外25%患者獲益。給予第一代SRL最大劑量后仍未達(dá)到生化控制者，建議根據(jù)存在或未見(jiàn)臨床相關(guān)殘留腫瘤以及糖耐量受損的情況進(jìn)行個(gè)體化治療。如存在不適合切除的殘留腫瘤，建議從第一代SRL轉(zhuǎn)換為帕瑞肽長(zhǎng)效緩釋劑治療[23,47]。對(duì)糖代謝異常和(或)接受SRLs治療期間出現(xiàn)高血糖加重者，推薦換用培維索孟或加用卡麥角林作為替代治療[23]。如二線(xiàn)治療不能達(dá)到生化控制，應(yīng)酌情重新考慮立體定向放射治療(SRT)或手術(shù)干預(yù)。點(diǎn)評(píng)：聯(lián)合使用作用機(jī)制不同的藥物，可能會(huì)起到協(xié)同作用。對(duì)SRLs治療有部分應(yīng)答的患者，聯(lián)合多巴胺受體激動(dòng)劑可進(jìn)一步降低GH和IGF-1水平。對(duì)SRLs治療不能充分控制且基線(xiàn)IGF-1水平輕度升高的患者，采用SRL聯(lián)合卡麥角林能使IGF-1水平正?；?0%。培維索孟每日使用劑量范圍為10～30mg，日劑量根據(jù)需要可增加到最大劑量。培維索孟治療期間GH水平并不下降，不以GH水平作為療效標(biāo)志來(lái)衡量，治療過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)IGF-1水平，以確定是否需要調(diào)整劑量方案[23,48]。培維索孟治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子包括年齡、性別、體重指數(shù)、GH或IGF-1水平。年輕、男性或肥胖患者可能會(huì)比其他患者需要更高的劑量。四、放射治療放射治療是手術(shù)治療不成功、藥物治療效果不佳或不能耐受藥物治療的三線(xiàn)治療方法。術(shù)后存在殘余腫瘤的情況下，如無(wú)法接受藥物治療、藥物治療無(wú)效或無(wú)法耐受的患者，建議接受放射治療(2|●●○○)。對(duì)無(wú)法開(kāi)展放射治療、有明顯殘余腫瘤負(fù)荷或腫瘤靠近視交叉致放射暴露劑量超過(guò)8Gy的肢端肥大癥患者選擇SRT，而非常規(guī)放射治療(2|●●○○)。垂體前葉功能受損是最常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)生率約30%，往往需要激素替代治療。術(shù)后有殘留病灶的患者，藥物治療是首選。若選擇放療，應(yīng)考慮患者的年齡、生育狀態(tài)、垂體功能和接受長(zhǎng)期藥物治療的意愿等因素。點(diǎn)評(píng)：放射治療分為常規(guī)放射治療(RT)和SRT治療。放射治療起效慢，對(duì)生長(zhǎng)激素瘤獲益有限。常規(guī)放療適用于體積較大的殘余腫瘤。GH水平下降緩慢，通常需要6個(gè)月至2年才能起效，部分需要5～15年才能完全發(fā)揮作用。SRT主要用于中小直徑殘留或復(fù)發(fā)腫瘤以及不能耐受或拒絕手術(shù)的患者，腫瘤與視交叉或視神經(jīng)距離最好大于2～5mm，以避免視力損害。SRT治療使約50%患者能達(dá)到生化緩解。放射治療前高IGF-1水平患者緩解率較低。五、特殊人群建議備孕前2個(gè)月停用長(zhǎng)效SRL制劑和培維索孟，必要時(shí)接受短效奧曲肽直至妊娠(2|●●○○)。妊娠期間，建議對(duì)大腺瘤患者進(jìn)行連續(xù)視野監(jiān)測(cè)(2|●●●○)；推薦暫停肢端肥大癥藥物治療，治療僅適用于控制腫瘤和頭痛(1|●●○○)。不建議于妊娠期間監(jiān)測(cè)GH和(或)IGF-1水平(2|●●●○)[1]。肢端肥大癥監(jiān)測(cè)和并發(fā)癥隨訪(fǎng)術(shù)后除影像學(xué)隨訪(fǎng)外，激素水平監(jiān)測(cè)必不可少，包括GH和IGF-1的監(jiān)測(cè)。建議至少術(shù)后12周以上再進(jìn)行IGF-1和隨機(jī)GH測(cè)定(2|●●●○)，能有效反映手術(shù)的緩解情況[1,23,49,50]。對(duì)GH＞1μg/L患者進(jìn)一步行OGTT糖負(fù)荷后GH谷值水平的測(cè)定(2|●●●○)。點(diǎn)評(píng)：手術(shù)應(yīng)激可能會(huì)干擾術(shù)后即刻GH水平的判定，由于GH和IGF-1半衰期不同，使得IGF-1水平下降往往遲于GH。如IGF-1水平下降但未降至正常，則需重復(fù)進(jìn)行IGF-1測(cè)定以排除檢查方法學(xué)的變異性。血清GH＜1μg/L提示疾病受到控制且死亡風(fēng)險(xiǎn)正?；Ｍ扑]至少術(shù)后12周進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估，了解有無(wú)殘余腫瘤和鄰近組織結(jié)構(gòu)(1|●●●○)。建議進(jìn)行MRI掃描，如MRI存在禁忌證或不適用則可進(jìn)行CT掃描(2|●●○○)。對(duì)術(shù)前存在視野缺損的患者，應(yīng)重復(fù)視野檢查。對(duì)接受放射治療的患者，推薦每年進(jìn)行垂體功能評(píng)估，是否存在垂體功能低下和其他延遲放射效應(yīng)(1|●●●●)。建議按特定時(shí)間間隔評(píng)估肢端肥大癥的合并癥。術(shù)后6個(gè)月隨訪(fǎng)內(nèi)容需包括血壓、空腹血糖、HbA1C和血脂水平。每年隨訪(fǎng)內(nèi)容包括心電圖、超聲心動(dòng)圖、血管超聲、性激素等。術(shù)后2～3年隨訪(fǎng)，如存在骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素或癥狀，行雙能X線(xiàn)骨密度儀、胸部及腰椎X線(xiàn)檢查。10年隨訪(fǎng)可考慮結(jié)腸鏡檢查，如初次結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)腺瘤，和(或)存在持續(xù)升高的IGF-1水平，則每3～5年檢查1次。當(dāng)疾病處于活動(dòng)狀態(tài)時(shí)，應(yīng)積極管理合并癥以減少死亡風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)GH和(或)IGF1恢復(fù)正常后，每6個(gè)月隨訪(fǎng)是有必要的。本指南參與編寫(xiě)專(zhuān)家名單(按姓氏筆畫(huà)排序)王衛(wèi)慶[上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，上海市內(nèi)分泌代謝病研究所，國(guó)家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(上海)]；寧光[上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，上海市內(nèi)分泌代謝病研究所，國(guó)家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(上海)]；全會(huì)標(biāo)(海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科)；劉偉(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科)；蘇恒(云南省第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科)；李延兵(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科)；李益民(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科)；谷衛(wèi)(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科)；周薇薇[上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，上海市內(nèi)分泌代謝病研究所，國(guó)家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(上海)]；焦凱(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院內(nèi)分泌科)；謝作玲(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院內(nèi)分泌科)2022年07月14日1088
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楊春梅主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 肢大患者隨訪(fǎng)是什么？肢端肥大癥（acromegaly）是相對(duì)罕見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，由于體內(nèi)產(chǎn)生過(guò)多的生長(zhǎng)激素（GH）所致，臨床上有手足肥大、面容改變等特征性表現(xiàn)。兒童表現(xiàn)為巨人癥，成人表現(xiàn)為肢端肥大癥。肢端肥大癥的起病常十分隱匿，緩慢進(jìn)展，當(dāng)出現(xiàn)明顯臨床表現(xiàn)而就診時(shí)，病程可能已達(dá)數(shù)年甚至10年以上。因此，當(dāng)出現(xiàn)一些提示肢端肥大癥的癥狀時(shí)，如新發(fā)糖尿病、多發(fā)關(guān)節(jié)疼痛、新發(fā)或難以控制的高血壓、心室肥大或收縮、舒張功能障礙等心臟疾病、乏力、頭疼、腕管綜合征、呼吸睡眠暫停綜合征、多汗、視力下降、結(jié)腸息肉和進(jìn)展性下頜突出，有2項(xiàng)或以上時(shí)，建議進(jìn)行肢端肥大癥篩查，有利于早期診斷。肢端肥大癥如不治療，患者心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、腫瘤等風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，死亡風(fēng)險(xiǎn)亦增高，將嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，導(dǎo)致患者壽命縮短。怎么診斷？對(duì)于疑似肢端肥大癥表現(xiàn)的患者確診并不難，進(jìn)行內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查即可明確。1、臨床表現(xiàn)：肢端肥大面容，頭痛、多汗、打鼾、難以控制的高血壓、高血糖、月經(jīng)紊亂、不育、性功能減退等。2、實(shí)驗(yàn)室檢查：測(cè)定血清GH水平和胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF－1）是關(guān)鍵。由于血清GH水平呈波動(dòng)性，因此GH好進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT），空腹抽血、服用一包無(wú)水葡萄糖（75克）后30分鐘、60分鐘、90分鐘和120分鐘分別抽血測(cè)定葡萄糖和GH，GH低值（GH谷值）＞1ng/m即為分泌過(guò)多。IGF-1測(cè)定方便，隨時(shí)可以檢測(cè)，不需要做OGTT，但判斷正常與否時(shí)需要注意不同年齡段不同的IGF-1正常參考值。3、影像學(xué)檢查：95%以上的肢端肥大癥患者是由于垂體瘤造成的，一般首選垂體增強(qiáng)磁共振檢查。4、其它檢查：極少部分的肢端肥大癥由于一些基因突變或者是其它部位的腫瘤所致，并可能伴隨有其它內(nèi)分泌器官的腫瘤，需更多的內(nèi)分泌激素檢測(cè)和內(nèi)分泌器官影像學(xué)檢查、基因檢測(cè)等。5、視力、視野檢查：垂體大腺瘤可導(dǎo)致視力視野的改變，視力視野檢查有助于了解腫瘤是否壓迫周?chē)M織造成危害，也可以通過(guò)觀(guān)察治療前后視力視野改變，判斷療效。6、其他：肢端肥大癥是全身疾病。診斷為肢端肥大癥的患者必須評(píng)估全身并發(fā)癥，包括其它內(nèi)分泌器官功能（腎上腺、甲狀腺、性腺等）、血壓、血糖、血脂、心電圖、心臟彩超、呼吸睡眠監(jiān)測(cè)、甲狀腺超聲、腸鏡等檢查，及時(shí)檢查發(fā)現(xiàn)，治療并發(fā)癥。如何治療？肢端肥大癥的治療包括針對(duì)垂體瘤控制GH分泌和針對(duì)并發(fā)癥兩大方面。治療涉及內(nèi)分泌科、神經(jīng)外科、神經(jīng)放射科等多個(gè)學(xué)科。針對(duì)垂體瘤控制GH分泌的方法包括手術(shù)、藥物和放射治療，約一半的患者需要聯(lián)合幾種治療方法。針對(duì)并發(fā)癥的治療以?xún)?nèi)分泌科藥物治療為主，如服用降壓藥控制高血壓、服用降糖藥或注射胰島素控制血糖等。針對(duì)垂體瘤控制GH分泌的有效治療可改善或緩解并發(fā)癥，應(yīng)同時(shí)評(píng)估病情及時(shí)調(diào)整治療。一、手術(shù)治療常首選經(jīng)蝶內(nèi)鏡或顯微鏡垂體瘤切除術(shù)，即常說(shuō)的“微創(chuàng)手術(shù)”。手術(shù)切除腫瘤是肢端肥大癥患者的首選治療方法。對(duì)于微腺瘤，以及局灶生長(zhǎng)、有手術(shù)治愈可能的垂體大腺瘤患者，首選手術(shù)有嚴(yán)重急性腫瘤壓迫癥狀（如視功能進(jìn)行性下降或復(fù)視）及垂體功能減退患者，應(yīng)及早接受手術(shù)。對(duì)于有嚴(yán)重并發(fā)癥或估計(jì)手術(shù)不能治愈的患者，可在藥物治療后再行手術(shù)手術(shù)療效與腫瘤的生長(zhǎng)位置和生長(zhǎng)方式密切相關(guān)，手術(shù)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)也影響療效。二、藥物治療1、長(zhǎng)抑素類(lèi)似物：生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物是藥物治療當(dāng)中的首選。生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物適用于肢端肥大癥患者以下情況：1)術(shù)前治療：對(duì)于有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，術(shù)前使用數(shù)月，可改善身體狀況，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。2)不能耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)的患者。3)手術(shù)后生化指標(biāo)未緩解的患者。4)放射治療前后的聯(lián)合治療。2、多巴胺受體激動(dòng)劑，如溴隱亭，卡麥角林，適用于手術(shù)治療后未緩解、因各種原因無(wú)法使用生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物、或使用生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物仍不能生化緩解的患者。3、生長(zhǎng)激素受體拮抗劑三、放射治療放射治療包括傳統(tǒng)的分次放療和立體定向放射外科治療（如伽瑪?shù)叮捎谀[瘤一般為良性，傳統(tǒng)放療通常不作為垂體GH的首選治療方案，而放射外科主要作為手術(shù)后殘留腫瘤和復(fù)發(fā)腫瘤的輔助治療。不適合手術(shù)的患者，放射外科也可作為首選的治療方法。放射外科治療后通常需要6個(gè)月到2年才能起效，部分需要4~6年才能完全發(fā)揮作用。放療后起效時(shí)間可能更長(zhǎng)，部分患者可能發(fā)生垂體功能減退。治療目標(biāo)？肢端肥大癥的治療目標(biāo)：1)將血清GH水平控制到隨機(jī)GH＜1ng/ml，若隨機(jī)GH＞1ng/ml，則建議行OGTT進(jìn)一步檢查，GH谷值＜1ng/ml則為生化緩解。2)使血清IGF-1水平下降至與年齡和性別相匹配的正常范圍內(nèi)。3)消除或者縮小垂體腫瘤并防止其復(fù)發(fā)。4)消除或減輕臨床癥狀及合并癥，特別是心腦血管、呼吸系統(tǒng)和代謝方面5)盡可能的保留垂體的內(nèi)分泌功能，已經(jīng)發(fā)生垂體功能減退的患者，予相應(yīng)靶腺激素生理劑量替代治療，包括糖皮質(zhì)激素，甲狀腺激素，性腺激素，抗利尿激素等。達(dá)到第1和第2條標(biāo)準(zhǔn)，臨床判斷為“生化緩解”。如何隨訪(fǎng)？肢端肥大癥患者需進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)目的是判斷療效（是否治愈，是否需要進(jìn)一步治療）和評(píng)估并發(fā)癥情況（垂體其它激素功能是否正常，是否有其它并發(fā)癥及是否需要進(jìn)一步處理）。關(guān)于肢端肥大癥治療的國(guó)內(nèi)外指南都建議患者在術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、1年，以后每年進(jìn)行評(píng)估，進(jìn)行放射治療和/或藥物治療而未行手術(shù)治療的患者也應(yīng)隨訪(fǎng)。根據(jù)每次隨訪(fǎng)評(píng)估的結(jié)果適時(shí)調(diào)整治療方案、處理相關(guān)并發(fā)癥。2022年04月03日399
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薛萌主任醫(yī)師 深圳市人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科 1、什么是生長(zhǎng)激素瘤和肢端肥大癥？生長(zhǎng)激素瘤（GH瘤）就是由垂體分泌生長(zhǎng)激素的細(xì)胞異常增殖形成實(shí)體瘤的一種病變。95%以上的“肢端肥大癥”是由垂體GH瘤產(chǎn)生過(guò)多的生長(zhǎng)激素（GH）所致。它是一種起病非常隱匿的慢性進(jìn)展性的疾病，通常患者就診時(shí)病程可能已達(dá)數(shù)年甚至10 年以上。 2、垂體GH瘤有哪些表現(xiàn)”？長(zhǎng)期過(guò)度分泌的GH不僅會(huì)導(dǎo)致面容改變，還會(huì)使全身軟組織、骨和軟骨過(guò)度增生，臟器肥大，糖尿病、高血壓、睡眠呼吸暫停以及結(jié)腸息肉等發(fā)生率增加。這些代謝紊亂性疾病和并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者健康和生存質(zhì)量和壽命，因此被稱(chēng)為“隱形殺手”。 3、如何早期發(fā)現(xiàn)這一疾病？在生活中我們應(yīng)該時(shí)刻關(guān)注自己的身體健康及自身微小的變化，盡量多的了解一些關(guān)于垂體瘤的相關(guān)癥狀，這樣就可能做到早發(fā)現(xiàn)、早治愈。 4、懷疑肢端肥大癥的患者需要做什么檢查？ 5、確診“生長(zhǎng)激素瘤（肢端肥大癥）”怎么治療？ 手術(shù)（首選方法） 內(nèi)鏡下手術(shù)創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，目前較多使用。 藥物 首選生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物 放療較大的“生長(zhǎng)激素瘤”手術(shù)全切比較困難，術(shù)后可能需要根據(jù)殘留腫瘤大小，是否有生育要求，GH及IGF-1水平?jīng)Q定藥物或放療。2020年05月18日1888
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肢端肥大癥相關(guān)科普號(hào)
宮兆帥醫(yī)生的科普號(hào)
宮兆帥 康復(fù)師
青島大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院
康復(fù)科
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劉春暉醫(yī)生的科普號(hào)
劉春暉 副主任醫(yī)師
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院
神經(jīng)外科
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任偉醫(yī)生的科普號(hào)
任偉 主任醫(yī)師
重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
內(nèi)分泌科
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